Эффективность ЭКО у больных с нормогонадотропной овуляцией в зависимости от активности овариальной ароматазы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Яковлев Павел Павлович

• Яковлев Павел Павлович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Яковлев Павел Павлович

Введение..........................................................................................................................4

Глава 1. Обзор литературы..........................................................................................10

1.1. Ароматаза Р450 яичников: структура и функция, методы определения активности овариальной ароматазы............................................................................10

1.2. Роль изменения активности овариальной ароматазы в патогенезе нормогонадотропного ановуляторного бесплодия....................................................19

1.3. Современные стратегии преодоления ановуляторного бесплодия...................24

1.4. Влияние полиморфизма гена СУР 19 на протоколы ЭКО/ИКСИ....................30

Глава 2. Материалы и методы исследования.............................................................36

2.1. Материалы и организация исследования.............................................................36

2.2. Методы исследования............................................................................................39

2.2.1. Клинико-анамнестический метод......................................................................39

2.2.2. Гормональный метод .........................................................................................39

2.2.3. Ультразвуковой метод .......................................................................................39

2.2.4. Микроскопический метод .................................................................................41

2.2.5. Методы определения активности овариальной ароматазы............................43

2.2.5.1. Гормональный метод определения активности овариальной ароматазы .. 43

2.2.5.2. Иммуноцитохимический метод опеределения экспрессии овариальной ароматазы в кумулюсных клетках...............................................................................43

2.2.6. Методы статистической обработки результатов.............................................44

2.2.7. Оценка эффективности протоколов ЭКО.........................................................45

Глава 3. Клиническая характеристика обследованных женщин..............................47

Глава 4. Результаты собственных исследований.......................................................57

4.1. Результаты гормонального исследования женщин............................................57

4.2. Активность овариальной ароматазы у обследованных пациенток...................60

4.3. Результаты сравнения гормонального и иммуноцитохимического методов определения активности овариальной ароматазы.....................................................62

4.4. Эффективность стимуляции суперовуляции яичников в протоколах ЭКО (ЭКО/ИКСИ)..................................................................................................................65

4.5. Характеристика эмбриологической части протокола ЭКО (ЭКО/ИКСИ) у больных обследованных групп....................................................................................69

4.6. Результативность программ ЭКО и ЭКО/ИКСИ у женщин обследованных

групп ............................................................................................................................... 75

Глава 5. Обсуждение результатов исследования.......................................................85

Выводы...........................................................................................................................93

Практические рекомендации ....................................................................................... 95

Список сокращений .....................................................................................................96

Список литературы ......................................................................................................98

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность ЭКО у больных с нормогонадотропной овуляцией в зависимости от активности овариальной ароматазы»

Актуальность проблемы

Бесплодный брак является глобальной медико-социальной проблемой, которую имеют не менее 10-15 % супружеских пар. При этом в четверти случаев нарушение овуляции является основным этиологическим фактором [167]. Нормогонадотропная ановуляция, классифицируемая ВОЗ как ановуляция группы II, является наиболее распространенной причиной эндокринного бесплодия. Основной причиной нормогонадотропной недостаточности яичников в большинстве случаев является синдром поликистозных яичников (СПЯ) [100]. Ановуляция у пациенток данной группы может быть обусловлена как центральными регуляторными нарушениями, так и овариальными факторами, к которым можно отнести изменение активности овариальной ароматазы [4, 9, 14, 15].

Фермент ароматаза Р450 является ключевым ферментом в образовании эстрадиола (Э2) в гранулезных клетках антральных фолликулов. Он играет важную роль в определении динамики фолликулогенеза и подготовки эндометрия к имплантации эмбриона как в физиологических условиях, так и при контролируемой овариальной стимуляции (КОС) гонадотропинами. Активность овариальной ароматазы является одним из определяющих факторов успешного созревания ооцитов [20]. По мнению ряда авторов, снижение активности ароматазы Р450, наблюдаемое при некоторых гинекологических заболеваниях, может являться важным фактором развития нормогонадотропной недостаточности яичников. Дефицит ароматазы антральных фолликулов выявляется у 22,8% больных с нормогонадотропной ановуляцией [16]. Так, экспрессия данного фермента клетками гранулезы лидирующих фолликулов у женщин с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) и СПЯ достоверно ниже, чем данный показатель у женщин с сохраненным овуляторным циклом. Авторы предполагают, что снижение активности ароматазы Р450 у данных групп пациенток может приводить к недостаточному синтезу Э2 для запуска положительной обратной связи и имеет определяющее значение в патогенезе

ановуляции [15]. Однако, в литературе имеются исследования, результаты которых свидетельствуют о повышении активности овариальной ароматазы при НГЭ [3], и работы по результатам которых НГЭ не оказывает существенного влияния на экспрессию гена СУР19А1 в клетках гранулезы пациенток в протоколах ЭКО [98]. Большинство литературных данных указывает на снижение активности овариальной ароматазы у пациенток с СПЯ [11, 110, 124, 197]. По другим данным, у больных с СПЯ встречается как сниженная ароматазная активность, так и нормальная и повышенная активность гранулезных клеток, что отражает патогенетическую неоднородность данного заболевания [4].

На данный момент разработаны различные методики, позволяющие оценивать активность овариальной ароматазы как при помощи получения ткани яичника или клеток гранулезы, так и косвенным путем. К одной из них относится определение коэффициента активности ароматазы овариальных фолликулов по соотношению Э2 и антимюллерова гормона (АМГ), отражающего число антральных фолликулов на 2-й день менструального цикла [17].

Проведение протоколов ЭКО/ИКСИ является наиболее эффективным методом преодоления бесплодия у пациенток с нормогонадотропной ановуляцией. В последние годы увеличивается потребность в применении вспомогательных репродуктивных технологий для преодоления разных форм бесплодия. Важнейшей задачей современной репродуктивной медицины является повышение результативности ЭКО. В связи с этим представляет значительную актуальность изучение факторов, влияющих на эффективность программ ВРТ.

В литературе имеются немногочисленные работы, посвящённые влиянию активности овариальной ароматазы на протоколы ЭКО (ЭКО/ИКСИ). Большинство исследователей оценивали влияние полиморфизма гена СУР 19 на показатели эффективности протоколов ЭКО (ЭКО/ИКСИ). При этом в научной литературе отсутствуют исследования о сравнении экспрессии ароматазы Р450 в яичниках и полиморфизма гена СУР 19. Учитывая полученые сведения о влиянии полиморфизма гена СУР19 на показатели контролируемой овариальной стимуляции протоколов ЭКО/ИКСИ [48, 50], возможную роль снижения

активности овариальной ароматазы в патогенезе нормогонадотропной ановуляции, можно предположить, что у больных с нормогонадотропной ановуляцией различная активность овариальной ароматазы может влиять на эффективность протоколов ЭКО (ЭКО/ИКСИ).

Целью исследования является определение эффективности программ ЭКО (ЭКО/ИКСИ) у больных с нормогонадотропной ановуляцией в зависимости от уровня овариальной ароматазы.

Задачи исследования

1. Определить активность овариальной ароматазы у женщин с нормогонадотропной ановуляцией, вступающих в протокол ЭКО (ЭКО/ИКСИ).

2. Сравнить гормональный и иммуноцитохимический методы определения активности овариальной ароматазы.

3. Изучить основные показатели эффективности КОС у женщин с нормогонадотропной ановуляцией в протоколах ЭКО (ЭКО/ИКСИ) в зависимости от активности овариальной ароматазы

4. Изучить основные характеристики эмбриологического этапа протокола ЭКО (ЭКО/ИКСИ) у женщин с нормогонадотропной ановуляцией в зависимости от активности овариальной ароматазы.

5. Определить частоту гиперергического ответа у больных с нормогонадотропной ановуляцией в зависимости от активности овариальной ароматазы.

6. Сравнить эффективность преодоления бесплодия в протоколах ЭКО (ЭКО/ИКСИ) у больных с нормогонадотропной ановуляцией в зависимости от активности овариальной ароматазы.

Научная новизна и теоретическое значение исследования

Впервые показано, что активность овариальной ароматазы, вычисленная при помощи определения коэффициента активности ароматазы овариальных

фолликулов, коррелирует с показателями иммуноцитохимической оценки экспрессии фермента ароматаза Р450 в кумулюсных клетках пациенток. Определена частота встречаемости дефицита ароматазы овариальных фолликулов у женщин с нормогонадотропной ановуляцией в протоколах ЭКО (ЭКО/ИКСИ). Проведен сравнительный анализ показателей контролируемой овариальной стимуляции гонадотропинами, эмбриологического этапа и исходов протокола ЭКО (ЭКО/ИКСИ) у пациенток с нормогонадотропной ановуляцией в зависимости от активности овариальной ароматазы. Проведен анализ основных причин отмены переноса эмбрионов (ПЭ) и частоты гиперергического ответа в протоколах ЭКО (ЭКО/ИКСИ) у пациенток с нормогонадотропной ановуляцией в зависимости от активности овариальной ароматазы.

Выявлено, что у пациенток с нормогонадотропной ановуляцией и низкой активностью овариальной ароматазы, несмотря на большее количество полученных ооцитов, доля зрелых ооцитов и частота оплодотворения ниже, чем у женщин с нормальной активностью фермента. У 54,8% женщин с нормогонадотропной ановуляцией и низкой активностью овариальной ароматазы наблюдается гиперергический ответ на КОС с высоким риском синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Показано, что низкая активность овариальной ароматазы у пациенток с нормогонадотропной ановуляцией ассоциирована со снижением результативности протоколов ЭКО (частоты клинической беременности и родов).

Практическая значимость работы

Результаты исследования показали наличие достоверной высокой корреляционной зависимости между флюоресцентной интенсивностью экспрессии овариальной ароматазы, определяемой при иммуноцитохимическом исследовании гранулезных клеток, и коэффициентом активности ароматазы, вычисляемым по результатам определения Э2 и АМГ в крови больных на 2-й день менструального цикла, что свидетельствует о возможности использования последнего метода для адекватной оценки активности овариальной ароматазы в

протоколах ЭКО (ЭКО/ИКСИ).

Определено, что расчет активности овариальной ароматазы гормональным методом у пациенток с нормогонадотропной ановуляцией, вступающих в протокол ЭКО (ЭКО/ИКСИ), может использоваться с целью прогнозирования гиперергического ответа на КОС, СГЯ и результативности протокола ЭКО (ЭКО/ИКСИ). Разработаны методы оптимизации протоколов ЭКО у женщин с нормогонадотропной ановуляцией с учетом активности ароматазы яичников.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Среди пациенток с нормогонадотропной ановуляцией в протоколах ЭКО (ЭКО/ИКСИ) преобладают женщины с низкой активностью овариальной ароматазы (60,8%). Нормальную активность овариальной ароматазы имеют 25,5% и высокую - 13,7%.

2. Активность овариальной ароматазы, вычисленная на 2-й день менструального цикла путем определения коэффициента активности ароматазы овариальных фолликулов, положительно коррелирует с уровнем интенсивности флюоресценции ароматазы в кумулюсных клетках ^ = 0,75, Р = 0,001), что доказывает диагностическую значимость этого метода для оценки активности овариальной ароматазы.

3. У пациенток с нормогонадотропной ановуляцией и сниженной активностью овариальной ароматазы наблюдается высокая частота гиперергического ответа на контролируемую овариальную стимуляцию (54,8%).

4. В протоколах ЭКО (ЭКО/ИКСИ) у пациенток с нормогонадотропной ановуляцией и низкой активностью овариальной ароматазы наблюдается достоверно более низкая доля зрелых ооцитов (р=0,04), частота оплодотворения (р=0,03) и клинической беременности (р=0,01) по сравнению с данными показателями у пациенток с нормальной активностью овариальной ароматазы, а также более низкая частота клинической беременности (р=0,01) и родов (р=0,02) на перенос эмбриона по сравнению с пациентками с овуляторным циклом и нормальной активностью овариальной ароматазы.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты внедрены и используются в практической работе отделения вспомогательных репродуктивных технологий, научно-консультативного отделения ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» и в учебном процессе кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Апробация работы проведена на совместном заседании отделений гинекологической эндокринологии и вспомогательных репродуктивных технологий научно-исследовательского института акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О.Отта. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на Международной конференции «Репродуктивная медицина: взгляд молодых - 2017», Санкт-Петербург, 2017; на защите выпускной квалификационной работы ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта.

Публикации. По результатам исследования опубликовано 5 научных работ, из них 2 - в журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных ВАК РФ.

Личное участие автора. Автором самостоятельно проводился набор материала по теме диссертации, обследование и лечение пациенток, проведен анализ медицинской документации, выполнена систематизация и компьютерная обработка полученных результатов.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста и содержит: введение, обзор литературы, организацию, материалы и методы исследования, клиническую характеристику групп обследованных пациентов, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации.

Библиографический указатель включает 20 отечественных и 195 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 9 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ароматаза Р450 яичников: структура и функция, методы определения активности овариальной ароматазы

Фермент ароматаза Р450 катализирует превращение андрогенов в эстрогены. У человека активность данного фермента обнаруживается в семенниках, яичниках, матке, молочных железах, простате, плаценте, надпочечниках, печени, коже, мышцах, эндотелии сосудов, костном и головном мозге [129, 150, 159, 189]. Ароматаза кодируется геном СУР19А1 и не имеет изоформ в геноме человека [150, 159]. Ген СУР19А1 человека расположен в коротком плече 15-й хромосомы 15q21.1 и состоит из девяти кодирующих экзонов (11-Х) и 5'-нетранслируемой области, имеющей приблизительную длину 123 кб [159]. У человека экспрессия ароматазы регулируется с помощью тканеспецифичных промоторов. Промоторы расположены в большой регуляторной области, занимающей 90 тысяч пар нуклеотидов. Каждый промотор активируется различным набором регуляторных факторов и регулирует экспрессию ароматазы. В настоящее время известно 10 таких промотеров, которые контролируются посредством гистоспецифичных сигнальных путей и продуцируют несколько альтернативных форм экзона I, который затем подвергается сплайсингу. Таким образом, несмотря на то, что транскрипты в каждой ткани имеют различные 5'-концы, тем не менее белок, который кодируется этими транскриптами, по структуре одинаков, несмотря на различную локализацию синтеза [101]. Промотор II отвечает за активацию экспрессии ароматазы в яичниках, которая представлена в гранулезных клетках фолликулов и клетках желтого тела. Недифференцированные клетки гранулезы преантральных фолликулов не экспрессируют ароматазу [188].

Большинство ферментов, участвующих в биосинтезе овариальных стероидов, принадлежат к семейству генов цитохром Р-450. Эта группа ферментов включает в себя: 1) фермент, расщепляющий боковую цепь

холестерина (Р-450SCC), преобразующий холестерин в прегненолон; 2) фермент P-450C17 (с участием как 17а-гидроксилазы, так и С17,20-лиазы), преобразующий оба прогестина (прегненолона и прогестерона) в андрогены (дегидроэпиандростерон и андростендион соответственно); 3) ферментный комплекс ароматазы (P-450AROM), преобразующий андрогены (андростендион и тестостерон) в эстрогены (эстрон и эстрадиол, соответственно).

Фермент ароматаза состоит из комплекса Р450 микросомального цитохрома, представленного двумя белками, флавопротеина никотинамидадениннуклеотидфосфата в восстановленной форме (НАДФ-Н) цитохром р450 редуктазы и цитохром Р450 ароматазы [85, 150, 159, 189]. Ароматаза (СТР19) участвует в превращении андрогенов в эстрогены на последнем этапе стероидогенеза [205, 206]. ^19 половые стероиды -андростендион и тестостерон - имеют ненасыщенную А-кольцевую структуру, которая служит в качестве субстрата в реакции ароматизации [159]. Ароматизация андрогенов в эстрогены происходит в эндоплазматической сети [50, 55], которая включает в себя три последовательные реакций: гидроксилирования, окисления и деметилирования [33]. Высокоспецифичный домен гема образует акцепторный сайт лиганда (с высокой специфичностью субстрата), который участвует в реакции ароматизации для получения С-18 эстрогенов в присутствии НАДФ-Н и кислорода [107, 125].

Экспрессия данного фермента начинает определяться в фетальных клетках гранулезы малых растущих фолликулов, но до рождения её экспрессия остаётся относительно низкой. Она постепенно повышается в преантральных и малых антральных фолликулах ближе к неонатальному периоду. В детстве экспрессия ароматазы снижена в малых растущих и преантральных фолликулах и присутствует только в больших антральных фолликулах. Реализация оптимального процесса стероидогенеза происходит только в постпубертатном периоде. С этого момента экспрессия ароматазы максимальна в больших антральных и преовуляторных фолликулах [188].

Основным источником фолликулярных андрогенов являются тека-клетки [31, 157], в то время как гранулезные клетки производят только эстрогены [116, 128]. Под воздействием ЛГ во внутреннем слое тека-клеток развивающихся фолликулов происходит синтез андрогенов [203]. При этом подавляющее большинство андрогенов представлено андросендионом [33, 208]. Андростендион и его непосредственный метаболит тестостерон переносятся из тека-слоя в интрафолликулярное пространство. В связи с этим эти стероиды присутствуют в больших количествах в овариальных фолликулах всех размеров и являются основными стероидами ранних антральных фолликулов [72].

Под влиянием ФСГ на более поздних стадиях развития фолликула клетки гранулезы способны превращать андрогены в эстрогены благодаря ферменту ароматаза. В доминантном фолликуле в конце фолликулярной фазы определяются значительная концентрация мРНК [104, 194] и высокая активность фермента ароматаза Р450 [134, 140]. Это приводит к тому, что фолликулы с большим диаметром в середине и конце фолликулярной фазы менструального цикла содержат более высокие концентрации Э2 (до 10000 раз) по сравнению с таковыми в мелких фолликулах [128]. Интрафолликулярная концентрация Э2 в таких фолликулах до 40000 раз выше, чем в периферической плазме. Концентрация Э2 в 20 раз выше так же в венозной крови яичника с доминантным фолликулом по сравнению с концентрацией его на контралатеральной стороне [55]. Таким образом, изменение экспрессии ароматазы в фолликулах приводит к циклическим изменениям уровня эстрадиола. Экспрессия ароматазы в преовуляторных фолликулах необходима для пика ЛГ и последующей овуляции [165]. После овуляции происходит быстрое подавление экспрессии ароматазы. Это связано с увеличением экспрессии рецепторов ЛГ в преовуляторных фолликулах и пиком ЛГ, который приводит к ингибированию ФСГ-зависимой экспрессии ароматазы и уменьшению уровня мРНК [126, 161]. Своевременная и тканеспецифическая экспрессия ароматазы в яичниках имеет решающее значение для функционирования циклических процессов, происходящих в женской

репродуктивной системе, координации секреции гонадотропинов и аутокринной регуляции фолликулогенеза [161].

Имеются различные факторы, влияющие на экспрессию ароматазы в яичниках. ФСГ является главным индуктором активности ароматазы в клетках гранулезы. Рост и созревание фолликулов от преантральной к преовуляторной стадии под влиянием ФСГ сопровождаются индукцией экспрессии ароматазы. Связывание ФСГ с его рецептором индуцирует фосфорилирование транскрипционного фактора CREB, приводящего к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ и активации цАМФ-зависимой протеин киназы А с последующей транскрипцией гена CYP19 и синтезом стероидных гормонов [ 188]. Кроме того, исследования на человеческих лютеанизированных клетках гранулезы показали, что ФСГ обладает способностью стимулировать экспрессию АМГ [114, 154].

В яичниках субстратом для фермента ароматаза Р450 являются андрогены. Они играют одну из основных ролей в фолликулогенезе. Так, мыши с дефектным андрогеновым рецептором имеют более высокий апоптоз клеток гранулезы в преовуляторных фолликулах, хроническую ановуляцию [191] и преждевременное истощение яичников [180]. Андрогеновые рецепторы максимально выражены в мышиных преантральных фолликулах [149]. Важно отметить, что андрогены приводят к повышению экспрессии собственных рецепторов [32]. В преантральных и ранних антральных фолликулах мышей под влиянием гонадотропинов интенсивность иммуноокрашивания андрогеновых рецепторов постепенно снижается по мере развития фолликула. Уменьшение мРНК андрогеновых рецепторов сопровождается одновременным увеличением мРНК P450arom [84]. У приматов андрогеновые рецепторы наиболее выражены в клетках гранулезы преантральных и ранних антральных фолликулов и практически отсутствуют в преовуляторных фолликулах [127]. Помимо того, что андрогены являются субстратом при синтезе эстрогенов, они усиливают влияние ФСГ на клетки гранулезы путем повышения экспрессии ФСГ рецептора [155].

Так, мыши с нокаутированным геном рецептора андрогенов имеют сниженный уровень мРНК рецептора ФСГ [180]. Кроме того, известно, что тестостерон способен стимулировать экспрессию ароматазы в отсутствие ФСГ [214]. Экспрессия мРНК андрогеновых рецепторов в клетках гранулезы человека и содержание андрогенов в фолликулярной жидкости имеют положительную корреляцию с экспрессией мРНК ФСГ рецептора. Эти данные говорят о тесной связи между фолликулярным уровнем андрогена и экспрессией ФСГ рецепторов в малых антральных фолликулах [135]. Таким образом, на ранних стадиях созревания фолликула андрогены играют стимулирующую роль в усилении действия ФСГ на экспрессию ароматазы, а в поздних стадиях они служат субстратом для синтеза эстрогенов [195].

Инсулиноподобный фактор роста 1 также влияет на активность овариальной ароматазы. При исследовании клеток гранулезы мышей было выявлено, что эффекты ФСГ значительно усиливаются под влиянием ИФР-1, который действует на свои рецепторы в клетках гранулезы и увеличивает ФСГ-индуцированную активность ароматазы [85, 186].

АМГ является основным гормоном, регулирующим функцию яичников [10]. Это димерный гликопротеин, который относится к семейству бета-трансформирующих факторов роста. У женщин АМГ начинает экспрессироваться в клетках гранулезы первичных фолликул, достигая самого высокого уровня экспрессии в клетках гранулезы вторичных, преантральных и малых антральных фолликулов менее 4 мм в диаметре. В больших (4-8 мм) антральных фолликулах наблюдается снижение экспрессии АМГ [39]. Сывороточный уровень АМГ может быть использован в качестве маркера фолликулярного резерва яичников [39, 45], а также как предиктор овариального ответа овариальной стимуляции в протоколах ЭКО [47, 67]. АМГ играет одну из основных ролей в гонадотропин независимой фазе роста фолликулов. Его основное действие проявляется в подавлении инициирования роста примордиальных фолликулов на ранних этапах фолликулогенеза [40]. Известно, что АМГ ослабляет стимулирующий эффект ФСГ [92, 93]. АМГ ингибирует

каталитическую активность ФСГ зависимой ароматазы через репрессию гена CYP19 в культурах человеческих клеток гранулезы [44]. Grossman M.P. et а1. также показал ингибирующее воздействие АМГ на экспрессию гена CYP 19 в культивированных клетках гранулезы, полученных из фолликулярной жидкости пациентов с овуляторным циклом в протоколах ЭКО [164]. В фолликулярной жидкости малых антральных фолликулов яичника человека наблюдается значительная отрицательная корреляция между уровнем АМГ и экспрессией гена CYP19. Возможно, АМГ подавляет ФСГ эффект за счет ингибирования каталитической активности аденилатциклазы [61]. Так, введение АМГ в культуру клеток гранулезы приводит к значительному снижению производства цАМФ, что впоследствии может снизить транскрипцию гена CYP19 [61]. Кроме того, в клетках гранулезы человека АМГ приводит к понижению экспрессии мРНК ФСГ рецептора [44], что выражается в уменьшении чувствительности преантральных фолликулов к ФСГ рекрутированию фолликулов. Например, мыши с нокаутированным геном АМГ имеют значительное увеличение числа растущих фолликулов на всех стадиях фолликулогенеза, в том числе и на стадии преантральных фолликулов, по сравнению с мышами контрольной группы [74]. Добавление АМГ к фолликулам мышей с нокаутированным геном АМГ приводит к замедлению роста фолликулов, даже в присутствии ФСГ, что подтверждает ингибирующий эффект АМГ на ФСГ-зависимую пролиферацию клеток гранулезы [37]. Полиморфизм генов АМГ и его рецептора 2-го типа у человека приводит к увеличению чувствительности растущих фолликулов к ФСГ. У женщин с данным полиморфизмом отмечается достоверно более высокий уровень Э2 на 3 д.м.ц. [34]. Таким образом, снижение концентрации АМГ делает растущие фолликулы более чувствительными к влиянию ФСГ, что наблюдается в больших антральных и предовуляторных фолликулах.

Очевидно, что не все фолликулы вступают в инициацию роста и АМГ может быть одним из факторов, влияющих на переход от андрогеного влияния к эстрогенному, позволяя лишь ограниченному количеству фолликулов пройти циклический процесс набора. На разных этапах развития фолликулов в яичниках

крыс определяется различная экспрессия гена АМГ и его рецептора [35]. Некоторые фолликулы на стадии инициации сильно экспрессируют ген АМГ, в то время как в других экспрессия ниже. Те, которые менее всего экспрессируют АМГ, являются наиболее чувствительными к ФСГ и, следовательно, более предрасположены к отбору в процессе циклического набора. И наоборот, те, которые экпрессируют больше всего АМГ, более устойчивы к ФСГ, что способствует их вступлению в атрезию [212].

Отрицательная корреляция между уровнем АМГ и Э2 наблюдается в фолликулярной жидкости малых антральных фолликулов человека, что говорит о тесной взаимосвязи экспрессии АМГ и ФСГ активности внутри каждого фолликула [29, 142]. Э2 оказывает стимулирующее действие на АМГ через эстрогенные рецепторы (ER) а и тормозящее действие через ER в [88]. ER в являются основными рецепторами клеток гранулезы растущих фолликулов, в то время как ER а становятся преобладающими в желтом теле [102]. В течение переходного периода начало гонадотропной активности связано с повышением уровня Э2, что сопровождается незначительным снижение в сыворотке крови уровня АМГ [138]. У женщины во время овариальной стимуляции в протоколах ЭКО отмечается значительное снижение уровня АМГ в плазме крови с самым низким уровнем в день введения тригера [38, 199]. В каждом из этих исследований была установлена отрицательная корреляция между АМГ и Э2 в сыворотке крови в день ХГЧ. Другие исследования, изучающие взаимосвязь между концентрациями Э2 и АМГ в фолликулярной жидкости зрелых фолликулов, показали аналогичные результаты [29,30]. Есть исследования, не наблюдающие отрицательную связь между сывороточными уровнями Э2 и АМГ в фолликулярную фазу спонтанного цикла [43]. Однако более поздние работы показали статистически значимое снижение АМГ за 5 дней до овуляции и до 2 дней после при спонтанном менструальном цикле [42]. Кроме того, Э2 повышает ФСГ-индуцированную экспрессию ароматазы. В присутствии экзогенных эстрогенов клетки гранулезы фолликулов незрелых гипофизэктомированных крыс под воздействием ФСГ синтезируют больше Э2, чем необработанные клетки

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Яковлев Павел Павлович, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э.К. Содержание бета-эндорфина, эстрона и андростендиона в крови женщин с ожирением и недостаточностью яичников / Э. К. Айламазян // Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины: материалы XXI научной сессии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН. - СПб., 1992. - С. 117-120.

2. Айламазян, Э.К. Патогенез нормогонадотропной ановуляции / Э.К. Айламазян // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 1994. - Т. Х, № I. - С.46- 55.

3. Активность овариальной ароматазы при эндометриозе / В.М. Денисова, В.В. Потин, М.И. Ярмолинская [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней.

- 2013. - Т ЬХ11, № 2. - С. 17-22.

4. Активность овариальной ароматазы у больных с синдромом поликистозных яичников / И.П. Николаенков, В.В. Потин, М.А. Тарасова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2014. - Т. LXШ, вып. 1. - С. 10-15.

5. Активность овариальной ароматазы при эндометриозе / В.М. Денисова, В.В. Потин, М.И. Ярмолинская [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней.

- 2013. - Т ЬХП, № 2. - С. 17-22.

6. Дефицит овариальной ароматазы как причина нормогонадотропной ановуляции / Я.А. Самойлович, В.В. Потин, М.А. Тарасова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2015. - № 2. - С. 25-31.

7. Коган, И.Ю. Актуальные научно-практические направления в стратегии гормональной терапии в посттрансферном периоде / И.Ю. Коган, Д.А. Геркулов // Проблемы репродукции. - 2016. - № 3. - С. 20-27.

8. Морчиладзе, А.З. Применение непрямых индукторов овуляции при нормогонадотропной ановуляции / А. З. Морчиладзе, В.В. Потин, М.А. Тарасова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - Т Ь1Х, № 3. - С. 22-32.

9. Ниаури, Д.А. Репродуктивное здоровье женщины и недостаточность функции яичников / Д. А. Ниаури, Л.Х. Джемлиханова, А.М. Гзгзян // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - Т LIX, вып. 1. - С. 84-89.

10. Николаенков, И.П. Антимюллеровый гормон и синдром поликистозных яичников / И. П. Николаенков, В.В. Потин, М.А. Тарасова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Том LXII, вып. 6. - С. 55-59.

11. Овариальная ароматаза р450 при синдроме поликистозных яичников. Медицинский академический журнал / В.А. Савина, И.М. Кветной, М.А. Клещев [и др.] // Медицинский академический журнал. - 2012. - Том 12, № 1. - C. 66-72.

12. Потин, В.В. Нормогонадотропная первично-яичниковая недостаточность / В.В. Потин [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 1990. - Т.36, №4. - С.83-87.

13. Потин, В.В. Волны гонадотропинов и диагностика гормональной недостаточности яичников / В.В. Потин // Журнал акушерства и женских болезней. - 2004. - Т. LIII, № 1. - С. 73-78.

14. Савина, В.А. Роль ароматазы в патогенезе первично-овариальной недостаточности / В.А. Савина, В.В. Потин, М.А. Тарасова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - № 6. - С. 85-93.

15. Савина, В.А. Овариальная ароматаза р450 при нормогонадотропной недостаточности яичников / В.А. Савина // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - Т. LXI, № 1. — С. 84-89.

16. Самойлович, Я.А. Дефицит ароматазы Р450 овариальных фолликулов при нормогонадотропной ановуляции: автореф. дис. ...канд. мед. наук / Я.А. Самойлович. - СПб., 2015. - 24 с.

17. Способ оценки ароматазной активности антралъных фолликулов яичников Пат. 2619345 РФ / Потин В.В., Тарасова М.А., Ярмолинская М.И. [и др.]; опубл. 15.05.2017, Бюл. № 14. - 3 с.

18. Способ оценки ароматазной активности Пат. № 2481587 РФ / Потин В.В., Тарасова М.А., Ярмолинская М.И. [и др.]; опубл. 10.05.2013, Бюл. № 13

19. Тимофеева, Е.М. Методика определения овариальной ароматазной активности у женщин репродуктивного возраста / Е.М. Тимофеева, В.В. Потин, М.И. Ярмолинская // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2014.

- Т. 2, № 46. - С. 58-62.

20. Яковлев, П.П. Активность ароматазы Р450 яичников в естественном менструальном цикле и при стимуляции суперовуляции / П.П. Яковлев // Журнал акушерства и женских болезней. - 2017. - Т. 66, № 5. - С. 46-55.

21. 17p-estradiol biosynthesis in cultured granulosa cells of human ovarian follicles: stimulation by FSH / Y.S. Moon, B.K. Tsang, C. Simpson [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1978. - Vol. 47. - P. 263-267.

22. A meta-analysis of outcomes of conventional IVF in women with polycystic ovary syndrome / E.M. Heijnen, M.J. Eijkemans, E.G. Hughes [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2006. - Vol. 12. - P. 13-21.

23. A nomogram to predict the probability of live birth after clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility / B. Imani, M.J. Eijkemans, E.R. te Velde [et al.] // Fertil. Steril. - 2002. - Vol. 77. - P. 91-97.

24. A systematic review and meta-analysis of metformin among patients with polycystic ovary syndrome undergoing assisted reproductive technology procedures / X. Huang, P. Wang, R. Tal [et al.] // J. Gynaecol. Obstet. - 2015. - Vol. 131. - P. 111-116.

25. A tetranucleotide repeat polymorphism in CYP19 and breast cancer risk / C.A. Haiman, S.E. Hankinson, D. Spiegelman [et al.] // Int. J. Cancer. - 2000. - Vol. 87. - P. 204-210.

26. Alyasin, A. GnRH agonist trigger versus hCG trigger in GnRH antagonist in IVF/ICSI cycles: A review article /A. Alyasin, S. Mehdinejadiani. M. Ghasemi // Int. J. Reprod. BioMed. - 2016. - Vol. 14. - P. 557.

27. American association of clinical endocrinologists, American college of endocrinology, and androgen excess and PCOS society disease state clinical review: guide to the best practices in the evaluation and treatment of polycystic ovary syndrome

- part 2 / N.F. Goodman, R.H. Cobin, W. Futterweit [et al.] // Endocr Pract. - 2015. -Vol. 21. - P. 1415-1426.

28. Andersen, C.Y. Characteristics of human follicular fluid associated with successful conception after in vitro fertilization / C.Y. Andersen // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1993. - Vol. 77. - P. 1227-1234.

29. Andersen, C.Y. Estradiol and regulation of anti-Mullerian hormone, inhibin-A, and inhibin-B secretion: analysis of small antral and preovulatory human follicles' fluid / C.Y. Andersen, A.G. Byskov // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91. -P. 4064-4069.

30. Andersen, C.Y. Increased intrafollicular androgen levels affect human granulosa cell secretion of anti-Mullerian hormone and inhibin-B / C.Y. Andersen, K. Lossl // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 89. - P. 1760-1765.

31. Androgen biosynthesis in human ovarian follicles: cellular source, gonadotropin control, and adenosine 3,5-monophosphate mediation / B.K. Tsang, Y.S. Moon, C.W. Simpson [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1979. - Vol. 48. - P. 153158.

32. Androgen receptor gene expression in the primate ovary: cellular localization, regulation, and functional correlations / S.J. Weil, K. Vendola, J. Zhou / et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83. - P. 2479-2485.

33. Androgens and progestins in the human ovarian follicle: differences in the evolution of preovulatory, healthy nonovulatory, and atretic follicles / S. Brailly, A. Gougeon, E. Milgrom [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1981. - Vol. 53. - P. 128134.

34. Anti-Mullerian hormone and anti-Mullerian hormone type II receptor polymorphisms are associated with follicular phase estradiol levels in normo-ovulatory women / M.E. Kevenaar, A.P. Themmen, J.S. Laven [et al.] // Hum. Reprod. - 2007. -Vol. 22. - P. 1547-1554.

35. Anti-Mullerian hormone and anti-Mullerian hormone type II receptor messenger ribonucleic acid expression in rat ovaries during postnatal development, the estrous cycle, and gonadotropin-induced follicle growth / W.M. Baarends, J.T. Uilenbroek, P. Kramer [et al.] // Endocrinology. - 1995. - Vol. 136. - P. 4951-4962.

36. Anti-Mullerian hormone as a predictor of follicular reserve in ovarian insufficiency: special emphasis on FSH-resistant ovaries / S. Kallio, K. Aittomäki, T. Piltonen [et al.] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27, № 3. - P. 854-860.

37. Anti-Mullerian hormone attenuates the effects of FSH on follicle development in the mouse ovary / A.L. Durlinger, M.J. Gruijters, P. Kramer [et al.] // Endocrinology. - 2001. - Vol. 142. - P. 4891-4899.

38. Anti-Mullerian hormone dynamics during controlled ovarian hyperstimulation and optimal timing of measurement for outcome prediction / J.R. Lee, S.H. Kim, S.M. Kim [et al.] // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25. - P. 2597-2604.

39. Anti-Mullerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitme / C. Weenen, J.S. Laven, A.R .Von Bergh [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2004. - Vol. 10. - P.77-83.

40. Anti-Mullerian hormone inhibits initiation of growth of human primordial ovarian follicles in vitro / I.B. Carlsson, J.E. Scott, J.A. Visser [et al.] // Hum. Reprod. -2006. - Vol. 21. - P. 2223-2227.

41. Anti-Mullerian hormone is increased in follicular fluid from unstimulated ovaries in women with polycystic ovary syndrome / M. Das, D.J. Gillott, E. Saridogan [et al.] // Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 23. - P. 2122-2126.

42. Antimüllerian hormone levels and numbers and sizes of antral follicles in regularly menstruating women of reproductive age referenced to true ovulation day / C. Gnoth, J. Roos, D. Broomhead [et al.] // Fertil. Steril. - 2015. - Vol. 104. -P. 15351543.

43. Anti-Mullerian hormone plasma levels in spontaneous menstrual cycle and during treatment with FSH to induce ovulation / A. La Marca, S. Malmusi, S. Giulini [et al.] // Hum. Reprod. - 2004. - Vol. 19. - P. 2738-2741.

44. Anti-Mullerian hormone reduces follicle sensitivity to follicle-stimulating hormone in human granulosa cells / L. Pellatt, S. Rice, N. Dilaver [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 96. - P. 1246-1251.

45. Antimüllerian hormone serum levels: a putative marker for ovarian aging / A. de Vet, J.S. Laven, F.H. de Jong [et al.] // Fertil. Steril. - 2002. - Vol. 77, № 2. -P.357-362.

46. Anti-Mullerian hormone, its receptor, FSH receptor, and androgen receptor genes are overexpressed by granulosa cells from stimulated follicles in women with polycystic ovary syndrome / S. Catteau-Jonard, S.P. Jamin, A. Leclerc [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93. - P. 4456-4461.

47. Anti-Müllerian hormone: a new marker for ovarian function / J.A. Visser, F.H. de Jong, J.S. Laven [et al.] // Reproduction. - 2006. - Vol. 131, № 1. - P. 1-9.

48. Aromatase (CYP19) gene variants influence ovarian response to standard gonadotrophin stimulation / L. Lazaros, E. Hatzi, N. Xita [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2012. - Vol. 29. - P. 203-209.

49. Aromatase activity in granulosa cells as a predictor of pregnancy potential / M.S. Neal, E.V. Younglai, A.C. Holloway [et al.] // International. Congress Series. -2004. - Vol. 1271. - P. 139-142.

50. Aromatase gene (CYP19A1) variants, female infertility and ovarian stimulation outcome: a preliminary report / S. Altmäe, K. Haller, M. Peters [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2009. - Vol.18. - P.651-657.

51. Aromatase mRNA expression in individual follicles from polycystic ovaries / A.J. Jakimiuk, S.R. Weitsman, P.R. Brzechffa [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 1998. -Vol. 4. - P. 1-8.

52. Assessment of anovulation in eumenorrheic women: comparison of ovulation detection algorithms / K. E. Lynch, S.L. Mumford, K.C. Schliep [et al.] // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 102. - P. 511-518.

53. Association between CYP19 gene SNP rs2414096 polymorphism and polycystic ovary syndrome in Chinese women / J.L. Jin, J. Sun, H.J. Ge [et al.] // BMC Med. Genet. - 2009. - Vol. 10. - P. 139.

54. Association of genetic variations in aromatase gene with serum estrogen and estrogen/testosterone ratio in Chinese elderly men / J. Jiang, N.L. Tang, C. Ohlsson [et al.] // J. Clin. Chim. Acta. - 2010. - Vol. 411. - P. 53-58.

55. Baird, D.T. Concentration of oestrone and oestradiol in follicular fluid and ovarian venous blood of women / D.T. Baird, I.S. Fraser // Clin. Endocrinol. - 1975. -Vol. 4. - P. 259-266.

56. Biological significance of aromatase activity in human breast tumors / N. Tilson-Mallett, S.J. Santner, P.D. Feil [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1983. -Vol. 57. - P. 1125-1128.

57. Bongaarts, J. Global fertility and population trends / J. Bongaarts // Semin. Reprod. Med. - 2015. - Vol. 33, № 1. - P. 5-10.

58. Can AMH levels predict the need for increased medication during IVF/ICSI in PCOS women? / A. Kamel, W. Ramadan, A.M. Hussein [et al.] // J. of Maternal-Fetal. Neonatal. Medicine. - 2017. - Vol. 12. - P. 1-10.

59. Can fresh embryo transfers be replaced by cryopreserved-thawed embryo transfers in assisted reproductive cycles? A randomized controlled trial / A. Aflatoonian, H. Oskouian, S. Ahmadi [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2010. -Vol. 27. - P. 357-363.

60. Catteau-Jonard, S. Pathophysiology of polycystic ovary syndrome: the role of hyperandrogenism / S. Catteau-Jonard, D. Dewailly // Front. Horm. Res. - 2013. -Vol. 40. - P. 22-27.

61. Chang, H. M. Anti-Mullerian hormone inhibits follicle-stimulating hormone-induced adenylyl cyclase activation, aromatase expression, and estradiol production in human granulosa-lutein cells / H.M. Chang, C. Klausen, P.C. Leung // Fertil. Steril. -2013. - Vol. 100. - P. 585-592.

62. Chang, X. Effects of luteal estradiol pre-treatment on the outcome of IVF in poor ovarian responders / X. Chang, J. Wu. // Gynecol. Endocrinol. - 2013. - Vol. 29, № 3. - P. 196-200.

63. Changes in serum anti-Mullerian hormone level during low-dose recombinant follicular-stimulating hormone therapy for anovulation in polycystic ovary syndrome / S. Catteau-Jonard, P. Pigny, A.C. Reyss [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92. - P. 4138-4143.

64. Clomiphene and anti-estrogens for ovulation induction in PCOS / J. Brown, C. Farquhar, J. Beck [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2009. - Vol. 4. -CD002249.

65. Combined lifestyle modification and metformin in obese patients with polycystic ovary syndrome. A randomized, placebo-controlled, double-blind multicentre study / T. Tang, J. Glanville, C.J. Hayden [et al.] // Hum. Reprod. - 2006. -Vol. 21. - P. 80-89.

66. Committee Opinion No. 663: Aromatase Inhibitors in Gynecologic Practice // Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol.127, N 6. - P.e170-4. doi: 0.1097/A0G.0000000000001484.

67. Comparing serum basal and follicular fluid levels of anti-Müllerian hormone as a predictor of in vitro fertilization outcomes in patients with and without polycystic ovary syndrome / S. Arabzadeh, G. Hossein, B. H. Rashidi [et al.] // Ann. Saudi. Med. -2010. - Vol. 30, № 6. - P. 442-447.

68. Comparison of in vitro fertilisation success in patients with polycystic ovary syndrome and tubal factor / E.S. Nejad, T. Saedi, S. Saedi [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2011. - Vol. 27. - P. 117-120.

69. Comparison of oocyte quality and intracytoplasmic sperm injection outcome in women with isolated polycystic ovaries or polycystic ovarian syndrome / B. Sahu, O. Ozturk, M. Ranierri [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2008. - Vol. 277. - P. 239-244.

70. Comparisons of follicular levels of sex steroids, gonadotropins and insulin like growth factor-1 (IGF-1) and epidermal growth factor (EGF) in poor responder and normoresponder patients undergoing ovarian stimulation with GnRH antagonist / M. Bahçeci, U. Ulug, E. Turan [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biology. - 2007. - Vol. 130. - P. 93-98.

71. Compensatory Increase in Ovarian Aromatase in Older Regularly Cycling Women / N.D. Shaw, S.S. Srouji, C.K. Welt [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2015. - Vol. 100, № 9. - P. 3539-3547.

72. Concentration of oestrogens and androgens in human ovarian venous plasma and follicular fluid throughout the menstrual cycle / K.P. Mc Natty, D.T. Baird, A. Bolton [et al.] // J. Endocrinol. - 1976. - Vol. 71. - P. 77-85.

73. Contrasting patterns in invitro fertilization pregnancy rates among fresh autologous, fresh oocyte donor, and cryopreserved cycles with the use of day 5 or day 6 blastocysts may reflect differences in embryoendometrium synchrony / B.S. Shapiro, S.T. Daneshmand, F.C. Garner [et al] // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 89. - P. 20-26.

74. Control of primordial follicle recruitment by anti-Mullerian hormone in the mouse ovary / A.L. Durlinger, P. Kramer, B. Karels [et al.] // Endocrinology. - 1999. -Vol. 140. - P. 5789-5796.

75. Controlled ovarian hyperstimulation in women with polycystic ovarian syndrome with or without intrauterine insemination / A. Wiser, E. Shalom-Paz, S.L. Reinblatt [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2012. - Vol. 28. - P.502-504.

76. Cumulative live-birth rate in women with polycystic ovary syndrome or isolated polycystic ovaries undergoing in-vitro fertilisation treatment / H.W. Li, V.C. Lee, E.Y. Lau [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2014. - Vol. 31. - P. 205-211.

77. CYP17 and CYP19 genetic polymorphisms in endometrial cancer: association with intratumoral aromatase activity / L.M. Berstein, E.N. Imyanitov, A.J. Kovalevskij [et al.] // Cancer Lett. - 2004. - Vol. 207. - P. 191- 196.

78. CYP19 gene variants affect the assisted reproduction outcome of women with polycystic ovary syndrome / L. Leandros, X. Nectaria, H. Elissavet [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2013. -Vol. 29. - P. 478-482.

79. CYP19 gene: a genetic modifier of polycystic ovary syndrome phenotype / N. Xita, L. Lazaros, I. Georgiou [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94. - P. 250-54.

80. De Vos, M. Primary ovarian insufficiency / M. De Vos, P. Devroey, B.C. Fauser // Lancet. - 2010. - Vol. 376. - P. 911-921.

81. Dehydroepiandrosterone decreases the age-related decline of the in vitro fertilization outcome in women younger than 40 years old / M. Tartagni, M.V. Cicinelli, D. Baldini [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2015. - Vol. 13. - P. 18.

82. Depot GnRH agonist versus the single dose GnRH antagonist regimen (cetrorelix, 3 mg) in patients undergoing assisted reproduction treatment / R. Roulier, V. Chabert-Orsini, M.C. Sitri [et al.] // Reprod. Biomed. Online. -2003. - Vol. 7. - P. 185189.

83. Detection of aromatase cytochrome P-450 in endometrial biopsy specimens as a diagnostic test for endometriosis / J. Kitawaki, I. Kusuki, H. Koshiba [et al.] // Fertil. Steril. - 1999. - Vol. 72, № 6. - P. 1100-1106.

84. Developmental regulation of androgen receptor in rat ovary / M. Tetsuka, P. F. Whitelaw, W. J. Bremner // J. Endocrinol. - 1995. - Vol. 145. - P. 535-543.

85. Di Nardo, G. Human aromatase: perspectives in biochemistry and biotechnology / G. Di Nardo, G. Gilardi // Biotechnol. Applied Biochem. - 2013. - Vol. 60, №. 1. - P. 92-101.

86. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline / R.S. Legro, S.A. Arslanian, D.A. Ehrmann [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98. - P. 4565-4592.

87. Dietary intervention versus metformin to improve the reproductive outcome in women with polycystic ovary syndrome. A prospective comparative study / H.S. Qublan, E.K. Yannakoula, M.A. Al-Qudah [et al.] // Saudi Med. J. - 2007. - Vol. 28. -P.1694-1699.

88. Differential regulation of ovarian anti-Mullerian hormone (AMH) by estradiol through alpha- and beta-estrogen receptors / M. Grynberg, A. Pierre, R. Rey [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol.97. - P.1649-1657.

89. Down-regulation of the CYP19A1 gene in cumulus cells of infertile women with endometriosis / I.D.E. Barcelos, F.C. Donabella, C.P. Ribas [et al.] // RBM Online. - 2015. - Vol. 30, №5. - P. 532-541.

90. Drilling: medical indications and surgical technique / C.K. Hueb, J.A. Dias Junior, M.S. Abräo [et al.] // Rev. Assoc. Med. Bras. - 2015. - Vol. 61. - P. 530-535.

91. Dutch Premature Ovarian Failure Consortium. Anti Mullerian hormone, inhibin B, and antral follicle count in young women with ovarian failure / E.A. Knauff,

M.J. Eijkemans, C.B Lambalk [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94. -P. 786-792.

92. Effect of AMH on granulosa-lutein cells response to gonadotropins / S. Sacchi, F. Marinaro, S. Giulini [et al.] // Hum. Reprod. - 2014. - Vol. 29. - P. 321-321.

93. Effect of Anti-Mullerian hormone (AMH) and bone morphogenetic protein 15 (BMP-15) on steroidogenesis in primary-cultured human luteinizing granulosa cells through Smad5 signalling / E. Prapa, A. Vasilaki, K. Dafopoulos [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2015. - Vol. 32. - P. 1079-1088.

94. Effect of letrozole on estradiol production and P450 aromatase messenger RNA expression of cultured luteinized granulosa cells from women with and without endometriosis / X. Lu, Y. Wu, X.H. Gao [et al.] // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 98, № 1. - P. 131-135.

95. Effect of ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone, gonadotropin releasing hormone antagonists, and human chorionic gonadotropin on endometrial maturation on the day of oocyte pick-up / E. Kolibianakis, C. Bourgain, C. Albano [et al.] // Fertil. Steril. - 2002. - Vol. 78. - P. 1025-1029.

96. Effects of polycystic ovarian syndrome on in vitro fertilizationembryo transfer outcomes are influenced by body mass index / B. McCormick, M. Thomas, R. Maxwell [et al.] // Fertil Steril. - 2008. - Vol. 90. - P.2304-2309.

97. Endometrial pinopodes indicate a shift in the window of receptivity in IVF cycles / G. Nikas, O. H. Develioglu, J. P. Toner [et al.] // Hum. Reprod. - 1999. - Vol. 14. - P. 787-792.

98. Endometriosis does not alter aromatase gene expression (CYP19A1) in mural lutein-granulosa cells of women undergoing assisted reproduction techniques—a pilot study / L.G. De Abreu, V.S. Silveira, C.A. Scrideli [et al.] // J. Endometriosis. - 2011. -Vol. 3, № 4. - P. 177-182.

99. Epigenetic alterations of CYP19A1 gene in Cumulus cells and its relevance to infertility in endometriosis / E. Hosseini, F. Mehraein, M. Shahhoseini [et al.] // J. Assist. Reprod .Genet. - 2016. - Vol. 33, № 8. - P. 1105-1113.

100. ESHRE Capri Workshop Group. Health and fertility in World Health Organization group 2 anovulatory women // Hum. Reprod. Update. - 2012. - Vol. 18. - P. 586-599.

101. Estrogen Excess Associated with Novel Gain-of-Function Mutations Affecting the Aromatase Gene / M. Shozu, S. Sebastian, K. Takayama [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348, № 19. - P. 1855-1865.

102. Estrogen receptor-beta is critical to granulosa cell differentiation and the ovulatory response to gonadotropins / J.F. Couse, M.M. Yates, B.J. Deroo [et al.] // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146. - P. 3247-3262.

103. Evidence of impaired endometrial receptivity after ovarian stimulation for in vitro fertilization: a prospective randomized trial comparing fresh and frozen-thawed embryo transfer in normal responders / B.S. Shapiro, S.T. Daneshmand, F.C. Garner [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 96. - P. 344-348.

104. Expression of mRNA species encoding steroidogenic enzymes in human follicles and corpora lutea throughout the menstrual cycle / K.J. Doody, M.C. Lorence, J.L. Mason [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1990. - Vol. 70. - P. 1041-1045.

105. Fatemi, H.M. Avoiding ovarian hyperstimulation syndrome with the use of gonadotropin-releasing hormone agonist trigger / H.M. Fatemi, J. Garcia-Velasco // Fertil. Steril. - 2015. - Vol. 103. - P. 870-873.

106. Fitzpatrick, S.L. Regulation of cytochrome P450 aromatase messenger ribonucleic acid and activity by steroids and gonadotropins in rat granulosa cells / S.L. Fitzpatrick, J.S. Richards // Endocrinology. - 1991. - Vol. 129. - P.1452-1462.

107. Fitzpatrick, S.L. Expression of aromatase in the ovary: down-regulation of mRNA by the ovulatory luteinizing hormone surge / S.L. Fitzpatrick, D.L. Carlone, R.L. Robker // Steroids. - 1997. - Vol. 62. - P. 197-206.

108. Follicular fluid markers of oocyte developmental potential / C. Mendoza, E. Ruiz-Requena, E. Ortega [et al.] // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17. - P. 1017-1022.

109. Follicular fluid steroid hormone levels are associated with fertilization outcome after intracytoplasmic sperm injection / J.D. Lamb, A.M. Zamah, S. Shen, [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94. - P. 952-957.

110. Follicular hyperandrogenism downregulates aromatase in luteinized granulosa cells in polycystic ovary syndrome women / F. Yang, Y.C. Ruan, Y.J. Yan [et al.] // Reproduction. - 2015. - Vol. 150. - P. 289-296.

111. Follicular steroid hormones as markers of oocyte quality and oocyte development potential / N.L. Carpintero, O.A. Suarez, C.C. Mangas, [et al.] // J. Hum. Reprod Sci. - 2014. - Vol. 7. - P. 187-193.

112. Freeze-thaw programmes rescue the implantation of day 6 blastocyts / Y. Murata, H. Oku, Y. Morimoto [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2005. - Vol. 11. -P. 428-433.

113. Fresh versus frozen embryos for infertility in the polycystic ovary syndrome / Z. J. Chen, Y. Shi, Y. Sun [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2016. - Vol. 375. -P. 523-533.

114. FSH and its second messenger cAMP stimulate the transcription of human anti-Mullerian hormone in cultured granulosa cells / J. Taieb, M. Grynberg, A. Pierre [et al.] // Mol. Endocrinol. - 2011. - Vol. 25. - P. 645-655.

115. Functional integrity of granulosa cells from polycystic ovaries / G. Almahbobi, C. Anderiesz, P. Hutchinson [et al.] // Clin. Endocrinol. - 1996. - Vol. 44. - P. 571-580.

116. Functional studies of aromatase activity in human granulosa cells from normal and polycystic ovaries / G.F. Erickson, A.J.W. Hsueh, M.E. Quigley [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1979. - Vol. 49. - P. 514-519.

117. Gabrilove, J.L. The pathogenesis of the polycystic ovary syndrome: a hypothesis / J.L. Gabrilove // Endocr. Pract. - 2002. - Vol. 8. - P. 127-132.

118. Garcia-Velasco, J.A. Agonist trigger: what is the best approach? Agonist trigger with vitrification of oocytes or embryos / J.A. Garcia-Velasco // Fertil. Steril. -2012. - Vol. 97. - P. 527-528.

119. GnRH agonist and GnRH antagonist protocols in ovarian stimulation: differential regulation pathway of aromatase expression in human granulosa cells / M. Khalaf, H. Mittre, J. Levallet [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2010. - Vol. 21. - P. 56-65.

120. Gonadotropin releasing hormone antagonists suppress aromatase and anti-Mullerian hormone expression in human granulosa cells / N. Winkler, O. Bukulmez, D.B. Hardy [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94, № 5. - P. 1832-1839.

121. Gonadotropin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology / H.G. Al-Inany, M.A. Youssef, R.O. Ayeleke [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2016. - Vol. 4. - CD001750.

122. Gonadotropins for ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome / N.S. Weiss, M. Nahuis, N. Bayram [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2015. - Vol. 9. - CD010290.

123. Granulosa cell aromatase activity in women undergoing IVF: a comparison of good and poor responders / M.S. Neal, C.J. Reade, E.V. Younglai [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2008. - Vol. 30. - P. 138-142.

124. Granulosa cell aromatase enzyme activity: effects of follicular fluid from patients with polycystic ovary syndrome, using aromatase conversion and vorozole-binding assays / D. Kirilovas, A. Chaika, M. Bergström [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2006. - Vol. 22. - P. 685-691.

125. Grodin, J. M. Source of estrogen production in postmenopausal women / J. M. Grodin, P. Siiteri, P. C. MacDonald // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 1973. -Vol. 36, № 2. - P. 207-214.

126. Hickey, G.J. Aromatase cytochrome P450 in rat ovarian granulosa cells before and after luteinization: adenosine 3',5'-monophosphate-dependent and independent regulation. Cloning and sequencing of rat aromatase cDNA and 5' genomic DNA / G.J. Hickey, J.S. Krasnow, W.G. Beattie // Mol. Endocrinol. - 1990. - Vol. 4. -P. 3-12.

127. Hillier, S.G. Location and developmental regulation of androgen receptor in primate ovary / S.G. Hillier, M. Tetsuka, H.M. Fraser // Hum. Reprod. - 1997. - Vol. 12. - P. 107-111.

128. Hillier, S.G. Control of preovulatory follicular estrogen biosynthesis in the human ovary / S.G. Hillier, L.E. Reichert, E.V. van Hall // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1981. - Vol. 52. - P. 847-856.

129. History of aromatase: saga of an important biological mediator and therapeutic target / R.J. Santen, H. Brodie, E.R. Simpson [et al.] // Endocrine Reviews. - 2009. - Vol. 30, № 4. - P. 343-375.

130. Homburg, R. Choices in the treatment of anovulatory PCOS / R. Homburg // Current management of polycystic ovary syndrome. - London: RCOG Press, 2010. - P. 143-152.

131. Homburg, R. Ovulation induction in perspective / R. Homburg, V. Insler // Hum. Reprod. Update. - 2002. - Vol. 8. - P. 449-462.

132. Human ovarian steroid secretion in vivo: effects of GnRH agonist versus antagonist (cetrorelix) / J.A. Garcia-Velasco, V. Isaza, C. Vidal [et al.] // Hum. Reprod. - 2001. - Vol. 16. - P. 2533-2539.

133. Hypothalamic-pituitaryovarian axis during infancy, early and late prepuberty in an aromatase-deficient girl who is a compound heterocygote for two new point mutations of the CYP19 gene / A. Belgorosky, C. Pepe, R. Marino [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2003. - Vol. 88. - P. 5127-5131.

134. Immunolocalization of aromatase, 17a-hydroxylase and side-chain-cleavage cytochromes P-450 in the human ovary / H. Sasano, M. Okamoto, J.L. Mason [et al.] // J. Reprod. Fertil. - 1989. - Vol. 85. - P. 163-169.

135. In human granulosa cells from small antral follicles, androgen receptor mRNA and androgen levels in follicular fluid correlate with FSH receptor mRNA / M.E. Nielsen, I.A. Rasmussen, S.D. Kristensen [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2011. -Vol. 17. - P. 63-70.

136. In vitro effect of dehydroepiandrosterone sulfate on steroid receptors, aromatase, cyclooxygenase-2 expression, and steroid hormone production in preovulatory human granulosa cells / K. ElBeltagy, K. Honda, K. Ozaki [et al.] // Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 88, № 14. - P. 1135-1142.

137. Increased anti-Mullerian hormone and decreased FSH levels in follicular fluid obtained in women with polycystic ovaries at the time of follicle puncture for in

vitro fertilization / V. Desforges-Bullet, C. Gallo, C. Lefebvre [et al.] // Fertil. Steril. -2010. - Vol. 94. - P. 198-204.

138. Individual serum levels of anti-Mullerian hormone in healthy girls persist through childhood and adolescence: a longitudinal cohort study / C.P. Hagen, L. Aksglaede, K. Sorensen [et al.] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27. - P. 861-866.

139. Inhorn, M.C. Infertility around the globe: new thinking on gender, reproductive technologies and global movements in the 21st century / M.C. Inhorn, P. Patrizio // Hum. Reprod .Update. - 2015. - Vol. 21, № 4. - P. 411-426.

140. Inkster, S.E. Expression of aromatase cytochrome P-450 in premenopausal and postmenopausal human ovaries: an immunocytochemical study / S.E. Inkster, A. M. H. Brodie // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1991. - Vol. 73. - P. 717726.

141. Insulinsensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, Dchiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility / T. Tang, J.M. Lord, R.J. Norman [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2012. -Vol. 6, N 5. - CD003053.

142. Intrafollicular anti-Mullerian hormone levels predict follicle responsiveness to follicle-stimulating hormone (FSH) in normoandrogenic ovulatory women undergoing gonadotropin releasing-hormone analog/recombinant human FSH therapy for in vitro fertilization and embryo transfer / D.A. Dumesic, T.G. Lesnick, J.P. Stassart [et al.] // Fertil. Steri. - 2009. - Vol. 92. -P. 217-221.

143. Ireland, J.J. Acute effects of estradiol and follicle-stimulating hormone on specific binding of human [125I] iodofollicle-stimulating hormone to rat ovarian granulosa cells in vivo and in vitro / J.J. Ireland, J.S. Richards // Endocrinol. - 1978. -Vol. 102. - P. 876-883.

144. IVF Worldwide Survey. Poor responders: How to define, diagnose and treat? 2012. Retrieved from. URL: http//www.IVF-Worldwide.com

145. Karimzadeh, M.A. An assessment of lifestyle modification versus medical treatment with clomiphene citrate, metformin, and clomiphene citrate-metformin in

patients with polycystic ovary syndrome / M.A. Karimzadeh, M. An. Javedani // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94. - P. 216-220.

146. Kotb, M.M. Does dehydroepiandrosterone improve pregnancy rate in women undergoing IVF/ICSI with expected poor ovarian response according to the Bologna criteria? A randomized controlled trial / M.M. Kotb, A.M. Hassan, A.M. Awadallah // European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. - 2016. - Vol. 200. - P. 11-15.

147. Lack of association between polycystic ovary syndrome and embryonic aneuploidy / A. Weghofer, S. Munne, S. Chen [et al.] // Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 88. - P. 900-905.

148. Lee, H.S. Association of aromatase (TTTA) repeat polymorphisms with central precocious puberty in girls / H.S. Lee, K.H. Kim, J.S. Hwang // Clin. Endocrinol. - 2014. - Vol. 81, № 3. - P. 395-400.

149. Lenie, S. Functional AR signaling is evident in an in vitro mouse follicle culture bioassay that encompasses most stages of folliculogenesis / S. Lenie, J. Smitz // Biol. Reprod. - 2009. - Vol. 80. - P. 685-695.

150. Lephart, E. D. A review of brain aromatase cytochrome P450 / E. D. Lephart // Brain Research Reviews. - 1996. - Vol. 22, № 1. - P. 1-26.

151. Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome / R.S. Legro, R.G. Brzysli R.G., M.P Diamond [et al.] // N. Engl. J. Med. -2014. - Vol. 371. - P. 119-129.

152. Lifestyle changes in women with polycystic ovary syndrome / L.J. Moran, S.K. Hutchison, R.J. Norman [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2011. - Vol.7. -CD007506.

153. Lifestyle modification programs in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis / J.P. Domecq, G. Prutsky, R.J. Mullan [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98. - P. 4655-4663.

154. Loss of LH-induced down-regulation of anti-Mullerian hormone receptor expression may contribute to anovulation in women with polycystic ovary syndrome /

A. Pierre, M. Peigne, M. Grynberg [et al.] // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28. - P. 762769.

155. Luo, W. Distinct regulation by steroids of messenger RNAs for FSHR and CYP19A1 in bovine granulosa cells / W. Luo, M. C. Wiltbank // Biol. Reprod. - 2006. - Vol. 75. - P. 217-225.

156. Makabe, S. Oocyte-follicle cell interactions during ovarian follicle development, as seen by high resolution scanning and transmission electron microscopy in humans / S. Makabe, T. Naguro, T. Stallone // Microsc. Res. Tech. -2006. - Vol. 69. - P. 436-449.

157. Makris, A. Aromatase activity of isolated and recombined hamster granulosa cells and theca / A. Makris, K.J. Ryan // Steroids. - 1977. - Vol. 29. - P. 6572

158. Mascarenhas, M.N., National, regional, and global trends in infertility prevalence since 1990: a systematic analysis of 277 health surveys / M.N. Mascarenhas // PLoS Med. - 2012. - Vol. 9, №12. - P. 1356.

159. Mechanisms in tissue-specific regulation of estrogen biosynthesis in humans / A. Kamat, M.M. Hinshelwood, B.A. Murry [et al.] // Trends Endocrinol. Metabol. - 2002. - Vol. 13, № 3. - P. 122-128.

160. Melo, A.S. Treatment of infertility in women with polycystic ovary syndrome: approach to clinical practice / A.S. Melo, R.A. Ferriani, P.A. Navarro // Clinics (Sao Paulo). - 2015. - Vol. 70. - P.765-769. doi: 10.6061/clinics/2015(11)09.

161. Mendelson, C.R. Mechanisms in the regulation of aromatase in developing ovary and placenta / C.R. Mendelson, A. Kamat // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2007. - Vol. 106, №. 1-5. - P. 62-70.

162. Mitwally, M.F. Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate / M.F. Mitwally, R.F. Casper // Fertil. Steril. - 2001. - Vol. 75. - P. 305-309.

163. Monitoring plasma concentrations to individualize treatment with clomiphene citrate /A. Rostami-Hodjegan, M.S. Lennard, G.T. Tucker [et al.] // Fertil. Steril. - 2004. - Vol. 81. - P. 1187-1193.

164. Mullerian-inhibiting substance inhibits cytochrome P450 aromatase activity in human granulosa lutein cell culture / M.P. Grossman, S.T. Nakajima, M.E. Fallat [et al.] // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 89. - P. 1364-1370.

165. Naftolin, F. Estrogen-induced hypothalamic synaptic plasticity and pituitary sensitization in the control of the estrogen-induced gonadotrophin surge / F. Naftolin, L.M. Garcia-Segura, T.L. Horvath // Reprod. Sci. - 2007. - Vol. 14. - P. 10116.

166. National Collaborating Centre for Women's and Children's Health (UK).Fertility: Assessment and Treatment for People with Fertility Problems. London(UK): RCOG Press; 2004 URL: https://ru.scribd.com/^aTa обращения 18.06.18)

167. National Institute for Health and Care Excellence. Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems. NICE guidance. 2013. URL: https://www.nice.org.uk/guidance/cg156 (Дата обращения 18.06.18)

168. No evidence of mutations in the P450 aromatase gene in patients with polycystic ovary syndrome / D. Soderlund, P. Canto, S. Carranza-Lira [et al.] // Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20. - P. 965-969.

169. Obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnancies resulting from the transfer of frozen thawed versus fresh embryos generated through in vitro fertilization treatment: a systematic review and meta-analysis / A. Maheshwari, S. Pandey, A. Shetty [et al.] // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 98, №2. - P. 368-377.

170. Ombelet, W. Infertility and the provision of infertility medical services in developing countries / W. Ombelet // Hum. Reprod. Updat. - 2008. - Vol. 14, № 6.

- P. 605-621.

171. Ovarian drilling in PCOS: is it really useful? / I. Lebbi, R. Ben Temime, A. Fadhlaoui [et al.] // Front. Surg. - 2015. - Vol. 2. - P. 30.

172. Ovarian surgery for symptom relief in women with polycystic ovary syndrome / S. Lepine, J. Jo, M. Metwally [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. -2017.

- Vol. 11. - CD009526.

173. Ovulation induction with a starting dose of 50 IU of recombinant follicle stimulating hormone in WHO group II anovulatory women: the I0-50 study, a prospective, observational, multicentre, open trial / J. Calaf Alsina, J.A. Ruiz Balda, A. Romeu Sarrió [et al.] // BJOG. - 2003. - Vol. 110. - P. 1072-1077.

174. Palomba, S. Aromatase inhibitors for ovulation induction / S. Palomba // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2015. - Vol. 100. - P. 1742-1747.

175. PCOS according to the Rotterdam consensus criteria: Change in prevalence among WHO-II anovulation and association with metabolic factors / F.J. Broekmans, E.A. Knauff, O. Valkenburg [et al.] // BJOG. - 2006. - Vol. 113. - P. 1210-1217.

176. Piltonen, T.T. Polycystic ovary syndrome: endometrial markers / T. T. Piltonen // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2016. - Vol. 37. - P. 66-79.

177. Pituitary-ovarian relationships in polycystic ovary syndrome / D.T. Baird, C.S. Corker, D.W. Davidson [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1977. - Vol. 45. -P.798-801.

178. Polycystic ovary syndrome throughout a woman's life / J. Bellver, L. Rodríguez-Tabernero, A. Robles [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2018. - Vol.35, №1. - P.25-39.

179. Predictive markers for the FSH sensitivity of women with polycystic ovarian syndrome / A. Koninger, L. Sauter, P. Edimiris [et al.] // Hum. Reprod. - 2014. - Vol. 29. - P. 518-524.

180. Premature ovarian failure in androgen receptor-deficient mice / H. Shiina, T. Matsumoto, T. Sato [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103. - P. 224-229.

181. Radon, P.A. Impaired glucose tolerance in pregnant women with polycystic ovary syndrome / P.A. Radon, M.J. McMahon, W.R. Meyer // Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol. 94. - P. 194-197.

182. Reduced aromatase activity in granulosa cells of women with endometriosis undergoing assisted reproduction techniques / L.G. De Abreu, G.S.

Romao, R.M.D.Reis [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2006. - Vol. 22, № 8. - P. 432436.

183. Reduced preovulatory granulosa cell steroidogenesis in women with endometriosis / C. Harlow, D. Cahill, L. Maile [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1996. - Vol. 81, № 1. - P. 426-429.

184. Reduction of gonadotropin-releasing hormone pulse frequency is associated with subsequent selective follicle-stimulating hormone secretion in women with polycystic ovarian disease / G.M. Christman, J.F. Randolph, R.P. Kelch [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1991. - Vol. 72. - P. 1278-1285.

185. Relationship between fertilization results after intracytoplasmic sperm injection, and intrafollicular steroid, pituitary hormone and cytokine concentrations / C. Mendoza, N. Cremades, E. Ruiz-Requena [et al.] // Hum. Reprod. - 1999. - Vol. 14. -P. 628-635.

186. Steinkampf, M.P. Effects of epidermal growth factor and insulin-like growth factor I on the levels of mRNA encoding aromatase cytochrome P-450 of human ovarian granulosa cells / M.P. Steinkampf, C.R. Mendelson, E.R. Simpson // Mol. Cell Endocrinol. - 1988. - Vol. 59. - P. 93-99.

187. Steroid receptor expression in late follicular phase endometrium in GnRH antagonist IVF cycles is already altered, indicating initiation of early luteal phase transformation in the absence of secretory changes / E.G. Papanikolaou, C. Bourgain, E. Kolibianakis [et al.] // Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20. - P. 1541-1547.

188. Stocco, C. Aromatase expression in the ovary: hormonal and molecular regulation / C. Stocco // Steroids. - 2008. - Vol. 73. - P. 473-487.

189. Stocco, C. Tissue physiology and pathology of aromatase / C. Stocco // Steroids. - 2012. - Vol. 77, № 1-2. - P. 27-35.

190. Stockpiling of transitional and classic primary follicles in ovaries of women with polycystic ovary syndrome / G.A. Maciel, E.C. Baracat, J.A. Benda [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 5321-5327

191. Subfertility and defective folliculogenesis in female mice lacking androgen receptor / Y.C. Hu, P.H. Wang, S. Yeh [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.

- 2004. - Vol. 101. - P. 11209-11214.

192. Suzuki, T. Quantitation of P450 aromatase immunoreactivity in human ovary during the menstrual cycle: relationship between the enzyme activity and immunointensity / T. Suzuki // J. Histochem. Cytochem. - 1994. - Vol. 42, № 12. - P. 1565-1573.

193. Takekida, S. GnRH agonist action on granulosa cells at varying follicular stages / S. Takekida, H. Matsuo, T. Maruo // Mol. Cell. Endocrinol. - 2003. - Vol. 202.

- P. 155-164.

194. Temporal and spatial localization of steroidogenic enzymes in premenopausal human ovaries: in situ hybridization and immunohistochemical study / T. Suzuki, H. Sasano, M. Tamura [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. - 1993. - Vol. 97. -P. 135-143.

195. Tetsuka, M. Differential regulation of aromatase and androgen receptor in granulosa cells / M. Tetsuka, S. G. Hillier // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 1997. -Vol. 61. - P. 233-239.

196. The aromatase excess syndrome is associated with feminization of both sexes and autosomal dominant transmission of aberrant P450 aromatase gene transcription / C.A. Stratakis, A. Vottero, A. Brodie [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 1998. - Vol. 83. - P. 1348-1357.

197. The correlation of aromatase activity and obesity in women with or without polycystic ovary syndrome / J. Chen, S. Shen, Y. Tan [et al.] // J. Ovarian Research. - 2015. - Vol. 8. - P. 10-11.

198. The CYP19 gene and associations with androgens and abdominal obesity in premenopausal women / F. Baghaei, R. Rosmond, L. Westberg [et al.] // Obes. Res. -2003. - Vol.11. - P. 578-585.

199. The dynamics of serum anti-Mullerian-hormone levels during controlled ovarian hyperstimulation with GnRH-antagonist short protocol in polycystic ovary

syndrome and low responders / A. Weintraub, E.J. Margalioth, A.B. Chetrit [et al.] // Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2014. -Vol. 176. - P. 163-167.

200. The levels of steroid hormones and cytokines in individual follicles are not associated with the fertilization outcome after intracytoplasmic sperm injection / B. Asimakopoulos, D. Abu-Hassan, E. Metzen [et al.] // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 90. -P. 60-64.

201. The management of anovulatory infertility in women with polycystic ovary syndrome: an analysis of the evidence to support the development of global WHO guidance / A.H. Balen, L.C. Morley, M. Misso [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2016.

- Vol. 22. - P. 687-708.

202. The neglected morula/compact stage embryo transfer / J. Tao, R. Tamis, K. Fink [et al.] // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17. - P. 1513-1518.

203. The ovarian androgen producing cells: a review of structure/function relationships / G.F. Erickson, D.A. Magoffin, C.A. Dyer [et al.] // Endocr. Rev. - 1985.

- Vol. 6. - P. 371-399.

204. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome // Hum. Reprod. - 2008. - Vol.23, N 3. - P.462-477. doi: 10.1093/humrep/dem426.

205. Thompson, E.A. The involvement of human placental microsomal cytochrome P-450 in aromatization / E.A. Thompson, P.K. Jr, Siiteri // J. Biol. Chem. -1974. - Vol. 10, №. 249 (17). - P. 5373-5378.

206. Thompson, E.A. Utilization of oxygen and reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate by human placental microsomes during aromatization of androstenedione / E.A. Thompson, P.K. Jr, Siiteri // J. Biol. Chem. - 1974. - Vol. 10, №. 249 (17). - P. 5364-5372.

207. Treatment strategies for women with WHO group II anovulation: systematic review and network meta-analysis / R. Wang, B. Kim, M. van Wely [et al.] // BMJ. - 2017. - Vol. 356. - P. 138.

208. Tsang, B.K. Steroid biosynthesis by isolated human ovarian follicular cells in vitro / B.K. Tsang, D.T. Armstrong, J.F. Whitfield // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1980. - Vol. 51. - P. 1407-1411.

209. Use of granulosa-luteal cell culture to evaluate low and high clinical responses to menotropin stimulation / B.S. Hurst, H.A. Zacur, W.D. Schlaff [et al.] // J. Endocrinol.l Investigation. - 1992. - Vol. 15. - P. 567-572.

210. Variable phenotypes associated with aromatase (CYP19) insufficiency in humans / L. Lin, O. Ercan, J. Raza [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92. - P. 982-990.

211. Wang, X.N. Synergistic effects of steroids with FSH on folliculogenesis, steroidogenesis and FSH- and hCG-receptors in hypophysectomized mice / X.N.

Wang, G.S. Greenwald // J. Reprod. Fertil. - 1993. - Vol. 99. -P. 403-413.

212. Which follicles make the most anti-Mullerian hormone in humans? Evidence for an abrupt decline in AMH production at the time of follicle selection / J.V. Jeppesen, R.A. Anderson, T.W. Kelsey [et al.] // Mol. Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 19. - P. 519-527.

213. WHO Manual for the Standardized Investigation and Diagnosis of the Infertile Couple / P.J. Rowe, F.H. Comhaire, T.B. Hargreave, H.J. Mellows. -Cambridge: Cambridge University Press, 1997. - 90 p.

214. Wu, Y.G. Testosterone, not 5a-dihydrotestosterone, stimulates LRH-1 leading to FSH-independent expression of Cyp19 and P450scc in granulosa cells / Y.G. Wu, J. Bennett, D. Talla // Mol. Endocrinol. - 2011. - Vol. 25. - P. 656-68.

215. Youssef, H. Unilateral ovarian drilling in polycystic ovarian syndrome: a prospective randomized study / H. Youssef, M.M. Atallah // Reprod. BioMed. Online. -2007. - Vol. 15. - P. 457-462.