Антимюллеров гормон в патогенезе синдрома поликистозных яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Николаенков, Игорь Павлович

• Николаенков, Игорь Павлович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Николаенков, Игорь Павлович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Синдром поликистозных яичников: история изучения, эпидемиология, этиология, патогенез, принципы ведения больных.

1.2 Структура и биологические свойства антимюллерова гормона

1.3 Антимюллеров гормон в крови больных СПЯ

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика обследованных женщин

2.2. Методы исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Клиническая характеристика больных

3.2. Результаты гормонального и ультразвукового обследования

3.3. Соотношение содержания в крови АМГ с клиническими, гормональными и эхографическими данными у больных СПЯ

3.4. Результаты пробы с летрозолом

3.5. Результаты диагностической и операционной лапароскопии

исследования биоптатов яичников и эндометрия

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ AMГ - антимюллеров гормон

АМГР-П - рецептор антимюллерова гормона II типа

ВГКН - врожденная гиперплазия коры надпочечников

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ГСПС - глобулин, связывающий половые стероиды

ГРГ - гонадотропин-рилизинг гормон

ДГЭА - дегидроэпиандростерон

ДГЭА-С - дегидроэпиандростендиона сульфат

ИМТ - индекс массы тела

ИПФР-1- инсулиноподобный фактор роста

КОК - комбинированный оральный контрацептив

ЛГ - лютеинизурующий гормон

НГЭ - наружный генитальный эндометриоз

ПТГ - проба на толерантность к глюкозе

СД - сахарный диабет

СПЯ - синдром поликистозных яичников

ТТГ - тиреотропный гормон

ТФР-ß трансформирующий фактор роста ß

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

17-ОН-прогестерон - 17-гидроксипрогестерон

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антимюллеров гормон в патогенезе синдрома поликистозных яичников»

ВВЕДЕНИЕ

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) характеризуется нарушением процессов фолликулогенеза, которое приводит к поликистозной трансформации яичников и ановуляции. Клиническими проявлениями заболевания являются нарушения менструального цикла по типу опсо- или аменореи и андрогензависимая дермопатия (гирсутизм, угревая сыпь, аллопеция) [159]. СПЯ встречается у 6 - 8% женщин репродуктивного возраста [34, 172] и является ведущей причиной ановуляторного бесплодия. Основным патогенетическим механизмом развития заболевания считается гиперпродукция и нарушение импульсной секреции ЛГ гипофизом, что приводит к овариальной гиперандрогенемии. Метаболические нарушения при СПЯ проявляются инсулинрезистентностью, гиперинсулинемией, нарушением толерантности к глюкозе, избыточной массой тела и ожирением. У 40% больных старше 40 лет выявляется нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет, а у 40 - 60% определяется ожирение и дислипидемия [28, 172, 90]. Метаболические нарушения ухудшают как качество, так и продолжительность жизни и требуют обязательной, своевременной медикаментозной коррекции [77]. Несмотря на доказанную роль гиперандрогенемии в патогенезе СПЯ, андрогензависимая дермопатия и повышение содержания андрогенов в крови выявляются не у всех больных. Кроме того, в некоторых работах [24] была продемонстрирована возможность восстановления овуляции при использовании ингибиторов ароматазы у больных СПЯ. Первично-овариальная природа заболевания описывается многими исследователями [18, 14, 15]. О первично-овариальной природе свидетельствует адекватное повышение гонадотропинов в ответ на парентеральное введение эстрогенов. Одним из вероятных яичниковых факторов, принимающих участие в формировании СПЯ, может быть дефицит ароматазы Р-450 - ключевого фермента конверсии андрогенов в эстрогены. Практически полное отсутствие ароматазной активности, обусловленное повреждением гена СУР-19, приводит к внутриутробной вирилизации плодов

женского пола. При достижении возраста полового созревания у них развивается гипергонадотропная недостаточность с поликистозным изменением яичников, гиперандогенемия, гипоэстрогенемия, первичная аменорея, гирсутизм, нарушение толерантности к глюкозе, ожирение [156, 113, 55]. Предположение о наличии менее выраженных дефектов гена CYP-19 в патогенезе СПЯ не нашло подтверждения при изучении его полиморфизма у таких больных [2, 143]. Разработанная несколько лет назад проба с ингибитором ароматазы летрозолом (patent-2481587.pdf), направленная на оценку общей овариальной ароматазной активности, не позволила выявить нарушений конверсии андрогенов в эстрогены в яичниках больных СПЯ [16]. Вопрос об увеличении количества антральных фолликулов в ответ на вероятный дефицит ароматазной активности фолликулов оставался открытым. Возможность его решения появилась вместе с разработкой метода определения овариальной ароматазной активности с учетом количества антральных фолликулов или содержания в крови антимюллерова гормона (AMT), соответствующего их количеству [36, 50, 118, 147, 154, 164]. AMГ представляет собой гликопротеид с молекулярной массой 140 кД, относящийся к семейству цитокинов трансформирующего фактора роста-ß (ТФР-ß) [121]. AMГ продуцируется клетками Сертоли в период эмбрионального развития и вызывает инволюцию мюллеровых протоков у плодов мужского пола. Первооткрывателем AMT стал французский исследователь Alfred Jost в 1953 г. Биологические эффекты AMT реализуются при действии на серин/треониновые рецепторы двух типов: АМГР-1, АМГР-П. Результатом взаимодействия с рецепторами служит образование сложного рецепторного комплекса, оказывающего свое влияние после соединения с ядром клетки [132]. В женском организме AMT продуцируется гранулезными клетками растущих фолликулов от стадии первичных, достигая максимума в малых антральных и практически исчезает в фолликулах более 9 мм [108]. AMT синтезируется с 36-й недели внутриутробного развития [99] вплоть до

менопаузы, и является маркером яичникового резерва. В эксперименте на мышах показано блокирующее действии AMT на формирование первичных фолликулов [43, 118]. В присутствии AMГ замедляется выход примордиальных фолликулов из покоящегося пула [164, 179]. По данным некоторых авторов [139], AMT способен снижать чувствительность гранулезных клеток яичников к ФСГ, задерживая фолликулы на стадии малых антральных. Представляется перспективным изучение взаимосвязи AMT с клиническими, ультразвуковыми и гормональными проявлениями СПЯ, а также изучение влияния на продукцию AMT лапароскопической электрокаутеризации яичников.

Цель исследования отражена в названии диссертации и состоит в выяснении роли антимюллерова гормона в патогенезе синдрома поликистозных яичников.

Задачи исследования:

1. Определить содержание в крови и экспрессию АМГ в яичниках больных СПЯ.

2. Изучить связь уровня АМГ с количеством антральных фолликулов и содержанием гонадотропинов и половых стероидных гормонов в крови больных СПЯ.

3. Оценить ароматазную активность антральных фолликулов яичников больных СПЯ.

4. Изучить соотношение овариальной ароматазы с содержанием половых стероидных гормонов в крови больных СПЯ.

5. Определить динамику содержания АМГ в крови больных СПЯ после лапароскопической каутеризации яичников.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Показано, что повышение AMГ в крови больных СПЯ является характерным признаком заболевания и встречается у 85,5% больных. Это обусловлено как усилением экспрессии AMГ гранулезными клетками яичников, так и увеличением количества антральных фолликулов.

Впервые показано, что ароматазная активность антральных фолликулов при СПЯ колеблется в широких пределах и практически у 50% больных снижена.

Установлено, что проведение лапароскопической

электрокаутеризации яичников при СПЯ приводит к снижению содержания в крови АМГ до физиологических значений и сопровождается восстановлением полноценного овуляторного цикла у 92,3% больных.

Практическая значимость работы

Высокая частота повышения содержания АМГ в крови указывает на возможность рассматривать этот признак в качестве одного из диагностических критериев СПЯ. Разработанный метод оценки ароматазной активности отдельных фолликулов при СПЯ может быть использован для выбора ингибитора ароматазы в качестве медикаментозного индуктора овуляции. Оптимальным способом снижения АМГ в сыворотке крови, сопровождающимся восстановлением полноценного овуляторного цикла при проведении хирургического лечения с применением метода биполярной лапароскопической электрокаутеризации яичников, является нанесение 5-6 коагуляционных отверстий в каждом яичнике.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В крови больных СПЯ достоверно (р<0,001) повышено содержание AMT, что обусловлено усилением его продукции гранулезными клетками и увеличением числа антральных фолликулов. При этом содержание AMT в крови больных положительно коррелирует с уровнем эстрона, соотношением JIT к ФСГ и отрицательно коррелирует с уровнем свободного тестостерона.

2. Ароматазная активность антральных фолликулов при СПЯ варьирует в широких пределах: у 34,1% больных она не выходит за пределы физиологических колебаний, у 48,8% - снижена и у 17,1% - повышена. Это указывает на патогенетическую гетерогенность СПЯ.

3. Лапароскопическая каутеризация яичников при СПЯ приводит к достоверному снижению AMГ в крови до физиологических значений, восстановлению полноценного овуляторного цикла у 92,3% и наступлению беременности в течение одного года после операции у 60,3% больных.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на IV-ой ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина -взгляд молодых - 2013», Санкт-Петербург, 2013; VIII междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина - здоровый новорожденный», Санкт-Петербург, 2013; V ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых - 2014», Санкт- Петербург, 2014; VI Российско-германском конгрессе по акушерству и гинекологии «Современные технологии акушерства и гинекологии в решении проблем демографической безопасности», Калининград, 2014; LXXV научно-практическая конференция «Актуальные вопросы экспериментальной и

клинической медицины», Санкт-Петербург, 2014; Всероссийская конференция по гинекологической эндокринологии и менопаузе с международным участием «Гормонально-ассоциированные заболевания репродуктивной системы: от новых научных концепций к тактике ведения», Москва, 2014. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 2 статьи - в рецензируемых научных журналах и изданиях.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «НИИАГ им. Д.О. Отта» СЗО РАМН, в учебный процесс на кафедре акушерства и гинекологии СПбГМУ имени И.П. Павлова.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Синдром поликистозных яичников: история изучения, эпидемиология, этиология, патогенез, принципы ведения больных.

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) - это заболевание, характеризующееся нарушением процессов фолликулогенеза, задержкой фолликулов на стадии малых и больших антральных при сохранении числа примордиальных, отсутствием инициации доминантного фолликула и, как следствие, нарушением процессов овуляции, клинически проявляющимся опсо- и аменореей; гирсутизмом, угревой сыпью; изменением размера, формы и структуры яичников в виде их поликистозной трансформации [159].

Первые научные сведения о СПЯ датируются 1721 годом, когда итальянским ученым, врачом, членом Лондонского королевского общества, Antonio Vallisneri было проведено описание молодых женщин, страдающих умеренным ожирением и бесплодием, яичники которых были крупными, плотными, беловатыми и бугристыми, напоминающими голубиные яйца [119]. В 1844 году французский исследователь Chereau Achille подробно описал морфологические изменения в яичниках у больных СПЯ и выдвинул предположения о выделении ими каких-то веществ, приводящих к гирсутизму, гипертрофии клитора и другим проявлениям маскулинизации женского организма, а также к бесплодию [72]. В отечественной литературе впервые о СПЯ сообщил Я.К. Хачкурузов, который провел хирургическое вмешательство пяти женщинам с нерегулярным менструальным циклом и подозрением на внематочную беременность, обнаружив у них двух-, трехкратное увеличение размеров яичников [31]. Отечественным врачом С.К. Лесным в 1928 году были представлены сведения об эффективности клиновидной резекции яичников у больных с олиго- и аменореей [11]. В мировой науке первое подробное описание симптомокомплекса СПЯ, а также метода хирургического лечения посредством клиновидной резекции трети каждого яичника, связана с именами Stein I.F. и Leventhal M.L. и датируются 1935 годом [168]. С развитием эндокринологии, ультразвуковой

диагностики, появлением и совершенствованием метода лапароскопии удалось уточнить особенности клинической картины и патогенеза, а также разработать различные методы терапии СПЯ.

Синдром поликистозных яичников выявляется у 6 - 8% женщин репродуктивного возраста [34, 172]. В этих пределах его частота варьирует у представительниц различных этнических групп [151]. В России она составляет 6,4% [25]. СПЯ является самой распространённой формой гиперандрогенемии, занимая 80 - 90%) в его структуре [130]. СПЯ диагностируется у 15-20% женщин с бесплодием [59]. Среди больных с функциональным бесплодием доля этого синдрома достигает 53% [13], причем при ановуляции его частота приближается к 75% [27].

Этиология СПЯ, несмотря на более чем 100 - летнюю историю его изучения, во многом остается не ясной. Собраны и накоплены данные, неоспоримо указывающие на генетическую предрасположенность к этому заболеванию [100, 106]. Так от 35% до 67% матерей пробандов и от 23% до 87%) сестер имеют эту патологию [109, 122]. В то же время отмечено, что под влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды на организм матери, таких как гиподинамия, употребление высококалорийной, богатой жирами пищи, вероятность развития СПЯ у дочерей возрастает [101]. Многочисленные исследования позволили обнаружить и выделить большое количество генов, мутации в которых увеличивают вероятность развития СПЯ, но далеко не всегда наличие этих мутаций приводит к появлению клинической картины заболевания. Рядом исследователей изучается возможность полигенного характера наследования СПЯ [177]. В настоящее время открыто около 100 генов - кандидатов СПЯ [83]. Их можно объединить в конкретные патогенетические группы: 1) гены, вовлеченные в синтез и действие стероидных гормонов, 2) гены, ответственные за синтез и регуляцию гормонов гипофиза, 3) гены, ответственные за синтез и действие инсулина, метаболизм углеводов, 4) гены, имеющие отношение к регуляции массы тела, 5) гены, кодирующие медиаторы воспаления, 6) гены главного

комплекса гистосовместимости [25]. Тем не менее полной классификации генов-кандидатов СПЯ создать не удается в связи с постоянным получением новых сведений о данном заболевании и расширении списка генов, претендующих на главенствующую роль в его развитии. Ген CYP17 кодирует фермент Р450с17а. Этот фермент является катализатором синтеза 17-гидроксипрегненолона из прегненолона и 17-гидроксипрогестерона из прогестерона и дальнейшую конверсию этих стероидов в дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион соответственно. Franks S. [102] показал возможность развития гиперандрогенемии при замене тирозина на цитозин в 34-й паре оснований промоторного участка CYP17. Другие исследователи [129] не нашли признаков СПЯ у женщин с наличием подобной мутации в гене.

Ген CYP11A кодирует 20, 22-десмолазу, которая катализирует отщепление боковой цепи холестерина при образовании прегненолона. Известно, что в клетках теки яичников больных СПЯ происходит повышенная секреция предшественников в биосинтезе андрогенов. Рядом исследователей [40] была обнаружена взаимосвязь между СПЯ и наличием мутаций в гене CYP11A. Другими авторами [126, 135, 158] эта закономерность не была подтверждена.

Ген, кодирующий ¡3-субъединицу ЛГ. Порядка 15% популяции женщин имеют точечную мутацию Trp8Arg и 11е15Тгр, которая приводит к структурной перестройке [З-ЛГ. В результате такой перестройки увеличивается активность и укорачивается период полувыведения ЛГ. Тем не менее, распространенность этой мутации у больных СПЯ и у здоровых женщин одинакова [155]. В исследовании популяции японок была замечена более частая встречаемость однонуклеотидных полиморфизмов в промоторе гена (З-ЛГ (-894С/Т, -1098С/Т, -1423С/Т и др.) при ановуляции [127, 176].

Ген рецептора андрогена принимает участие в реализации действия мужских половых гормонов на клеточном уровне. Некоторые исследователи [169], изучая популяцию австралийских женщин

европейского происхождения, выявили связь между гиперандрогенемией у больных СПЯ и длиной полиморфного участка в домене трансактивации гена рецептора андрогенов. Другие исследователи [135] получили противоречивые результаты.

Ген инсулина VNTR отвечает за транскрипцию гена инсулина и при увеличении ее активности ведет к гиперинсулинемии [146], развитию сахарного диабета 2 типа. Изучение полиморфизма области коротких повторов в промоторе гена инсулина привело к противоречивым результатам. Некоторые авторы [75, 128] обнаружили связь между СПЯ и наличием гомозиготного носительства в гене инсулина VNTR с большим количеством повторов. Другие исследователи [96, 178] не смогли подтвердить наличия такой ассоциативной связи.

Ген ароматазы CYP19 кодирует фермент - ароматазу, под воздействием которой происходит конверсия андрогенов в эстрогены. Известно, что почти полное отсутствие ароматазной активности из-за повреждения гена ароматазы CYP-19 приводит к внутриутробной вирилизации плодов женского пола. В пубертатном возрасте у них развивается гипергонадотропная недостаточность поликистозно измененных яичников, гипоэстрогенемия, гиперандрогенемия, первичная аменорея, гирсутизм, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, жировая дистрофия печени [55, 113, 156]. Можно было думать, что менее выраженные дефекты гена CYP-19 лежат в основе нарушений конверсии андрогенов в эстрогены у больных СПЯ. При изучении полиморфизма гена CYP-19 у таких больных Савиной В.А. и соавторами [16], не было получено достоверных различий.

Безусловное влияние факторов внешней среды подтверждается не только клиническими наблюдениями, но и опытным путём. Картину, схожую с СПЯ, неоднократно наблюдали различные исследователи у макак Резус и овец, подвергая их воздействию повышенного количества андрогенов в период фетального развития. Наиболее значимо повышалась секреция ЛГ и

нарушался пульсовой режим его секреции, развивалась гиперандрогенемия, появлялась инсулинорезистентность, повышалась масса тела [85, 114]. При воздействии высокими дозами андрогенов на крысят раннего постнатального периода, у взрослых особей наблюдались метаболические нарушения, и появлялась поликистозная трансформация яичников [32].

Не прекращаются дебаты о воспалительной природе СПЯ и о роли воспаления в его патогенезе [53]. Ряду исследователей [95] удалось выявить строгую взаимосвязь СПЯ с хроническим вялотекущим воспалительным процессом. Отмечено, что уровень С-реактивного белка в 95% случаев выше у больных СПЯ по сравнению с показателем в группе здоровых женщин того же возраста. Уровень 11-18, monocyte chemoattractant protein-1 (МСР-1), macrophage inflammatory protein-la (MlP-la) значительно выше у больных СПЯ [91, 98, 120]. Кроме того при СПЯ повышен уровень лимфоцитов и моноцитов [150]. Некоторые авторы [33, 73] описывают связь СПЯ с предшествующим инфицированием Chlamydia pneumonia, Chlamydia trachomatis, Helicobacter pylori. Dursun E. и соавторы [148] отмечают приобретенные в детстве воспалительными заболеваниями ротовой полости, такие как пародонтиты и гингивиты, как возможную причину СПЯ. Другие исследователи [149] не находят патогенетической связи инфекционных агентов с развитием синдрома. У больных СПЯ содержание в крови 11-6 не выходит за пределы физиологических колебаний [95], а значимое повышение уровня 11-18 при СПЯ связывается изолированно с ожирением, при котором его содержание в крови также повышено и неотличимо при ожирении, обусловленном СПЯ и без него [149].

Пристальное внимание исследователей к проблеме СПЯ обусловлено как высокой частотой его встречаемости, так и большим разнообразием методов лечения, выбор которых лечащим врачом продиктован не столько пониманием патогенеза заболевания, сколько отсутствием строгого алгоритма в выборе метода лечения, и обусловлен личным опытом. Проблеме СПЯ были посвещены три крупных международных конгресса. На

одном из них, проведенном в 2003 году в Роттердаме, освещались вопросы диагностики СПЯ и были выработаны диагностические критерии заболевания. Так для постановки диагноза СПЯ необходимо наличие как минимум двух из трех возможных критериев: 1 - олиго- или ановуляция, 2 -клинические или биохимические проявления гиперандрогенемии, 3 -эхографически-подтвержденный поликистоз яичников. Отмечено, что показательным для СПЯ при эхографическом сканировании является наличие в каждом яичнике 12 и более фолликулов размерами 2-9 мм и увеличение объема яичников более 10 см3, тогда как расположение фолликулов, плотность стромы и толщина капсулы яичников диагностического значения не имеют. Кроме того, должны быть исключены заболевания, приводящие к вторичному изменению яичников в виде их поликистозной трансформации. К этим критериям исключения отнесены врожденная гиперплазия коры надпочечников, андрогенпродуцирующие опухоли, синдром Иценко-Кушинга. Было предложено не рассматривать инсулинорезистентность, как критерий СПЯ. Тем не менее, необходимость ее оценки не оспаривалась и признавалась важной для выбора метода лечения СПЯ [159]. На другом конгрессе, состоявшемся в Салониках в 2007 году, рассматривались вопросы преодоления бесплодия у больных СПЯ и применения различных методов его лечения [175]. Третий, проведенный в 2012 году, обобщил имеющиеся знания и выявил пробелы, касающиеся различных аспектов СПЯ. Обсуждались особенности заболевания в подростковом возрасте, клинические проявления андрогензависимой дермопатии, такие как гирсутизм и угревая сыпь, нарушения менструального цикла, контрацепция у больных СПЯ, качество их жизни, этнические особенности структуры заболеваемости, осложнения течения беременности, отдаленные метаболические и кардиоваскулярные заболевания, и, наконец, риск развития злокачественных новообразований [77].

Клиническая картина СПЯ подробно изучена и широко освещена в научных публикациях. Она включает: 1) нарушения овуляции по типу олиго-

и ановуляции, проявляющиеся нарушением менструального цикла в виде олиго-, опсо - и аменореи, 2) андрогензависимую дермопатию: гирсутизм, угревую сыпь, черный акантоз, аллопецию, 3) ожирение, инсулинрезистентность, нарушения углеводного и липидного обмена, 4) психические нарушения, 5) бесплодие.

1) Начало заболевания чаще всего приходится на ранний репродуктивный возраст. У большинства больных СПЯ нарушение менструального цикла появляется с менархе. Первичная аменорея, то есть отсутствие месячных к шестнадцатилетнему возрасту, наблюдается редко, не более чем у 3% больных. Превалируюет опсоменорея, при которой межменструальный интервал находится в границах от 35 дней до 6 месяцев. Опсоменорея выявляется у 47 - 52% больных СПЯ. Через несколько лет после менархе у 17 - 51 % больных формируется вторичная аменорея (отсутствие месячных более 6 месяцев) [61].

2) Гирсутизмом называется избыточный рост волос по мужскому типу у женщин. Стимулирующее действие свободных андрогенов на волосяные фолликулы приводит к перестройке пушковых волос в терминальные. Терминальные волосы располагаются на лице в области верней губы и на подбородке, на груди, преимущественно вокруг сосков, по белой линии живота, в области поясницы и на внутренней поверхности бедер. Далеко не всегда гирсутизм связан непосредственно с гиперандрогенемией, его развитию также способствует более высокая чувствительность рецепторов волосяных фолликулов к воздействию андрогенов [30]. Распространенность гирсутизма зависит от этнической принадлежности женщин: значительно чаще встречается у жительниц Черноморского побережья Кавказа, чем Средней Азии [30]. В общепопуляционном масштабе у 5 - 10% населения имеется гирсутизм [58]. Несмотря на то, что практически у 80% женщин проявлением гиперандрогенемии является гирсутизм, гиперандрогенемия выявляется не более чем у 10% женщин с гирсутизмом. Для определения

степени гирсутизма используется шкала оценки степени оволосения Ферримана-Голлвея в 11 областях тела (таблица 1) [101].

Таблица 1 - Оценка степени оволосения по шкале Ферримана-Голлвея

ОБЛАСТЬ ТЕЛА СТЕПЕНЬ ОВОЛОСЕНИЯ БАЛЛЫ

Верхняя губа Единичные волоски по наружному краю. 1

Маленькие усики по наружному краю. 2

Усы, занимающие половину наружной области. 3

Усы, распространяющиеся до средней линии. 4

Подбородок Единичные рассеянные волосы. 1 0-

Обильный рост рассеянных волос. 2

Незначительное сплошное оволосение. 3

Обильное сплошное оволосение. 4

Грудь Волосы вокруг сосков. 1

Волосы вокруг сосков и по средней линии. 2

Дугообразное оволосение трех четвертей груди. 3

Сплошное оволосение. 4

Верхняя половина спины Отдельные рассеянные волосы. 1

Значительное количество волос, но они рассеянные. 2

Незначительное сплошное оволосение. 3

Обильное сплошное оволосение. 4

Нижняя половина спины Сакральный пучок. 1

Сакральный пучок и небольшое оволосение на латеральной поверхности. 2

Оволосение нижней половины спины. 3

Сплошное оволосение. 4

Верхняя половина живота Отдельные волосы по белой линии. 1

Обильное оволосение по белой линии. 2

Оволосение половины верхнего отдела живота. 3

Сплошное оволосение. 4

Нижняя половина живота Отдельные волосы по белой линии. 1

Полоски волос по белой линии. 2

Широкая полоска волос по белой линии. 3

Рост волос в виде треугольника. 4

Плечо Рассеянные волосы, покрывающие не более четверти поверхности плеча. 1

Обильное, но не полное оволосение. 2

Незначительное сплошное оволосение. 3

Обильное сплошное оволосение. 4

Предплечье Незначительное оволосение тыльной поверхности. 1

Умеренное оволосение тыльной поверхности. 2

Таблица 1 (продолжение)

ОБЛАСТЬ ТЕЛА СТЕПЕНЬ ОВОЛОСЕНИЯ БАЛЛЫ

Обильное оволосение тыльной поверхности. 3

Сплошное оволосение тыльной поверхности. 4

Бедро Незначительное оволосение тыльной поверхности. 1

Умеренное оволосение тыльной поверхности. 2

Обильное оволосение тыльной поверхности. 3

Сплошное оволосение тыльной поверхности. 4

Голень Незначительное оволосение тыльной поверхности. 1

Умеренное оволосение тыльной поверхности. 2

Обильное оволосение тыльной поверхности. 3

Сплошное оволосение тыльной поверхности. 4

Гирсутное число - это сумма степеней оволосения в одиннадцати областях тела. Степень 0 - отсутствие остевых волос на теле. Гирсутное число от 1 до 7 характеризует нормальное оволосение, от 8 до 12 -оволосение, пограничное между нормальным и избыточным, более 12 -гирсутизм. У женщин с гирсутизмом СПЯ выявляется в 67% случаев [172]. В группе больных СПЯ распространенность гирсутизма достигает 70%) [77].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Николаенков, Игорь Павлович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов, Г.Г. Диагностическая медицинская плоидометрия / Г.Г. Автандилов. - М.: Медицина, 2006. - 192 с.

2. Аллельные варианты гена CYP19 (ароматазы р450) и активность ароматазы р450 у больных синдромом поликистозных яичников / В.А. Савина, Н.Ю. Швед, В.В. Потин [и др.] // Медицинская генетика. - 2012. -№4.-С. 36-41.

3. Бебия, З.Н. Антимюллеровый фактор / З.Н. Бебия, В.М. Орлов // Журнал акушерства и женских болезней. — 1999. — №2. — С. 66-70.

4. Беляков, H.A. Инсулинорезистентность и синдром поликистозных яичников. Часть II. Патогенез, роль гиперинсулинемии и гиперандрогенемии, генетическая взаимосвязь / H.A. Беляков, С.Ю. Чубриева, Н.В. Глухов // Эфферентная терапия. — 2002. — Т. 8. № 3. — С. 16-29.

5. Боярский, К.Ю. Роль антимюллерова гормона (AMT) в норме и при различных гинекологических заболеваниях / К.Ю. Боярский, С.Н. Гайдуков // Журнал акушерства и женских болезней. — 2009. — №3. — С. 74-83.

6. Гивенс, Д. Нарушение половой функции у женщин / Д. Гивенс // Эндокринология / ред. Н. Ловин. — М.: Практика, 1995. — С.323-340.

7. Гинекология от пубертата до постменопаузы: практическое руководство для врачей / Э.К. Айламазян [и др.]; ред. Айламазян Э.К. — 2-е изд. — М.: МЕДпресс-информ, 2006. — 491 с.

8. Дедов, И.И. Эндокринология / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. — М.: Медицина, 2000. — 632 с.

9. Денисова, В.М. Эффективность агониста гонадотропин-рилизинг гормона в терапии эндометриоза / В.М. Денисова // Журнал акушерства и женских болезней. — 2013. — № 5. — С.29-34.

Ю.Джемлиханова, JI.X. Особенности гемодинамики в артериях матки и яичников при различных формах овариальной недостаточности: автореф. дис. ... канд. мед. наук. / JI. X. Джемлиханова. — СПб., 2002. — 23 с.

11.Лесной, С.К. Частичная резекция яичников при олигоменорее и аменорее / С.К. Лесной // Акуш. и гин. — 1928. — №7. — С. 16-19.

12.Манухин, И.Б. Ановуляция и инсулинорезистентность / И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Н.Б. Чагай. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 415 с.

13.Назаренко, Т. А. Женское бесплодие, обусловленное нарушениями процесса овуляции (клиника, диагностика, лечение): автореф. дис. ...д-ра. мед. наук / Т.А. Назаренко. — М., 1998.

14.Ниаури, Д.А. Патогенез, клиника, диагностика и принципы лечения нормогонадотропной недостаточности яичников: автореф. дис.... д-ра мед. наук / Д.А. Ниаури. - СПб, 1995. - 34 с.

15.Нормогонадотропная первично-яичниковая недостаточность / В.В. Потин [и др.] // Проблемы эндокринологии. — 1990. — Т. 36, № 4 — С. 83-87.

16,Овариальная ароматаза р450 при синдроме поликистозных яичников / В.А. Савина, И.М. Кветной, М.А. Клещев [и др.] // Медицинский академический журнал. - 2012. - Т. 12, №1. - С.66 - 72.

17.Ожирение и репродуктивная система женщины: пособие для врачей / Е.В. Мишарина, Н.В. Боровик, В.В. Потин [и др.]; ред. Э.К. Айламазян. — СПб.: Изд-во Н-Л, 2010. — 68 с.

18.Патогенез нормогонадотропной ановуляции / Э.К. Айламазян, В.В. Потин, Ф.А.Свечникова, Д.А. Ниаури // Вестник Российской ассоциации акушеров и гинекологов. — 1994. — №1. — С. 46-55.

19.Пищулин, A.A. Гипофункция яичников / A.A. Пищулин // Болезни органов эндокринной системы / ред. И.И. Дедов. - М.: Медицина, 2000. -568 с.

20.Пищулин, A.A. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза / A.A. Пищулин, A.B. Бутов, О.В. Удовиченко // Проблемы репродукции. - 1999. — №3. - С. 86-90.

21.Пищулин, A.A. Синдром поликистозных яичников: патогенез, диагностика, лечение: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / A.A. Пищулин. -М., 2003.-28 с.

22-Потин, В.В. Современные представления о роли факторов роста в системе внутритканевых регуляторов репродукции / В.В. Потин, O.A. Воробьева // Проблемы эндокринологии. - 1993. - Т. 39, №5. - С. 58-62.

23.Применение анорексигенного препарата центрального действия в сочетании с эстроген-гестагенным контрацептивом для лечения ожирения у женщин / М.А. Тарасова, JI.B. Барабанова, Т.М. Лекарева [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - Т. LIX, № 3. - С. 76-82.

24.Применение ингибитора ароматазы летрозола для индукции овуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников / А.З. Морчиладзе [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - Т. LX, вып. 2. - С. 5258.

25.Распространенность и клиническая картина синдрома поликистозных яичников в популяции Москвы / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, Т.В. Чеботникова [и др.] // Клиническая эндокринология. - 2010. - №4. - С. 7-8.

26.Руководство по эндокринной гинекологии / Е.М. Вихляева [и др.]; ред. Е.М. Вихляева. — М.: МИА, 1997. — 768 с.

27.Синдром поликистозных яичников: руководство для врачей / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — М.: МИА, 2007.

28.Сметник, В.П. Неоперативная гинекология: руководство для врачей / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. — 3-е изд. — М.: МИА, 2005. - 632 с.

29.Смирнова, А. А. Прогнозирование исхода индукции овуляции у пациенток с синдромом поликистозных яичников: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. А.Смирнова. -М., 2004. - 21с.

30.Соболева, Е.Л. Гирсутизм: пособие для врачей / Е.Л. Соболева, В.В. Потин, М.А. Тарасова. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2007. - 52 с.

31.Хачкурузов, Я.К. К вопросу о мелкокистозном перерождении и фолликулярных кистах яичников / Я.К. Хачкарузов // Журнал акушерства и женских болезней. - 1915. - Т. 29, №4. - С. 373-390.

32.A new rat model exhibiting both ovarian and metabolic characteristics of polycystic ovary syndrome / L. Manneras, S. Cajander, A. Hoimang [et al.] // Endocrinology. - 2007. - Vol. 148. - P. 3781 - 3791.

33.A novel association between polycystic ovary syndrome and Helicobacter pylori /1. Yavasoglu, M. Kucuk, B.Cildag [et al.]// Am. J. Med. Sci. - 2009. -Vol. 338.-P. 174- 177.

34.A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian women from Spain / M.Asuncion, R.M.Calvo, J.L. San Millan [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2000. - Vol.85, №7. - P. 2434-2438.

35.Acute effects of metformin therapy include improvement of insulin resistance and ovarian morphology / A. Bayrak, H. Terbell, R.Urwitz-Lane [et al.] // Fertility and Sterility. - 2007. - Vol.87. - P. 870-875.

36.Age specific serum anti-Miillerian hormone levels in 1,298 Korean women with regular menstruation / Ji Нее Yoo, Hye Ok Kim, Sun Wha Cha [et al.] // Clin. Exp. Reprod. Med. - 2011. - Vol.38, N2. - P. 93-97.

37.A1-Qahtami, A. Anti-Miillerian hormone: Cinderella finds new admirers / A.Al-Qahtami, N. Groome // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2006. - Vol.91 -P. 3760-3762.

38.Amer, S.A. Laparoscopic ovarian diathermy in women with polycystic ovarian syndrome: a retrospective study on the influence of the amount of energy used on the outcome / S.A. Amer, T.C. Li, I.D. Cooke // Human Reproduction. -2002.-Vol. 17.-P. 1046-1051.

39. Amer, S.A. A prospective dose-finding study of the amount of thermal energy required for laparoscopic ovarian diathermy / S.A. Amer, T.C.Li, I.D. Cooke // Human Reproduction. - 2003. - Vol. 18. - P. 1693 - 1698.

40.Andrea, D. Polycystic ovary syndrome / D. Andrea. - N-Y: Humana Press, 2008.-350 p.

41.Anti-Miillerian hormone (AMH) as a predictive marker in assisted reproductive technology (ART) / A. La Marca, G. Sighinolfi, D. Radi [et al.] // Human Reproduction.-2010.-Vol. 16.-P. 113-130.

42.Anti-Mullerian hormone concentrations in maternal serum during pregnancy / A. La Marca, S. Giulini, R. Orvieto [et al.] //Human Reproduction. - 2005. -Vol.20.-P. 1569-1572.

43.Anti-Mullerian hormone inhibits initiation of primordial follicle growth in the mouse ovary / A.L. Durlinger, M.J. Gruijters, P. Kramer [et al.] // Endocrinology. - 2002. - Vol. 143. - P. 1076-1084.

44.Anti-Mullerian hormone is increased in follicular fluid from unstimulated ovaries in women with polycystic ovary sundrome / M. Das, D.J. Gillott, E. Saridogan, O. Djahanbakhch // Human Reproduction. - 2008. - Vol. 23. - P. 2122-2126.

45.Anti-Mullerian hormone is specific marker of Sertoli -and granulose-cell origin in gonadal tumors / R. Rey, J.C. Sabourin, M. Venara [et al.] // Hum. Pathol. -2000. - Vol. 31. - P. 1202-1203.

46.Antimullerian hormone levels decrease in women using combined contraception independently of administration route / Kallio S., Puurunen J., Ruokonen A. [et al.] // Fertility and Sterility. - 2013. - Vol. 99, N5. - P. 13051310.

47.Anti-Mullerian hormone levels in the spontaneous menstrual cycle do not show substantial fluctuation / W.J. Hehenkamp, C.W. Looman, A.P. Themmen [et al.] //J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2006. - Vol.91. - P. 4057-4063.

48.Anti-Mullerian hormone levels reflect severity of PCOS but are negatively influenced by obesity: relationship with increased luteinizing hormone levels / A. Piouka, D. Farmakiotis, I. Katsikis [et al.] // Am. J. Physiol., Endocrinol. Metabol. - 2009. - Vol. 296. - P. 238-243.

49.Anti-Müllerian hormone reduces follicle sensitivity to follicle-stimulating hormone in human granulosa cells / L. Pellatt [et al.] // Fertility and Sterility. -2011.-Vol. 96, N3.-P. 1246-1251.

50.Anti-Müllerian hormone serum concentrations in normoovulatory and anovulatory women of reproductive age / J.S.E. Laven, A.M. Mulders, J.Visser [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2004. - Vol. 89. - P. 318-323.

51.Anti-Mullerian hormone, its receptor, FSH receptor, and androgen receptor genes are overexpressed by granulosa cells from stimulated follicles in women with polycystic ovary syndrome / S. Catteau-Jonard, S.P. Jamin, A. Leclerc [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2008. - Vol. 93, N 11. - P. 4456-4461.

52.Anti-Müllerian hormone-based approach to controlled ovarian stimulation for assisted conception / S.M. Nelson, R.W.Yates, H. Lyall [et al.] // Human Reproduction. - 2009. - Vol. 24. - P. 867-875.

53.Antony, J. Is PCOS an inflammatory process? / J. Antony, Anuja Dokras // Fertility and Sterility. - 2012. - Vol. 97. - P. 7 - 12.

54.Appropriate BMI levels for PCOS patients in Southern China / X. Chen, R. Ni, Y. Mo, L. Li, D. Yang // Human Reproduction. - 2010. - Vol.25. - P. 12951302.

55.Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a novel mutation and the physiological role of estrogens / A. Morisihima, M.M. Grumbach, E.R. Simpson [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 1995. - Vol. 80. - P. 36893698.

56.Association Study of Four Key Folliculogenesis Genes in Polycystic Ovary Syndrome /K. Sproul, M. R. Jones, R. Mathur [et al.] // BJOG. - 2010. - Vol. 117, N6.-P. 756-760.

57.Augmented androgen production is a stable steroidogenic phenotype of propagated theca cells from polycystic ovaries / V.L. Nelson [et al.] // Mol. Endocrinol. - 1999. - Vol. 13, N 6. - P. 946-957.

58.Azziz, R. Idiopatic hirsutism / R. Azzis, R. Carmina, M.E. Sawaya // Endocr. Rev. - 2000. - Vol. 21.- P.347-362.

59.Badawy, A. Treatment options for polycystic ovary syndrome / A. Badawy, A. Elnashar // Int. J. Womens Health. - 2011. - №3. - P. 25-35.

60.Baerwald, A. Characteristics of Ovarian Follicular Wave Dynamics in Women / A. Baerwald G. Adams, R. Pierson // Biology Reproduction. - 2003. - Vol. 69, N3.-P. 1023-1031.

61.Balen, A. Polycystic ovary syndrome and cancer / A.H. Balen // Human Reproduction. - 2001. - Vol. 7, N 6. - P. 522-525.

62.Balen, A.H. Polycystic ovary syndrome: the spectrum of the disorder in 1741 patients / A.H. Balen, G.S. Conway, G. Kaltsas // Human Reproduction. -1995.-Vol.10, N 1,-P. 2107-2111.

63.Behringer, R.R. Mullerian inhibiting substance function during mammalian sexual development / R.R. Behringer, M.J. Finegold, R.L. Cate // Cell. - 1994. -Vol.79.-P. 415-425.

64.Bhattacharya, S.M. Comparative study of the therapeutic effects of oral contraceptive pills containing desogestrel, cyproterone acetate, and drospirenone in patients with polycystic ovary syndrome / S.M. Bhattacharya, A. Jha // Fertility and Sterility. - 2012. - Vol. 98. - P. 1053 - 1059.

65.Bhattacharya, S.M. Prevalence and risk of depressive disorders in women with polycystic ovary syndrome (PCOS) / S.M. Bhattacharya, A. Jha // Fertility and Sterility.-2010. - Vol. 94.-P. 357-359.

66.Broekmans, F.J. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome / F.J. Broekmans, J. Kwee, D.J.Hendriks // Human Reproduction. -2006.-Vol.12. - P. 685-718.

67.Burghen, G.A. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in PCOS / G.A. Burghen, J.R. Givens, A.E. Kitabchi // JCE&M. - 1980. - Vol. 50. — P. 113-123.

68.Campo, S. Ovulatory cycles, pregnancy outcome and complications after surgical treatment of PCOS / S. Campo // Obstet. Gynec. Surv. - 1998. - Vol. 53, N5.-P. 297-308.

69.Carlsen, S.M. Anti-Mullerian hormone concentrations in androgen-suppressed women with polycystic ovary syndrome / S.M. Carlsen, E.Vanky, R. Fleming //Human Reproduction. - 2009. - V.24. -P. 1732-1738.

70.Caro, F. Insulin resistance in obese and nonobese man / F.Caro // JCE&M. -1991.-Vol. 73.-P. 691 - 695.

71. Characterization of the inappropriate gonadotropin secretion in polycystic ovary syndrome / R. Rebar [et al.] // J. Clin. Invest. - 1976. - Vol. 57, N 5. - P. 1320 - 1329.

72.Chéreau Achille Mémoires pour servir à l'étude des maladies des ovaires. Premier mémoire contenant: l°les considérations anatomiques et physiologiques ; 2°l'agénésie et les vices de conformation des ovaires ; 3Tinflammation aiguë des ovaires, ovarite aiguë // Paris : Fortin, Masson. -1844. -Vol.8.- P. 111-189.

73.Chlamydia antibodies and self-reported symptoms of oligoamenorrhea and hirsutism: A new etiologic factor in polycystic ovary syndrome? / L. Morin-Papunen, A. Duleba, A. Bloigu [et al.] // Fertility and Sterility. - 2009. - Vol. 94.-P. 1799- 1804.

74.Chuan, S. S. Polycystic ovary syndrome and acne / S. S. Chuan, R. J. Chang. // Skin Therapy Letter.-2014.-Vol. 15, N 10. - P. 1-4.

75.Clinical features in women with polycystic ovaries: relationships to insulin sensitivity, insulin gene VNTR and birth weight / K. Michelmore [et al.] // Clinical Endocrinology. - 2001. - Vol. 55, N 4. - P. 439-446.

76.Clinical uses of anti-Mullerian hormone assays: pitfalls and promises / I. Streuli, T. Fraisse, C. Chapron [et al.] // Fertility and Sterility. - 2009. - Vol. 91.-P. 226-230.

77.Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome // Human Reproduction.-2012.-Vol.27, N l.-P. 14-24.

78.Conway, G.S. Clinical implications of hyperinsulinaemia in women / G.S.Conway, H.S. Jacobs // Clinical Endocrinology. - 1993. - Vol.39. -P.623-632.

79.de Santa Barbara, P. Steroidogenic Factor-1 Regulates Transcription of the Human Anti-mullerian Hormone Receptor / P. de Santa Barbara, B. Moniot, F. Poulat [et al.] // J. Biological Chemistry. -1998. - Vol. 273,N45. - P. 2965429660.

80.Decremental folliclestimulating hormone and dominant follicle development during the normal menstrual cycle / E. van Santbrink [et al.] // Fertility and Sterility. - 1995. - Vol. 64, N 1. - P. 37-43.

81.Development of a health-related quality-of-life questionnaire for women with polycystic ovary syndrome / L. Cronin, G. Guyatt, L. Griffith [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 1998. - Vol.83. - P. 1976-1985.

82.Disturbed stress responses in women with polycystic ovary syndrome / S. Benson, P.Arck, S.Tan [et al.] // Psychoneuroendocrinology. - 2009. - Vol. 34. -P. 727-735.

83.Dreno, B. Epidemiology of acne / B. Dreno, F. Poli // 20-th World Congress Dermatology - 2001. - Vol. 75, N 5 - P. 889-892.

84.Dubeau, L. The cell of origin of ovarian epithelial tumours / L. Dubeau // Lancet Oncol. - 2008. - Vol. 9 - P. 1191-1197.

85.Dumesic, D. Polycystic ovary syndrome and its developmental origins / D. Dumesic, D. Abbott, V. Padmanabhan // Rev. Endocr. Metab. Disord. - 2007. -Vol. 8-P. 127-141.

86.Dunaif, A. Insulin Resistance and Polycystic Ovary Syndrome: Mechanism and Implications for pathogenesis / A. Dunaif // Endocr. Reviews - 1997. - Vol. 6, N. 18-P. 774—800.

87.Durlinger, A.L. Regulation of ovarian function: the role of anti-Mullerian hormone / A.L. Durlinger, J.A. Visser, A.P. Themmen // Reproduction - 2002. — V.124 - P. 601-609.

88.Dysregulation of cytochrome P450c 17 alpha as the cause of polycystic ovarian syndrome / R.L. Rosenfield [et al.] // Fertility and Sterility. - 1990. - Vol. 53, N 5.-P. 785 -791.

89.Effects of minoxidil 2% vs. cyproterone acetate treatment on female androgenetic alopecia: a controlled, 12-month randomized trial / P. Vexiau, C. Chaspoux, P. Boudou [et al.] // British J. Dermatology. - 2002. - Vol. 146. -P. 992 - 999.

90.Ehrmann, D.A. Effects of metformin on insulin secretion, insulin action, and ovarian steroidogenesis in women with PCOS / D.A. Ehrmann, M.K. Cavaghan, J. Imperial // JCE and M. - 1997. - Vol.82. - P. 524-530.

91.Elevated C-reactive protein and monocyte chemoattractant protein-1 in patients with polycystic ovary syndrome / W. Hu, J. Qiao, Y. Yang [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2011. - Vol. 157. - P. 53 - 56.

92.Elevated serum level of anti-Mullerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome: relationship to the ovarian follicle excess and to the follicle arrest / P. Pigny, E. Merlen, Y. Robert [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol - 2003. - Vol. 88. - P. 5957-5962.

93.Elevated serum MIS levels may be a marker for ovarian hyperstimulation syndrome in normal women undergoing IVF / G.S. Nakhuda, M.C. Chu, J. Wang [et al.] // Fertility and Sterility. - 2006. - Vol. 85. - P. 1541-1543.

94.Eriksson, J. Effects of size at birth and childhood growth on the insulin resistance syndrome in elderly individuals / J. Eriksson, T. Forsen, J. Tuomilehto // Diabetologia. - 2002. - Vol. 45. - P. 342 - 348.

95.Escobar-Morreale, H.F. Circulating inflammatory markers in polycystic ovary syndrome: a systematic review and metaanalysis / H.F. Escobar-Morreale, M. Luque-Ramirez, F. Gonzalez // Fertility and Sterility. - 2011. - Vol. 95. - P. 1048- 1058.

96. Escobar-Morreale, H.F. The molecular-genetic basis of functional hyperandrogenism and the polycystic ovary syndrome / H.F. Escobar-Morreale, M. Luque-Ramirez, J.L. San Millan // Endocrine Reviews. - 2004. -Vol. 26, N2.-P. 251-282.

97.Evaluation of gonadal function in 107 intersex patients by means of serum anti-Miillerian hormone measurement / R. Rey, C.Belville, C. Nihoul-Fekete [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol.- 1999. - Vol. 84. - P. 627-631.

98.Evidence of proatherogenic inflammation in polycystic ovary syndrome / F. Gonzalez, N. Rote, J. Minium, J. Kirwan // Metabolism. - 2009. - Vol. 58. - P. 954-962.

99.Expression of anti-Mullerian hormone during normal and pathological gonadal development: association with differentiation of Sertoli and granulosa cells / E. Rajperts-de Meyts, N. Jorgensen, N.Graem [etal.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 1999. - Vol.84. - P. 3836-3844.

100. Ferriman, D. The inheritance of polycystic ovarian disease and a possible relationship to premature balding / D. Ferriman, A.Purdie // Clin. Endocrinol. -1979.-Vol. 11.-P. 291 -300.

101. Ferriman, D. Clinical assessment of body hair growth in women / D.Ferriman, J.D. Gallwey // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 1961. — Vol. 21. -P. 1440-1447.

102. Franks, S. The 17 alpha-hydroxylase/17, 20 lyase gene (CYP17) and PCOS / S. Franks // Clinical Endocrinology. - 1997. - Vol. 46. - P. 135-136.

103. Functional studies of aromatase activity in human granulosa cells from normal and polycystic ovaries / G.F. Erickson [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1979. - Vol. 49, N 4. - P. 514-519.

104. Genome-wide association study identifies susceptibility loci for polycystic ovary syndrome on chromosome 2pl6.3, 2p21 and 9q33.3 / Z. Chen, H. Zhao, L. He [et al.] // Nat. Genet. — 2011. — Vol.43. - P. 55-59.

105. Givens, J. Familial polycystic ovarian disease / J. Givens // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 1988. - Vol. 17. - P. 771 - 783.

106. Gougeon, A. Human ovarian follicular development: from activation of resting follicles to preovulatory maturation / A. Gougeon //Ann. Endocrinol. -2010. - Vol. 71, N 3. - P. 132-143.

107. Gougeon, A. Regulation of ovarian follicular development in primates: facts and hypotheses / A. Gougeon // End. Rew. - 1996. - Vol. 17, N 2. - P. 121— 155.

108. Granulosa cell production of anti-Mullerian hormone is increased in polycystic ovaries / L. Pellatt, L. Hanna, M. Brincat [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2007. - Vol. 92. - P. 240-245.

109. Hague, W. Familial polycystic ovaries: a genetic disease? / W. Hague, J. Adams, S. Reeders // Clin. Endocrinol. - 1988. - Vol. 29. - P. 593 - 605.

110. Highly purified Miillerian inhibiting substance inhibits human ovarian cancer in vivo / A.E. Stephen, L.A. Pearsoll, B.P. Christian [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2002. - Vol. 8. - P. 2640-2646.

111. Himelein, M.J. Depression and body image among women with polycystic ovary syndrome / M.J. Himelein, S.S. Thatcher // J. Health Psychol. - 2006. -Vol.11.-P. 613-625.

112. Himelein, M.J. Polycystic ovary syndrome and mental health: a review / M.J. Himelein, S.S. Thatcher // Obstet. Gynecol. Surv. - 2006. - Vol. 61. - P. 723- 732.

113. History of Aromatase: saga of an important biological mediator and therapeutic target / R. Santen [et al.] // J. Endocr. Rev. - 2009. - Vol. - 30, N4.-P. 343-375.

114. Hogg, K. Prenatal androgen exposure leads to alterations in gene and protein expression in the ovine fetal ovary / K. Hogg, A. McNeilly, W. Duncan // Endocrinology. - 2011. - Vol. 152. - P. 2048 - 2059.

115. Human ovarian cancer, cell lines and primary ascites all express the human Miillerian inhibiting substance (MIS) type II receptor, bind and are responsive to MIS / P.T. Masiakos, D.T. MacLaughlin, S. Maheswaran [et al.] // Clin. Cancer Res. - 1999. - Vol. 5. - P. 3488-3499.

116. Hypersecretion of androstenedione by isolated thecal cells from polycystic ovaries / C. Gilling-Smith [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 1994. - Vol. 79, N4.-P. 1158-1165.

117. Increased frequency of the Anti-Mullerian-inhibiting hormone receptor 2 (AMHR2) 482 A>G polymorphism in women with Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): Relationship to Luteinizing Hormone (LH) Levels / N.A. Georgopoulos, E. Karagiannidou, V. Koika [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol.-2013. - Vol. 98, N 11.-P. 1866- 1870.

118. Inhibitory Actions of Anti-Mullerian Hormone (АМН) on Ovarian Primordial Follicle Assembly / E.E. Nilsson, R. Schindler, M.I. Savenkova, M.K. Skinner // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, N 5. - P. 20087.

119. Insler, V. Polycystic ovaries in non-obese and obese patients: possible pathophysiological mechanism based on new interpretation of facts and findings / V. Insler // Human Reproduction. - 1993. - Vol. 8, N 3. - P. 379-84.

120. Is interleukin-18 associated with polycystic ovary syndrome? / Y. Yang, J. Qiao, R. Li, M. Li // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2011. - Vol. 9 - P.7.

121. Isolation of the bovine and human genes for Miillerian inhibiting substance and expression of the human gene in animal cells / R.L. Cate, R.J. Mattaliano, C. Hession [et al.] // Cell. - 1986. - Vol.45. - P. 685-698.

122. Kahsar-Miller, M. Prevalence of PCOS in first-degree relatives of patients with PCOS / M. Kahsar-Miller, C. Nixon, L. Boots // Fertility and Sterility. -2001.-Vol. 75.-P. 53 -58.

123. Krowchuck, D.P. Managing acne in adolescents / D.P. Krowchuck // Pediatric Clinics of North America. - 2000. - Vol. 47. - P. 841-857.

124. La Marca, A. Anti-Mullerian Hormone (АМН) in Female Reproduction: Is Measurement of Circulating АМН a Useful Tool? / A. La Marca, A.Volpe // Clinical Endocrinology. - 2006. - Vol.64, N 6. -P.603-610.

125. La Marca, A. Mullerian-inhibiting substance in women with polycystic ovary syndrome: relationship with hormonal and metabolic characteristics/ A. La Marca, R. Orvieto, S. Giulini [et al.] // Fertility and Sterility. - 2004. - Vol. 82.-P. 970-972.

126. Large-scale analysis of the relationship between CYP11A promoter variation, polycystic ovarian syndrome, and serum testosterone / M.

Gaasenbeek [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2004. - Vol. 89, N 5. -P. 2408-2413.

127. Liao, W.X. A new molecular variant of luteinizing hormone associated with female infertility / W.X.Liao, Roy A.C., Chan C.A. // Fertility and Sterility. -1998.-Vol. 69.-P.102- 115.

128. Linkage and association of insulin gene VNTR regulatory polymorphism with polycystic ovary syndrome / D.M. Waterworth [et al.] // Lancet. - 1997. -Vol. 349, N 9057. - P. 986-990.

129. Liovic, M. CYP17 gene analysis in hyperandrogenised women with and without exaggerated 17-hydroxyprogesterone 20 response to ovarian stimulation / M. Liovic, J. Prezelj, A. Kocijancic // J. Endocr. Invest. - 1997. -Vol. 20.-P. 189- 193.

130. Lobo, R.A. The importance of diagnosing the polycystic ovary syndrome / R.A. Lobo, E. Carmina // Annals of Internal medicine. - 2000. - Vol. 132, N 12.-P. 989-993.

131. Long-term follow-up of patients with polycystic ovary syndrome after laparoscopic ovarian drilling: endocrine and ultrasonographic outcomes / S.A. Amer, Z.Banu, T.C.Li, I.D. Cooke // Human Reproduction. - 2002. - Vol. 17. -P. 2851-2857.

132. Massague, J. The transforming growth factor-b family / J.Massague // Annual Review of Cell Biology. - 1990. - Vol. 6. - P. 597-641.

133. Metformin reduces serum Mullerian-inhibiting substance levels in women with polycystic ovary syndrome after protracted treatment / R. Fleming, L. Harborne, D.T. MacLaughlin [et al.] // Fertility and Sterility. - 2005. - Vol. 83. - P. 130-136.

134. Microsatellite polymorphism (tttta)(n) at - 528 base pairs of gene CYP11 alpha influences hyperandrogenemia in patients with polycystic ovary syndrome / E. Diamanti-Kandarakis [et al.] // Fertility and Sterility. - 2000. -Vol. 73, N4.-P. 735-741.

135. Mifsud, A. Androgen receptor gene CAG trinucleotide repeats in annovulatory infertility and polycystic ovaries / A. Mifsud, S. Ramirez, E.L. Yong // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2000. - Vol. 85, N 9. - P. 34843488.

136. Modulation by insulin of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone actions in human granulosa cells of normal and polycystic ovaries / D. Willis, H. Mason, C. Gilling-Smith, S. Franks // J. Clin. Endocrinol. Metabol.

- 1996.-Vol. 81.-P. 302-309.

137. Mohamed, K.A. Antimullerian hormone and pituitary gland activity after prolonged down-regulation with goserelin acetate / K.A. Mohamed, W.A. Davies, H. Lashen // Fertility and Sterility. - 2006. - Vol. 86. - P. 1515-1517.

138. Miillerian inhibiting substance in humans: normal levels from infancy to adulthood / M.M. Lee, P.K. Donahoe, T. Hasegawa [et al.] // Clin. Endocrinol.

- 1996.-Vol. 81.-P. 571-576.

139. Miillerian inhibiting substance inhibits cytochrome P450 aromatase activity in human granulosa lutein cell culture / M. Grossman, S. Nakajima, M. Fallat, Y. Siow//Fertility and Sterility. - 2008.-Vol. 89.-P. 1364-1370.

140. Miillerian-inhibiting substance in follicular fluid and serum: a comparison of patients with tubal factor infertility, polycystic ovary syndrome, and endometriosis / M.E. Fallat, C. Cook, Y. Siow, [et al.] // Fertility and Sterility. -1997.-Vol. 67.-P. 962-965.

141. Nestler, J.E. Role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of polycystic ovary syndrome / J.E. Nestler // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340. - P. 1314—1320.

142. Nestler, J.E. Sex hormone-binding globulin: a marker for hyperinsulinemia and/or insulin resistance? / J.E. Nestler // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 1993. -Vol. 76, N2.-P. 273-274.

143. No evidence of mutations in the P450 aromatase gene in patients with polycystic ovary syndrome / D. Seoderlund [et al.] // Hum. Reprod. — 2005. -Vol. 20, N4.-P. 965-969.

144. Obesity and extreme obesity, manifest by ages 20-24 years, continuing through 32-41 years in women, should alert physicians to the diagnostic likelihood of polycystic ovary syndrome as a reversible underlying endocrinopathy / C.J. Glueck, S. Dharashivkar, P. Wang [et al.j // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2005. - Vol. 122. - P. 206-212.

145. Ovarian morphology, endocrine function and intra-follicular blood flow during the peri-ovulatory period / W. Collins [et al.] // Hum. Reprod. - 1991. -Vol. 6, N3,-P. 319-324.

146. Owerbach, D. The search for IDDM susceptibility genes: the next generation / D. Owerbach, K.H. Gabbay // Diabetes. - 1996. - Vol. 45, N 5. - P. 544-551.

147. Pellatt, L. Anti-Miillerian hormone and polycystic ovary syndrome: a mountain too high? / L. Pellatt, S. Rice, H.D. Mason // Reproduction. - 2010. -Vol. 139, N5.- P. 825 - 833.

148. Periodontal disease in polycystic ovary syndrome / E. Dursun, F. Akalin, G. Guncu [et al.] // Fertility and Sterility. - 2011. - Vol. 95. - P. 320 - 323.

149. Plasma interleukin-18 levels are increased in the polycystic ovary syndrome: relationship of carotid intima-media wall thickness and cardiovascular risk factors / C. Kaya, R. Pabuccu, B. Berker, H. Satiroglu // Fertility and Sterility. -2010. - Vol. 93. - P. 1200 - 1207.

150. Polycystic ovary syndrome and the peripheral blood white cell ' count / A. Herlihy, R. Kelly, J. Hogan [et al.] // J. Obstet. Gynecolog. - 2011. - Vol. 31. - P. 242 - 244.

151. Polycystic ovary syndrome in Mexican-Americans: prevalence and association with the severity of insulin resistance / M.O. Goodarzi, M.J. Quinones, R. Azziz [et al.] // Fertility and Sterility. - 2005. - Vol.84, N 3. - P. 766-769.

152. Predictive markers for the FSH sensitivity of women with polycystic ovarian syndrome / A. Koninger, L. Sauter, P.Edimiris [et al.] // Human Reproduction. -2014. - Vol. 29, N3.-P. 518-524.

153. Qin, K.N. Role of cytochrome P450cl7 in polycystic ovary syndrome / K.N. Qin R.L. Rosenfield // Mol. Cell Endocrinol. - 1998. - Vol. 145, N 1 - 2. - P. Ill - 121.

154. Quantifying effect of combined oral contraceptive pill on functional ovarian reserve as measured by serum anti-Miillerian hormone and small antral follicle count using three-dimensional ultrasound / S. Deb , B.K. Campbell, C. Pincott-Allen [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol.39, N5. - P. 57480.

155. Rajkhowa, M. Prevalence of an immunological LH beta-subunit variant in a UK population of healthy women and women with PCOS / M. Rajkhowa, J.A.Talbot, Jones P.W. // Clinical Endocrinology. - 1995. - Vol. 43. - P. 297 -303.

156. Recognizing rare disorders: aromatase deficiency / M.E. Jones, W.C. Boon, K. Mclnnes [et al.] // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 3. - P. 414-421.

157. Reproductive and lifestyle determinants of anti-Miillerian hormone in a large population-based study / M. Dolleman, W.M. Verschuren, M.J. Eijkemans [et al.]//J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2013. - Vol. 98, N 5. - P. 2106-15.

158. Role of the pentanucleotide (tttta)(n) polymorphism in the promoter of the CYPlla gene in the pathogenesis of hirsutism / J.L. San Millan [et al.] // Fertility and Sterility. - 2001. - Vol. 75. - P. 797-802.

159. Rotterdam, E. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome / E. Rotterdam // Fertility and Sterility.-2004.-Vol. 81, N1,- P. 19-25.

160. Seifer, D.B. Age-specific serum anti-Miillerian hormone values for 17,120 women presenting to fertility centers within the United States / D.B.Seifer, V.L. Baker, B.Leader // Fertility and Sterility. - 2011. - Vol. 95. - P. 747-750.

161. Serum anti-Miillerian hormone concentrations are not altered by acute administration of follicle stimulating hormone in polycystic ovary syndrome

and normal women / D.S. Wachs, M.S. Coffler, P.J. Malcom, R.J. Chang // J. Clin. Endocrinol. Metabol- 2007. - Vol. 92. - P. 1871-1874.

162. Serum anti-mullerian hormone levels and follicular cohort characteristics after pituitary suppression in the late luteal phase with oral contraceptive pills / E.Arbo, D.V.Vetori, M.F. Jimenez [et al.] // Human Reproduction. - 2007. -Vol.22.-P. 3192-3196.

163. Serum anti-Milllerian hormone levels during controlled ovarian hyperstimulation in women in polycystic ovaries with and without hyperandrogenism / T. Eldar-Geva, E.J. Margalioth, M. Gai [et al.] // Human Reproduction.-2005.-Vol.20. - P. 1814-1819.

164. Serum anti-Miillerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve / I.A.Van Rooij, F.J. Broekmans, E.R. te Velde [et al.] // Human Reproduction. -2002.-Vol.17.-P. 3065-3071.

165. Serum anti-Miillerian hormone throughout the human menstrual cycle / A. La Marca, G. Stabile, A.C. Artenisio, A. Volpe // Human Reproduction. - 2006. -Vol.21.-P. 3103-3107.

166. Short, R.V. Defective Biosynthesis of Ovarian Steroids in the SteinLeventhal Syndrome / R.V. Short, D.R. London // Br. Med. J. - 1961. - Vol. 17, N 1. - P. 1724-1727.

167. Speroff, L. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility / L. Speroff, M.A. Fritz. - 7th edn. -N-Y: Lippincott Williams and Wilkins, 2005. - 1334 p.

168. Stein, I.F. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries / I.F. Stein, M.L. Leventhal // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1935. - Vol. 29. - P. 181— 191.

169. The androgen receptor CAG repeat polymorphism and X-chromosome inactivation in Australian Caucasian women with infertility related to polycystic ovary syndrome / T. Hickey [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2002. - Vol. 87, N 1. - P. 161 - 165.

170. The central issue? Visceral fat mass is a good marker of insulin resistance and metabolic disturbance in women with polycystic ovary syndrome / J. Lord, R. Thomas, B. Fox [et al.] // BJOG. - 2006. - Vol. 132. - P. 1203-1209.

171. The effect of weight loss on anti-Mullerian hormone levels in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome and reproductive impairment / R.L.Thomson, J.D.Buckley, L.J. Moran [et al.] // Human Reproduction. - 2009. - Vol. 24. - P. 1976-1981.

172. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population / R. Azziz, K.S. Woods, R. Reyna [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2004. - Vol.89. - P. 2745-2749.

173. The role of anti-Mullerian hormone assessment in assisted reproductive technology outcome / S. Broer, B.W. Mol, M. Dolleman [et al.] // Curr. Opin. Obstet. Gynecol.-2010.-Vol.22.-P. 193-201.

174. The use of anti-Miillerian hormone in predicting menstrual response after weight loss in overweight women with polycystic ovary syndrome / L.J. Moran, M. Noakes, P.M. Clifton, R.J. Norman // J. Clin. Endocrinol. Metabol. -2007. - Vol. 92. - P. 3796-3802.

175. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group / Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome // Fertility and Sterility. - 2008. - Vol. 89. - P. 505-522.

176. Tong, Y. Association of AccI polymorphism in the follicle-stimulating hormone beta gene with PCOS / Y. Tong, W.X. Liao, A.C. Roy // Fertility and Sterility. - 2000. - Vol. 74,- P. 1233 - 1236.

177. Urbanek, M. The genetics of polycystic ovary syndrome / M. Urbanek // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 3. - P. 103 - 111.

178. Vankova, M. Association of insulin gene VNTR polymorphism with PCOS / M. Vankova, J. Vrbikova, M. Hill // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2002. - Vol. 967. -P. 558-565.

179. Visser, J.A. Anti-Mullerian hormone and folliculogenesis / J.A. Visser, A.P. Themmen // Mol. Cell Endocrinol. - 2005. - Vol. 234. - P. 81-86.

180. Weiss, J.S. Current Opinions for the topical treatment of acne vulgaris / J.S. Weiss // Pediatric Dermatology. - 1997. - Vol. 14. - P. 480-488.

181. Women with polycystic ovary syndrome are often depressed or anxious: A case control study / M. Mansson, J. Holte, K. Landin-Wilhemsen [et al.] // Psychoneuroendocrinology. - 2008. - Vol. 33. - P. 1132-1138.