Роль апоптоза и оксида азота в патогенезе ревматоидного артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, доктор медицинских наук Дубиков, Александр Иванович

• Дубиков, Александр Иванович
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Дубиков, Александр Иванович

Введение.

Глава I. Патогенез ревматоидного артрита: современные представления (обзор литературы).

I. L. Современные представления о патогенезе ревматоидного артрита.

1.2. Роль оксида азота в развитии воспалительного поражения опорно двигательного аппарата.

1.3. Феномен апоптоза и механизмы развития воспаления при ревматоидном артрите.

1.4. Оксид азота как медиатор апоптоза при патологии опорнодвигательного аппарата.

1.5. Роль цитокинов в развитии ревматоидного артрита.

Глава II. Материал и методы.

2.1 Клиническая характеристика больных.

2.2 Методы лабораторного и инструментального исследования.

Глава III. Роль апоптоза и NO-синтазной функции в развитии адьювантного артрита.

Глава IV. Нитрооксидсинтетические механизмы воспаления у больных ревматоидным артритом.

Глава V. Роль апоптоза в патогенезе ревматоидного артрита.

Глава VI. Цитокиновый профиль и его взаимосвязь с NO-синтазной функцией и апоптозом у больных ревматоидным артритом

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль апоптоза и оксида азота в патогенезе ревматоидного артрита»

Актуальность проблемы.

Ревматические заболевания (РЗ) в последние годы привлекают все большее внимание ученых в силу своей высокой распространенности и социальной значимости. Поражая преимущественно лиц трудоспособного возраста, они приводят к ранней инвалидизации, имеют тенденцию к прогрессиро-ванию, значительно укорачивают продолжительность жизни. Среди РЗ особое теоретическое и медико-социальное значение имеет ревматоидный артрит (РА), классический пример хронических воспалительных заболеваний человека [29]. Ежегодно в Российской Федерации регистрируется около 300 тысяч больных РА, а болезненность по этому заболеванию по данным статистики составляет 2,75 на 1000 лиц 18 лет и старше [34; 36; 46].

Высокая социально-экономическая значимость РА связана с тем, что на лечение больных расходуются огромные средства, существенно превышающие бюджет других хронических заболеваний [17]. Распространенность РА в мире составляет 0,5 - 1% [35; 47; 127; 283]. Прямые медицинские затраты на лечение больных РА в США оцениваются, согласно различным источникам, от 3,7 до 8,6 млрд. долларов в год [65]. При этом пациенты, страдающие РА, используют ресурсы здравоохранения в значительно большей степени, чем страдающие другими заболеваниями внутренних органов. Так, в Швеции стоимость медицинского обеспечения больных РА в 2,5 раза выше, чем прямые затраты на обслуживание пациентов, не страдающих РА [151]. Показано также, что средняя продолжительность жизни при РА достоверно на 10 — 15 лет короче ожидаемой возрастных уровней, а 5-летняя выживаемость у больных с системными вариантами не превышает 50% [33]. Прогноз заболевания при РА со значительной деструкцией суставов сравним с таковым у больных атеросклеротическим поражением трех коронарных сосудов и у больных с IV стадией ходжкинской лимфомы [30].

Существенными звеньями или составляющими элементами борьбы с РЗ являются их своевременная диагностика, выяснение этиологии и патогенеза заболеваний, их профилактика и лечение. Многие аспекты этих вопросов при РА остаются неясными и, как следствие этого, сохраняется и по сей день запоздалая диагностика, хронизация течения, отсутствие надежной этиопато-генетической терапии, позволяющей в ранние сроки прервать прогрессиро-вание патологического процесса и, тем более, привести к регрессу наступивших патологических органических изменений. Исследования в этом направлении не потеряли актуальности.

Проведенный анализ литературы показал, что развитие научно-обоснованной концепции патогенеза РА за последние годы достигло заметных успехов. Они связаны, главным образом, с выяснением ряда важных патогенетических звеньев аутоиммунного процесса, свойственного этому заболеванию, и возможностью их нейтрализации с помощью специфических антител. В то же время, несмотря на установление множества существенных патогенетических деталей, удовлетворительной общей концепции патогенеза РА не существует, что иллюстрируется недостаточной клинической эффективностью используемых терапевтических подходов [41].

Раскрытие механизмов гиперплазии синовиальной оболочки, сопровождающейся появлением пренеопластических характеристик у синовиальных макрофагов и фибробластов в виде экспрессии протоонкогенов и особой ин-вазивности [290] невозможно без уточнения следующих проблем:

- роль апоптоза в развитии РА на ранней и поздней стадиях патологического процесса;

- роль ЫО-синтазной компоненты на разных этапах развития РА;

- взаимосвязь продукции оксида азота и апоптоза в процессе эволюции РА;

- взаимоотношения цитокиновой сети с феноменом апоптоза и продукцией оксида азота при РА.

Изучение этих механизмов даст новое, более целостное, концептуальное представление о патогенезе РА, особенно ранних стадий, что позволит разработать более эффективные методы прогнозирования, мониторинга и лечения этого тяжелого заболевания.

Цель работы: определить значение апоптоза и оксида азота в механизмах развития ревматоидного артрита и оценить возможность прогнозирования течения, эффективности проводимой терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние и динамику NO-синтазной функции у больных РА.

2. Определить роль про- (Fas, р53) и антиапоптотических (Вс1-2) механизмов в развитии РА.

3. Установить характер изменения нитрооксидпродуцирующей функции клеток синовиальной оболочки в условиях экспериментального адъю-вантного артрита.

4. Выяснить роль апоптоза (Fas, р53, Вс1-2 опосредованные звенья) в развитии экспериментального адъювантного артрита.

5. Оценить взаимосвязь между нитрооксидпродуцирующей функцией, феноменом апоптоза и цитокиновым профилем у больных РА.

6. Установить соотношения между продукцией оксида азота, апоптозом, синтезом цитокинов и клинико-лабораторными характеристиками РА.

7. Установить влияние различных терапевтических программ на нитроок-сидпродуцирующую функцию, апоптоз, цитокины у больных РА.

Научная новизна работы.

В настоящей работе проведено комплексное исследование синтеза оксида азота и апоптоза у больных РА.

Впервые выявлены специфические особенности экспрессии про- и анти-апоптотических маркеров на ранней и поздней стадиях патологического процесса, что проясняет роль апоптоза в эволюции РА.

Впервые установлена протективная роль индуцибельной нитрооксид-синтазы в развитии аутоиммунного воспаления суставов.

Представлены в динамике взаимоотношения между продукцией оксида азота, апоптозом и цитокиновым профилем, что позволило выяснить новые звенья патогенеза РА.

Продемонстрирована возможность прогнозирования степени тяжести и течения РА путем мониторинга маркеров апоптоза (Вс1-2, Брав).

Оценена динамика нитроксидсинтетической функции, апоптоза и цито-кинового профиля в зависимости от проводимой терапии. Показана возможность использования гистохимических и иммуноцитологических показателей для объективизации контроля за эффективностью проводимой терапии.

Практическая ценность.

Проведенные исследования показали, что установленная закономерность экспрессии Вс1-2, р53 и зРаз молекул апоптоза на ранних и поздних стадиях РА позволяет прогнозировать течение патологического процесса и, соответственно, подбирать адекватные терапевтические программы.

Доказанная протективная роль индуцибельной нитрооксидсинтазы на ранних стадиях аутоиммунного воспаления суставов определяет нецелесообразность использования в лечебных схемах селективных блокаторов последней и определяет необходимость синтеза противовоспалительных препаратов доноров оксида азота.

Продемонстрирована способность некоторых базисных препаратов инициировать апоптоз синовиальных клеток и положительно влиять на цитоки-новый профиль у больных РА.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Интенсивность апоптоза клеточных элементов синовиальной оболочки значительно различается на ранней и поздней стадиях развития РА.

2. Основным механизмом, определяющим активность апоптоза на разных стадиях эволюции РА является различный уровень экспрессии молекул р53, Вс1-2 и sFas.

3. Активная фаза РА сопровождается присутствием в синовиальной оболочке всех трех изоформ NOS с различным паттерном экспрессии в зависимости от длительности течения заболевания.

4. Цитокиновый профиль синовиальной жидкости на разных стадиях РА отличается гетерогенностью и наличием связей с нитрооксидпродуци-рующей функцией синовиальной оболочки, а также клиническими индексами активности заболевания.

5. Определение активности про- и антиапоптотических молекул, метаболитов оксида азота, цитокинов синовиальной жидкости у больных РА позволяет прогнозировать течение заболевания и эффективность проводимой терапии.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Дубиков, Александр Иванович

ВЫВОДЫ

1. Патогенетическая значимость различной интенсивности апоптоза клеток синовиальной оболочки доказана на модели адъювантного артрита и при различных стадиях ревматоидного синовита по данным иммуноморфологических исследований операционных биоптатов больных РА.

2. Интенсивность апоптоза клеток синовиальной оболочки в эксперименте и у больных РА зависит от длительности и стадии синовита, уровня экспрессии NO-синтаз и баланса молекул, имеющих анти-апоптотическую (Вс1-2) или про-апоптоптическую (р53) активность.

3. Низкий апоптотический индекс синовиоцитов на ранней стадии адьювантного артрита и РА определяется гиперэкспрессией Вс1-2 и низким уровнем экспрессии р53.

4. Максимальный апоптотический индекс синовиоцитов характерен для поздней стадии РА. Он обусловлен противоположным ранней стадии РА паттерном распределения р53 и Вс1-2 молекул: гиперэкспрессией р53 и низким уровнем экспрессии Вс1-2.

5. Изменение уровня sFas достоверно коррелирует с апоптотическим индексом (г=-0,75), экспрессией р53 (г=-0,99), степенью активности (г=0,62) и функциональным классом (г=0,83) больных РА, что позволяет использовать его как интегральный показатель напряженности происходящих в синовиальной оболочке процессов программированной клеточной смерти.

6. Ранняя стадия адьювантного артрита и РА характеризуется высокой активностью NADPH-диафоразы (NADPH-d), конститутивной NOS (п-NOS) и индуцибельной NOS (i-NOS) в макрофагальных и фибробластических синовиоцитах. На поздней стадии РА количество i

ИОЗ-позитивных клеток достоверно снижается в 4 раза, синтез N0 поддерживается за счет активности п-1Ч08.

7. Вс1-2 и р53 частично со-локализованы с NADPH-d, что указывает на наличие >Ю-зависимого апоптоза. На ранней стадии РА N0 действует как антиапоптотический фактор, который работает в функциональном тандеме с Вс1-2. Уровень экспрессии Вс1-2 достоверно коррелирует с ЧВС (г=0,67) и функциональным классом больных РА (г=0,71) и может быть использован в оценке прогноза течения РА.

8. Уровень метаболитов N0 в синовиальной жидкости является надежным показателем активности, тяжести РА и эффективности проводимой терапии, поскольку имеет многочисленные устойчивые связи с ЧБС, ЧВС, ОА828 индексом.

9. Уровень 1Ь-1р в синовиальной жидкости достоверно коррелирует с ЧВС (г=0,74), а концентрация 1Ь-6 в системном кровотоке и синовиальной жидкости - с содержанием метаболитов оксида азота в синовиальной жидкости, моче (г=0,99; г=0,97), СОЭ (г=0,62), тогда как содержание 1Ь-10 в синовиальной жидкости связано с выраженностью эрозивного артрита (г=0,58; р<0,05).

10.Изученные пути реализации механизмов апоптотической гибели на разных стадиях заболевания позволяют предложить схему межклеточных коммуникаций в синовиальной оболочке суставов и обосновать необходимость раннего начала базисной терапии больных РА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение метаболитов оксида азота в синовиальной жидкости у больных РА рекомендуется использовать для оценки активности РА и эффективности проводимой терапии. За границы нормы при определении содержания в синовиальной жидкости метаболитов оксида азота следует считать (в мкМ/мл): N02 - 1,08 ± 0,07; N03 - 0,58 ± 0,04; суммарный N0 - 1,66 ±0,11. Особенно высокое их содержание отмечается при эрозивном РА (суммарный N0 - 25,73 ± 3,78 мкМ/мл). Снижение уровня метаболитов коррелирует с улучшением клинического состояния больного.

2. Рекомендуется использовать определение концентрации 1Ь-6 как прогностический маркер эволюции РА: стойкое сохранение высокого уровня ТЬ-6 в системном кровотоке характерно для хронического прогрессивного течения РА.

3. Определение уровня 1Ь-10 в системном кровотоке может служить критерием степени тяжести течения РА, а содержание 1Ь-10 в синовиальной жидкости пораженных суставов на фоне лечения - критерием эффективности проводимой терапии.

4. Доступность определения вРаэ в клинической практике в сравнении с р53 и Вс1-2 молекулами позволяет рекомендовать мониторинг эРав у больных РА с целью контроля за эффективностью проводимой терапии и определения прогноза.

5. Базисную терапию у больных РА рекомендуется назначать в дебюте заболевания, что является патогенетически обоснованным подходом.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Дубиков, Александр Иванович, 2005 год

1. Актуальные проблемы патофизиологии: Избранные лекции / Под ред. Б.Б. Мороза. - М.: Медицина, 2001. - 424 с.

2. Барышников, А.Ю. FAS/APO-1-антиген молекула, опосредующая апоптоз / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин // Гематология и трансфу-зиология. - 1995. - Т. 40, № 6. - С. 35-38.

3. Белушкина, H.H. Контроль процесса апоптоза белками семейства Вс1-2 / H.H. Белушкина // Вопросы биологии, медицины и фармацевтической химии. 2000. - № 4. - С. 9-16.

4. Беневоленская, Л.И. Эпидемиология ревматических болезней / Л.И. Беневоленская, М.М. Бржезовский. М.: Медицина, 1988. - 161 с.

5. Бобков, В.А. Изменение кислотно-основного состояния синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом / В.А. Бобков, Т.Н. Бры-ленкова, Е.И. Копилов и др. // Терапевтический архив. 1999. — Т. 71, № 5. - С. 20-22.

6. Бобков, В.А. Показатели кислотно-основного состояния синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом в ранней стадии / В.А. Бобков, Т.Н. Брыленкова, P.C. Моисеенко // Терапевтический архив. -2000. Т. 72, № 12. - С. 35-38.

7. Ванин, А.Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах / А.Ф. Ванин // Биохимия. - 1998. - Т. 63, № 7. - С. 924-938.

8. Ванин, А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований / А.Ф. Ванин // Биохимия. 1998. - Т. 63, № 7. - С. 867869.

9. Звягина, Т.В. Уровень метаболитов оксида азота в крови при экспериментальном аутоиммунном заболевании в процессе иммунодепрессив-ной терапии / Т.В. Звягина, О.В. Синяченко, В.К. Гринь, И.Н. Дьяков,

10. Ю.И. Николенко // Анестезиология и реаниматология. 2002. - № 4. - С. 32-34.

11. Коваленко, В.Н. Ревматоидный артрит: Диагностика и лечение / В.Н. Коваленко, Н.М. Шуба, Л.Б. Шолохова и др.; под ред. В.Н. Коваленко. Киев: МОРИОН, 2001. - 272 с.

12. Копьева, Т.Н. Клиническая морфология артритов при ревматических заболеваниях / Т.Н. Копьева, М.С. Веникова. М.: РАМН, 1992. - 219 с.

13. Кушлинский, Н.Е. Экспрессия ингибитора апоптоза растворимого FAS-антигена у больных со злокачественными и доброкачественными новообразованиями костей / Н.Е. Кушлинский, Ю.Н. Соловьев, И.В. Бабкина и др. // Вестник РАМН. - 2001. - № 3. - С. 3-8.

14. Лебедева, И.В. Подавление экспрессии генов bcl-2 и bcl-xL с помощью антисмысловых олигонуклеотидов: новый подход к терапии рака / И.В. Лебедева, С.А. Стайн // Молекулярная биология. 2000. - Т. 34, № 6. -С. 1025-1038.

15. Лила, A.M. Социально-экономические аспекты лечения ревматических болезней / A.M. Лила // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9., № 23 (142).-С. 1033-1037.

16. Лукина, Г.В. Новые подходы к биологической иммуномодулирующей терапии ревматоидного артрита: нейтрализация основных цитокинов / Г.В. Лукина, Я.А. Сигидин, C.B. Скуркович и др. // Терапевтический архив. 1998. - Т. 70, № 5. - С. 32-37.

17. Маковский, A.A. Роль цитокинов в индукции системных проявлений ревматоидного артрита и системной красной волчанки / A.A. Маковский, И.В. Мельник // Военно-медицинский журнал. 2001. - Т. 322, № 4. - С. 66-67.

18. Маянский, H.A. Апоптоз экссудативных нейтрофилов человека / H.A. Маянский, М.И. Заславский, А.Н. Маянский // Иммунология. 2000. - № 2.-С. 11-13.

19. Медведев, А.Н. Влияние циклоспорина (сандиммуна) на уровень растворимых рецептором интерлейкина-2 при ревматоидном артрите / А.Н. Медведев, Н.И. Коршунов, Е.Л. Насонов и др. // Терапевтический архив. 1997.-Т. 69, № 8. - С. 19-21.

20. Медведев, А.Н. Сывороточный уровень растворимых интерлейкинов-2-рецепторов у больных ревматоидным артритом / А.Н. Медведев, Н.И. Коршунов, Е.Л. Насонов и др. // Терапевтический архив. 1996. - Т. 68,№5.-С. 24-27.

21. Мотавкин, П.А. Окись азота и её значение в регуляции лёгочных функций / П.А. Мотавкин, М.В. Зуга // Морфология. 1998. - Т. 114, № 5. -С. 99-110.

22. Мякоткин, В.А. Анализ совместного наследования антигенов HLA и ревматоидного артрита / В.А. Мякоткин, С.А. Финогенова, Е.П. Шарапова и др. // Генетика. 1996. - Т. 32, № 7. - С. 985-989.

23. Мякоткин, В.А. Генетические аспекты ревматических болезней / В.А. Мякоткин // Вестник РАМН. 1998. - № 12. - С. 39-43.

24. Мякоткин, В.А. Достижения и перспективы в идентификации генов предрасположенности к ревматическим заболеваниям / В.А. Мякоткин // Избранные лекции по клинической ревматологии / Под ред. В.А. Насоновой и Н.В. Бунчук. М.: Медицина, 2001. - С. 20-29.

25. Насонов, Е.Л. Неоптерин: лабораторный маркер активации клеточного иммунитета при ревматоидном артрите / Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, И.В. Чичасова и др. // Терапевтический архив. 1998. - Т. 70, № 5. - С. 28-31.

26. Насонов, Е.Л. Перспективы развития ревматологии в XXI веке / Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9, № 23 (142). - С. 1031-1032.

27. Насонов, Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика ревматоидного артрита / Е.Л. Насонов // Заседание московской школы ревматологов. Москва, 26 февраля 2003 г. М., 2003. - С. 6-13.

28. Насонов, Е.Л. Растворимые молекулы адгезии (Р-селектин, 1САМ-1 и 1САМ-3) при ревматоидном артрите / Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, Г.П. Тилз и др. // Терапевтический архив. 1999. - Т. 71, № 5. - С. 1720.

29. Насонов, Е.Л. Растворимые рецепторы фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите / Е.Л. Насонов, Н.В. Чичасова, М.Ю. Самсонов и др. // Клиническая медицина. 2001. - Т. 79, № 8. - С. 33-36.

30. Насонов, Е.Л. Ревматология: мультидисциплинарные проблемы / Е.Л. Насонов // Мат. науч.-практ. конф. «Новое в диагностике и лечении ревматических заболеваний». Москва, 13-15 ноября 2002 г. М.: Ин-т ревматологии РАМН, 2002. - С. 4-9.

31. Насонова, В.А. Медико-социальное значение XIII класса болезней МКБ X для населения России / В.А. Насонова, О.М. Фоломеева // Научно-практическая ревматология. 2001. - № 1. - С. 7-11.

32. Насонова, В.А. Ревматические болезни / В.А. Насонова, Н.В. Бунчук. -М.: Медицина, 1997. 520 с.

33. Насонова, В.А. Ревматические болезни в России в начале XXI века / В.А. Насонова, О.М. Фоломеева, Щ.Ф. Эрдес // Научно-практическая ревматология. 2003. -№ 1. - С. 6-10.

34. Никонова, Н.Ф. Различная готовность к развитию апоптоза активированных Т-лимфоцитов в норме и при системной красной волчанке / Н.Ф. Никонова, Е.Г. Буланова, M.JI. Станислав и др. // Иммунология. -1997. — № 4.-С. 21-24.

35. Реутов, В.П. Физиологическое значение гуанилат-циклазы и роль окиси азота и нитросоединений в регуляции активности этого фермента / В.П. Реутов, С.Н. Орлов // Физиология человека. 1993. - Т. 19, № 1. — С. 124-135.

36. Реутов, В.П. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих / В.П. Реутов, Е.Г. Сорокина, В.Е. Охотин, Н.С. Косицын. — М.: Наука, 1997.-159 с.

37. Сигидин, Я.А. Новые подходы к анализу патогенеза и патогенетической терапии ревматоидного артрита / Я.А Сигидин, Г.В. Лукина // Научно-практическая ревматология. 2001. - № 5. - С. 4-11.

38. Синяченко, О.В. Экспериментальный ревматоидный артрит / О.В. Синя-ченко, Э.Ф. Баринов, C.B. Зяблицев, М.С. Кишеня, В.В. Ягленко // Ревматология.- 1991. -№3.- С. 36-39.

39. Сосунов, A.A. Оксид азота как межклеточный посредник / A.A. Сосунов // Соросовский образовательный журнал. 2000. - Т. 6, № 12. - С. 27-34.

40. Фильченков, A.A. Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций / A.A. Фильченков // Биохимия. 2003. - Т. 68, Вып. 4. - С. 453-466.

41. Цыбулько, С.В. Фактор некроза опухоли альфа и поражение почек при ревматоидном артрите / С.В. Цыбулько, А.А. Баранов, А.Г. Бородин и др. // Терапевтический архив. 2001. - Т. 73, № 5. - С. 8-11.

42. Шостак, Н.А. Ранняя диагностика ревматоидного артрита / Н.А. Шостак, Г.В. Порядин, И.В. Золкина и др. // Русский медицинский журнал. — 1999.-Т. 6.-С. 12-14.

43. Эрдес, Ш. Распространенность ревматоидного артрита и ревматоидного фактора у коренных жителей Северо-Восточной Сибири / Ш. Эрдес, Л.И. Алексеева, М.Ю. Крылов и др. // Терапевтический архив. 1999. - Т. 71, №5.-С. 9-12.

44. Ярилин, А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах: Обзор / А.А. Ярилин // Иммунология. 1996. - № 6. - С. 10-23.

45. Albina, J.E. Role of nitric oxide in mediation of macrophage cytotoxicity and apoptosis / J.E. Albina, J.S. Reichner // Cancer Metastasis Revue. 1998. -Vol. 17, № l.-p. 39-53.

46. Alonzi, T. Interleukin 6 is required for the development of collagen-induced arthritis / T. Alonzi, E. Fattori, D. Lazzaro et al. // Journal of Experimental Medicine. 1998. - Vol. 187. - P. 461-468.

47. Amin, A.R. Superinduction of cyclooxygenase-2 activity in human osteoarthritis affected cartilage. Influence of nitric oxide / A.R. Amin, M. Attur,

48. R.N. Patel et al. // Journal of Clinical Investigation. 1997. - Vol. 99, № 2. -P. 1231-1237. .

49. Arend, W.P. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis / W.P. Arend // Arthritis Care & Research. 2001. - Vol. 45. - P. 101-106.

50. Ates, A. The levels of serum-soluble Fas in patients with rheumatoid arthritis and systemic sclerosis / A. Ates, G. Kinikli, M. Turgay, M. Duman // Clinical Rheumatology. 2004. - Vol. 23, № 5. - P. 42142-42145.

51. Atug, F. Bcl-2 and p53 overexpression as associated risk factors in transitional cell carcinoma of the bladder / F. Atug, L. Turkeri, M. Ozyurek, A. Akdas // International Urology & Nephrology. 1998. - Vol. 30, № 4. - P. 455-461.

52. Audibert, F. Adjuvant disease induced by mycobacteria, determinants of ar-thritogenicity / F. Audibert, L. Chedid // Agents Actions. 1976. - Vol. 6, № 1/3.-P. 75-85.

53. Aupperle, K.L. Regulation of synoviocytes proliferation, apoptosis, and invasion by the p53 tumor suppressor gene / K.L. Aupperle, D.L. Boyle, M. Hendrix M. et al. // American Journal of Pathology. 1998. - Vol. 152. - P. 1091-1098.

54. Behrmann, I. Structure of the human APO-1 gene /1. Behrmann, H. Walczak, P.H. Krammer // European Journal of Immunology. 1994. - Vol. 24, № 12. - P. 3057-3062.

55. Beri, A. Comparison of serum nitric oxide levels in active juvenile rheumatoid arthritis with those of patients in remission / A. Beri, S. Singh, A. Gupta, M. Khullar // Rheumatology International. 2004. - Vol. 24, № 5. - P. 264-266.

56. Bincoletto, C. Haematopoietic response and bcl-2 expression in patients with acute myeloid leukaemia / C. Bincoletto, S.T. Saad, E.S. da Silva, M.L. Quei-roz // European Journal of Hematology. 1999. - Vol. 62, № 1. - P. 38-42.

57. Blanco, F.J. Chondrocyte apoptosis induced by nitric oxide / F.J. Blanco, R.L. Ochs, H. Schwarz, M. Lotz // American Journal of Pathology. 1995. - Vol. 146, № l.-P. 75-85.

58. Bloom, B.C. Cost of treating arthritis and NSAID-related gastrointestinal side-effects / B.C. Bloom // Alimentary Pharmacology Therapeutics. 1988. - № 2 (SuppL I).-P. 131-138.

59. Borderie, D. Apoptosis induced by nitric oxide is associated with nuclear p53 protein expression in cultured osteoarthritic synoviocytes / D. Borderie, P. Hilliquin, A. Hernvann et al. // Osteoarthritis Cartilage. 1999. - Vol. 7, № 2.-P. 203-213.

60. Breedveld, F.C. Advances in targeted therapies: TNFalpha blockade in clinical practice / F.C. Breedveld, J.R. Kalden, J.S. Smolen // Annals of the Rheumatic Diseases. 1999. - Vol. 58 (Suppl. 1). - P. 1-4.

61. Bronte, V. L-arginine metabolism in myeloid cells controls T-lymphocyte functions / V. Bronte, P. Serafini, A. Mazzoni, D.M. Segal, P. Zanovello // Trends in Immunology. 2003. - Vol. 24, № 6. - P. 302-306.

62. Brown, C.R. Development of lyme arthritis in mice deficient in inducible nitric oxide synthase / C.R. Brown, S.L. Reiner // Infection Diseases. 1999. -Vol. 179, №6.-P. 1573-1576.

63. Brune, B. Apoptotic cell death and nitric oxide: activating and antagonistic transducing pathways / B. Brune, K. Sandau, A. von Knethen // Biochemistry. 1998.-Vol. 63, №7.-P. 817-825.

64. Burmester, G.R. Identification of three major synovial lining cell populations by monoclonal antibodies directed to la antigens and antigens associated with monocytes/macrophages and fibroblasts / G.R. Burmester, A. Dimitriu-Bona,

65. S.J. Waters, R.J. Winchester // Scandinavian Journal of Immunology. 1983. -Vol. 17, № l.-P. 69-82.

66. Cannon, G.W. Nitric oxide production during adjuvant-induced and collagen-induced arthritis / G.W. Cannon, S.J. Oppenshaw, J.B. Hibbs et al. // Arthritis & Rheumatism. 1996. - Vol. 39. - P. 1677-1684.

67. Cantwell, M.J. Deficient Fas ligand expression by synovial lymphocytes from patients with rheumatoid arthritis / M.J. Cantwell, T. Hua, N.J. Zvaifler, T.J. Kipps // Arthritis & Rheumatism. 1997. - Vol. 40, № 9. - P. 1644-1652.

68. Catrina, A.I. Low levels of apoptosis and high FLIP expression in early rheumatoid arthritis synovium / A.I. Catrina, A.K. Ulfgren, S. Lindblad, L. Gron-dal, L. Klareskog // Annals of the Rheumatic Diseases. 2002. - Vol. 61, № 10.-P. 934-936.

69. Cedergren, J. Inducible nitric oxide synthase is expressed in synovial fluid granulocytes / J. Cedergren, T. Forslund, T. Sundovist, T. Skogh // Clinical & Experimental Immunology. 2002. - Vol. 130, № 1. - P. 150.

70. Chillingworth, N.L. Characterisation of a Freund's complete adjuvant-induced model of chronic arthritis in mice / N.L. Chillingworth, L.F. Donaldson // Journal of Neuroscience Methods. 2003. - Vol. 128, № 1-2. - P. 45-52.

71. Choi, J.W. Nitric oxide production is increased in patients with rheumatoid arthritis but does not correlate with laboratory parameters of disease activity / J.W. Choi // Clinica Chimica Acta. 2003. - Vol. 336, № 1-2. - P. 83-87.

72. Choy, E. Clinical experience with inhibition of interleukin-6 / E. Choy // Rheumatic Diseases Clinics of North America. 2004. - Vol. 30, № 2. - P. 405-415, viii.

73. Chu, C.Q. Localization of tumor necrosis factor alpha in synovial tissues and at the cartilage-pannus junction in patients with rheumatoid arthritis / C.Q.

74. Chu, M. Field, M. Feldmann, R.N. Maini // Arthritis & Rheumatism. 1991. -Vol. 34.-P. 1125-1132.

75. Connor, J.R. Supression of adjuvant-induced arthritis by selective inhibition of inducible nitric oxide synthase / J.R. Connor, P.T. Manning, S.L. Settle et al. // European Journal of Pharmacology. 1995. - Vol. 273. - P. 15-24.

76. Cross, A.H. Aminoguanidine, an inhibitir of inducible nitric oxide synthase, ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis in SJL mice / A.H. Cross, T.P. Misko, R.F. Lin et al. // Journal of Clinical Investigation. 1993. -Vol. 93.-P. 2684-2690.

77. D'Acquisto, F. Protective role of nuclear factor kappa B against nitric oxide-induced apoptosis in J774 macrophages / F. D'Acquisto, F. de Cristofaro, M.C. Maiuri et al. // Cell Death Differentiation. 2001. - Vol. 8, № 2. - P. 144-151.

78. Das, P. Nitric oxide and G proteins mediate the response of bovine articular chondrocytes to fluid -induced shear / P. Das, D.J. Schurman, S.R. Lane // Journal of Orthopedic Research. 1997. - Vol. 15, № 1. - P. 87-93.

79. Dayer, J.M. Collagenase production by rheumatoid synovial cells stimulation by a human lymphosyte factor / J.M. Dayer, R. Graham, G. Russel, S.M. Krane//Science.- 1977.-Vol. 195.-P. 181-183.

80. Dinarello, C.A. Proinflammatory and Anti-inflammatory Cytokines in Rheumatoid Arthritis. A primer for clinicians / C.A. Dinarello, L.L. Moldawer. -Thousand Oaks, CA: Amgen, 1999. 190 p.

81. Dinarello, C.A. Tumor necrosis factor (cachectin) is an endogenous pyrogen and induces production of interleukin 1 / C.A. Dinarello, J.G. Cannon, S.M. Wolff, H.A. Bernheim et al. // Journal of Experimental Medicine. 1986. -Vol. 163.-P. 1433-1450.

82. Eastgate, J.A. Correlation of plasma interleukine 1 levels with disease activity in rheumatoid arthritis / J.A. Eastgate, J.A. Symons, N.C. Wood, F.M. Grinlinton et al. // Lancet. 1988. - Vol. 2. - P. 706-709.

83. Feige, U. Arthritis induced by continuous infusion of hr-interleukin into the rabbit knee-joint / U. Feige, A. Karbowski, C. Rordorf-Adam, A. Pataki // International Journal of Tissue Reaction. 1989. - Vol. 11. - P. 225-238.

84. Feldmann, M. Anti-TNF alpha therapy of rheumatoid arthritis: what have we learned? / M. Feldmann, R.N. Maini // Annual Review of Immunology. -2001.-Vol. 19.-P. 163-196.

85. Feldmann, M. Role of cytokines in rheumatoid arthritis / M. Feldmann, F.M. Brennan, R.N. Maini // Annual Review of Immunology. 1996. - Vol. 14. -P. 397-440.

86. Finnegan, A. Collagen-induced'arthritis is exacerbated in IL-10-defïcient mice / A. Finnegan, C.D. Kaplan, Y. Cao, H. Eibel, T.T. Giant, J. Zhang II Arthritis Research Therapy. 2003. - Vol. 5, № 1. - P. 18-24.

87. Firestein, G.S. Apoptosis in rheumatoid arthritis synovium / G.S. Firestein, Ml Yeo, N.J. Zvaifler // Journal of ClinicalTnvestigation. 1995. - Vol. 96, № 3. -P. 1631-1638.

88. Firestein, G.S. Apoptosis in rheumatoid arthritis: p53 overexpression in rheumatoid arthritis synovium / G.S. Firestein, K. Nguyen, K.R. Aupperle, M. Yeo, D.L. Boyle, N.J. Zvaifler // American Journal of Pathology. 1996. -Vol. 149, №6.-P. 2143-2151.

89. Firestein, G.S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis / G.S. Firestein // Nature. 2003. - Vol. 423, № 6937. - P. 356-361.

90. Firestein, G.S. The immunopathogenesis of rheumatoid arthritis / G.S. Firestein // Current Opinion in Rheumatology. 1991. - Vol. 3, № 3. - P. 398-406.

91. Firestein, G.S. The T-cell cometh: interplay between adaptive immunity and cytokine networks in rheumatoid arthritis / G.S. Firestein // Journal of Clinical Investigation. 2004. - Vol. 114, № 4. - P. 471-474.

92. Fox, D.A. The role of T cells in the immunopathogenesis of rheumatoid arthritis: new perspectives / D.A. Fox // Arthritis & Rheumatism. 1997. — Vol. 40, №4.-P. 598-609.

93. Fujisava, K. Therapeutic effect of the anti-Fas antibody on arthritis in HTLV-1 tax transgenic mice / K. Fujisava, H. Asahara, K. Okamkto et al. // Journal of Clinical Investigation. 1996. - Vol. 98. - P. 271-278.

94. Fukuda, K. Zonal differences in nitric oxide synthesis by bovine chondrocytes exposed to interleukin-1 / K. Fukuda, F. Kumano, M. Takayama et al. // Inflammation Research. 1995. - Vol. 44, № 7. - P. 434-437.

95. Genaro, A.M. Splenic B lymphocyte programmed cell death is prevented by nitric oxide release through mechanisms involving sustained Bcl-2 levels /

96. A.M. Genaro, S. Hortelano, A. Alvarez et al. // Journal of Clinical Investigation. 1995.-Vol. 95, №4.-P. 1884-1890.

97. Grabowski, P.S. Elevated nitric oxide production in rheumatoid arthritis. Detection using the fasting urinary nitrate: creatinine ratio / P.S. Grabowski, A.J. England, R. Dykhuizen et al. // Arthritis & Rheumatism. 1996. - Vol. 39.- P. 643-647.

98. Grabowski, P.S. Nitric oxide production in cells derived from the human joint / P.S. Grabowski, H. MacPherson, S.H. Ralston // British Journal of Rheumatology. 1996. - Vol. 35. - P. 207-212.

99. Green, D.R. Apoptotic pathway: the road to ruin / D.R. Green // Cell. 1998.- Vol. 94. P. 695-698.

100. Han, Z. AP-1 and NF-kappaB regulation in rheumatoid arthritis and murine collagen-induced arthritis / Z. Han, D.L. Boyle, A.M. Manning, G.S. Firestein // Autoimmunity. 1998. - Vol. 28, № 4. - P. 197-208.

101. Harriman, G. Summary of clinical trials in rheumatoid arthritis using infliximab, an anti-TNFalpha treatment / G. Harriman, L.K. Harper, T.F. Schaible // Annals of the Rheumatic Diseases. 1999. - Vol. 58 (Suppl. 1). - P. 161-164.

102. Harris, E.D. Rheumatoid Arthritis / E.D. Harris. Philadelphia, Pennsylvania: W.B. Saunders Company, 1997. - 417 p.

103. Harris, J.R. The changing dimensions of rheumatoid arthritis and its treatment / J.R. Harris, D. Edward // Bulletin of World Health Organization. 2003. -Sept. - Vol. 81, № 9, P. 631 -631.

104. Hasunuma, T. Accumulation of soluble Fas in inflamed joints of patients with rheumatoid arthritis / T. Hasunuma, N. Kayagaki, H. Asahara et al. // Arthritis & Rheumatism. 1997. - Vol. 40. - P. 80-86.

105. Hasunuma, T. Induction of Fas-dependent apoptosis in synovial infiltrating cells in rheumatoid arthritis / T. Hasunuma, T.T. Hoa, H. Aono et al. // International Immunology. 1996. - Vol. 8. - P. 1595-1602.

106. Hayashi, T. Nitric oxide production by superficial and deep articular chondrocytes / T. Hayashi, E. Abe, T. Yamata et al. // Arthritis & Rheumatism. -1997. Vol. 40, № 6. - P. 251-269.

107. Hayden, M.A. Nitric oxide and cyclic guanosine monophosphate stimulate apoptosis via activation of the Fas-FasL pathway / M.A. Hayden, P. A. Lange, D.K. Nakayama // Surgical Researches. 2001. - Vol. 101, № 2. - P. 183189.

108. Highton, J. Cell death by apoptosis is a feature of the rheumatoid nodule / J. Highton, P.A. Hessian, A. Kean, M. Chin // Annals of the Rheumatic Diseases. 2003. - Vol. 62, № 1. - P. 77-80.

109. Hirata, Y. Endothelin receptor subtype B mediates synthesis of nitric oxide by cultured bovine endothelial cells / Y. Hirata, T. Emori, S. Eguchi et al. // Journal of Clinical Investigation. 1996. - Vol. 91. - P. 1367-1373.

110. Hoa, T.T. Novel mechanisms of selective apoptosis in synovial T cells of patients with rheumatoid arthritis / T.T. Hoa, T. Hasunuma, H. Aono et al. // Journal of Rheumatology. 1996. - Vol. 23. - P. 1332-1337.

111. Honda, K. High levels of intracellular ATP prevent nitric oxide-induced apoptosis in rat gastric mucosal cells / K. Honda, K. Kato, N. Dairaku et al. // International Journal of Experimental Pathology. 2003. - Vol. 84, № 6. - P. 281-288.

112. Hope, B.T. Histochemical characterization of neuronal NADPH-diaphorase / B.T. Hope, S.R. Vincent // Journal of Histochemistry & Cytochemistry. -1989. Vol. 37, № 5. - P. 653-661.

113. Horai, R. Development of chronic inflammatory arthropathy resembling rheumatoid arthritis in interleukin 1 receptor antagonist-deficient mice / R. Horai, T. Saijo, H. Tanioka et al. // Journal of Experimental Medicine. -2000.-Vol. 191.-P. 313-320.

114. Huh, S.J. Regulation of GRB2 and FLICE2 expression by TNF-alpha in rheumatoid synovium / S.J. Huh, D.J. Paik, H.S. Chung, J. Youn // Immunology Letters. 2003. - Vol. 9 (2-3). - P. 93-96.

115. Hukkanen, M.J.J. Nitric oxide in bone and joint disease / M.J.J. Hukkanen, J.M. Polak, S.P.F. Hughes. Cambridge: Cambridge Univ. Press, 1998. - 191 P

116. Itoh, K. Central role of mitochondria and p53 in Fas-mediated apoptosis of rheumatoid synovial fibroblasts / K. Itoh, H. Hase, H. Kojima, K. Saotome, K. Nishioka, T. Kobata // Rheumatology. 2004. - Vol. 43, № 3. - P. 277-285.

117. Juo, P. Essential requirement for caspase-8/FLICE in the initiation of the Fas-induced apoptotic cascade / P. Juo, C.J. Kuo, J. Yuan et al. // Current Biology. 1998. - Vol. 8. - P. 1001-1008.

118. Kang, J.D. Herniated cervical intervertebral discs spontaneously produce matrix metalloproteinases, nitric oxide, interleukin-6, and prostaglandin E2 / J.D. Kang, H.I. Georgesku, L. Mclntyre-Larkin et al. // Spine. 1995. - Vol. 20, №9.-P. 2373-2378.

119. Katsikis, P.D. Immunoregulatory role of interleukin-10 in rheumatoid arthritis / P.D. Katsikis, C.Q. Chu, F.M. Brennan, R.N. Maini, M. Feldmann // Journal of Experimental Medicine. 1994. - Vol. 179. - P. 1517-1527.

120. Kaur, H. Evidence for nitric oxide -mediated oxidative damage in chronic inflammation. Nitrityrosine in serum and synovial fluid from rheumatoid patients / H. Kaur, B. Halliwell // FEBS Letters. 1994. - Vol. 350. - P. 9-12.

121. Kawakami, A. Inhibition of Fas antigen-mediated apoptosis of rheumatoid synovial cells in vitro by transforming growth factor beta 1 / A. Kawakami, K. Eguchi, N. Matsuoka et al. // Arthritis & Rheumatism. 1996. - Vol. 39. -P. 1267-1276.

122. Kay, J. The role of interleukin-1 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / J. Kay, L. Calabrese // Rheumatology (Oxford). 2004. - Vol. 43 (Suppl. 3). - P. III2-III9.

123. Kim, H.A. Apoptotic chondrocyte death in rheumatoid arthritis / H.A. Kim, Y.W. Song // Arthritis & Rheumatism. 1999. - Vol. 42, № 7. - P. 15281537.

124. Kim, Y.M. Nitric oxide as a Afunctional regulator of apoptosis / Y.M. Kim, C.A. Bombeck, T.R. Billiar // Circ. Res. 1999. - Vol. 84, № 3. - P. 253-256.

125. Kim, Y-M. Nitric oxide inhibits apoptosis by preventing increases in caspase-3-like activity via two distinct mechanisms / Y-M. Kim, R.V. Talanian, T.R. Billiar // Journal of Biological Chemistry. 1997. - Vol. 272, № 49. - P. 31138-31148.

126. Klareskog, L. Appearance of anti-HLA-DR-reactive cells in normal and rheumatoid synovial tissue / L. Klareskog, U. Forsum, U.K. Malmnas Tjernlund, D. Kabelitz, A. Wigren // Scandinavian Journal of Immunology. -1981.-Vol. 14, №2.-P. 183-192.

127. Klareskog, L. Immunopathogenesis and immunotherapy in rheumatoid arthritis: an area in transition / L. Klareskog, J. Ronnelid, G. Holm // Journal of International Medicine. 1995. - Vol. 238, № 3. - P. 191-206.

128. Knight, B. Induction of adjuvant arthritis in mice / B. Knight, D.R. Katz, D.A. Isenberg, M.A. Ibrahim, S. Le Page, P. Hutchings, R.S. Schwartz, A. Cooke // Clinical Experimental Immunology. 1992. - Vol. 90, № 3. - P. 459-465.

129. Kobayashi, T. Tumor necrosis factor alfa regulation of the Fas- mediated apoptosis-signaling pathway in synovial cells / T. Kobayashi, K. Okamoto, T. Kobata et al. // Arthritis & Rheumatism. 1999. - Vol. 42. - P. 519-526.

130. Krishna, M. Expression of p53 antigen in inflamed and regenerated mucosa in ulcerative colitis and Crohn's disease / M. Krishna, B. Woda, L. Savas, S. Baker, B. Banner // Modern Pathology. 1995. - Vol. 8, № 6. - P. 654-657.

131. Kubes, P. Inducible nitric oxide synthase: a little bit of good in all of us / P. Kubes // Gut. 2000. - Vol. 47, № 1. - P. 6-9.

132. Kuhn, K. IL-1 beta protects human chondrocytes from CD95-induced apop-tosis / K. Kuhn, S. Hashimoto, M. Lotz // Journal of Immunology. 2000. -Vol. 164, № 4. - P. 2233-2239.

133. La Cava, A. The role of cytokines in autoimmunity / A. La Cava, N. Sarvet-nick // Current Direction in Autoimmunity. 1999. - Vol. 1. - P. 56-71.

134. Lander, H.M. Activation of human peripheral blood mononuclear cells by nitric oxide-generating compounds / H.M. Lander, P. Sehajpal, D.M. Levine et al.//Journal of Immunology. 1993.-Vol. 150.-P. 1509-1516.

135. Larsen, A. Radiographic evaluation of rheumatoid arthritis and related conditions by reference films / A. Larsen, K. Dale, M. Eek // Acta Radiologica Diagnostic 1977. - Vol. 18. - P. 481-491.

136. Li, C.Q. Nitric oxide-induced genotoxicity, mitochondrial damage, and apop-tosis in human lymphoblastoid cells expressing wild-type and mutant p53 /1. N.

137. C.Q. Li, L.J. Trudel, G.N. Wogan // Proceedings of National Academy of Sciences of USA. 2002. - Vol. 99, № 16. - P. 10364-10369.

138. Li, J. Nitric oxide suppresses apoptosis via interrupting caspase activation and mitochondrial dysfunction in cultured hepatocytes / J. Li, C.A. Bombeck, S. Yang et al. // Journal of Biological Chemistry. 1999. - Vol. 274, № 24. -P. 17325.

139. Li, P. Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-l/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease caspase / P. Li, D. Nijhawan, I. Budi-hardjo, S.M. Srinivasula et al. // Cell. 1997. - Vol. 91. - P. 479-489.

140. Liang, H.Y. Overexpression of proto-oncogene bcl-2 in rheumatoid synovium / H.Y. Liang, M. Jiang, H.M. Chen, Y.C. Wang // British Journal of Rheumatology. 1996. - Vol. 35, № 8. - P. 803-804.

141. Lipton, S.A. Neuronal protection and destruction by NO / S.A. Lipton // Cell Death Differentiation. 1999. - Vol. 6. - P. 943-951.

142. MacDonald, K.P. Functional CD40 ligand is expressed by T cells in rheumatoid arthritis / K.P. MacDonald, Y. Nishioka, P.E. Lipsky, R. Thomas // Journal of Clinical Investigation. 1997. - Vol. 100, № 9. p. 2404-2414.

143. Maier, R. Inducible nitric oxide synthase from human articular chondrocytes: cDNA cloning and analysis of mRNA expression / R. Maier, G. Bilbe, J. Rediske et al. // Biochemica & Biophysica Acta. 1994. - Vol. 1208, № I. - P. 145-150.

144. Mapp, P.I. Localization of 3-nitrotyrosine to rheumatoid and normal synovium / P.I. Mapp, R. Klocke, D.A. Walsh, J.K. Chana, C.R. Stevens, P.J. Gallagher, D.R. Blake // Arthritis & Rheumatism. 2001. - Vol. 44, № 7. - P. 1534-1539.

145. Matsuda, K. p53AIPl regulates the mitochondrial apoptotic pathway / K. Ma-tsuda, K. Yoshida, Y. Taya, K. Nakamura, Y. Nakamura, H. Arakawa // Cancer Research. 2002. - Vol. 62, № 10. - P. 2883-2889.

146. Matsumoto, S. Ultrastructural demonstration of apoptosis, Fas and Bcl-2 expression of rheumatoid synovial fibroblast / S. Matsumoto, U. Muller-Ladner, R.E. Gay // Journal of Rheumatology. 1996. - Vol. 23. - P. 1345-1352.

147. Mayhan, W.G. Role of nitric oxide in modulating permeability of hamster cheek pouch in response to adenosine 5-diphosphate and bradykinin / W.G. Mayhan // Inflammation. 1992. - Vol. 16. - P. 295-305.

148. McCartney-Francis, N. Supression of arthritis by an inhibitor of nitric oxide synthase / N. McCartney-Francis, J.B. Allen, D.E. Mizel et al. // Journal of Experimental Medicine. 1993. - Vol. 178. - P. 749-754.

149. McCartney-Francis, N.L. Selective Inhibition of Inducible Nitric Oxide Synthase Exacerbates Erosive Joint Disease / N.L. McCartney-Francis, X.-y. Song, D.E. Mizel, S.M. Wahl // Journal of Immunology. 2001. - Vol. 166, № 4. - P. 2734-2740.

150. Mclnnes, LB. Production of nitric oxide in the synovial membrane of rheumatoid and osteoarthritis patients / I.B. Mclnnes, B.P. Leung, M. Field et al. // Journal of Experimental Medicine. -1996. Vol. 184. - P. 1519-1524.

151. Mclnnes, I.B. Septic arthritis following Staphylococcus aureus infection in mice lacking inducible nitric oxide synthase / I.B. Mclnnes, B. Leung, X.Q. Wei, C.C. Gemmell, F.Y. Liew // Journal of Immunology. 1998. - Vol. 160, № l.-P. 308-315.

152. Merryman, P.F. Modulation of human T cell responses by nitric oxide and its derivative, S-nitrosoglutathione / P.F. Merryman, R.M. Clancy, X.Y. He et al. // Arthritis & Rheumatism. 1993. - Vol. 10. - P. 1414-1421.

153. Messmer, U.K. p53 expression in nitric oxide-induced apoptosis / U.K. Messmer, M. Ankarcrona, P. Nicotera, B. Brune // FEBS Letters. 1994. -Vol. 355, № l.-P. 23-26.

154. Migita, K. Nitric oxide protects cultured rheumatoid synovial cells from Fas-induced apoptosis by inhibiting caspase-3 / K. Migita, S. Yamasaki, M. Kita et al. // Immunology. 2001. - Vol. 103, № 3. - P. 362-367.

155. Miyashita, T. Identification of a p53-dependent negative response element in .the bcl-2 gene / T. Miyashita, M. Harigai, M. Hanada, J.C. Reed // Cancer Research. 1994. - Vol. 54, № 12. - P. 3131-3135.

156. Moll, U.M. Nuclear and mitochondrial apoptotic pathways of p53 / U.M. Moll, A. Zaika // FEBS Letters. 2001. - Vol. 493, № 2-3. - P. 65-69.

157. Moore, K.W. Interleukin-10 / K.W. Moore, A. O'Garra, R. de Waal Malefyt, P. Vieira et al. // Annual Review of Immunology. 1993. - Vol. 11. - P. 165-190.

158. Mori, L. Attenuation of collagen-induced arthritis in 55-kDa TNF receptor I (TNF Rl)-IgGl-treated and TNF R1-deficient mice / L. Mori, S. Iselin, G. De Libero et al. // Journal of Immunology. 1996. - Vol. 157. - P. 3178-3182.

159. Moriya R., Uehara T., Nomura Y. Mechanism of nitric oxide-induced apop-tosis in human neuroblastoma SH-SY5Y cells // FEBS Lett. 2000. - Vol. 484, №3.-P. 253-260.

160. Moshtaghi Kashanian, G.R. Nitrite Level of Serum as a Diagnostic and Prognostic Tool in Patients with Rheumatoid Arthritis / G.R. Moshtaghi Kashanian // Archives of Iranian Medicine. 1999. - Vol. 2, № 4. - P. 23-26.

161. Moul, J.W. Angiogenesis, p53, bcl-2 and Ki-67 in the progression of prostate cancer after radical prostatectomy / J.W. Moul // European Urology. 1999. -Vol. 35, № 5-6. - P. 399-407.

162. Mountz, J.D. Apoptosis and Rheumathoid Arthritis: Past, Present, and Future Directions / J.D. Mountz, Hui-Chen Hsu, Y. Matsuki, Huang-Ge Zhang. // Current Rheumatology Reports. 2001. - Vol. 3. - P. 70-78.

163. Muller-Ladner, U. Oncogenes in rheumatoid arthritis / U. Muller-Ladner, J. Kriegsmann, R.E. Gay, S. Gay // Rheumatic Disease Clinics of North America. 1995. - Vol. 21, № 3. - P. 675-690.

164. Murrel, G.A.C. Nitric oxide: an important articular free radical / G.A.C. Mur-rel, M.M. Dolan, D. Jang et al. // Journal of Bone & Joint Surgery. 1996. -Vol. 78A. - P. 265-274.

165. Nakajima, T. Apoptosis and functional Fas antigen in rheumatoid arthritis synoviocytes / T. Nakajima, H. Aono, T. Hasunuma, K. Yamamoto, T. Shirai, K. Hirohata, K. Nishioka // Arthritis & Rheumatism. 1995. - Vol. 38, № 4. -P. 485-491.

166. Nanes, M.S. Tumor necrosis factor-alpha: molecular and cellular mechanisms in skeletal pathology / M.S. Nanes // Gene. 2003. - Vol. 4, № 321. - P. 115.

167. Nelson, J.L. Dwl4(DRB 1*0404) is a Dw4-dependent risk factor for rheumatoid arthritis. Rethinking the "shared epitope" hypothesis / J.L. Nelson, E.

168. Mickelson, S. Masewicz, R. Barrington, C. Dugowson, T. Koepsell, J.A. Hansen // Tissue Antigens. 1991. - Vol. 38, № 4. - P. 145-151.

169. Nepom, G.T. The molecular basis for HLA class II associations with rheumatoid arthritis / G.T. Nepom, J.A. Hansen, B.S. Nepom // Clinical Immunology. 1987.-Vol. 7,№ l.-P. 1-7.

170. Nishimoto, N. Inhibition of IL-6 for the treatment of inflammatory diseases / N. Nishimoto, T. Kishimoto // Current Opinion in Pharmacology. 2004. -Vol. №4.-P. 386-391.

171. Oliver, S.J. Combination therapy in rheumatoid arthritis: the animal model perspective / S.J. Oliver, E. Brahn // Journal of Rheumatology. 1996. - Vol. 44 (SuppL). - P. 56-60.

172. Onur, O. Elevated levels of nitrate in rheumatoid arthritis / O. Onur, A.S. Ak-inci, F. Akbiyik, I. Unsal // Rheumatology International. 2001. - Vol. 20, № 4.-P. 154-158.

173. Palao, G. Down-regulation of FLIP sensitizes rheumatoid synovial fibroblasts to Fas-mediated apoptosis / G. Palao, B. Santiago, M. Galindo, M. Paya, J.C.

174. Ramirez, J.L. Pablos // Arthritis & Rheumatism. 2004. - Vol. 50, № 9. - P. 2803-2810.

175. Panayi, G.S. Targeting of cells involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / G.S. Panayi // Rheumatology (Oxford). 1999. - Vol. 38 (Suppl. 2). -P. 8-10.

176. Pap, T. Invasiveness of synovial fibroblasts is regulated by p53 in the SCID mouse in vivo model of cartilage invasion / T. Pap, K.R. Aupperle, S. Gay, G.S. Firestein, R.E. Gay // Arthritis & Rheumatism. 2001. - Vol. 44, № 3. -P. 676-681.

177. Perlman, H. Bcl-2 expression in synovial fibroblasts is essential for maintaining mitochondrial homeostasis and cell viability / H. Perlman, C. Georganas,

178. J. Pagliari, A.E. Koch, K.K. Haines III, R.M. Pope // Journal of Immunology. 2000. - Vol. 164. - P. 5227-5235.

179. Pieper, A.A. Poly(ADP-ribose) polymerase, nitric oxide and cell death / A.A. Pieper, A. Verma, J. Zhang, S.H. Snyder // Trends in Pharmacological Sciences. 1999.-Vol. 20.-P. 171-181.

180. Poulter, L.W. Histochemical discrimination of HLA-DR positive cell populations in the normal and arthritic synovial lining / L.W. Poulter, O. Duke, S. Hobbs, G. Janossy, G. Panayi // Clinical Experimental Immunology. 1982. -Vol. 48, №2.-P. 381-388.

181. Pozza, M. A histochemical study of the rheumatoid sinovium: focus on nitric oxide, nerve grouht factor high affinity receptor, and innarvation / M. Pozza, M. Guerra, E. Manzini, L. Calza // Journal of Rheumatology. 2000. - Vol. 27, №5.-P. 1121-1127.

182. Pozza, M. Is neuronal nitric oxide involved in adjuvant-induced joint inflammation? / M. Pozza, C. Bettelli, F. Magnani, M.T. Mascia, E. Manzini, L.

183. Calza // European Journal of Pharmacology. 1998. - Vol. 359, № I. - P. 8793.

184. Puliti, M. Inhibition of nitric oxide synthase exacerbates group В streptococcus sepsis and arthritis in mice / M. Puliti, C. von Hunolstein, F. Bistoni, G. Orefici, L. Tissi // Infection & Immunology. 2004. - Vol. 72, № 8. - P. 4891-4894.

185. Ralston, S.H. The Michael Mason Prize Essay 1997. Nitric oxide and bone: what a gas! / S.H. Ralston // British Journal of Rheumatology. 1997. - Vol. 36, №8.-P. 831-838.

186. Reme, T. Mutations of the p53 tumour suppressor gene in erosive rheumatoid synovial tissue / T. Reme, A. Travaglio, E. Gueydon, L. Adla, C. Jorgensen, J. Sany // Clinical Experimental Immunology. 1998. - Vol. Ill, № 2. - P. 353-358.

187. Rich, T. Defying death after DNA damage / T. Rich, R.L. Allen, A.H. Wyllie // Nature. 2000. - Vol. 407, № 6805. - P. 777-783.

188. Rittner, H.L. Multiple mechanisms support oligoclonal T cell expansion in rheumatoid synovitis / H.L. Rittner, A. Zettl, M.C. Jendro, P. Bartz-Bazzanella, J J. Goronzy, C.M. Weyand // Molecular Medicine. 1997. -Vol.3, №7.-P. 452-465.

189. Robak, T. Serum levels of interleukin-6 type cytokines and soluble inter-leukin-6 receptor in patients with rheumatoid arthritis / T. Robak, A. Gladal-ska, H. Stepien, E. Robak// Mediators of Inflammation. 1998. - Vol. 7. - P. 347-353.

190. Rose-John, S. Interleukin-6 biology is coordinated by membrane bound and soluble receptors / S. Rose-John // Acta Biochemica Polonica. 2003. — Vol. 50, №3.-P. 603-611.

191. Rossig, L. Nitric oxide down-regulates MKP-3 mRNA levels: involvement in endothelial cell protection from apoptosis / L. Rossig, J. Haendeler, C. Hermann et al. // Journal of Biological Chemistry. 2000. - Vol. 275, № 33. -P. 25502-25507.

192. Ruddy, S. Activation of the complement and properdin systems in rheumatoid arthritis / S. Ruddy, K.F. Austen // Annals of N.Y. Academy of Sciences. -1975. Vol. 13, № 256. - P. 96-104.

193. Sakaguchi, Y. Effects of selective iNOS inhibition on type II collagen-induced arthritis in mice / Y. Sakaguchi, H. Shirahase, A. Ichikawa, M.

194. Kanda, Y. Nozaki, Y. Uehara // Life Science. 2004. - Vol. 75, № 19. - P. 2257-2267.

195. Sakai, K. Potential withdrawal of rheumatoid synovium by the induction of apoptosis using a novel in vivo model of rheumatoid arthritis / K. Sakai, H. Matsuno, I. Morita et al. // Arthritis & Rheumatism. 1998. - Vol. 41. - P. 1251-1257.

196. Sakurai, H. Nitric oxide production and inducible nitric oxide synthase expression in inflammatory arthritides / H. Sakurai, H. Kohsaka, M.F. Liu et al. // Journal of Clinical Investigation. -1995. Vol. 96. - P. 2357-2363.

197. Sandhu, J.K. Distribution of protein nitrotyrosine in synovial tissues of patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis / J.K. Sandhu, S. Robertson, H.C. Birnboim, R. Goldstein // Journal of Rheumatology. 2003. - Vol. 30, № 6. - P. 1173-1181.

198. Saviani, E.E. Participation of the mitochondrial permeability transition pore in nitric oxide-induced plant cell death / E.E. Saviani, C.H. Orsi, J.F. Oliveira et al. // FEBS Letters. 2002. - Vol. 510, № 3. - P. 136-140.

199. Scaffidi, C. Differential modulation of apoptosis sensitivity in CD95 Type I and Type II / C. Scaffidi, P.H. Krammer // Journal of Biological Chemistry. -1999. Vol. 274. - P. 22532-22538.

200. Schmidt, D. CD4+ CD7- CD28- T cells are expanded in rheumatoid arthritis and are characterized by autoreactivity / D. Schmidt, J.J. Goronzy, C.M. Weyand // Journal of Clinical Investigation. 1996. - Vol. 97, № 9. - P. 2027-2037.

201. Schulze-Koops, H. Reduction of Thl cell activity in the peripheral circulation of patients with rheumatoid arthritis after treatment with a non-depleting humanized monoclonal antibody to CD4 / H. Schulze-Koops, L.S. Davis, T.P.

202. Haverty, M.C. Wacholtz, P.E. Lipsky // Journal of Rheumatology. 1998. -Vol. 25, № 11.-P. 2065-2076.

203. Sekine, C. Expression and function of CD40 in rheumatoid arthritis synovium / C. Sekine, H. Yagita, N. Miyasaka et al. // Journal of Rheumatology. -1998.-Vol. 25.-P. 1048-1053.

204. Sen, M. Blockade of Wnt-5A/frizzled 5 signaling inhibits rheumatoid synoviocyte activation / M. Sen, M. Chamorro, J. Reifert, M. Corr, D.A. Carson // Arthritis & Rheumatism. 2001. - Vol. 44, № 4. - P. 772-781.

205. Shimizi, S. Bcl-2 family proteins regulate the release of apoptogenic cytochrome c by the mitohondrial channal VDAC / S. Shimizi, M. Narita, Y. Tsu-jimoto et al. // Nature. 1999. - Vol. 399. - P. 483-487.

206. Siegel, S.A. The mouse/human chimeric monoclonal cA2 neutralizes TNF in vitro and protects transgenic mice from cachexia and TNF lethality in vivo / S.A. Siegel, D.J. Shealy, M.T. Nakada, J. Le et al. // Cytokine. 1995. -Vol. 7.-P. 15-25.

207. Silman, A J. Has the incidince of rheumatoid arthritis declined in the United Kingdom? / A.J. Silman // British Journal of Rheumatology. 1988. - Vol. 27, № l.-P. 77-79.

208. Sionov, R.V. Apoptosis by p53: mechanisms, regulation, and clinical implications / R.V. Sionov, Y. Haupt // Springer Seminars on Immunopathology. -1998. Vol. 19, № 3. - P. 345-362.

209. Smith, J.B. Rheumatoid arthritis a molecular understanding / J.B. Smith, M.K. Haynes // Annals of International Medicine. - 2002. - Vol. 136, № 12. -P. 908-922.

210. Smith, M.D. Apoptosis a relevant therapeutic target in rheumatoid arthritis? / M.D. Smith, J.G. Walker // Rheumatology. 2004. - Vol. 43, № 4. - P. 405407.

211. St Clair, E.W. Increased expression of blood mononuclear cell nitric oxide synthesis type 2 in rheumatoid arthritis patients / E.W. St Clair, W.E. Wilkinson, T. Lang et al. // Journal of Experimental Medicine. 1996. - Vol. 184. -P. 1173-1178.

212. Stastny, P. Association of the B-cell alloantigen DRw4 with rheumatoid arthritis / P. Stastny // New England Journal of Medicine. 1978. - Vol. 298, № 16.-P. 869-871.

213. Stastny, P. Mixed lymphocyte cultures in rheumatoid arthritis / P. Stastny // Journal of Clinical Investigation. 1976. - Vol. 57, № 5. - P. 1148-1157.

214. Stefanovic-Racic, M. N-Monomethyl arginine, an inhibitor of nitric oxide synthase, suppresses the development of adjvant arthritis in rats / M. Stefanovic-Racic, K. Meyers, C. Meschter et al. // Arthritis & Rheumatism. 1994. -Vol. 184. - P. 1173-1178.

215. Steinbrocker, O. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis / O. Steinbrocker, C.H. Traeger, R.C. Batterman // JAMA. 1949. - Vol. 140. - P. 659-662.

216. Stichtenoth, D.O. Urinary nitrate excretion is increased in patients with rheumatoid arthritis and reduced by prednisolone / D.O. Stichtenoth, J. Fauler, H. Zeidler et al. // Annals of Rheumatic Diseases. 1995. - Vol. 54. - P. 820824.

217. Sun, Y. p53, proto-oncogene and rheumatoid arthritis / Y. Sun, H.S. Cheung // Seminars of Arthritis & Rheumatology. 2002. - Vol. 31, № 5. - P. 287-288.

218. Suzuki, N. Selective accumulation of CCR5+ T lymphocytes into inflamed joints of rheumatoid arthritis / N. Suzuki, A. Nakajima, S. Yoshino, K. Matsushima, H. Yagita, K. Okumura // International Immunology. 1999. - Vol. 11, №4.-P. 553-559.

219. Szomor, Z.L. Differential expression of cytokines and nitric oxide synthase isoforms in human rotator cuff bursae / Z.L. Szomor, M.X. Wang, A. Wei et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. 2001-. - Vol. 60, № 4. P. 431-432.

220. Tak, P.P. Apoptosis and p53 expression in rat adjuvant arthritis / P.P. Tak, M.S. Klapwijk, S.F.M. Broersen, D.A. van de Geest et al. // Arthritis & Research. 2000. - Vol. 2, № 3. - P. 229-235.

221. Tak, P.P. Apoptosis in rheumatoid arthritis / P.P. Tak, G.S. Firestein // Apoptosis and Inflammation / Ed. by J.D. Winkler. Basel: Birkhauser Publish., 1999.-P. 149-162.

222. Tak, P.P. Rheumatoid arthritis and p53: how oxidative stress might alter the course of inflammatory diseases / P.P. Tak, N.J*. Zvaifler, D.R. Green, G.S. Firestein // Immunology Today. 2000. - Vol. 21, № 2. - P. 78-82.

223. Takagi, N. Blockage of interleukine-6 receptor ameliorates joint disease in murine collage-induced arthritis / N. Takagi, M. Mihara, Y. Moriya, N. Ni-shimoto ef al. // Arthritis & Rheumatism. 1998. - Voir41. - P:2117-2121.

224. Taylor, B.S. Inhibition of cytokine-induced nitric oxide synthase expression by gene transfer of adenoviral I kappa B alpha / B.S. Taylor, L. Shao, A. Gambotto et al. // Surgery. 1999. - Vol. 126, № 2. - P. 142-147.

225. Tomita, M. Nitric oxide regulates mitochondrial respiration and functions of articular chondrocytes / M. Tomita, E.F. Sato, M. Nishikawa et al. // Arthritis & Rheumatism. 2001. - Vol. 44, № 1. - P. 96-104.

226. Tsuboi, M. Fas antigen expression on synovial cells was down-regulated by interleukin lb / M. Tsuboi, K. Eguchi, A. Kawakami, N. Matsuoka, Y.

227. Kawabe, T. Aoyagi, K. Maeda, S. Nagataki // Biochemistry & Biophysics Researchers Community. 1996. - Vol. 218, № 1. - P. 280-285.

228. Ueki, Y. Increased nitric oxide levels in patients with rheumatoid arthritis / Y. Ueki, S. Miyake, K. Tominaga et al. // Journal of Rheumatology. 1996. -Vol. 23.-P. 230-236.

229. Ushmorov, A. Nitric-oxide-induced apoptosis in human leukemic lines requires mitochondrial lipid degradation and cytochrome C release / A. Ushmorov, F. Ratter, V. Lehmann et al. // Blood. 1999. - Vol. 93, № 7. - P. 2342-2352.

230. Van den Berg, W.B. Amelioration of established murine collagen-induced arthritis with anti-IL-1 treatment / W.B. Van den Berg, L.A.B. Joosten, M. Helsen, F.A.J. Van den Loo // Clinical Experimental Immunology. 1994. - Vol. 95.-P. 237-243.

231. Van den Berg, W.B. Joint inflammation and cartilage destruction may occur uncoupled / W.B. Van den Berg // Springer Seminars on Immunopathology. — 1998.-Vol. 20.-P. 149-164. ~

232. Vant Hof, R.J. Nitric oxide is a mediator of apoptosis in the rheumatoid joint / R.J. Vant Hof, L. Hocking, P.K. Wright, S.H. Ralston // Rheumatology. -2000. Vol. 39, № 9. - P. 1004-1008.

233. Veihelmann, A. Differential function of nitric oxide in murine antigen-induced arthritis / A. Veihelmann, A. Hofbauer, F. Krombach, M. Dorger, M. Maier, H.-J. Refio, K. Messmer // Rheumatology. 2002. - Vol. 41. - P. 509517.

234. Veihelmann, A. Exacerbation of antigen-induced arthritis in inducible nitric oxide synthase-deficient mice / A. Veihelmann, J. Landes, A. Hofbauer, M.

235. Dorger, HJ. Refior, K. Messraer, F. Krombach // Arthritis & Rheumatism. -2001.-Vol. 44, №6.- P. 1420-1427.

236. Vousden, K.H. p53: death star / K.H. Vousden // Cell. 2000. - Vol. 103, № 5.-P. 691-694.

237. Walmsley, M. Interleukine-10 inhibition of the progression of established collagen-induced arthritis / M. Walmsley, P.D. Katsikis, E. Abney, S. Parry, R.O. Williams, R.N. Maini // Arthritis & Rheumatism. 1996. - Vol. 39. - P. 495503.

238. Walser-Kuntz, D.R. HLA-DRB1 molecules and antigenic experience shape the repertoire of CD4 T cells / D.R. Walser-Kuntz, C.M. Weyand, J.W. Ful-bright, S.B. Moore, J. Goronzy // Human Immunology. 1995. - Vol. 44, № 4. - P. 203-209.

239. Walsh, D.A. Focally regulated endothelial proliferation and cell death in human synovium / D.A. Walsh, M. Wade, P.I. Mapp, D.R. Blake // American Journal of Pathology. 1998. - Vol. 152, № 3. - P. 691-702.

240. Wei, Y.H. Effects and mechanisms of FR167653, a dual inhibitor of inter-leukin-1 and tumor necrosis factor, on adjuvant arthritis in rats / Y.H. Wei, Y.1., C.J. Qiang 11 International Immunopharmacology. 2004. - Vol. 4, № 13. -P. 1625-1632.

241. Weyand, C.M. Homozygosity for the HLA-DRB1 allele selects for extraarticular manifestations in rheumatoid arthritis / C.M. Weyand, C. Xie, J.J. Goronzy // Journal of Clinical Investigation. 1992. - Vol. 89, № 6. - P. 2033-2039.

242. Weyand, C.M. New insights into the pathogenesis of rheumatoid arthritis / C.M. Weyand // Rheumatology (Oxford). 2000. - Vol. 39 (Suppl. 1). - P. 38.

243. Weyand, C.M. Selection of T cell receptor V beta elements by HLA-DR determinants predisposing to rheumatoid arthritis / C.M. Weyand, U. Oppitz, K. Hicok, J,J. Goronzy // Arthritis & Rheumatism. 1992. - Vol. 35, № 9. - P. 990-998.

244. Weyand, C.M. The influence of HLA-DRB1 genes on disease severity in rheumatoid arthritis / C.M. Weyand, K.C. Hicok, D.L. Conn, J.J. Goronzy // Annals of International Medicine. 1992. - Vol.117, № 10. - P. 801-806.

245. Williams, R.O. Anti-TNF ameliorates joint disease in murine collagen-induced arthritis / R.O. Williams, M. Feldmann, R.N. Maini // Proc. of National Academy of Sciences of USA. 1992. - Vol. 89. - P. 9784-9788.

246. Wordsworth, B.P. The immunogenetics of rheumatoid arthritis / B.P. Wordsworth, J.I. Bell // Springer Seminars on Immunopathology. 1992. - Vol.14, № l.-P. 59-78.

247. Xu, W.D. Cytokines in chronic inflammatory arthritis. II. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in rheumatoid synovial effusions /

248. W.D. Xu, G.S. Firestein, R. Taetle, K. Kaushansky, N.J. Zvaifler // Journal of Clinical Investigation. 1989. - Vol. 83, № 3. - P. 876-882.

249. Yokota, S. Effective application of anti-IL-6-monoclonal antibody for children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis / S. Yokota // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2004. - Vol. 27, № 1. - P. 22-27.