Апоптоз лимфоцитов при ревматоидном артрите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Рябов, Вадим Александрович

• Рябов, Вадим Александрович
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рябов, Вадим Александрович

Введение 5

Глава 1. Обзор литературы 12

Глава 2, Материалы и методы исследования 44

Глава 3. Клиническая характеристика больных 53

Глава 4. Активность апоптоза периферических лимфоцитов при ревматоидном артрите 67

Глава 5. Изучение провоспалительных цитокинов, растворимой формы Fas-лиганда и апоптоза периферических лимфоцитов при ревматоидном артрите 84

Глава 6. Оценка влияния базисной терапии ревматоидного артрита на активность апоптоза периферических лимфоцитов 98

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Апоптоз лимфоцитов при ревматоидном артрите»

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) является одним из самых распространенных хронических воспалительных заболеваний суставов, которое поражает людей наиболее трудоспособного возраста, приводя к ранней инвалидизации и снижению продолжительности жизни больных. Экономические потери от РА сопоставимы с ишемической болезнью сердца, а основные его проявления в виде постоянной боли, скованности в суставах с ограничением двигательной активности обусловливают выраженную социальную дезадаптацию пациентов [4,13,46,74].

В настоящее время этиология РА неизвестна, а используемая патогенетическая терапия не оказывает достаточного эффекта у части больных, что определяет необходимость поиска новых подходов к лечению, основанных на данных о патофизиологии процесса [49,156].

Последнее время большое внимание уделяется изучению апоптоза - генетически запрограммированной формы гибели клетки, обеспечивающей клеточный гомеостаз в организме. Апоптоз поддерживает баланс между клеточной пролиферацией и клеточной смертью, а его нарушения ведут к развитию патологических состояний. Неоправданно низкий уровень апоптоза способен обеспечить выживание и накопление аномальных клеток, а повышение активности программированной клеточной гибели ведет к развитию дегенеративных состояний [10,83,136,139].

Внимание к апоптозу как возможному механизму развития и поддержания патологического процесса при РА обусловлено современными представлениями о патофизиологии и патоморфологии заболевания. Поражение суставов в виде синовиальной гиперплазии позволяет предполагать нарушения программированной гибели синовиоцитов, приводящие к формированию паннуса, а местная инфильтрация различными клетками воспаления не исключает дефекты апоптоза лимфоцитов, поддерживающих хроническое течение болезни. На основании имеющихся данных последнее время предпринимаются попытки создания препаратов, влияющих на апоптоз, - блокаторов рецепторов, регулирующих программированную клеточную гибель, блокаторов ингибиторов апоптоза и средств, влияющих на основные участники апоптоза - аспартат-специфические протеазы (каспазы (К)) [11,96,102,116, 134,136,142].

Менее изученным вопросом является процесс программированной гибели циркулирующих лимфоцитов, нарушение которого может вести к потере иммунологической толерантности в результате увеличения продолжительности жизни и накопления функционально активных аутореактивных Т-клеток. Продолжает выясняться роль в нарушениях процесса апоптоза его отдельных участников, в том числе наиболее изученного индуктора программированной клеточной гибели Fas-лиганда (FasL), экспрессируемого на активированных Т-лимфоцитах. Растворимая форма FasL (sFasL), образующаяся путем отщепления внеклеточного региона FasL, способна связывать рецептор Fas, нарушая апоптоз [90,93,152].

В настоящее время фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а), являющийся одним из основных участников патогенеза РА, рассматривается как регулятор апоптоза с разнонаправленными эффектами от апоптотической гибели до стимуляции клеточной пролиферации и дифференцировки. Результат воздействия ФНО-а на клетку зависит от типа рецептора и внутриклеточных механизмов реализации сигнала. Продемонстрировано влияние интерлейкинов (ИЛ) как провоспалнтельных цнтокннов на активность программированной гибели лимфоцитов синовиальной ткани и периферической крови [83,96, 134].

Активация апоптоза считается одним из механизмов патогенетического действия рекомендованных для лечения РА базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). Не исключается возможность прогнозирования эффективности цитостатических средств на основании результатов изучения программированной клеточной гибели. Более активное исследование влияния БПВП на апоптоз поможет объяснить различную чувствительность пациентов к имеющимся лекарственным средствам [50,95,112].

Несмотря на признанное участие периферических лимфоцитов в патогенезе РА опубликованные сведения, посвященные нарушениям апоптоза как причине накопления клона аутореактивных Т-клеток, весьма малочисленны. Имеющиеся данные отражают главным образом иммунологические характеристики программированной клеточной гибели in vitro без учета активности, течения заболевания и проводимой терапии.

С учетом вышеизложенного в работе необходимо продолжить изучение интенсивности апоптоза периферических лимфоцитов при различной активности РА и влияния проводимого лечения на программированную клеточную гибель.

Цель работы

Изучить интенсивность апоптоза периферических лимфоцитов и оценить возможность использования показателей активности программированной клеточной гибели для прогнозирования эффективности проводимой терапии при ревматоидном артрите.

Задачи работы

• Определить интенсивность апоптоза периферических лимфоцитов по активности каспаз-4, -6, -8 и количеству разрывов ДНК у больных ревматоидным артритом.

• Сравнить результаты исследования активности апоптоза периферических лимфоцитов у больных ревматоидным артритом с показателями здоровых доноров и пациентов с остеоартрозом.

• Оценить активность апоптоза периферических лимфоцитов у больных с впервые выявленным и ранее установленным ревматоидным артритом.

• Оценить интенсивность программированной гибели периферических лимфоцитов в зависимости от активности ревматоидного артрита.

• Сопоставить показатели активности апоптоза с основными клинико-лабораторными проявлениями ревматоидного артрита.

• Определить влияние ФНО-а, интерлейкина-2, интерлейкина-6, растворимого Fas-лиганда сыворотки крови на интенсивность апоптоза периферических лимфоцитов.

• Изучить динамику апоптоза периферических лимфоцитов на фоне проводимой базисной терапии.

• Оценить возможность использования показателей активности программированной клеточной гибели для прогнозирования эффективности терапии базисными противовоспалительными препаратами.

Научная новизна работы В ходе исследования изучены особенности программированной гибели периферических лимфоцитов при ревматоидном артрите и остеоартрозе. Выявлены существенные различия в интенсивности апоптоза при этих заболеваниях.

Впервые методом флуоресценции определена активность каспаз и степень реализации программированной клеточной гибели в виде разрывов ДНК при ревматоидном артрите со сравнительной оценкой показателей при различных стадиях, длительности и активности заболевания. Обнаружена закономерная связь нарушений апоптоза периферических лимфоцитов с активностью ревматоидного артрита.

В работе впервые исследована динамика интенсивности программированной гибели периферических лимфоцитов на фоне проводимого лечения базисными противовоспалительными препаратами. Выявлено коррегирую-щее влияние эффективной базисной терапии в отношении ассоциированного с воспалительной активностью снижения реализации апоптоза.

Впервые оценена возможность использования показателей активности программированной гибели периферических лимфоцитов в качестве прогностических факторов эффективности лечения базисными противовоспалительными препаратами.

Практическая ценность работы

Полученные результаты позволяют оценить характер изменений активности апоптоза при ревматоидном артрите. В работе показана способность базисных противовоспалительных препаратов индуцировать программированную гибель периферических лимфоцитов. В ходе исследования выявлено, что количество разрывов ДНК и активность каспазы-4, определяемые в динамике методом флуоресценции как показатели интенсивности апоптоза, могут быть использованы в комплексе с традиционными клиниколабораторными данными для оценки эффективности лечения базисными средствами при ревматоидном артрите.

Положения, выносимые на защиту

1. Для больных ревматоидным артритом характерна более высокая активность апоптоза периферических лимфоцитов, которая существенно отличается от таковой у здоровых.

2. Интенсивность программированной гибели периферических лимфоцитов при ревматоидном артрите зависит преимущественно от активности заболевания.

3. Эффективная терапия базисными противовоспалительными препаратами достоверно снижает активность ревматоидного артрита и усиливает апоптоз периферических лимфоцитов.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, собственных исследований, представленных в 4 главах, обсуждения, выводов, библиографического указателя литературы, включающего 157 научных работ, из них 83 отечественных и 74 иностранных. Диссертация иллюстрирована 61 таблицей и 11 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Рябов, Вадим Александрович

Выводы:

1. У больных ревматоидным артритом имеет место более интенсивный апоптоз лимфоцитов периферической крови, определяемый в виде повышенного количества 1-нитевых (31,10±3,00) и 2-нитевых (6,01 ±0,40) разрывов ДНК по сравнению со здоровыми донорами (28,06±0,98 и 5,20±0,19) и больными остеоартрозом без синовита (28,70±1,19 и 5,20+0,11).

2. Интенсивный апоптоз циркулирующих лимфоцитов при ревматоидном артрите может быть опосредован более высокой активностью каспазы-8 (0,0127±0,0032) и каспазы-6 (0,0119±0,0027) по сравнению со здоровыми донорами (0,0098±0,0007 и 0,0101 ±0,0008).

3. Каспаза-4 лимфоцитов периферической крови как активатор цитокинов имеет более высокую активность при ревматоидном артрите (0,0881 ±0,0140), чем у здоровых доноров (0,0096±0,0005), больных остеоартрозом без синовита (0,0140±0,0120) и с синовитом (0,0536± 0,0439).

4. При ревматоидном артрите имеет место ассоциированное с показателями активности болезни (число припухших суставов, длительность утренней скованности, С-реактивный белок) повышение уровня каспа-зы-8 периферических лимфоцитов (г от 0,227 до 0,315, р<0,05), не реализующееся в полной мере увеличением количества разрывов ДНК.

5. Активность апоптоза периферических лимфоцитов, определяемая по количеству разрывов ДНК, не зависит от стадии и длительности ревматоидного артрита.

6. Повышенная продукция ФНО-а, интерлейкина-2, интерлейкина-6, растворимого Fas-лиганда при ревматоидном артрите не оказывает влияния на активность каспаз и реализацию апоптоза периферических лимфоцитов в виде разрывов ДНК.

7. Исследование активности апоптоза периферических лимфоцитов согласно полученным данным не позволяет прогнозировать эффект назначаемой базисной терапии у больных ревматоидным артритом.

8. Эффективная терапия базисными средствами, достоверно снижая активность ревматоидного артрита (DAS4 с 3,49±1,07 до 2,08±0,85 за 6 месяцев), усиливает программированную гибель периферических лимфоцитов, что проявляется увеличением количества 1-нитевых разрывов ДНК (с 31,03±3,20 до 32,87±2,70) на фоне уменьшения активности кас-пазы-4.

9. Эффективная терапия ревматоидного артрита метотрексатом (DAS4 с 3,70±1,15 до 1,92±0,90 за 12 месяцев) увеличивает реализацию апоптоза периферических лимфоцитов в виде 1-нитевых разрывов ДНК (с 30,93±1,30 до 32,74±4,12) без индукции активности каспаз.

Практические рекомендации: Определение реализации апоптоза периферических лимфоцитов в виде количества разрывов ДНК в сочетании с исследованием активности каспазы-4 методом флуоресценции может быть использовано для оценки эффективности базисной терапии в дополнение к традиционным клинико-лабораторным данным.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обсуждение результатов

РА представляет собой хроническое иммуновоспалительное заболевание, характеризующееся преимущественным поражением суставов по типу симметричного эрозивного полиартрита. Сложность и многофакторность патогенеза заболевания побуждают к поиску новых методов исследования, позволяющих решить диагностические трудности и оптимизировать проводимое лечение.

В основе ревматоидного процесса лежит активация CD4+ Т-клеток неизвестным антигеном у генетически предрасположенных лиц с увеличением размеров клона специфически реагирующих лимфоцитов и развитием дисбаланса активности Thl и Th2 субпопуляций. Накопление функционально активных Т-лимфоцитов с реактивностью в отношении собственных антигенов предполагает нарушения лимфопролиферации и/или недостаточную гибель Т-клеток, в связи с чем последнее время предпринимаются активные попытки объяснить развитие и поддержание ревматоидного воспаления патологией программированной клеточной гибели.

Апоптоз как форма гибели клетки является общебиологическим механизмом, ответственным в границах иммунной системы за элиминацию активированных лимфоцитов, выполнивших свою функцию, с целью предупреждения аутоиммунных реакций. Несмотря на то, что дефекты программированной гибели периферических лимфоцитов могут быть причиной нарушенной толерантности и хронической персистенции воспаления при РА, закономерности апоптоза этих клеток в настоящее время недостаточно изучены, а опубликованные данные получены нередко без учета характера поражения и степени активности болезни.

Для решения поставленных целей и задач обследовано 110 больных, в том числе 90 пациентов с РА, 20 больных OA, а также 20 здоровых доноров. Возраст пациентов в исследуемой группе, среди которых преобладали женщины, составил 49,34± 11,63 года при длительности заболевания в среднем 14,26±13,31 месяцев, причем у 87 (96,67%) больных РА диагностирован впервые или в предшествующие исследованию 36 месяцев. Отмечено преобладание пациентов с умеренной активностью болезни, II стадией процесса и се-ропозитивным вариантом РА.

Выделены группы пациентов ВДРА, БНБП и БПБТ, которые были сопоставимы по полу, возрасту обследуемых, показателям суставного синдрома, активности PA (DAS4), количеству серопозитивных больных, а в случае ранее установленного заболевания - по стадиям и длительности болезни.

Обследование больных проводилось при первичном осмотре и в контрольные сроки наблюдения (3, 6, 12 месяцев). Исследовались клинические и лабораторные признаки, отражающие общую воспалительную активность, концентрации ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а, sFasL в сыворотке крови. Оценка апоптоза циркулирующих лимфоцитов проводилась методом ФЦ с использованием специфических субстратов К4 (активатор цитокинов), К8 (активатор эффек-торных К) и Кб (эффекторная К, осуществляющая гибель клетки). Изучение реализации программированной клеточной гибели проводилось путем определения количества 1- и 2-нитевых разрывов ДНК методом ФЦ ДНК-тропных красителей - DAPI и EtBr.

Активность апоптоза у больных РА в виде 1-нитевых (31,10±3,00) и 2-нитевых (6,01 ±0,40) разрывов ДНК оказалась достоверно выше по сравнению со здоровыми донорами (28,06±0,98 и 5,20+0,19) и больными OA без синовита (28,70+1,19 и 5,20+0,11), что отражает индукцию апоптоза на фоне воспалительного процесса.

Более высокие, по сравнению со здоровыми донорами, показатели К8 и Кб, представленные на рис.9, предполагают ведущую роль мембранных «рецепторов смерти» в стимуляции программированной клеточной гибели. Вместе с тем достоверная отрицательная корреляция К8 и Кб с интенсивностью ФЦ DAPI (г от -0,349 до -0,361, р<0,001) и EtBr (г от -0,244 до -0,274, р<0,05) позволяет говорить о прогрессирующем снижении реализации апоптоза по мере повышения активности К8.

0,015 -л

0,0125

0,01

0,0075

0,0127+

0,0032*** 0,0119+

0027** 0,0111+ 0)0|09± 0Д)]09± №

0,0014** 0ДИ5 0,0033

0,005

РА

0,0098+ °'0101± 0,0007" °'0008

OA с синовитом

OA без синовита

Здоровые доноры Каспаза-8 Каспаза-б

Рис.9. Активность К8 и Кб в исследуемой группе. Достоверность различий при сравнении с показателями здоровых доноров отмечена * * при р<0,01 и * * * при р<0,001.

Предполагаемые нарушения программы клеточной гибели не связаны с дефектами взаимодействия активаторной К8 и эффекторной Кб, поскольку их активность имеет положительную корреляцию, которая отражена на рис.10. На этом основании можно предположить влияние внутриклеточных ингибиторов Кб. Кроме того, учитывая отрицательную взаимосвязь К8 и Кб с активатором цитокинов К4, не исключается второй, ассоциированный с активностью РА, механизм нарушения апоптоза, реализуемый на уровне К8.

Каспаза-8

Рис.10. Корреляция между показателями активности К8 и Кб в исследуемой группе.

Наличие положительной корреляционной связи (г от 0,227 до 0,315, р<0,05) уровня К8 с отдельными клинико-лабораторными показателями (ЧПС, длительность УС, уровень hsCPE) может говорить об ассоциированном с активностью РА повышении активности каспазы-8, тем не менее не реализующемся в полной мере в виде разрывов ДНК.

К4 имеет достоверно более высокую активность при РА (0,0881±0,0140) по сравнению со здоровыми донорами (0,0096±0,0005) и больными OA (0,0338+0,0374), что, наиболее вероятно, связано с ее ролью активатора цитокинов и участием в реализации провоспалительных эффектов. Отмечаются сопоставимые показатели К4 в группах здоровых доноров (0,0096±0,0005) и больных OA без синовита (0,0140±0,0120).

Предполагаемая в последнее время проапоптотическая активность К4 способна объяснить сохранение интенсивного апоптоза, вероятно, недостаточного для необходимой элиминации аутореакгивных клеток. Такие представления подтверждаются положительной корреляционной связью ФЦ DAPI и К4. ,

При сравнении интенсивности апоптоза в зависимости от степени активности PA (DAS4) не выявлено достоверных различий по уровню К, как не выявлено их и по интенсивности ФЦ ДНК-тропных красителей (р>0,05). Единственным доказательством возможного влияния воспалительного процесса на программированную клеточную гибель является достоверное снижение количества разрывов ДНК при более высоком уровне тромбоцитов (р<0,05), которые могут расцениваться в качестве одного из показателей активности болезни. В то же время ФЦ EtBr, DAPI и К не различались в группах по стадиям заболевания, наличию или отсутствию системных проявлений, не зависели от длительности РА (р>0,05).

На основании более высокой активности К8 при серопозитивном РА (0,0132±0,0032) по сравнению с серонегативным вариантом (0,0117±0,0031) при сопоставимом количестве разрывов ДНК можно предполагать связь обычно более тяжелого течения патологии у серопозитивных больных с недостаточной реализацией активности К8. Эти же данные подтверждают наличие внутриклеточных ингибиторов аспартат-специфических протеаз.

Основные цитокины (ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-6, sFasL), концентрации которых были исследованы в сыворотке крови, не продемонстрировали влияния на интенсивность программированной гибели периферических лимфоцитов (р>0,05), но позволили уточнить характер нарушений апоптоза. В частности, sFasL, выявленный более, чем у трети обследованных больных (35,9%), не имел корреляционной связи с активностью К8, что с учетом данных литературы о высокой экспрессии Fas при РА может подтверждать предположение о влиянии негативного регулятора программированной клеточной гибели на этом уровне, например, гомолога проксимальных К FLIP.

ИЛ-6 продемонстрировал закономерную положительную корреляцию с ФНО-а (п=19, г=0,472, р<0,05) и основными острофазовыми показателями (hsCPB, а2-глобулин, фибриноген), но не проявил связи с активностью апоптоза периферических лимфоцитов. Отсутствие достоверных закономерностей при сопоставлении уровня ФНО-а, ИЛ-2 с клинико-лабораторными данными и показателями интенсивности программированной клеточной гибели может объясняться малым количеством больных.

Принимая во внимание выявленные нарушения апоптоза периферических лимфоцитов, была проанализирована динамика основных клинико-лабораторных показателей активности болезни, интенсивности программированной клеточной гибели и предпринята попытка установить прогностическую роль этих данных в отношении эффективности терапии БПВП. Исходные показатели активности апоптоза у пациентов с ВДРА и ранее установленным были сопоставимы.

При ВДРА на фоне базисной терапии отмечено снижение DAS4, улучшение функционального статуса с тенденцией к увеличению количества 1-нитевых разрывов ДНК, отмечаемой на рис.11, при достоверно более активных в динамике Кб и К8, что может объясняться устранением предполагаемой негативной регуляции FLIP. Снижение уровня К4 к 12 месяцам (с 0,0901±0,0148 до 0,0669+0,0249, р<0,01) отражает уменьшение выраженности воспалительной реакции. ф 3,27+0,83 исходно -1- I 6 месяцев ~J 12 месяцев

- DAS4 —■- ФЦ DAPI —А—HAQ

Рис. 11. Динамика индекса DAS4, HAQ и количества 1-нитевых разрывов ДНК в группе ВДРА на фоне терапии БПВП в течение 1 года. Достоверность различий при сравнении с исходными показателями отмечена * при р<0,05, ** при р<0,01 и *** при р<0,001.

У больных группы БНБП возобновленная или начатая терапия базисными средствами также сопровождалась снижением активности болезни, улучшением функционального статуса и тенденцией к увеличению интенсивности ФЦ DAPI. Отмечено снижение уровня К8 и Кб при сохранении тенденции к росту количества 1-нитевых разрывов ДНК к 6 месяцам лечения, что может быть результатом уменьшения интенсивности воспалительного процесса при более эффективной реализации программы апоптоза.

К 12 месяцам терапии БПВП в группах ВДРА и БНБП доля «ответчиков» была сопоставима (61,54%) при более значимом повышении активности программированной клеточной гибели у пациентов с ранним РА.

В группе БПБТ проводимая терапия оказалась наименее эффективной в течение года. Учитывая, что основную часть обследованных составляли пациенты стационара, можно предположить исходно недостаточный эффект рекомендованных базисных средств или развитие резистентности к ним, послужившие причиной для очередной госпитализации. Отсутствие динамики DAS4 сопровождалось и стабильными показателями ФЦ ДНК-тропных красителей. В то же время, увеличение активности К8 и Кб на этом фоне позволяет думать о нарушениях механизмов реализации апоптоза с участием внутриклеточных ингибиторов К.

Полученные результаты подтверждены при сравнении динамики активности программированной клеточной гибели у «ответчиков» и «неответчиков». Отсутствие эффекта базисной терапии сопровождается снижением интенсивности ФЦ EtBr (в течение 6 месяцев с 5,99±0,35 до 5,85±0,32, р<0,05). «Ответчики» демонстрируют тенденцию к росту количества 1-нитевых разрывов ДНК как за счет увеличения активности К, так и за счет более продуктивной реализации имеющейся активности.

Обращает внимание достоверный рост количества 1 -нитевых разрывов ДНК при сопутствующей индукции К8 и Кб у «неответчиков» к 12 месяцам терапии. Не исключается, что определяемые лабораторными методами изменения реализуются улучшением клинической картины и лабораторных показателей только спустя некоторое время. Подтверждением такой гипотезы будет положительная динамика при дальнейшем наблюдении данной группы больных.

Для определения прогностической ценности результатов изучения апоптоза было проведено попарное сравнение исходных данных по активности К и количеству разрывов ДНК в группах «неответчиков» и «ответчиков». Результаты анализа не позволяют говорить о возможности использования показателей активности программированной клеточной гибели для прогнозирования эффективности проводимой терапии БПВП. Не было выявлено достоверных различий и при сравнении исходных уровней ФНО-а, sFasL, ИЛ-2 и ИЛ-6 (р>0,05).

Для оценки влияния метотрексата на активность РА и интенсивность апоптоза периферических лимфоцитов проведен анализ эффективности лечения у 23 пациентов групп ВДРА и БНБП, начавших терапию препаратом с момента включения в исследование и продолжавших ее в течение всего времени наблюдения постоянно без перерывов и смены базисного средства.

Ответчики» к 6 месяцам наблюдения не имели достоверно более высокой активности К8 и Кб при тенденции к повышению количества 1-нитевых разрывов ДНК (с 31,20±1,97 до 32,42±2,93), которая отмечена и к 12 месяцам терапии (с 30,93±1,30 до 32,74±4,12), но с сопутствующей индукцией К8. При отсутствии эффекта БПВП к 12 месяцам выявлено повышение активности К8 с более интенсивной ФЦ DAPI. Следует полагать, что часть пациентов данной группы будет иметь положительную клинико-лабораторную динамику при дальнейшем наблюдении.

Таким образом, имеются признаки индукции программированной клеточной гибели метотрексатом, которая осуществляется, наиболее вероятно, каспазонезависимым путем или устранением влияния внутриклеточных ингибиторов. По результатам анализа полученных данных не представляется возможным рассматривать активность К и количество разрывов ДНК как прогностические факторы эффективности терапии метотрексатом.

Выявленные при высокой активности РА нарушения апоптоза, реализующиеся предположительно накоплением активированных Т-лимфоцитов, усугубляются неблагоприятными изменениями липидного спектра у «неответчиков» в виде повышения к 12 месяцам наблюдения уровня ЛПНП (с 2,20 (1,56-2,85) ммоль/л до 2,65 (2,01-3,38) ммоль/л, р<0,001) и снижения уровня ЛПВП (с 1,31 (1,16-1,66) ммоль/л до 1,22 (1,03-1,34) ммоль/л, р<0,001), что может способствовать раннему развитию АС. Несмотря на установленную положительную корреляционную связь ЛПНП и Кб достоверно высказаться о прямой зависимости интенсивности программированной клеточной гибели сложно - не исключено непосредственное влияние на оба показателя активности РА.

Таким образом проведенное исследование позволило сделать нижеследующие выводы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рябов, Вадим Александрович, 0 год

1. Амирджанова В.Н. Шкалы боли и HAQ в оценке пациента с ревматоидным артритом. Научно-практич. ревматол. 2006; 2: 60-65.

2. Амирджанова В.Н., Койлубаева Г.М. Методология оценки качества жизни в практике ревматолога. Научно-практич. ревматол. 2003; 2: 72-81.

3. Амирджанова В.Н., Фоломеева О.М. Являются ли ревматические болезни проблемой для современной России? РМЖ 1997; 5(7): 415-417.

4. Андрианова И.А., Амирджанова В.Н., Кричевская О.А. и соавт. Комплексная оценка качества жизни больных ревматоидным артритом. Науч-но-практич. ревматол. 2006; 2: 11-17,

5. Аничков Д., Шостак Н.А. Кардиоваскулярная патология при ревматоидном артрите. Врач 2004; 4: 19-21.

6. Бадокин В.В. Эффективность и переносимость сульфасалазина при ревматических заболеваниях, Научно-практич. ревматол. 2005; 4: 47-52.

7. Балабанова P.M., Каптаева А.К. Изменится ли роль нестероидных противовоспалительных препаратов в эру биологических агентов? РМЖ 2006; 14(4): 278-281.

8. Балабанова P.M., Насонова В.А. К вопросу о совершенствовании рабочей классификации ревматоидного артрита. Научно-практич. ревматол. 2001; 5: 91-95.

9. Базоркина Д.И., Эрдес Ш.Ф. Распространенность ревматических болезней в популяции. Научно-практич. ревматол. 2005; 6: 79-85.

10. Богданов А.Н., Камилова Т.А., Цыган В.Н., Цыган Е.Н. Роль апоптоза в патогенезе ревматоидного артрита. Сообщение 1. Научно-практич. ревматол. 2005; 6: 56-62.

11. Богданов А.Н., Камилова Т.А., Цыган В.Н., Цыган Е.Н. Роль апоптоза в патогенезе ревматоидного артрита. Сообщение 2. Научно-практич. ревма-тол. 2006; 1: 40-47.

12. Быковская С.Н., Насонов E.JI. Роль дефектов иммуносупрессии в развитии аутоиммунных заболеваний. Научно-практич. ревматол. 2005; 4: 8184.

13. Венблатт М.Е. Проблема ревматоидного артрита. РМЖ 1997; 5(13): 820828.

14. Владимирская Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии. М: Агат-Мед; 2001.

15. Владимирская Е.Б. Механизмы апоптотической смерти клеток. Гематология и трансфузиология 2002; 47(2): 35-40.

16. Волкова Т.О., Немова Н.Н. Молекулярные механизмы апоптоза лейкоз-ной клетки. М: Наука; 2006. ^

17. Горячев Д.В., Егорова О.Н., Балабанова P.M. Роль вирусов в развитии ревматоидного артрита. Тер. архив 2001; 2: 72-78.

18. Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф. Стоимость ревматоидного артрита и экономическая целесообразность терапии. Научно-практич. ревматол. 2001; 5: 5865.

19. Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф. Мониторирование больных ревматоидным артритом: клиническая значимость и предлагаемые подходы. Научно-практич. ревматол. 2006; 2: 45-51.

20. Григорьев М.Ю., Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Апоптоз в норме и патологии. Мед. академ. журн. 2003; 3(3): 3-11.

21. Гусева Н.Г. Проблема ассоциации ревматических и онкологических заболеваний (патогенетические и клинические аспекты). Научно-практич. ревматол. 2004; 4: 60-67.

22. Демина А.Б., Раденска-Лоповок С.Г., Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. Причины смерти больных с ревматическими заболеваниями в Москве. Тер. архив 2005; 4: 77-82.

23. Дормидонтов Е.Н., Коршунов Н.И., Фризен Б.Н. Ревматоидный артрит. М: Медицина; 1981.

24. Дубиков А.И. Малые молекулы-регуляторы апоптоза клеток синовиальной оболочки у больных ревматоидным артритом. Научно-практич. рев-матол. 2006; 1: 4-8.

25. Зборовский А.Б., Заводовский Б.В., Рвачев А.В. и соавт. Клинико-патогенетическое значение взаимосвязи между гистохимическими показателями системы крови и ревматоидным фактором у больных ревматоидным артритом. Научно-практич. ревматол. 2001; 2: 8-13.

26. Карей Х.Л.Ф. (ред.) Клиническая ревматология. М: Медицина; 1990.

27. Карякина Е.В., Белова С.В. Особенности патогенетических механизмов эндогенной интоксикации у больных ревматоидным артритом. Научно-практич. ревматол. 2001; 1: 21-29.

28. Кашеваров Р.Ю. Роль матриксных металлопротеиназ в деструкции суставов при ревматоидном артрите. Научно-практич. ревматол. 2004; 4: 57-59.

29. Колосова И.Р. Фактор множественной лекарственной устойчивости гли-копротеин Р при ревматоидном артрите. Научно-практич. ревматол. 2003; 1: 19-23.

30. Колосова И.Р., Полосухина Е.Р., Барышников А.Ю., Лукина Г.В., Сиги-дин Я.А. К молекулярной характеристике лимфоцитов периферической крови больных ревматоидным артритом. Научно-практич. ревматол. 2003; 3:6-10.

31. Коршунов Н.И. Ревматоидный артрит: диагностика и лечение. РМЖ 2005; 13(14): 956-965.

32. Кремнева JI.B. Лейкоцитоз как показатель риска ИБС и ее обострений. Тер. архив 2004; 11: 30-35.

33. Лила A.M. Социально-экономические аспекты лечения ревматических болезней. РМЖ2001; 9(23): 1033-1038.

34. Мазуров В.И., Лила A.M. Ревматоидный артрит. Клиника, диагностика, лечение. СПб: Мед Масс Медиа; 2000.

35. Мазуров В.И. (ред.) Клиническая ревматология: руководство для врачей. СПб: Фолиант; 2005.

36. Мойбенко А.А., Досенко В.Е., Нагибин B.C. Ферментативные механизмы апоптоза. Патологическая физиология и экспериментальная терапия 2005; 3: 17-26.

37. Москалева Е.Ю., Северин С.Е. Возможные механизмы адаптации клетки к повреждениям, индуцирующим программированную гибель. Связь с патологией. Патологическая физиология и экспериментальная терапия 2006; 2: 2-16.

38. Мошнина М.А. Генетика ревматоидного артрита Научно-практич. ревма-тол. 2005; 4: 62-69.

39. Муравьев Ю.В. О классификации ревматоидного артрита. Научно-практич. ревматол. 2005; 4: 107-108.

40. Нагорнев В.А., Восканьянц А.Н. Апоптоз и его роль в атерогенезе. Мед. академ. журн. 2003; 3(4): 3-18.

41. Насонов Е.Л. 50 лет применения метотрексата в ревматологии. РМЖ 2000; 8(9): 372-377.

42. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-а новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. РМЖ 2000; 8(17): 718-722.

43. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения. РМЖ 2001; 9(7-8): 265-270.

44. Насонов E.JI. Перспективы развития ревматологии в XXI веке. РМЖ 2001; 9(23): 1031-1033.

45. Насонов Е.Л. Применение сульфасалазина в ревматологии. Consilium-medicum 2002; 4(8): 426-429.

46. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации. РМЖ 2002; 10(6): 294-302.

47. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? РМЖ 2002; 10(22): 1009-1012.

48. Насонов Е.Л. Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-а в ревматологии: 2003г. РМЖ 2003; 11(7): 390-395.

49. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема. Тер. архив 2004; 5: 5-7. ^

50. Насонов Е.Л. Метотрексат: Перспективы применения в ревматологии. М: Филоматис; 2005. f

51. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита взгляд в XXI век. Клин. мед. 2005; 6: 8-12.

52. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии ревматоидного артрита. На-учно-практич. ревматол. 2005; 6: 5-7.

53. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит модель атеротромбоза. РМЖ 2005; 13(8): 509-513.

54. Насонов Е.Л., Попкова Т.В. Кардиоваскулярные проблемы ревматологии. Научно-практич. ревматол. 2004; 4: 4-9.

55. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р. Методы оценки поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных ревматоидным артритом. Методич. пособие для врачей, М., 2001.

56. Насонова В.А., Фоломеева О.М. Медико-социальное значение XIII класса болезней для населения России. Научно-практич. ревматол. 2001; 1:7-11.

57. Насонова В.А., Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. Ревматические болезни в России в начале XXI века. Научно-практич. ревматол. 2003; 1: 6-10.

58. Олюнин Ю.А., Балабанова P.M. Определение активности ревматоидного артрита в клинической практике. Тер. архив 2005; 5: 23-26.

59. Порядин Г.В., Семенова Л.Ю., Казимирский А.Н. и соавт. Характеристика субпопуляций лимфоцитов и активационных процессов в иммунной системе больных ранним ревматоидным артритом. Научно-практич. ревматол. 2002; 4: 22-25.

60. Раденска-Лоповок С.Г. Морфологическая диагностика ревматических заболеваний. Клин, ревматология 1997; 4: 38-48.

61. Ребров А.П., Воскобой И.В. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза. Тер. архив 2004; 1: 78-82.

62. Ребров А.П., Инамова О.В. Предпосылки развития эндотелиальной дисфункции при ревматоидном артрите. Тер. архив 2004; 5: 79-85.

63. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М: Медиа Сфера; 2003.

64. Робинсон М.В., Труфакин В.А. Апоптоз клеток иммунной системы. Успехи современной биологии 1991; 3(2): 246-259.

65. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани (системные ревматические заболевания): руководство для врачей. М: Медицина; 2004.

66. Сигидин Я.И., Лукина Г.В. Новые подходы к анализу патогенеза и патогенетической терапии ревматоидного артрита. Научно-практич. ревматол. 2001;1:4-11.

67. Сизова JI.В. Оценка качества жизни в современной медицине. Научно-практич. ревматол. 2003; 2: 38-46.

68. Смирнов А.В. Дифференциальная рентгенологическая диагностика поражения суставов кисти при ревматических заболеваниях. Consilium-medicum 2005; 7(2): 76-83.

69. Таукумова Л.А., Гусева И.А. Аллели HLA-DRB1 у пациентов с ревматоидным артритом. Научно-практич. ревматол. 2004; 4: 29-34.

70. Фильченков А.А. Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций. Биохимия 2003; 63(4): 453-466.

71. Фоломеева О.М., Амирджанова В.Н. К вопросу о совершенствовании рабочей классификации ревматоидного артрита: определение функциональной способности пациента. Научно-практич. ревматол. 2001; 5: 96-97.

72. Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. Проблема ревматических заболеваний в России. РМЖ 2004; 12(20): 1121-1123.

73. Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. Ревматические заболевания у взрослого населения в федеральных округах Российской Федерации. Научно-практич. ревматол. 2006; 2: 4-9.

74. Червякова Н.В. Fas/Fas-лиганд: маркеры апоптоза. Лаборатория 2004; 2: 7-9.

75. Чичасова Н.В. Лечение воспалительных ревматических заболеваний в клинической практике. РМЖ 2002; 10(22): 1026-1031.

76. Чичасова Н.В., Насонова М.Б., Степанец О.В., Насонов Е.Л. Современные подходы к оценке активности ревматоидного артрита. Тер. архив 2002; 5: 57-60.

77. Шишкина Н.П., Чураков О.Ю. Системные проявления ревматоидного артрита, эхоструктурные изменения в брахиоцефальных артериях. Тер. архив 2005;12:49-53.

78. Шишкина Н.П., Чураков О.Ю. Эхоструктурные и гемодинамические особенности мозгового кровотока у больных ревматоидным артритом. Научно-практич. ревматол. 2006; 1: 17-21.

79. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. М-СПб: БИНОМ-Невский Диалект; 2000.

80. Шостак Н.А. Ревматоидный артрит: новые возможности лечения. Врач 2006; 10: 20-24.

81. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах. Иммунология 1996; 6: 10-23.

82. Ярилин А.А. Апоптоз: природа феномена и его роль в целостном организме. Патологическая физиология и экспериментальная терапия 1998; 2: 38-54.

83. Adams J.M. Ways of dying: multiple pathways to apoptosis. Genes Dev. 2003; 17:2481-2495.

84. Alcouffe J., Therville N., Segui B. et al. Expression of membrane-bound and soluble FasL in Fas- and FADD-dependent T lymphocyte apoptosis induced by mildly oxidized LDL. FASEB J. 2004; 18(1): 122-124.

85. Ali M., Ponchel F., Wilson K.E. et al. Rheumatoid arthritis synovial T cells regulate transcription of several genes associated with antigen-induced anergy. J. Clin. Invest. 2001; 107: 519-528.

86. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. 2002 update. Arthritis Rheum. 2002; 46(2): 328-346.

87. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988; 31: 315-324.

88. Berner В., Wolf G., Hummel K.M. et al. Increased expression of CD40 ligand (CD 154) on CD4+ T cells as a marker of disease activity in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2000; 59: 190-195.

89. Bohana-Kashtan O., Civin C.I. Fas Ligand as a tool for immunosupression and generation of immune tolerance. Stem Cells 2004; 22: 908-924.

90. Breedveld F.C., Kalden J.R. Appropriate and effective management of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 627-633.

91. Brennan F.M., Foey A.D. Cytokine regulation in RA synovial tissue: role of T cell/macrophage contact-dependent interactions. Arthritis Res. 2002; 4(suppl.3): S177-S182.

92. Bryl E., Vallejo A.N., Weyand C.M., Goronzy J.J. Down-regulation of CD28 expression by TNF-a. J. Immunol. 2001; 167: 3231-3238. "

93. Catrina A.I., Ulfgren A.K., Lindblad S. et. al. Low levels of apoptosis and high FLIP expression in early rheumatoid arthritis synovium. Ann. Rheum. Dis. 2002;61:934-936.

94. Cutolo M., Sulli A., Pizzorni C. et al. Anti-inflammatory mechanisms of methotrexate in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2001; 60: 729-735.

95. Eguchi K. Apoptosis in autoimmune disease. Intern. Med. 2001; 40: 275-284.

96. Elkon K.B. Caspases: multifunctional proteases. J. Exp. Med. 1999; 190(12): 1725-1727.

97. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61: 290-297.

98. Fairbanks L.D., Ruckemann K., Qui Y. et al. Methotrexate inhibits the first committed step of purine biosynthesis in mitogen-stimulated human T-lymphocytes: a metabolic basis for efficacy in rheumatoid arthritis? Biochem. J. 1999; 342: 143-152.

99. Fang Q., Sun Y., Cai W. et al. Cartilage-reactive T cells in rheumatoid synovium. Int. Immunol. 2000; 5(37): 659-669.

100. Firestein G.S. The T cell cometh: interplay between adaptive immunity and cytokine networks in rheumatoid arthritis. J. Clin. Invest. 2004; 114: 471-474.

101. Fisher U., Schulze-Osthoff K. New approaches and therapeutics targeting apoptosis in disease. Pharmacol. Rev. 2005; 57: 187-215.

102. Fritsh R., Eselb6ck D., Skriner K. et al. Characterization of autoreactive T cells to the autoantigens heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2 (RA33) and filaggrin in patients with rheumatoid arthritis. J. Immunol. 2002; 169: 10681076.

103. Genestier L., Paillot R., Fournel S. et al. Immunosuppressive properties of methotrexate: apoptosis and clonal deletion of activated peripheral T cells. J. Clin. Invest. 1998; 102(2): 322-328.

104. Gerards A.H., de Lathouder S., de Groot E.R. et al. Inhibition of cytokine production by methotrexate. Studies in healthy volunteers and patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2003; 42: 1189-1196.

105. Gerli R., Goodson N.J. Cardiovascular involvement in rheumatoid arthritis. Lupus 2005; 14: 679-682.

106. Gerli R., Schillaci G., Giordano A. et al. CD4+CD28- T lymphocytes contribute to early atherosclerotic damage in rheumatoid arthritis patients. Circulation 2004;109:2744-2748.

107. Goldring S.R. Pathogenesis of bone and cartilage destruction in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2003; 42(suppl.2): iil l-iil6.

108. Haunstetter A., Izumo S. Apoptosis: basic mechanisms and implications for cardiovascular disease. Circ. Res. 1998; 82: 1111-1129.

109. Haupt S., Berger M., Goldberg Z., Haupt Y. Apoptosis the p53 network. J. Cell Sci. 2003; 116: 4077-4085.

110. Heraud F., Heraud A., Harmand M.F. Apoptosis in normal and osteoarthritic human articular cartilage. Ann. Rheum. Dis. 2000; 59: 959-965.

111. Highton J., Hessian P.A., Kean A., Chin M. Cell death by apoptosis is a feature of the rheumatoid nodule. Ann. Rheum. Dis. 2003; 62: 77-80.

112. Iannone F., de Ban C., Scioscia C. et al. Increased Bcl-2/p53 ratio in human osteoarthritic cartilage: a possible role in regulation of chondrocyte metabolism. Ann. Rheum. Dis. 2005; 64: 217-221.

113. Isomaki P., Soderstrom K.-O., Punnonen J. et al. Expression of Bcl-2 in rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol. 1996; 35:611-619.

114. Itoh K., Hase H., Kojima H. et al. Central role of mitochondria and p53 in Fas-mediated apoptosis of rheumatoid synovial fibroblasts. Rheumatology 2004; 43:277-285.

115. Izeradjene K., Revillard J.-P., Genestier L. Inhibition of thymidine synthesis by folate analogues induces a Fas-Fas ligand-independent deletion of superanti-gen-reactive peripheral T cells. Int. Immunol. 2001; 13(1): 85-93.

116. Koetz K., Bryl E., Spickschen K. et al. T cell homeostasis in patients with rheumatoid arthritis. PNAS 2000; 97: 9203-9208.

117. Kotani N., Fukuo K., Yasuda O. et al. Fas ligand mRNA levels of circulating leukocytes reflect endothelial dysfunction in hyperlipidemic but not in non-hyperlipidemic patients. Hypertens. Res. 2006; 29: 217-225.

118. Kurukawa M., Kato Т., Masuko-Hongo K. et al. Characterisation of T cell clonotypes that accumulated in multiple joints of patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1999; 58: 546-553.

119. Lang F., Szabo I., Lepple-Wienhues A. et al. Physiology of receptor-mediated lymphocyte apoptosis. News Physiol. Sci. 1999; 14: 194-200.

120. Liptay S., Fulda S., Schanbacher M. et al. Molecular mechanisms of sulfasa-lazine-induced T-cell apoptosis. Br. J. Pharmacol. 2002; 137: 608-620.

121. Los M., Herr I., Friesen C. et al. Cross-resistance of CD95- and drug-induced apoptosis as a consequence of deficient activation of caspases (ICE/Ced-3 proteases). Blood 1997; 90(8): 3118-3129.

122. Makarov S.S. NF-кВ in rheumatoid arthritis: a pivotal regulator of inflammation, hyperplasia, and tissue destruction. Arthritis Res. 2001; 3: 200-206.

123. Martin-Ventura J.L., Blanco-Colio L.M., Munoz-Garcia B. et al. NF-кВ activation and Fas ligand overexpression in blood and plaques of patients with carotid atherosclerosis. Stroke 2004; 35: 458-463.

124. Matsuno H., Ydoh K., Katayama R. et al. The role of TNF-a in the pathogenesis of inflammation and joint destruction in rheumatoid arthritis (RA): a study using a human RA/SCID mouse chimera. Rheumatology 2002; 41: 329-337.

125. Matsuo M., Nishida K., Yoshida A. et al. Expression of caspase-3 and -9 relevant to cartilage destruction and chondrocyte apoptosis in human osteoarthritic cartilage. Acta Med. Okayama 2001; 55(6): 333-340.

126. Mihara M., Erster S., Zaika A. et al. P53 has a direct apoptogenic role at the mitochondria. Mol. Cell 2003; 11: 577-590.

127. Moots R.J. A fistful of T cells. Br. J. Rheumatol. 1998; 37: 602-611.

128. Мог G., Sapi E., Abrahams V.M. et al. Interaction of the estrogen receptors with the Fas ligand promoter in human monocytes. J. Immunol. 2003; 170: 114-122.

129. Newton K., Strasser A. Caspases signal not only apoptosis but also antigen-induced activation in cells of the immune system. Genes Dev. 2003; 17(7): 819-825.

130. Nishioka К., Hasunuma Т., Kato Т. et al. Apoptosis in rheumatoid arthritis. Ar-thr. Rheum. 1998; 41(1): 1-9.

131. Okamoto K., Kobayashi Т., Kobata T. et al. Fas-associated death domain protein is a Fas-mediated apoptosis modulator in synoviocytes. Rheumatology 2000;39:471-480.

132. Perlman H., Pagliari L.J., Volin M.V. Regulation of apoptosis and cell cycle activity in rheumatoid arthritis. Curr. Mol. Med. 2001; 1: 597-608.

133. Ponchel F., Morgan A.W., Bingham S J. et al. Dysregulated lymphocyte proliferation and differentiation in patients with rheumatoid arthritis. Blood 2002; 100:4550-4556.

134. Pope R.M. Apoptosis as a therapeutic tool in rheumatoid arthritis. Nat. Rev. Immunol. 2002; 2: 1-9.

135. Sandell L.J., Aigner T. Articular cartilage and changes in arthritis. An introduction: cell biology of osteoarthritis. Arthritis Res. 2001; 3: 107-113.

136. Schirmer M., Vallejo A.N., Weyand C.M., Goronzy J.J. Resistance to apoptosis and elevated expression of Bcl-2 in clonally expanded CD4+CD28- T cells from rheumatoid arthritis patients. J. Immunol. 1998; 161: 1018-1025.

137. Shadidi K.R., Aarvak Т., Jeansson S. et al. T-cell responses to viral, bacterial and protozoan antigens in rheumatoid inflammation. Selective migration of T cells to synovial tissue. Rheumatology 2001; 40: 1120-1125.

138. Sitinayake R.D., Kitas G. Dyslipidaemia and rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1997; 56: 341-342.

139. Smith M.D., Walker J.G. Apoptosis a relevant therapeutic target in rheumatoid arthritis? Rheumatology 2004; 43: 405-407.

140. Smolewska E., Brozik H., Smolewski P. et al. Apoptosis of peripheral blood lymphocytes in patients with juvenile idiopathic arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2003;62:761-763.

141. Spaeny-Dekking E.H.A., Hanna W.L., Wolbink A.M. et al. Extracellular gran-zymes A and В in humans: detection of native species during CTL responses in vitro and in vivo. J. Immunol. 1998; 160: 3610-3616.

142. Stahnke K., Fulda S., Friesen C. et al. Activation of apoptosis pathways in peripheral blood lymphocytes by in vivo chemotherapy. Blood 2001; 98: 30663078.

143. Sun J., Bird C.H., Thia K.Y. et al. Granzyme В encoded by the commonly oc-curing human RAH allele retains pro-apoptotic activity. J. Biol. Chem. 2004; 279(17): 16907-16911.

144. Sun Y., Cheung H.S. P53, proto-oncogene and rheumatoid arthritis. Semin. Arthritis Rheum. 2002; 31: 299-310.

145. Svensson В., Schaufelberger C., Teleman A., Theaneder J. Remission and response to early treatment of RA assessed by the Disease Activity Score. Rheumatology 2000; 39: 1031-1036.

146. Sweirkot J., Miedzybrodzki R., Szymaniec S., Szechinski J. Activation dependent apoptosis of peripheral blood mononuclear cells from patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 599-600.

147. Takemura S., Klimiuk P.A., Braun A. et al. T cell activation in rheumatoid synovium is В cell dependent. J. Immunol. 2001; 167: 4710-4718.

148. Tegeder I., Pfeilschifter J., Geisslinger G. CyclooXygenase-independent actions of cyclooxygenase inhibitors. FASEB J. 2001; 15: 2057-2072.

149. Vannier M.W. Imaging apoptosis in rheumatoid arthritis. J. Nucl. Med. 2002; 43(10): 1366-1367.155. van Riel P.L.C.M., van Gestel A.M. Clinical outcome measures in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2000; 59(suppl.l): i28-i31.

150. Weyand C.M. New insights into the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000; 39(suppl.l): 3-8.

151. Zhang J., Bardos Т., Mikecz K. et al. Impaired Fas signaling pathway is involved in defective T cell apoptosis in autoimmune murine arthritis. J. Immunol. 2001; 166:4981-4986.