Роль адгезинов и хемокинов в развитии и течении инфекционного процесса у детей при хронических и рецидивирующих болезнях легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Кушелевская, Ольга Вячеславовна

• Кушелевская, Ольга Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кушелевская, Ольга Вячеславовна

страница

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 Современные представления о значении-молекул межклеточной адгезии и факторов хемотаксиса- при обострении хронических и

II > I рецидивирующих болезней у детей (обзор литературы).11.

ГЛАВА 2. Объем наблюдений и методы исследования. 40.

2.1. Объем наблюдений.

2.2. Методы исследования.

2.2.1 Выявление антигенов вирусов и<внутриклеточных микроорганизмов.

2.2.2 Определение иммунологических показателей.

ГЛАВА 3. Клинические проявления при хронических и рецидивирующих воспалительных бронхо- легочных заболеваниях у детей.

ГЛАВА 4. Результаты вирусологических, микробиологических и серологических исследования у детей с хроническими и рецидивирующими заболеваниями легких.

4.1 Респираторные вирусы при ХВЗЛ у детей.

4.2. Персистенция респираторных вирусов при ХВЗЛ у детей.

4.3 Атипичня флора при ХВЗЛ у детей.

4.4 Комплексная оценка инфекционных возбудителей при ХВЗЛ у детей. .86 4.5Суммарная этиологическая структура воспалительного процесса у детей с ХВЗЛ.

4.6 Особенности вирусологических, микробиологических и серологических показателей у детей ХВЗЛ в зависимости от сопутствующей патологии.

4.7 Особенности вирусологического, микробиологического и серологического методов исследования у детей ХВЗЛ в зависимости от длительности заболевания.

ГЛАВА 5. Показатели иммунитета у детей с хроническими и рецидивирующими заболеваниями бронхолегочной системы.

5.1 Состояние мукозального иммунитета у детей с

ХВЗЛ.

5.2 Состояние гуморального звена иммунитета у детей с ХВЗЛ.

5.3 Содержание молекул межклеточной адгезии в крови у детей с хроническими и рецидивирующими болезнями бронхо- легочной системы.

5.4,Оценка , уровней хемокинов при

ХВЗЛ.

5.5 Уровни молекул межклеточной адгезии и факторов хемотаксиса в зависимости от длительности заболевания, наличия сопутствующей патологии.

ГЛАВА 6. Динамика иммунологических показателей у детей с хроническими и рецидивирующими болезнями легких.

6.1 Динамика показателей мукозального иммунитета у детей с ХВЗЛ на фоне комплексного лечения.

6.2 Динамика уровней молекул межклеточной адгезии и факторов хемотаксиса у детей с ХВЗЛ на фоне проводимой терапии.

6.3 Клинико- иммунологическая эффективность «Бронхо-мунала» при хронических и рецидивирующих болезнях легких у детей.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль адгезинов и хемокинов в развитии и течении инфекционного процесса у детей при хронических и рецидивирующих болезнях легких»

Актуальность проблемы.

Изучение этиологии и патогенеза болезней бронхо- легочной системы является одним из ведущих вопросов современной педиатрии, поскольку частота этих состояний, их распространенность доминирует среди заболеваний детского возраста (С.В. Рачинский, М.Я Студеникин, 2000; В.К. Таточенко, 2006). Структура данной патологии включает острые, рецидивирующие и хронические воспалительные, болезни легких (XB3JI), причем последние являются наиболее сложными в плане диагностики и лечения. Течение хронических болезней респираторного тракта характеризуется тяжестью, формированием тяжелых осложнений, ранней инвалидизацией больных, а так же длительным, дорогостоящим и, нередко, травматичным лечением (А.А.Баранов, 1999; С.В.Рачинский, 2001). В' связи с этим, выявление непосредственных причин хронического воспаления- в бронхо- легочной системе, оценка характера течения этого процесса приобретают особо важное значение.

Основой развития хронического воспаления в бронхо- легочной системе , являются врожденные пороки развития легких и бронхов, некоторые наследственные заболевания, такие как синдром первичной цилиарной дискинезии, муковисцидоз, врожденные иммунодефицитные состояния (Волков И.К, 2005; В.К Таточенко, 2006). В последнее время хронический бронхит (ХБ) рассматривается как ведущий симптомокомплекс клинических и морфологических проявлений- XB3JI у детей (Е.В.Середа, 2002). В исследованиях последних лет доказано, что фактором, способствующим развитию хронической патологии респираторного тракта, является нарушение функционирования местной защитной системы легких (А.Л.Черняев, 2001): В этой связи очевидна необходимость изучения факторов местного иммунитета при ХВЗЛ у детей.

Клинические наблюдения свидетельствуют, что наиболее частой причиной обострений хронических и рецидивирующих болезней легких являются респираторные инфекции, при этом вирусы способствуют активации патогенной и условно- патогенной бактериальной флоры (Е.В. Середа, J1.K. Катосова, 2003).

Кроме того, указывается на достаточно высокий уровень персистенции вирусов в респираторном тракте при патологии бронхо- легочной системы (Т.Б.Сенцова 2003, Т.В.Спичак, 2005). Несомненной является связь между персистенцией вирусов в дыхательных путях и состоянием местной и общей иммунореактивности при ХБ. Известно, что вирусы обладают ингибирующим влиянием на разные звенья системы местной защиты легких (мукоцилиарный клиренс, клеточное и гуморальное звено), что в свою очередь способствуют колонизации слизистой оболочки бронхов бактериями и развитием бронхо-легочной бактериальной инфекции. (A. Anzueto, 1998; А.Н. Кокосов, 2004). Однако, роль персистенции вирусов в патогенезе хронических и рецидивирующих болезней легких у детей изучена недостаточно.

В последнее время установлено, что в инициации обострения и поддержании воспалительного процесса при ХБ весомый вклад имеют инфекции, вызванные Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae (Т.В.Спичак, Л.К.Катосова, 2001; В.А.Бобылев, 2005), а иммунные проявления при «атипичных» инфекциях у детей с XB3JI подобны изменениям при вирусной инфекции (AJ. White, 2003).

Иммунный ответ включает множество звеньев, одним из которых является привлечение иммунокомпетентных клеток (ИК) в очаг воспаления. Реализация этого процесса зависит от характера их взаимодействия с эндотелием сосудистого русла. Взаимодействие иммунных клеток и эндотелия регулируется молекулами межклеточной адгезии. Направление миграции ИК задается факторами хемотаксиса - хемокинами (В .И. Немцов; Г.Б. Федосеев 1998; А. Ройт, 2000; А.С.Симбирцев, 2004). Процесс привлечения РЖ в очаг воспаления на сегодняшний день вызывает большой интерес исследователей, так как является ключевым в патогенезе воспаления, в том числе в бронхо-легочной системе.

Большинство научных работ посвящалось изучению участия молекул межклеточной адгезии и хемокинов в течение воспалительного процесса при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких у взрослых. Однако, не до конца изучены особенности иммунорегуляторных механизмов в течении инфекционного процесса обострений хронических и рецидивирующих болезней бронхо- легочной системы у детей. Имеются лишь единичные публикации, описывающие участие молекул межклеточной адгезии и хемокинов в патогенезе развития и течении ХВЗЛ у детей, что и определило актуальность нашей работы.

Цель работы

Определить этиологическую структуру инфекционного процесса при хронических и рецидивирующих болезнях легких у детей и оценить значение молекул межклеточной адгезии и факторов хемотаксиса в реализации иммунного ответа при данной патологии. Задачи исследования:

1. Изучить современную этиологическую . структуру инфекционного процесса, включая вирусные, «атипичные» и бактериальные возбудители, у детей при хронических и рецидивирующих болезнях легких.

2. Исследовать особенности гуморального иммунитета по уровням IgG, IgM, IgA, парапротеинов каппа и лямбда, пропердина в сыворотке крови, а так же мукозального иммунитета по значениям slgAl и sIgA2 при ХЗВЛ у детей.

3. Определить содержание молекул межклеточной адгезии (sICAM-Ih sE-селектина) в сыворотке крови у детей с хроническими и рецидивирующими болезнями легких и оценить их роль в течение болезни.

4. Выявить степень участия факторов хемотаксиса (по уровню RANTES в сыворотке крови и Ил-8 в секрете дыхательных путей) в патогенезе хронических и рецидивирующих болезней легких у детей.

5. Оценить динамику иммунологических показателей на фоне комплексного лечения детей- при- хронических и рецидивирующих болезнях бронхо-легочной системы.

Научная новизна.

Доказано, что в патогенезе обострений хронических и рецидивирующих болезней легких у детей ведущая роль принадлежит бактериальной флоре,, которая выявляется как изолированно,- так и в ассоциации5 с респираторными вирусами. и> атипичными возбудителями (Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae). Получены новые1 данные о роли респираторных вирусов и уровне их персистенции при ХВЗЛ у детей.

Впервые установлено, что при обострении XB3JI у детей происходит активация факторов как гуморального иммунитета замечет увеличения'синтеза иммуноглобулинов, парапротеинов, пропердина, так и.- активация факторов местного иммунитета. Показано, что у больных с врожденным иммунодефицитным состоянием (гипогаммаглобулинемией- и селективной недостаточностью1 IgA) помимо недостаточности синтеза сывороточных иммуноглобулинов выявлено отсутствие IgA и slgAl в* системе местного иммунитета, сопровождаемое компенсаторным увеличением синтеза sIgA2.

Впервые установлено, что. у детей при обострении XB3JI активация иммунного ответа сопровождается* гиперпродукцией молекул межклеточной адгезии. sICAM-1 и sE-селектина, обуславливающих интенсивную клеточную миграцию:

Впервые, при исследовании ИЛ-8 и RANTES, был выявлен высокий уровень Ил-8 в секрете дыхательных путей, что свидетельствует об участии этого хемокина в местной противоинфекционной защите. Обнаружено значительное снижение уровня- фактора хемотаксиса RANTES в сыворотке крови, что отражает особенности течения ХВЗЛ у детей.

Продемонстрировано положительное влияние комплексного лечения и иммуномодулирующей терапии «Бронхо- муналом» на динамику клинических и иммунологических показателей у детей с хроническими и рецидивирующими болезнями легких.

Практическая значимость работы.

Выявлена высокая частота инфекции, обусловленной Chlamydia pneumomiae и Mycoplasma pneumoniae при хронических и рецидивирующих болезнях респираторного тракта у детей, что обосновывает необходимость обследования этих больных на «атипичные инфекции». Полученные данные о частоте выделения патогенной микрофлоры при хронических заболеваниях легких у детей позволили разработать и применить рациональные схемы антибактериальной и противовирусной терапии.

Предложено использовать sE-селектин в сыворотке крови и Ил-8 в секрете из дыхательных путей в качестве маркеров активности воспалительного процесса в бронхолегочноЙ! системе при хронических заболеваниях легких у детей. Уменьшение их концентрации на фоне проводимого комплексного лечения является свидетельством эффективности проводимой терапии.

Внедрение результатов работы: Основные положения диссертации изложены и обсуждены на IV Конгрессе педиатров- инфекционистов России (Москва, 2006г.), XVII Национальном конгресс по болезням органов дыхания (Москва, 2006г.), на Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006г.), научной конференции молодых ученых Научного Центра здоровья детей РАМН (2007г.), XVII Международном конгрессе ERS (Стокгольм, 2007г.), XVTII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2007).

Комплексное исследование микробного «пейзажа» с использованием методов, направленных на выявление респираторных вирусов, атипичных возбудителей внедрено в практическую работу пульмонологического отделения и лаборатории клинической вирусологии и серологической диагностики НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН.

Количественное определение уровней факторов как местного, так и системного иммунитета, молекул межклеточной адгезии и хемокинов в сыворотке крови и в аспирате из верхних дыхательных путей у детей с хроническими и рецидивирующими болезнями легких внедрено в практическую деятельность пульмонологического отделения, лаборатории клинической вирусологии и серологической диагностики НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН. Все используемые методы рекомендуются для широкого пользования в педиатрической практике в специализированных стационарах.

11

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Кушелевская, Ольга Вячеславовна

156 Выводы:

1. Частота встречаемости инфекционных возбудителей у детей в бронхо-легочной системе при хронических и рецидивирующих болезнях легких составляет 63,2%, при этом ведущая роль, в этиологической структуре принадлежит бактериальной флоре, которая выявляется как изолированно, так и в ассоциации с респираторными вирусами и Chlamydia pneuminiae и Mycoplasma pneumoniae.

2. Развитие инфекционного процесса респираторного тракта у детей врожденными пороками развития легких происходит за счет участия и бактериальных, и вирусных, и атипичных возбудителей. У детей с хронической пневмонией, муковисцидом и врожденным иммунодефицитом — преимущественно за счет бактериальных моноинфекций.

3. У детей с хронической и рецидивирующей патологией легких обострение воспалительного процесса в 22,1% происходит с участием респираторных вирусов в основном за счет аденовирусной инфекции. При динамическом наблюдении у 70% детей с хроническими и рецидивирующими болезнями легких выявляется персистенция различных респираторных вирусов, которая зависит от возраста и объема поражения легочной ткани.

4. Обострение ХВЗЛ у детей сопровождается'активацией факторов мукозального (slgAl и sIgA2) и системного гуморального иммунитета, повышение уровней которых зависит от длительности болезни, активности инфекционного процесса и наличия персистенции вирусов и сопутствующих патологий. При врожденном иммунодефицитом состоянии отсутствие IgA и slgAl сопровождается компенсаторным увеличением синтеза sIgA2. У детей с рецидивирующим бронхитом активации факторов мукозального иммунитета не выявлено.

5. Мобилизация защитно- приспособительных реакций при обострении хронических и рецидивирующих болезней легких проявляется в гиперпродукции молекул межклеточной адгезии-sICAM-1 и sE- селектина.

6. У детей при ХВЗЛ отмечаются высокие концентрации хемокина Ил-8 в бронхиальном секрете, что отражает адаптационные возможности функционирования противоинфекционного иммунитета.

7. У детей с ХВЗЛ выявлен низкий уровень хемокина RANTES в сыворотке крови и его значение находится в обратной зависимости от уровня Ил-8 (г=-0,43; р=0.003), что свидетельствует о низкой активности RANTES при хронических и рецидивирующих болезнях легких у детей.

8. При комплексном лечении ХВЗЛ у детей на фоне регресса клинических проявлений отмечается позитивная динамика уровней молекул межклеточной адгезии и хемокинов.

Практические рекомендации:

1. При стационарном лечении детей с обострением X3BJT необходимо минимизировать контакты больных с противоэпидемической целью.

2. Учитывая роль Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae в структуре этиологически значимых возбудителей обострения ХВЗЛ у детей, при выявлении этих патогенов в комплексную антибактериальную терапию необходимо включение препаратов макролидного ряда.

3. У детей с хроническими и рецидивирующими болезнями легких для оценки активности воспалительного процесса рекомендуется в качестве маркеров определять содержание в сыворотке крови , sE-селектина; Ил-8 в секрете дыхательных путей.

4. У детей с хроническими и рецидивирующими болезнями легких в качестве профилактического средства с целью уменьшения частоты и тяжести острых респираторных инфекций рекомендуется проводить курсы терапии препаратом «Бронхо- мунал».

159

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кушелевская, Ольга Вячеславовна, 2007 год

1. Авдеева М.Г., М.Г. Шубич. Патогенетические механизмы инициации синдрома системного воспаления // Клиническая лабораторная диагностика.-2003 №6 - С.3-10.

2. Анциферова М.А., Казаков А.А. Изучение билогической> активности рекомбинантного интерлейкина -8 человека in vivo. // Медицинская иммунология. 2001. - том 3. - №2 - С. 119

3. Бобков А.Г., Левашов Ю.Н. Морфогенез легких и пороки развития. Пороки развития и генетически обусловленные формы ХНЗЛ: —Л., 1976. -25с.

4. Бобылев В.А. Респираторная хламидийная инфекция при хронических и рецидивирующих бронхолегочных болезнях у детей: Автореф. Дисс. . .канд. мед. наук. Москва,-2005 23с.

5. Бубнова Н.И. Возрастные особенности патогенеза заболеваний легких у детей: Автореф. дисс. . докт. мед.наук. -Москва, 1991. 48с.

6. Булгакова'В.И. Влияние вирусных инфекций на развитие и течение атопических болезней у детей. Дисс. канд. мед. наук. -Москва, 2002. -167с.

7. Внутренние болезни.В 10 книгах. Книга 2: Пер. с англ./Под ред Е. Браунвальда и др.—М.: Медицина. 1995. - 448с.

8. Галактионов В.Г. Иммунология. (Учебник).—М.: изд-во МГУ. 1998-480с.9.' Гельцер Б.И., Маркелова Е.В., Просекова Е.В., Кочеткова Е.А. Система цитокинов и болезни органов дыхания // Терапевтический архив. 2002.-t.74. - №11. - С.94-99.

9. Дворецкий Л.И. Инфекция и хроническая Обструктивная болезнь легких.// Consilium medicum 2001. - т.З - №12 - с.587-594.

10. Ерохин В.В. Романов Л.К. (ред). Клеточная биология легких в норме и патологии.—М., «Медицина». 2000. - 495с.

11. Кетлинский С.А., Современные аспекты изучения цитокинов // Иммунология.—1999. Т.4. - №1. - с.46-52.

12. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей // Российский вестник перинаталогии и педиатрии — 1996. №2 - с.52-57.

13. Кокосов А.Н. (ред.) Рук-во. Хроническая обструктивная патология легких у взрослых и детей СПб.: СпецЛит. - 2004. - 304с.

14. Комлев А.Д. Калинина Н.М. Сысоев К.А. и др. Цитокиновый профиль у больных хронической обструктивной болезнью легких // Медицинская иммунология 2003.- т.5. - №12. - С. 11-28.

15. Кондратенко И.В., Бологов А.А. Первичные иммунодефицита.—М.: ИД Медпрактика-М.-2005- 232с.

16. Кондратенко И.В., Резник И.Б. Первичные иммунодефициты. // Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2002. -т. 1. - №2 - С.40-46.

17. Копьева Т.Н., Бармина Г.В., Гробова О.М., Воронина Л.М. Местные механизмы защиты при хроническом неспецифическом воспалении легких. // Архив патологии. 1992. - т. 54 - №9 - С. 5-12.

18. Лозовская Л.С. Королькова Е.Л «Методческие рекомендации «Дифференциальная цитологическая экспрессдиагностика острых респираторных вирусных заболеваний.» МЗ СССР. М. — 1985. 19с.

19. Мазурин А.В., Воронцов И.М. Пропедевтика детских болезней. СПб: ИКФ «Фолиант» 2000. - 928с.

20. Марчук Г.И., Бербенцова Э.П. Хронический бронхит. Иммунология, оценка тяжести, лечение. М. Ред. Журнала «Успехи физических наук» 1995.- 480с.

21. Медуницин Н.В. Цитокины и аллергия. // Иммунология. — 1999. №5.- С.5-9.

22. Палеева Н.Р (ред) Болезни органов дыхания. — М.: Медицина, 2000.— 728с.

23. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия // М., Медицина. — 1995 224с.

24. Патологическая анатомия болезней плода и ребенка. (Рук-во). Ивановская Т.Е, Гусман Б.С. (ред) М.: Медицина.- 1981.-Т.1. 376с.

25. Пискарева Н.А. Микоплазменная инфекция в детском возрасте. Л., -1978- 188с.

26. Полосухин В.В. Альвеолярные макрофаги: Структурно-функциональная гетерогенность и хроническое воспаление легких // Успехи современной биологии. —1995.- специальный выпуск. С. 740-758.

27. Прозоровский» С.В., Раковская И.В., Вульфович Ю.В. Медицинская микоплазмология. М., 1995. - 287с.

28. ПутоВ( Н.В., Н.В. Яковлева, Походозей И.В., Суховская О.А., Александрова Н.И. Респираторная вирусная инфекция и иммунная реактивность больных с различными формами бронхита. // Тер. Архив. -1990. т.62. - №3 - С. 49-52.

29. Раковская И.В. Микоплазмы и микоплазмозы человека. Рук-во для врачей. -М.,~ 1999. 51с.

30. Рачинский С.В1, Волков И.К., Катосова Л.К, Симонова О.И. Принципы ■> и стратегия терапии хронических воспалительных бронхолегочных заболеваний у детей. // Детский доктор 2001. - №2 - С.63-66.

31. Ройт А. Основы иммунологии. М.: Мир, 1991.—328с.

32. Ройт А., Брострофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ. — М.: Мир, 2000,- 592с.34: Савенкова М.С. Микоплазмоз у детей: решенные и* нерешенныегвопросы. // Вопросы современной педиатрии. 2002 - т.1 - №5 - С.38 - 46.

33. Сенцова Т.Б. Современные иммуномодуляторы. // Справочник поликлинического врача 2004. - т.2 - №5 - С. 13-16.

34. Середа Е.В. Современные принципы противовоспалительной терапии при хронических воспалительных бронхо- легочных заболеваниях у детей. // Вопросы современной педиатрии. 2002 - т.1. - №2. - С 33-38.

35. Середа Е.В., Катосова JI.K. Мидекамицин при заболеваниях органов дыхания у детей. // Вопросы современной педиатриию 2003 - т.2 - №2 -с.55-59.

36. Середа Е.В., Лозовская Л.С. Роль острых респираторных инфекций в развитии обострений при затяжных и хронических заболеваниях органов дыхания у детей. // Вопросы охраны материнства и детства. 1971 Т16. - №10 - с.14-18.

37. Симбирцев А.С. Интерлейкин-8 и другие хемокины.// Иммуноолгия1999.-№4-С.9-14.

38. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление .— 2004. Т.З - №2. - С. 12-22.

39. Смирнов B.C., Фрейдлин И.С. (ред.) Иммунодефицитные состояния. —2000. СПб.:- «Фолиант», - 568с.

40. Соколов Д.И. Котов А.Ю. Симбирцев А.С. и др. Сопряженность влияния цитокинов на секрецию хемокина Ил-8 и на экспрессию адгезионной молекулы ICAM-1 клетками линии ECV304. // Медицинская иммунология2001. т.З - №2 - С.131.

41. Сорокина Е.В. Макролиды в терапии инфекций нижних дыхательных путей у детей. // Вопросы современной педиатрии. 2002 - т.1 - №2 - С. 3944.

42. Спичак Т.В. Постинфекционный облитерирующий бронхиолит у детей.—М.: Научный мир, 2005 — 80с.

43. Спичак Т.В., Катосова Л.К., Нисевич Л.Л. Инфекционные факторы в патогенезе хронического воспаления при облитерирующем бронхиолите у детей // Педиатрия. — 2001. №5 - С.31-34.

44. Стефании Д.В. Вельтищев Ю.Е. Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста/ Рук-во для врачей. М.: Медицина, 1996. —384с.

45. Таточенко В.К. (ред). Практическая пульмонология детского возраста. Москва. 2006. - 68с.

46. Тыло О.В. Клиническое значение содержания цитокинов и оксида азота при хронических болезнях легких у детей: Дис.канд. мед. наук. Москва, 2005. 170с.

47. Федосеев Г.Б. (ред) Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. Спб., Нормед-издат. —1998. 468с.

48. Федосеев Г.Б., Лаврова Т.Р., Жихарев С.С., Клеточные и субклеточные механизмы защиты и повреждения бронхов и легких.- Л. — 1980. С.46-59.

49. Фокина Т.В. Иммуноглобулины у детей в норме и при патологии. // Вестник АМН СССР. — 1978. №7. - С.34-44.

50. Фрейдлин И.С. Иммунная система и её дефекты Спб., Полисан. 1998. - 113с.

51. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов и цитокиновой регуляторной сети // Иммунология. — 1995. №3. - С.44-48.

52. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение. // Иммунология. 2003. - № 4. - С. 196-203.

53. Хорошилова Н.В., Снегова Н.Ф., Ильина Н.И., Хаитов P.M. Опыт применения рибомунила. // Иммунология. 2001. - №4 - С.37-41.

54. Черешнев В.А. Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов // Медицинская иммунология. — 2001. ТЗ. - №3. - С.361-368

55. Черняев А.Л., М.В. Самсонова. Патологическая анатомия хронического обструктивного бронхита и бронхиальной астмы: сходства и различия. // Consilium medicum. 2001. - т.З. - №3 - С. 19-23.

56. Чучалин А.Г., Солдатов Д.Г. Вирусная инфекция в пульмонологии // Тер архив. 1992. - №3 - С.3-15.

57. Ярилин А.А. // Основы иммунологии. — М.: Медицина, — 1999. 607с.

58. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы её функционирования в норме и при патологии // Иммунология. — 1997. №5 - С.7-14.

59. Aaron S, Angel JB, Lunau M, et al. Granulocyte inflammatory markers and airway infection during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. // Am J Respir Crit Care Med. 2001. - v.163 - P.349-355.

60. Alberto Papi, Fabrizio Luppi, Francesca Franco and' Leonardo M. Fabbri. Pathophysiology of Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Proceeding of the Am thoracic society. 2006. - №3 (3) - P 245-251.

61. Angshu Bhowmik, Terence A R Seemungal, Raymond J Sapsford, Jadwiga A Wedzicha. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in GOPD exacerbations. // Thorax 2000. - v.55. - P.l 14-120.

62. Baggiolini M. Neutrophil activation and the role of interlukin-8 and related cytokines. // Int Arch Allergy Immunol. 1992. - v.99 - P. 196-199/

63. Balbi B, Bason C, Balleari E, et al. Increased bronchoalveolar granulocytes and granulocyte/macrophage colony-stimulating factor* during exacerbations of chronic bronchitis. // Eur Respir J. 1997. - v. 10. - P.846-50.

64. Bayram H, Delavia* JL, Sapsford RJ et all. The effect of diesel exhaust particles on cell function and release of inflammatory mediators from human bronchial epithelial cells in vitro. // Am J Respir Cell Mol Biol. 1998. - v.18. -P.441-448.

65. Becker JC, Termer C, Schmidt RE, Brocker EB. Soluble intercellular adhesion molecule-1 inhibits MNS-restricted specific T cell/tumor interaction. // J Immunol. 1993 - v.151 - P.7224-7332.

66. Becker S., Reed W.O., Henderson F.W. et al. RSV infection of human airway epithelial cells causes production of the chemokine RANTES // Am. J. Physiol. 1997. - Vol.272. - P.512-520.

67. Bentley AM, Durham SR, Kay AB. Comparison of the immunopathology of extrinsic, intrinsic and occupational asthma. // J Invest Allergol1 Clin Immunol. -1994. №4 - P.222-232.

68. Bhowmik A, Seemungal ТА, Sapsford RJ, et al. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations. // Thorax. 2000. - v.55 - P.l 14-20.

69. Blasi F, Legnani D, Lombardo VM; et al. Chlamydia pneumoniae infection in acute exacerbations of COPD. // Eur Respir J. 1993. - v.6 - P. 19-22.

70. Bona C., Bonilla F. Texthbook of Immunology. Harwood Acad. Publ., Amsterdam, 1996. - 406p.

71. Cearing A.J., Newman W. Circulation adhesion molecules in disease. // ImmunoLToday. 1993. - v. 14 - P.506-512.

72. Chung K.F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease. // Eur Respir J. 2001.- v. 18 - P.50-59.

73. Crooks SW, Bayley DL, Hill SL, et al. Bronchial inflammation in acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis: the role of leukotriene B4. // Eur Respir J. 2000. - v. 15 - P.274-80.

74. Delavia JL, Kampbell AM, Sapsford RJ et all. Effect of nitrogen dioxide on the synthesis of inflamantory cytokines expressed by human bronchial epithelials cells in vitro. // Am J Respir Cell Mol Biol. 1996. - v. 14. - P.27-35.

75. Grosset P, Tillie Lelond I, Janin A, et al. Expression of E- selectin, ICAM-1 and VCAM-1 on! bronchial biopsies from allergic and nonallergic asthmatic patients. // Int Arch Allergy Immunol.- 1995 v. 106- P.69-77.

76. Hagimoto N., Kuwano K., Kawasaki M.' et. al. Induction of interleukin-8 secretion and apoptosis in bronchiolar epithelial cells, by Fas ligation // Am. J. Respir: Celland?oLBioli- 1999: Vol;21(3)-P! 436-445:

77. Hansel T, Braunstein J, Walker C, et al. Sputum eosiniophils from asthmatics express ICAM-1 andHLA-DR. // Clin Exp Immunol. 1991.- v.86 -P.271-277.

78. Hashimoto S,.Imai K, Kobayashi T, et al Elevated levels of soluble ICAM-1 in sera from patients with bronchial asthma. // Allergy. 1993. - v.48 - P.370-372.

79. Hubeau C, R Le Naour, M Abdly, J Hinnrasky, M Guenounou, D Gail lard, E Puchelle Dysregulation of IL-2 and IL-8 production in circulating T lymphocytesfrom young cystic fibrosis patients. // Clin Exp Immunol. 2004. — v. 135 - P.528-534.

80. Huub F.J. Savelkoul. Immune Parameters in High-risk Atopic Individuals during Early Childhood. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - v.162. - №3 -P.100-104.

81. Hviid L, Felsing A, Theander TG. Kinetics of human T- ceel expression of LFA-1, IL-1, IL-2 receptor, and ICAM-1 following antigenic stimulation in vitro. // J Clin Lab Immunol 1993. - v.4 - P. 163-171.

82. Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, et al A community stydy of the role of viral infectionis in exacerbations of asthma in 9-22 year old children. // Br Med J. 1995. - v.310 - P.1225-1228.

83. Karnak D, Beng Sun S, Beder S, et al. Chlamydia pneumoniae infection and acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). // Respir Med-2001. v.95 - P.811-816.

84. Kobayashi T Hashimoto S, Imai K, ye al Elevation of serum soluble intercellular adhesion molecule-1 sICAM-1) and sE-selectin levels in bronchial asthma: // Clin Exp Immunol. 1994.-v.96 - P. 110-115.

85. Lieberman D, Lieberman D, Ben Yaakov M, et al. Infectious etiologies in acute exacerbation of COPD. //Diagn Microbiol Infect Dis. 2001. - v.40 - P.95-102.

86. Lloyd'AR, Oppenheim JJ, Kelvin DJ, Taub DD. Chemokines regulate Tcell adherence to recombinant adhesion molecules and extracellular matrix proteins. // J Immunol. 1999. - v 156 - P.932-938.

87. Louis R, Shute J, Biagi S, et al Cell infiltration< ICAM-1 expression, and eosinophil chemotactic activity in asthmatic sputum.- // Am J Respir Crit Care Med. -1997.-v.155 -P.466-472.

88. Manolitsas ND, Trigg CJ, McAulay AE, et al. The expresson of intracellular adhesion molecule-1 and the (3-integrins in asthma. // Eur Respir J. 1994. - v.7 -P.393-398.

89. Melchjorsen, Soren R. Paludan. Induction of RANTES/CCL5 by herpes simplex virusis regulated by nuclear factor kappa В and Interferon regulatory factor 3. // J Gen. Virol. 2003. - Vol.84 - P.2491-2495.

90. Meyer DM, Dustin ML, Carron CP. Characterization of intercellular sdhesion molecule-1 ectodomain (sICAM-1) as an inhibitor of lymphocyte function- associated volecule -1 interaction with ICAM-1 // J Immunol. — 1995. -v.155 P.3578-3584.

91. Milstone D.S. FukumuraD. Padqett R.C. at al. Mice lacking E-selectin show normal numbers of rolling leukocytes but redused leukocyte stable arrest on cytokine- activated micrivascular endothelium. // Microcirculacion. 1998. - №5 (v.2-3) - P.153-171.

92. Mio T, Romberger DJ, Thompson AB, Robbins RA, Heires A, Rennard SI. Cigarette smoke induses interleukin-8 release from human bronchial epithelial cells.//Am J Respir Crit Care Med. 1997. - v.155 - P.1770-1776.

93. Mogulkoc N, Karakurt S, Isalska B, et al. Acute purulent exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and Chlamydia pneumoniae infection. // Am J Respir Crit Care Med. 1999. - v. 160 - P.349- 353.

94. Montefort S, Lai C.K.W, Kapahi P, et al Circulation adhesion molecules in asthma. // Am J Respir Crit Care Med. 1994. - v. 149 - P. 1149-1152.

95. Monso E., Rossel A. et al. Risk factors for lower bacterial in chronic bronchitis // Eur. Respir. J. 2001. - V.17 - P.338-342.

96. Nadel JA. Role of neutrophil elastase in hypersecretion during COPD exacerbations, and proposed therapies. // Chest. 2000. - v. 17 - P.386-389.

97. Nicholson KG, Kent J, Ireland DS. Respiratory viruses and exacerbations of asthma in adults. // Br Med J. 1993. - v.307 - P.982-986.

98. O'Donnell R, Breen D, Wilson S and Djukanovic R Inflammatory cells in the airways in COPD // Thorax. 2006. - v.61 - P.448-454.

99. Ohkawara Y, Mitterer M, Neumaer HP, Vogetseder W, Dierich MP. Involment in the initiation of T cell responses and structural features of an 5-kDa membrane activaton antigen. // Eur J Immunol 1988. - v.18 - P.1253-1258.

100. Oppenheimer-Marks N, Davis LS, Bogue DT, Ramberg J, Lipsky PK. Differential utilization of ICAM-1 and VCAM-1 during the adhesion and transmigraton of human T lymphocytes. // J Immunol 1991 - v. 147 - P.2913-2921.

101. Parker D. T cell- dependent В cell activation // Annu. Rev. Immunol. -1993. P.331-341.

102. Patrick Mallia, MD and Sebastian L. Johnston. How Viral Infections Cause Exacerbation of Airway Diseases // Chest. 2006 - v.130 - P.1203-1210.

103. Pesci A., BalbiB., Mayori M. Inflammatory cells and mediators in bronchial lavage of patients with obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 1998. -Vol.12-P.380-386.

104. Peter R.Mills, Robert J.Davies, Jaglish L.Devalia. Cytokine Release From Bronchial Epithelial Cells. // ACI International. 2000. - №3 - v. 12 - P. 122-125.

105. R O'Donnell, D Breen, S Wilson and R Djukanovic Inflammatory cells in the airways in COPD // Thorax. 2006. - v.61 - P.448-454.

106. Richman-Eisenstal J., Jorens J., Hebert C. Interleukin-8A an important chemoattractant in sputum of patient with chronic inflammatory airway diseases // Am. J. Physiol. — 1993. Vol. 264 - P. 341-348.

107. Rojas-Ramos E., Avalos A.F., Perez-Fernandez L. et al. Role of the chemokines RANTES, monocyte chemotactic proteins-3 and -4, and eotaxins-1 and -2 in childhood asthma. // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 22(2) - P. 310-306.

108. Rusznak C, Delavia JL, Sapsford RJ, Davies RJ. Ozone- induced mediator release from human bronchial epithelial cells in vitro and the influens of nedocromil sodium. // Eur Respir J. 1996. - v.9 - P.2298-2305.

109. Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P, et al. Airway eosinophilia and expression of interleukin-5 protein in asthma and in exacerbations of chronic bronchitis. // Clin Exp Allergy. 1995. - v.26 - P.766-774.

110. Saetta M., Baraldo S., and Zuin R. Neutrophil Chemokines in Severe Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Fatal Chemo-Attraction? //Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2003. v. 168(8) - P.911-913.

111. Sanjay Sethi, Karen Muscarella, Nancy Evans, Karin L. Klingman, Brydon J. B. Grant, and Timothy F. Murphy. Airway Inflammation and Etiology of Acute Exacerbations of Chronic Bronchitis. // Chest. 2000. - v.l 18 - P.1557-1565.

112. Sapey E and Stockley R A COPD exacerbations: Aetiology // Thorax. -2006. v.61-P.250-258.

113. Sethi S, Muscarella BS, Evans N, et al. Airway inflammation and etiology of acute exacerbations of chronic bronchitis. // Chest. 2000. - v.l 18 - P.1557-1565.

114. Shingu M, Hashimoto M, Nobunaga M, Isayama T, Yasutake C, Naono T. Production of soluble ICAM-1 by mononuclear cells from patients with rheumatoid arthritis patients. // Inflammation. 1994 - v. 18 - P.23-33.

115. Shute J. Interleukin-8 is a potent eosinophil chemo- attractant. // Clin Rxp Allergy. 1994. - v.24 - P.203-206.

116. Shwan D. Aaron A, Jonatan B. Angel, Mary Lunau, et.al Granulocyte Inflammatory Markers and Airway Infection during Acute Exacerbation of

117. Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001 -V.163 - № 2 - P.349-355.

118. Smallman LA, Hill SL, Stockley RA. Reduction of ciliary beat frequency in vitro by sputum from patients with bronchiectasis: a serine proteinase effect. // Thorax. 1984. - v.39. - P.C.663-667.

119. Stanciu LA, Djukanovich R. The role of ICAM-1 on T-cells in the pathogenesis of asthma. // Eur Respir J. 1998 - v.l 1 - P.949-967.

120. Stanton DE, Merluzzi VJ, Rothlein R, Barton R, Marlin SD, and Springer ТА. A cell adhesion molecule, ICAM-1 is the mayor surface receptor for rhinoviruser. // Cell. 1998. -v.56 - P.849-853.

121. Thab H. El Sawy, Omneya M Bars El-Dn, Omar E. El-Azzouni, Hanan A.Notawae. Anti- inflammatory mechanisms in the vascular wall. // International Archives of Allergology and Immunology.1 1999. V.l 19 - №2 - P.345-349.

122. Vignola AM, Campbell AM, Chanez P, Bousquet J, Paul-Lacoste P, Michel FB, Godard p. HLA-DR and ICAM-1 expression on bronchial epithelial cells in asthma and chronic bronchitis. // Am Rev Respir Dis. 1993 - v. 148 - P.689-694.

123. Wallace DL. Phenotipic changes associated with activation of CD45RA and CD45RO and T cells // J Immunol. 1990. - v.69 - P.460-467.

124. Wang JH, Devalia JL, Sapsford RT, Davies RJ. Effect of corticosteroides on release of RANTES and sICAM-1 from cultured human brohialepithelial cells, indused by INF-alpha. // Eur.Respir J/ 1997. - v. 10(4) - P.834-840.

125. Warringa RA, Koenderman L, Кок PTM, Kreukniet J, Bruijnzeel PL. Modulation and induction of chemotaxis by granulocyt- macrophage colony-stimulating factor and interleukin-3. // Blood 1991 - v.77 - P.2694-2700.

126. Wedzicha JA. The heterogeneity of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2000. - v.55 - P.631-632.

127. Wehe Т., Wiesner О., ReinholoT). et al. Cytokine profiles in alveolar macrophages of patients with ILD, COPD and acute pneumonia // Eur. Respir. J. -1998.-Vol. 12(28)-P.2088.

128. White A J., Gompertz S and Stockley R A. Chronic obstructive pulmonary disease. The aetiology of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. // Thorax. 2003. T v.58 - P.73-80.

129. Yao T.C., Keo M.L., See L.C. et al. The RANTFS promoter polymorphism: a genetic risk factor for near-fatal asthma in Chinese children. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 111(6). - P. 1285-1292.

130. Zhu J, Qiu YS, Majumdar S, et al. Exacerbations of Bronchitis: bronchial eosinophilia and gene expression for interleukin-4, interleukin-5, and eosinophil chemoattractants. // Am J Respir Crit Care Med. 2001. - v. 164 - P. 109-116.

131. Z-Z Pan, L Parcyn, A Ray, P Ray, L Parcyn, A Ray, P Ray. The role of RANTES in neutrophil transport in transgenic maces.// Am. J. Physiol. Lung. Cell Physiol. 2000. - v.279 - P.658-666.

132. Jesper Melchjorsen, Soren R. Paludan. Induction of RANTES/CCL5 by herpes simplex virusis regulated by nuclear factor kappa В and Interferon regulatory factor 3. // J Gen. Virol. 2003 - V. 84. - P.2491-2495.