Применение иммунотропных препаратов в комплексном лечении и вакцинации детей с иммунодефицитными состояниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, доктор медицинских наук Маркова, Татьяна Петровна

• Маркова, Татьяна Петровна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Маркова, Татьяна Петровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Приобретенные иммунодефициты

1.2. Иммунотропные препараты.

1.3. Применение бактериальных иммуномодуляторов в педиатрии.

1.4. Часто болеющие дети - группа диспансерного наблюдения.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Программа и этапы обследования больных.

2.3. Лечение больных.

2.4. Вакцинация ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клинико-иммунологическая характеристика

ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год

3.2. Инфекционный синдром у ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год и хроническими заболеваниями рото- и носоглотки

3.3. Влияние бронхо-мунала на клинико-иммунологические показатели ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год

3.4. Влияние ИРС 19 на клинико-иммунологические показатели ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год.

3.5. Влияние имудоиа на клинико-иммунологические показатели ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз вгод

3.6. Сравнительное изучение влияние имудона, ИРС 19, бронхо-мунала на клинико-иммунологические показатели

ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год.

3.7. Влияние имунофана на клинико-иммунологические показатели ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год.

3.8. Влияние изопронозина на клинико-иммунологические показатели ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год.

3.9. Влияние полиоксидония, миелопида и имунофана на форсификацию иммунного ответа при ревакцинации ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год против дифтерии.

3.10. Влияние полиоксидония, миелопида и имунофана на форсификацию иммунного ответа при вакцинации ЧБД-ХЗ против гепатита В.

3.11. Фармако-экономический эффект и протокол комплексного лечения ЧБД-ХЗ с частотой ОРз 6 и более раз в год.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение иммунотропных препаратов в комплексном лечении и вакцинации детей с иммунодефицитными состояниями»

Актуальность работы:

По современным данным ответная физиологическая реакция иммунной системы на влияние «живых тел и веществ, несущих признаки генетической чужеродности (антиген)» осуществляется в форме механизмов врожденного или естественного иммунитета и специфического иммунного ответа на антигены (адаптивный или приобретенный иммунитет). Факторы врожденного иммунитета и ранний индуцибельный ответ, включая взаимодействие клеток (ЕК-, ТЕК-, макрофаги) и гуморальных факторов (система комплемента, IgG, интерфероны), осуществляют защиту организма в первые 96 часов после инфицирования (179). В это время начинает развиваться адаптивный иммунитет, представляющий собой специфический ответ и более мощный этап защиты, связанный с врожденной способностью к перегруппировке генов иммуноглобулинов и Т-клеточного рецептора, к узнаванию «своего», формированию клеток памяти. Такие возможности появились лишь у позоночных и реализуются через экспрессию генов RAG1 и RAG2. Из набора генов зародышевой линии, предаваемых по наследству, происходит соматическая перегруппировка генных сегментов и создается огромное разнообразие распознающих рецепторов (64). К моменту рождения согласно теории Бернета в организме уже есть клоны клеток, способные распознать различные АГ. Система врожденного иммунитета формировалась в процессе эволюции раньше, реализуется через клетки (макрофаги, нейтрофильные лейкоциты, киллеры, дендритные клетки) и медиаторы (цитокины, система комплемента, белки . острой фазы, ферменты, лизоцим) (64). Клетки, отвечающие за врожденный иммунитет, участвуют в реакциях цитолиза, бактериолиза, фагоцитоза, не пролиферируют и являются клетками-эффекторами. Исследования в области врожденного иммунитета подтверждают, что это филогенетически более древняя система иммунной защиты. У амеб (Dictyostelium discoideum) описаны S-клетки, фагоцитоз бактерий, формируются сигнальные пути, имеются TIR протеины, а у Choanoflagellates формируются лектины С-типа, сигнальные компоненты тирозинкиназы (215, 256). Направление эволюции иммунной системы связано с формированием системы защиты против микроорганизмов и развития опухолей, появляющихся у многоклеточных (217). Выживание многоклеточного организма зависит от способности ответить на внедряющиеся микроорганизмы и индуцировать многочисленные иммунные реакции, в частности семейство TLRs играет ключевую роль в идентификации микробной инфекции, индукции иммунного ответа и воспаления (273). У человека изучены 10 TLRs, участвующие в распознавании инфекции, передаче сигнала через TIR (Toll/IL-1 receptor/resistance) и активирующие различные иммунные реакции, включая адаптивный иммунитет (210).

Изучение нарушений иммунной системы, изменений врожденного и адаптивного иммунитета позволит уточнить патогенез развития иммунодефицита при различных заболеваниях. Причины развития иммунодефицитов у детей различны, а клинические проявления часто представлены в виде инфекционного синдрома, в частности повторных инфекций рото- и носоглотки, респираторного тракта. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А. (1986) предложили классификацию часто болеющих детей (ЧБД), основанную на частоте острых респираторных заболеваний (ОРЗ) у детей различного возраста, но нарушения иммунной системы в этой группе не были изучены.

В этиологии ОРЗ у ЧБД большое место занимает аденовирусная, риносинцитиальная инфекция, вирусы гриппа и парагриппа, Chlamydia pneumonia, Mycoplasma pneumonia, способствующие формированию повторных инфекций рото- и носоглотки, респираторного тракта и их хронизации. Нестеровой И.В. обследованы дети с вирусно-бактериальными инфекциями (115).

Группа ЧБД включает детей с частыми ОРЗ в течение короткого периода, например года, так и детей страдающих повторными ОРЗ в течение длительного периода жизни (48, 68).

Инфицированию и хронизации инфекций у детей способствуют особенности иммунной системы и различные факторы, тропные к иммунной системе, включая экологическую обстановку, нарушения местного иммунитета, сенсибилизацию к бактериальным аллергенам и повышение частоты аллергических заболеваний (1, 14, 90, 101, 102, 163, 197).

Актуальность изучения возрастных особенностей иммунной системы детей не вызывает сомнений, а разработка современных методов лечения детей с иммунодефицитными состояниями и повторными инфекциями, формирование здорового поколения, профилактика хронических заболеваний и инвалидизации имеют большое социальное значение. Причинные факторы, приводящие к формированию иммунодефицитов, с одной стороны способствуют, а с другой стороны отягощают течение ОРЗ и вызывают формирование очагов хронической инфекции. Актуальна разработка показаний к назначению современных, безопасных и обоснованных методов иммунокоррекции у детей различного возраста при иммунодефицитах различной этиологии.

В комплексном лечении хронических инфекций рото- и носоглотки и респираторного тракта большое внимание уделяется иммунотропным препаратам, различающимся химическим строением, механизмом действия, включая бактериальные иммуномодуляторы (бронхо-мунал, рибомунил), полиоксидоний, имунофан, изопринозин. В сравнительном аспекте безопасность и эффективность различных иммунотропных препаратов, показания к их назначению у детей изучены недостаточно.

Ранее, совместно с Чувировым Д.Г., нами было показано, что группа ЧБД в возрасте от 2 до 15 лет с сопутствующими заболеваниями характеризуется различными нарушениями в иммунной системе, у 90% детей наблюдается снижение уровня 1§Д в слюне, у 20-50% детей снижено количество Т-клеток (СБ4+-, СБЗ+-клетки), у 10% детей снижено количество ЕК-клеток (СБ 16+-клетки), у 5-23% детей наблюдается снижение уровня сывороточного и 1§А, у 30-35% детей повышен уровень общего Показатели клеточного иммунитета были изучены с помощью МКАТ с монометкой (90, 92, 93, 197).

В 2000-2001гг. мы впервые показали, что ряд иммунотропных препаратов обладает преимущественно топическим действием (имудон, ИРС 19) (14, 15, 90, 92). В дальнейшем производителем была изменена инструкция назначения имудона, что потребовало дополнительного изучения. Возрастные особенности иммунной системы у ЧБД изучены недостаточно. Использование моноклональных АТ с двойной меткой, определение активированных клеток, ТЕК-, ЕК-клеток, синтеза ИФН, цитокинов позволяет уточнить особенности иммунной системы ЧБД и механизм действия иммуномодуляторов на современном уровне.

Мы впервые выделили ЧБД с частотой ОРЗ 6 и более раз в год и очагами хронической инфекции в группу ЧБД-ХЗ (ЧБД с хроническими заболеваниями), нуждающуюся в наблюдении аллерголога-иммунолога (101, 102). Представленное исследование посвящено изучению особенностей врожденного, адаптивного и мукозального иммунитета ЧБД-ХЗ, сравнительному клинико-иммунологическому изучению эффективности и механизма действия топических бактериальных лизатов -ИРС 19, имудона в сравнении с бронхо-муналом, а также изопринозина, имунофана, миелопида, полиоксидония, оценке безопасности их применения, объективной оценке схем назначения, возможностей применения иммунотропных препаратов для профилактики ОРЗ, очагов хронической инфекции рото- и носоглотки и их сочетанного применения при вакцинопрофилактике. Разработка методов профилактики ОРЗ актуальна и имеет большое практическое значение, учитывая, что в структуре заболеваемости респираторными инфекциями грипп занимает не более 1-2%. Представленная работа была начата в 1998г. и закончена в 2007г. ИРС 19 и имудон были отобраны нами, как препараты преимущественно топического действия, и изучены в сравнении с бронхо-муналом, бактериальным лизатом системного действия. Имунофан выбран, как системный препарат с преимущественным влиянием на Т-клеточное звено, а изопринозин — как препарат, обладающий одновременно противовирусным и иммуномодулирующим эффектом. Для форсификации иммунного ответа при вакцинопрофилактике выбран имунофан, миелопид, обладающие преимущественным влиянием на Т- и В-клеточное звено и полиоксидоний — как препарат, оказывающий влияние на макрофагальное звено и межклеточные взаимодействия.

Цель работы и задачи исследования. Целью настоящего исследования является клинико-иммунологическое изучение показателей врожденного, адаптивного и мукозального иммунитета у ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год и хроническими заболеваниями рото- и носоглотки, оптимизация протокола комплексного лечения, сравнительное исследование эффективности иммуномодуляторов в профилактике респираторных инфекций и форсификации иммунного ответа при вакцинации.

Для достижения этой цели предполагается решить следующие задачи:

Задачи исследования

1. Представить комплексную оценку особенностей врожденного, адаптивного и мукозального иммунитета ЧБД-ХЗ и ЧБД в зависимости от возраста.

2. Изучить особенности преморбидного фона у ЧБД-ХЗ в сравнении с ЧБД

3. Охарактеризовать инфекционный синдром, микробиоценоз слизистых у ЧБД-ХЗ в сравнении с ЧБД

4. Оценить клинико-иммунологическую и профилактическую эффективность топических и системных иммуномодуляторов у ЧБД-ХЗ, оптимизировать показания к их назначению

5. Оценить безопасность, клиническую эффективность и влияние различных иммуномодуляторов на форсификацию иммунного ответа у ЧБД-ХЗ при ревакцинации против дифтерии

6. Оценить безопасность, клинико-иммунологическую эффективность и влияние различных по механизму действия иммуномодуляторов на форсификацию иммунного ответа у ЧБД-ХЗ при вакцинации против гепатита В

7. Разработать предложения по оптимизации комплексного лечения и профилактики ОРЗ, очагов хронической инфекции у ЧБД-ХЗ

Научная новизна. Впервые на основании анализа, углубленного комплексного клинико-иммунологического и лабораторных (моноклональные антитела с двойной меткой, синтез ИФН клетками, уровень ФНО-альфа, ИФН-гамма в крови и слюне) методов изучены и охарактеризованы нарушения врожденного, адаптивного и мукозального иммунитета, особенности инфекционного синдрома (бактериальные, грибковая, герпес вирусные, хламидийная и микоплазменная инфекции) у ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год, в зависимости от возраста, в сравнении с ЧБД с частотой ОРЗ менее 6 раз в год.

Преморбидный фон у ЧБД-ХЗ характеризовался повышением у матерей частоты герпес вирусной инфекции - у 45%; хронических заболеваний моче-половой системы (хламидиозы, уреплазмозы, аднекситы) — у 46%; хронических заболеваний ЛОР-органов (хронический тонзиллит, фарингит, бронхит) - у 40%; патологии родов - у 35%; аллергических заболеваний (аллергический ринит, атопический дерматит, бронхиальная астма легкой степени тяжести) — у 35%. У 44% ЧБД-ХЗ преобладало искусственное вскармливание.

80,6% ЧБД-ХЗ составили возрастную группу 2-12 лет. Гипертрофия аденоидов диагностирована у 62,9%; гипертрофия миндалин — у 39,6%; лимфаденопатия - у 60%; хронический синусит - у 37,2%; хронический тонзиллит — у 21,6%; хронический отит — у 22,6%; хронический фарингит — у 44,5% детей. У 40-20% подтверждена инфекция Mycoplasma и Chlamydia pneumonia, у 30% детей - смешанная инфекция. У 40% ЧБД-ХЗ подтверждена инфекция ВПГ-1, у 8,3% детей клинически наблюдается рецидивирующая герпетическая инфекция. У 6% ЧБД-ХЗ диагностирован фарингомикоз. У 25,7% ЧБД-ХЗ диагностированы аллергические заболевания (аллергический ринит, атопический дерматит, поллиноз). У 80% определена персистенция в носо- и ротоглотке Staphylococcus spp., Streptococcus spp. - у 60-70%, Candida albicans — у 26,5-28%), ассоциации Staphylococcus aureus, Candida albicans - у 20-25% ЧБД-ХЗ. Поступление в школу (1-ый класс) ухудшает микробиоценоз слизистых рото- и носоглотки. У ЧБД наблюдали персистенцию Staphylococcus spp. - у 60%, Streptococcus spp. — у 40%, Candida albicans — у 15-16%, ассоциации Staphylococcus aureus, Candida albicans - у 8,3-11,6% детей. .

У ЧБД-ХЗ нарушения в иммунной системе носят мозаичный характер и характеризуются снижением Т-клеток (CD3+-, CD4+-) - у 34,5%; ЕК-клеток (CD3'CD16+-) - у 14,5%; показателей макрофагально-фагоцитарного звена - у 20%, сывороточного IgG - у 12,7%, IgA - у 24,5%, синтеза клетками ИФН-альфа - у 80%; ИФН-гамма - у 60%, повышением ФНО-альфа в крови - у 86,6%, мукозального иммунитета (снижение в слюне IgA - у 80%, s-IgA - у 85,4%, ИФН-гамма - у 82,7%), снижением напряженности поствакцинального иммунитета. У ЧБД снижение Т-клеток наблюдали - у 14,5%, ЕК-клеток - 5%, показателей макрофагально-фагоцитарного звена - 8,1%, сывороточного IgG - 6,3%, IgA - 10%, синтеза клетками ИФН-альфа - у 50%, ИФН-гамма - у 30%; повышение ФНО-альфа - у 23,3%, мукозального иммунитета (снижение в слюне IgA - 30%, s-IgA - у 30%, ИФН-гамма - у 30% детей).

Уровень сывороточного IgA достигает нижней границы нормы у ЧБД-ХЗ в 6-7 лет (ЧБД — 4-5 лет), IgG - в возрасте 6-7 лет (ЧБД - 3-4 года), у ЧБД-ХЗ разного возраста снижен синтез клетками ИФН-гамма и его уровень в слюне, Т-клетки, показатели мукозального; врожденного и адаптивного иммунитета, что позволяет предположить запаздывание развития иммунной системы, преобладание Th2 типа иммунного ответа.

Показаниями для включения в комплексную терапию у ЧБД-ХЗ имудона по 10 дней в месяц, в течение 3-х месяцев является частота ОРЗ 6 и более раз в год, хронические заболевания ротоглотки (хронический фарингит, тонзиллит, фарингомикоз) с персистенцией инфекции и преобладанием ассоциаций Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Candida albicans. Показано положительное влияние имудона на уровень ИФН в крови, мукозальный иммунитет (IgA, s-IgA в слюне), частота ОРЗ снижается в 2,25 раза, хронического фарингита - в 1,9 раза, потребность в назначении антибиотиков - в 1,8 раза, что позволяет продлить интервалы между курсами до 6 месяцев, снизить высевание ассоциаций Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Candida albicans - в 2,6 раза и повысить эффективность профилактики ОРЗ у 73,3% ЧБД-ХЗ. За 6 месяцев фармако-экономический эффект от профилактики ОРЗ составляет 45,4% по сравнению с контрольной группой ЧБД-ХЗ и в 2,16 раза превышает эффект от стандартного приема имудона.

Определены показания к назначению имунофана в комплексном лечении ЧБД-ХЗ при инфицировании Chlamydia и Mycoplasma pneumonia, что приводит к повышению CD3+-, CD4+-, CD3+CD16", CD3"CD16+-raieTOK, ИРИ, сывороточного IgA и IgM, показателей хемилюминесценции, уровня и синтеза ИФН-альфа и гамма клетками, сопровождается уменьшением лимфаденопатии, снижением в 3,5 раза частоты ОРЗ, хронического фарингита, рецидивов и персистенции инфекции Mycoplasma и Chlamydia pneumonia. Для уменьшения реинфицирования необходимо обследование ближайших родственников (родители, братья, сестры) и их лечение при наличии клинических показаний.

Определены показания к назначению изопринозина у ЧБД-ХЗ в сочетании с инфицированием вирусом ВПГ-1. Отмечается повышение ИРИ, относительного или абсолютного количества CD3+,CD4+,CD3"CD16+, CD3"CD16+, CD3+HLA-DR+-KFieTOK, сывороточного IgA, М, показателей спонтанной и индуцированной хемилюминесценции, индекса стимуляции, уровня ИФН в крови и синтеза ИФН-альфа- и гамма клетками. Частота ОРЗ снижается в 3,5 раза, суммарно у 90%, при этом у 50% детей частота ОРЗ уменьшается на 50% и более, частота рецидивирующего бронхита - в 2,3 раза, хронического фарингита - в 2,5 раза, потребность в назначении антибиотиков - в 2,5 раза, количество детей с активной формой вирусной инфекции (ВПГ-1) - в 3,3 раза.

Через год наблюдения и приема иммунотропных препаратов курсами (имудон, бронхо-мунал, изопринозин, имунофан) у ЧБД-ХЗ нарушения в иммунной системе уменьшаются, но сохраняется снижение Т-клеток (CD3+-, CD4+-) - у 10%; ЕК-клеток (CD3"CD16+-) - у 3,6%; показателей макрофагально-фагоцитарного звена - у 4,5%, сывороточноно IgG — у 9%, IgA - у 10,9%, синтеза клетками ИФН-альфа - у 60,9%; ИФН-гамма - у 52,7%, мукозального иммунитета (снижение в слюне IgA - у 40,9%, s-IgA -у 59%, ИФН-гамма - у 50%).

При вакцинации и ревакцинации ЧБД-ХЗ, как группы риска, против дифтерии или гепатита В сочетанное применение иммуномодуляторов: миелопида или полиоксидония или имунофана безопасно, не вызывает побочных эффектов, в 1,5-2 раза повышает титр антител, увеличивает длительность их циркуляции и сопровождается повышением количества

CD8+CD45+RO+-, СБ4+СВ45+КО+-клеток(эффекторные и Т-клетки памяти).

Практическая значимость. Результаты углубленного комплексного клинико-лабораторного, аллергологического и иммунологических методов исследования имеют большое значение для практического здравоохранения.

Выделенная группа ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год характеризуется полиэтиологичным инфекционным синдромом (ОРВИ, Mycoplasma и Chlamydia pneumonia, герпес вирусная инфекция, персистенция бактериальной и грибковой флоры), хроническими заболеваниями рото- и носоглотки, нарушениями врожденного, адаптивного и мукозального иммунитета, что требует патогенетически обоснованных методов терапии, диспансерного наблюдения, особенно при поступлении в организованные коллективы (школа), обследования и лечения по клиническим показаниям родителей, братьев и сестер (Mycoplasma и Chlamydia pneumonia, активные формы герпес вирусной инфекции).

Показана роль преморбидного фона и особенностей раннего постнатального периода по формированию группы риска по развитию повторных ОРЗ и нарушений иммунной системы.

Важным для практического здравоохранения является изучение возможности форсификации иммунного ответа при проведении вакцинопрофилактики (гепатит В, дифтерия) и ревакцинации против дифтерии при защитном титре AT 1:20-1:40 в сочетании с полиоксидонием или имунофаном или миелопидом у ЧБД-ХЗ, как группы риска, что приводит к повышению напряженности иммунного ответа в 1,6-1,8 раза, длительности циркуляции AT и увеличивает число клеток памяти по сравнению с контролем.

Разработан протокол оптимизации комплексного лечения ЧБД-ХЗ и программа профилактики инфекционного синдрома, включающая дифференцированные схемы назначения иммуномодуляторов.

У ЧБД-ХЗ после ОРЗ наблюдается повышение обсемененности слизистых бактериальной (Staphylococcus spp., Streptococcus spp) и грибковой флорой (Candida albicans). При назначении имудона и ИРС 19 представлены клинико-лабораторные признаки повышения показателей мукозального и врожденного иммунитета, уменьшения дисбиоза слизистых, в 1,8-2 раза снижения частоты ОРЗ, обострений хронического синусита (преимущественно ИРС 19), хронического фарингита (имудон), уменьшения персистенции ассоциаций Staphylococcus aureus, Streptococcus spp. и Candida albicans (ИРС 10 — в 2,1 раза; имудон — в 2,1 раза). За 6 месяцев фармако-экономический эффект от профилактики ОРЗ после 2-х курсов ИРС 19 составил 45,7%; 2-х курсов имудона по 10 дней — 21% по сравнению с контрольной группой ЧБД-ХЗ.

Разработаны показания к назначению имудона по 10 дней в месяц, в течение 3-х месяцев, 2 курса в год с интервалом 6 месяцев, при частоте ОРЗ 6 и более раз в год, наличии хронических заболеваний ротоглотки, высевании ассоциаций Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Candida albicans. В 2,25 раза снижается частота ОРЗ, хронического фарингита — в 1,9 раза, в 1,8 раза - потребность в назначении антибиотиков, высевание ассоциаций Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Candida albicans - в 2,6 раза, что позволяет продлить интервалы между курсами до 6 месяцев и повысить клиническую эффективность профилактики ОРЗ у 73,3% ЧБД-ХЗ. За 6 месяцев фармако-экономический эффект от профилактики ОРЗ составляет 45,4% по сравнению с контрольной группой ЧБД-ХЗ.

Показаниями к назначению имунофана у ЧБД-ХЗ является инфицирование Chlamydia и/или Mycoplasma pneumonia. После курса антибиотикотерапии и санации очагов инфекции рото- и носоглотки назначение имунофана в 3,5 раза снижает частоту ОРЗ, количество детей с лимфаденопатией, в 2,5 раза - обострений рецидивирующего бронхита, хронического фарингита, рецидивов и персистенции микоплазменной и хламидийной инфекции. Для уменьшения реинфицирования необходимо обследование ближайших родственников (родители, братья, сестры) и их лечение при наличии клинических показаний.

Назначение изопринозина в группе ЧБД-ХЗ снижает частоту ОРЗ в 3,5 раза, суммарно у 90%, при этом у 50% детей - на 50% и более, частоту рецидивирующего бронхита - в 2,3 раза, хронического фарингита - в 2,5 раза и потребность в назначении антибиотиков - в 2,5 раза, частота активных форм герпес вирусной инфекции (ВПГ-1) в 3,3 раза.

Важное практическое значение имеют данные о возможности уменьшения прогрессирования хронических заболеваний рото- и носоглотки, уменьшения гипертрофии аденоидов, - миндалин, лимфаденопатии, нарушений иммунной системы при включении в комплексное лечение иммуномодуляторов (имудон, ИРС 19, имунофан, изопринозин). Обоснована необходимость диспансерного наблюдения ЧБД-ХЗ у педиатра, аллерголога-иммунолога, ЛОР-врача.

Положения выносимые на защиту.

1. Впервые на основании анализа, углубленного комплексного клинико-иммунологического и лабораторных (моноклональные антитела с двойной меткой, синтез ИФН клетками, ФНО-альфа, ИФН-гамма в крови и слюне) методов изучены и охарактеризованы нарушения врожденного, адаптивного и мукозального иммунитета, особенности инфекционного синдрома (ОРЗ, бактериальные, грибковая, герпес вирусная, хламидийная и микоплазменная инфекции) у ЧБД-ХЗ в зависимости от возраста, в сравнении с ЧБД.

2. Сравнительное исследование ЧБД с частотой ОРЗ менее 6 раз в год и ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год выявило, что уровень сывороточного IgA достигает нижней границы нормы в 6-7 лет (ЧБД - 4-5 лет), IgG — в возрасте 6-7 лет (ЧБД — 3-4 года), отмечается снижение синтеза клетками ИФН-гамма и его уровня в слюне, Т-клеток, показателей мукозального; врожденного и адаптивного иммунитета, что позволяет предположить запаздывание развития иммунной системы, преобладание Th2 типа иммунного ответа. У 40% ЧБД-ХЗ повышен сывороточный IgE, у 25,7% детей диагностирован атопический дерматит, аллергический ринит.

3. Применение иммунотропных препаратов у ЧБД-ХЗ уменьшает нарушения иммунной системы и позволяет: имудон - в 2,25 раза снизить частоту ОРЗ, хронического фарингита - в 1,9 раза, в 1,8 раза - потребность в назначении антибиотиков, высевание ассоциаций Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Candida albicans - в 2,6 раза; имунофан (при инфицировании Mycoplasma и Chlamydia pneumonia) - в 3,5 раза снизить частоту ОРЗ, количество детей с лимфаденопатией, в 2,5 раза - частоту рецидивирующего бронхита, хронического фарингита, рецидивов и персистенции микоплазменной и хламидийной инфекции; изопринозин - в 3,5 раза снизить частоту ОРЗ, суммарно у 90%, при этом у 50% детей частота уменьшается на 50% и более, рецидивирующего бронхита - в 2,3 раза, хронического фарингита - в 2,5 раза, потребность в назначении антибиотиков - в 2,5 раза, число детей с активной формой герпес вирусной инфекции (ВПГ-1) — в 3,3 раза.

4. ЧБД-ХЗ характеризуются снижением напряженности поствакцинального иммунитета, Т-клеток памяти и срока циркуляции антител. При вакцинации и ревакцинации против дифтерии или гепатита В сочетанное применение иммуномодуляторов: миелопида или полиоксидония или имунофана безопасно, не вызывает побочных эффектов, в 1,5-2 раза повышает титр специфических антител, длительность их циркуляции и количество Т-клеток памяти (CD8+CD45+RO+-, CD4+CD45+RO+-).

Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 67 научных публикаций, в том числе 55 статей, из них 14 публикаций в научных журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов, и 11 публикаций в зарубежных изданиях; глава в руководстве для врачей «Детская оториноларингология»; два практических пособия по клинической иммунологии и аллергологии. В 61 работе Маркова Т.П. является первым автором, а в 14 публикациях единственным автором. Материалы диссертации доложены на 1-ой национальной конференции РААКИ "Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии" (Москва, 28-31 января 1997); VIII национальном конгрессе по болезням органов дыхания. (Москва, 1998); VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 10-14 апреля 2000); IV съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Москва, сентябрь 2001); 4-ом конгрессе "Соврем, проблемы аллергологии, клинической иммунологии и ммунофармакологии"(Москва, 2001); 4-ом конгрессе "Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии" (Москва, 2001); I Национальной конференции с международным участием «Нейроинфекции» (Москва, 28-29мая 2007г.); VIII конгрессе Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии (Москва, 27-29 июня 2007г.); национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология — междисциплинарные проблемы» (Москва, 26-27 февраля 2008г.); Иммунофоруме (Санкт-Петербург, 30 июня - 4 июля 2008г); IV Международной конференции по иммунотерапии (Москва, 15-17 сентября 2008г.); II Всероссийском съезде по детской аллергологии и иммунологии (Москва, 2-5 октября 2008г.); VII конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 3-5 декабря 2008г.); VIII Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 16-18 декабря 2009г.); X международном конгрессе «Иммунология слизистых», Amsterdam, The Netherlands, 1999; XVIII международном конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI, 1999); XIX международном конгрессе EAACI (Lisbon, 2000); XX международном конгрессе EAACI (Berlin, Germany, 2001); XXVI международном конгрессе EAACI (Гетеборг, Швеция, 2007); XXVIII международном EAACI, (Warzawa, Польша, 2009).

Структура диссертации. Диссертация напечатана на 257 страницах машинописного текста, включает 68 таблиц, 11 рисунков, 3 клинических примера, 1 алгоритм, 312 литературных источников, в том числе 203 отечественных и 109 зарубежных.

Результаты исследования внедрены в практику и используются при подготовке аллергологов-иммунологов на кафедре клинической иммунологии и аллергологии ФГОУ ДПО «Института повышения квалификации ФМБА России», г. Москва.

Апробация диссертации проведена 14.10.2010г. на расширенном заседании кафедры клинческой иммунологии и аллергологии с курсом аллергологии и иммунологии ФГОУ ДПО Института повышения квалификации ФМБА.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Маркова, Татьяна Петровна

выводы

1. Выделена и охарактеризована группа ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год и хроническими заболеваниями рото- и носоглотки в возрасте от 2 до 15 лет вне эпизодов ОРЗ и хронических заболеваний рото- и носоглотки с мозаичными нарушениями в иммунной системе: снижение CD3+-, СБ4+-клеток - у 34,5%; CD3"CD16+-imeTOK - у 14,5%; показателей макрофагально-фагоцитарного звена — у 20%, уровня сывороточных IgG -у 12,7%, IgA у 24,5%, синтеза клетками ИФН-альфа - у 80%; ИФН-гамма -у 60%, повышение уровня ФНО-альфа в крови - у 86,6%; снижение мукозального иммунитета (уровень в слюне IgA - у 80%, s-IgA - у 85,4%, гамма-ИФН - у 82,7%); снижение напряженности поствакцинального иммунитета, что указывает на нарушения врожденного, адаптивного и мукозального иммунитета.

2. Преморбидный фон у ЧБД-ХЗ характеризуется повышением у матерей частоты герпес вирусной инфекции - у 45%, хронических заболеваний моче-половой системы (хламидиозы, уреплазмозы, аднекситы) — у 46%, хронических заболеваний JIOP-органов (хронический тонзиллит, фарингит, бронхит) - у 40%, патологии родов - у 35%, аллергических заболеваний (аллергический ринит, атопический дерматит, бронхиальная астма легкой степени тяжести) - у 35%. У 44% ЧБД-ХЗ преобладало искусственное вскармливание.

3. Инфекционный синдром у ЧБД-ХЗ характеризуется: частота ОРЗ в месяц составляет 1,1±0,3 случая; лимфаденопатия выявлена у 60%; хронический синусит - у 37,2%; хронический тонзиллит - у 21,6%; хронический фарингит - у 44,5%; гипертрофия аденоидов - у 62,9% детей. У 40-20% подтверждена инфекция Mycoplasma и Chlamydia pneumonia, у 30% детей - смешанная инфекция. У 40% ЧБД-ХЗ подтверждена инфекция ВПГ-1, у 8,3% детей клинически наблюдается рецидивирующая герпетическая инфекция. У 6% ЧБД-ХЗ диагностирован фарингомикоз.

4. У ЧБД-ХЗ определен дисбиоз слизистых носо- и ротоглотки, кишечника и персистенция инфекции: Staphylococcus haemoliticus, Streptococcus haemoliticus -ß, Staphylococcus aureus - у 60-80%; Candida albicans - у 26,628,3%, смешанная бактериальная и грибковая флора - у 20-25%. У 50% ЧБД-ХЗ преобладают микробные ассоциации Staphylococcus aureus (более 105КОЕ/мл) и Streptococcus haemoliticus (более 105 КОЕ/мл), дисбактериоз кишечника - у 80-82,3%. Поступление в школу (1-ый класс) ухудшает микробиоценоз слизистых носо- и ротоглотки.

5. Сравнительное исследование с ЧБД выявило, что у ЧБД-ХЗ уровень сывороточного IgA достигает нижней границы нормы в 6-7 лет (ЧБД - 4-5 лет), IgG - в возрасте 6-7 лет (ЧБД — 3-4 года), отмечается снижение синтеза клетками ИФН-альфа, ИФН-гамма и его уровня в слюне, Т-клеток, показателей мукозального; врожденного и адаптивного иммунитета, что позволяет предположить запаздывание развития иммунной системы, преобладание Th2 типа иммунного ответа. У ЧБД-ХЗ повышен сывороточный IgE, у 25,7% детей диагностирован атопический дерматит, аллергический ринит.

6. Курсовая терапия имудоном и ИРС 19 в возрастных дозировках, с интервалом 3 месяца у ЧБД-ХЗ безопасна, оказывает преимущественно топической действие, повышает уровень ИФН-гамма, IgA и s-IgA - в слюне; в 1,8-2 раза снижает частоту ОРЗ, хронического фарингита, синусита, в 1,5-2 раза уменьшает потребность в назначении антибиотиков. За 6 месяцев фармако-экономический эффект от профилактики ОРЗ после 2-х курсов ИРС 19 по 14 дней составил 45,7%; 2-х курсов имудона по 10 дней - 21% по сравнению с контрольной группой ЧБД-ХЗ.

7. Показанием к назначению имудона по 10 дней в месяц, в течение 3-х месяцев у ЧБД-ХЗ является частота ОРЗ 6 и более раз в год, хронические заболевания ротоглотки (хронический фарингит, тонзиллит, фарингомикоз) с персистенцией инфекции и преобладанием ассоциаций

Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Candida albicans. В 2,25 раза снижается частота ОРЗ, хронического фарингита - в 1,9 раза, потребность в назначении антибиотиков - в 1,8 раза, не отмечается выраженных побочных явлений, высевание ассоциаций Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Candida albicans - в 2,6 раза, увеличивается интервал между курсами до 6 месяцев и клиническая эффективность профилактики ОРЗ у 73,3% ЧБД-ХЗ. За 6 месяцев фармако-экономический эффект от профилактики ОРЗ составляет 45,4% по сравнению с контрольной группой ЧБД-ХЗ.

8. Назначение имунофана в комплексном лечении у ЧБД-ХЗ показано при инфицировании Chlamydia и Mycoplasma pneumonia, приводит к повышению CD3+-, CD4+-, CD3+CD16", СОЗ"СБ16+-клеток, ИРИ, уровня сывороточного IgA и IgM, показателей хемилюминесценции, уровня и синтеза ИФН-альфа и -гамма клетками, клинически сопровождается уменьшением лимфаденопатии, снижением в 3,5 раза частоты ОРЗ, обострений хронического фарингита, рецидивов и персистенции инфекции Mycoplasma pneumonia и Chlamydia pneumonia. Для уменьшения реинфицирования необходимо обследование ближайших родственников (родители, братья, сестры) и их лечение при наличии соответствующих клинических показаний.

9. Назначение изопринозина в комплексном лечении ЧБД-ХЗ повышает количество CD3+-, CD4+-, CD3"CD16+-, CD3"CD16+-, CD3+HLA-DR+-KneTOK, ИРИ, уровень сывороточного IgA, М, показателей спонтанной и индуцированной хемилюминесценции, индекс стимуляции, уровень ИФН в крови и синтез ИФН-альфа и -гамма клетками. Частота ОРЗ снижается в 3,5 раза, при этом у 50% детей уменьшается на 50% и более, рецидивирующего бронхита - в 2,3 раза, хронического фарингита - в 2,5 раза, потребность в назначении антибиотиков — в 2,5 раза, количество детей с активной формой герпес вирусной инфекции (ВПГ-1) - в 3,3 раза.

10. У ЧБД-ХЗ при проведении вакцинации и ревакцинации против дифтерии или гепатита В сочетанное применение иммуномодуляторов: миелопида или полиоксидония или имунофана безопасно, не вызывает побочных эффектов, в 1,5-2 раза повышает титр специфических антител, увеличивает длительность их циркуляции и сопровождается повышением количества С08+С045+Я0+-, С04+С045+Я0+-клет0к (эффекторные и Т-клетки памяти). ЧБД-ХЗ необходимо отнести в группу риска при проведении вакцинации.

11. Через год наблюдения и курсового приема иммунотропных препаратов (имудон, бронхо-мунал, изопринозин, имунофан) у ЧБД-ХЗ нарушения в иммунной системе уменьшаются, но сохраняется снижение Т-клеток (СБЗЧ СБ4+-) - у 10%; ЕК-клеток (СОЗТХ>16+-) - у 3,6%; показателей макрофагально-фагоцитарного звена — у 4,5%, уровня сывороточных -у 9%, ^А у 10,9%, синтеза клетками ИФН-альфа - у 60,9%; ИФН-гамма -у 52,7%, мукозального иммунитета (снижение в слюне - у 40,9%, э-^А - у 59%, ИФН-гамма - у 50%).

12.Эффективность иммунотропных препаратов для профилактики и снижения частоты ОРЗ, хронического фарингита, хронического синусита, потребности в назначении антибиотиков, положительная динамика иммунологических показателей обосновывают необходимость диспансерного наблюдения ЧБД-ХЗ у аллерголога-иммунолога.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты углубленного комплексного клинико-лабораторного, аллергологического, иммунологических и функциональных методов исследования имеют большое значение для практического здравоохранения. Впервые выделена и охарактеризована группа ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год и хроническими заболеваниями носо- и ротоглотки, требующая патогенетически обоснованных методов терапии. Показана роль преморбидного фона и особенностей раннего постнатального периода на формирование группы риска у детей по развитию повторных ОРЗ и нарушений иммунной системы.

Установлено, что ЧБД-ХЗ показана комплексная терапия с учетом этиологии и выраженности инфекционного синдрома (ОРВИ, Chlamydia и Mycoplasma pneumonia, герпес вирусная инфекция), перистенции бактериальной и грибковой флоры (Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Candida albicans), частоты ОРЗ, особенностей хронических заболеваний носо- и ротоглотки и нарушений адаптивного, врожденного и мукозального иммунитета.

Важным для практического здравоохранения являются результаты форсификации иммунного ответа при вакцинопрофилактике (гепатит В, дифтерия) в сочетании с полиоксидонием или имунофаном или миелопидом у ЧБД-ХЗ, как группы риска, что повышает синтез AT в 1,5-2 раза, длительность циркуляции AT и число клеток памяти.

Разработан протокол оптимизации комплексного лечения ЧБД-ХЗ и программа профилактики инфекционного синдрома, включающая дифференцированные схемы назначения иммуномодуляторов в комплексе с санацией очагов инфекции носо- и ротоглотки, дисбиоза слизистых и дисбактериоза кишечника.

У ЧБД-ХЗ после ОРЗ повышена обсемененность слизистых бактериальной (Staphylococcus spp., Streptococcus spp) и грибковой флорой

Candida albicans). При назначении имудона и ИРС 19 представлены клинико-лабораторные признаки повышения мукозального и врожденного иммунитета, уменьшения дисбиоза слизистых, в 1,8-2 раза снижения частоты ОРЗ, обострений хронического синусита (ИРС 19), хронического фарингита (имудон), уменьшения персистенции ассоциаций Staphylococcus aureus, Streptococcus spp. и Candida albicans в 2,1 раза. За 6 месяцев фармако-экономический эффект от профилактики ОРЗ после 2-х курсов ИРС 19 составил 45,7%; 2-х курсов имудона по 10 дней - 21% по сравнению с контрольной группой ЧБД-ХЗ.

Разработаны показания к назначению имудона по 10 дней в месяц, в течение 3-х месяцев, 2 курса в год с интервалом 6 месяцев, после санации очагов инфекции ротоглотки, при частоте ОРЗ 6 и более раз в год, при высевании микробных ассоциаций Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Candida albicans. В 2,25 раза снижается частота ОРЗ, хронического фарингита - в 1,9 раза, в 1,8 раза - потребность в назначении антибиотиков, высевание ассоциаций Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Candida albicans — в 2,6 раза, позволяет продлить интервалы между курсами до 6 месяцев и повысить клиническую эффективность профилактики ОРЗ у 73,3% ЧБД-ХЗ. За 6 месяцев фармако-экономический эффект от профилактики ОРЗ составляет 45,4% по сравнению с контрольной группой ЧБД-ХЗ.

Показаниями к назначению имунофана у ЧБД-ХЗ является инфицирование Chlamydia и/или Mycoplasma pneumonia. После курса антибиотикотерапии и санации очагов инфекции рото- и носоглотки назначение имунофана в 3,5 раза снижает частоту ОРЗ, количество детей с лимфаденопатией, в 2,5 раза - обострений рецидивирующего бронхита, хронического фарингита, рецидивов микоплазменной и хламидийной инфекции. Для уменьшения реинфицирования необходимо обследование ближайших родственников (родители, братья, сестры) и их лечение при наличии клинических показаний.

Назначение изопринозина у ЧБД-ХЗ после санации очагов хронической инфекции снижает частоту ОРЗ в 3,5 раза (суммарно у 90%) у 50% детей частота уменьшается на 50% и более (хорошая эффективность), частота обострений рецидивирующего бронхита - в 2,3 раза, хронического фарингита - в 2,5 раза и потребность в назначении антибиотиков - в 2,5 раза, частота активной формы герпес вирусной инфекции (ВПГ-1) - в 3,3 раза.

Важное практическое значение имеют данные о возможности уменьшения прогрессирования хронических заболеваний носо- и ротоглотки, уменьшения гипертрофии аденоидов, миндалин, лимфаденопатии, нарушений иммунной системы (Т-, ЕК-клетки, показатели макрофагально-фагоцитарного звена, уровень IgG, IgA, показатели мукозального иммунитета) при включении в комплексное лечение иммуномодуляторов (имудон, ИРС 19, имунофан, изопринозин) у ЧБД-ХЗ. Обоснована необходимость диспансерного наблюдения ЧБД-ХЗ у педиатра, аллерголога-иммунолога, JIOP-врача.

Протокол оптимизации комплексного лечения ЧБД-ХЗ с частотой ОРЗ 6 и более раз в год и хроническими заболеваниями носо- и ротоглотки

Клинические симптомы, семейный анамнез

Консультации специалистов, диагноз

Обучение родителей хронический рино-сивуснт, аденоидит, тонзиллит, фарингит антибактериальная терапия диета, дисбиозы слизистых рото- и носоглотки, кишечника сорбенты диагностика

Я Е

Носовое дыхание, риноманометрия, видеоэндоскопия, бактериология

Анализ крови и мочи, биохимия крови по показаниям, ИФА

Биохимия, УЗИ, дисбактериоз кишечника

--J

J Иммунный статус, кожные гесты, специфический Г . ,

Закаливание, реабилитация, профилактика

Диета, р аллергенов лнминаиия мов Я противовирусная терапия

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Маркова, Татьяна Петровна, 2011 год

1. Авербах М.М. Иммунологические аспекты чувствительности и резистентности к генерализованной стафилококковой инфекции. Автореф. дисс. д-ра мед. наук. М., 1995.

2. Альбицкий В.Ю., Баранов A.A. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты, пути оздоровления. Саратов, Медицина, 1986.

3. Алятин Ю.С., Турьянов М.Х. Роль галавита в лечении больных хроническим вирусным гепатитом. Эпидем. и инфекц. болезни, 2003, № 5.

4. Андронова Т.М., Ростовцева Л.И., Добрушкина Е.П. Биоорганическая химия, 1980, № 6, с. 1830-1841.

5. Антонова Л.П., Маркова Т.П. Применение бактериальной вакцины ВП-4 в лечении хронического обструктивного бронхита и бронхиальной астмы. Астма, 2001, т.2, № 1, с. 151.

6. Апарин П.Г., Львов В.Л., Некрасов A.B. и др. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2001, № 1, с. 70-74.

7. Арион В.Я. Тактивин и его иммунобиологические свойства. Автореф. дисс. докт., М., 1990, 48с.

8. Ашуров З.М., Савицкая К.И., Русанова Е.В. и др. Показатели антиинфекционной резистентности у детей, больных респираторным папилломатозом. Вестн. Оториноларинг., 1996, N 4', 28-31.

9. Башмакова М.А., Савичева A.M. Папилломавирусная инфекция. М., Мед. книга, Н. Новгород, из-во НГМА, 2002, 19с.

10. Барычева Л.Ю. Формирование системы иммунитета у детей с врожденными инфекциями (цитомегаловирусной, токсоплазменной, хламидийной). Автореф. дисс.докт.мед.наук, М., 2004.

11. Бектемиров Т.А., Горбунов М.А., Елыпина Г.А. и др. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2001, № 1, с. 63-65.

12. Белоусов Ю.Б., Карпов О.И., Леонова М.В., Ефременкова О.В. Клинико-экономическая оценка средств, применяемых для профилактикии лечения ОРВИ. Качественная клиническая практика, 2002, спецвыпуск, С. 2-24.

13. Бобров М.В. Клинико-иммунологическое обоснование этиотропного лечения респираторных вирусных инфекций у детей. Автореф. дис. .канд. мед. наук, Волгоград, 2006, 24с.

14. Богомильский М.Р., Гаращенко Т.И., Маркова Т.П. Опыт применения ИРС 19 в лечении острых заболеваний верхних дыхательных путей. Детский доктор, 2000, № 2, С. 26-28.

15. Богомильский М.Р., Чистякова В.Р. Детская оториноларингология. М., Гэотар-мед., 2001, 431с.

16. Богомильский P.M., Чистякова В.Р. Детская оториноларингология. Учебник для ВУЗов. М., ГЭОТАР-Медиа, 2006, 429с.

17. Булгакова А.И. Совершенствование местной терапии хронического генерализованного пародонтита. Автореф. дисс.канд.мед.наук, М., 1999.

18. Булгакова А.И., Медведев Ю.А., Чемикосова Т.О., Валеев И.В. Влияние пиобактериофага поливалентного и интерферона на лечение генерализованного пародонтита. Иммун., аллергол. интфект.,2000,№2, С.2.

19. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б. Применение топических иммуномодуляторов при интеркуррентных инфекциях у детей с аллергической патологией. Педиатрическая фармакология, 2006, т.З, № 4.

20. Володин Н.Н., Дегтярева М.В., Бахтикян К.К. и др. Оптимизация лечения поствентилляционных пневмоний у новорожденных детей различного гестационного возраста. Immunology, 1999, С. 297.

21. Гаин Ю.М., Лоенович С.И., Завада Н.В. и др. Иммунный статус при перитоните и пути его патогенетической коррекции. Минск, ООО Юнипресс, 2001, 249с.

22. Гаращенко Т.И., Богомильский М.Р. и др. Вестн. оторинолар., 1993, N 1,С. 20-23.

23. Гаращенко Т.И., Балаболкин И.И., Булгакова В.А. и др. Результаты многоцентрового исследования применения ИРС 19 для профилактики ЛОР-заболеваний у часто болеющих детей. Детский доктор, 2001, № 1, С. 24-29.

24. Гаращенко Т.И., Богомильский М.Р., Маркова Т.П. Бактериальные иммунокорректоры в профилактике заболеваний ЛОР-органов. Consilium medicum. Педиатрия. Приложение, 2002, т. 4, № 3, С. 7-14.

25. Гаращенко Т.И., Гаращенко М.В., Мезенцева М.В. Клинико-иммуноло-гическое обоснование гомеопатических препаратов в профилактике и лечении гриппа и ОРВИ. РМЖ, 2005, т. 13, № 21 (245), С. 1432-37.

26. Гаращенко Т.И., Ильенко Л.И., Гаращенко М.В., Мезенцева М.В. Клинико-иммунологическое обоснование применения афлубина в профилактике и лечении вирусных заболеваний респираторного тракта у детей. Детские инфекции, 2005, № 3, С.49-53.

27. Гаращенко М.В., Ильенко Л.И., Гаращенко Т.И. Тонзилгон в сезонной профилактике ОРВИ и их осложнений в организованных детских коллективах. Вестн. педиатр, фармаколог, и нутрициологии, 2005, т. 2,4, С. 57-59.

28. Голощапов P.M. Диуцифон. Научно-клинические данные. Новгород, 1991, 89с.

29. Горячева Л.Г., Романцов М.Г., Ботвиньева В.В. Циклоферон. Эффективное средство для педиатрии. Санкт-Петербург, 2002, 95с.

30. Дигилова Н.Д. Показатели гуморального иммунитета и некоторых интерлейкинов при атопическом дерматите у детей. Автореф. дис.канд. мед. наук, М., 1999, 24с.

31. Диспансерное наблюдение детей в поликлинике. Под редакцией К.Ф.Ширяевой. М., Медицина, 1984, 272 с.

32. Доскин В.А., Келлер X., Мураенко Н.М. Морфофункциональные константы детского организма. М., Медицина, 1997, С. 202-204.

33. Дударев И.В., Сизякина Л.П., Дюжиков A.A. Эффективность полиоксидония в экстракорпоральной терапии сепсиса у больных с врожденными пороками сердца. Иммунология, 2002, № 6, С. 353-356.

34. Егорова Н.Б., Крейнин Л.С., Ефремова В.Н. Журн. Микробиол., 1985, № 9, С. 70-74.

35. Егорова Н.Б., Ефремова В.Н., Крейнин Л.С. Журн. Микробиол., 1987, № 3, С. 49-52.

36. Егорова Н.Б., Ефремова, Курбатова Е.А., Кузьмина Л.А. Итоги экспериментального и клинического изучения поликомпонентной вакцины из антигенов условно патогенных микроорганизмов. Журн. Микробиол., 1997, №6, С. 96-101.

37. Ершов Ф.И. Новохатский А.Р. Интерфероны и его индукторы. М., Медицина, 1980, 198с.

38. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., Медицина, 1995, 244с.

39. Ершов Ф.И., Чижов Н.П. Химиопрепараты против наиболее распространенных вирусных инфекций. Materia med., Фармарус, 1996, № 2(10), С. 15-27.

40. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств), М., ГЭОТАР-МЕДИЦИНА, 2005, 356с.

41. Ефремова В.Н., Поляченко В.М., Каверина К.Г. Журн. Микробиол., 1992, №2, С. 40.

42. Заплатников A.JI. Принципы рациональной терапии острых вирусных инфекций у детей раннего возраста. РМЖ, 2004, т.12, № 13, С. 790-795.

43. Земсков В.М., Лидак М.Ю., Земсков A.M., Микстайс У .Я. Низкомолекулярная РНК. Рига, Зинатне, 1985, 118с.

44. Зенгер В.Г., Ашуров З.М., Селин В.Н., Шевцов В.В., Вожогов В.В. Современные аспекты и перспективы комплексного лечения респираторного папилломатоза у детей. Вестн. оториноларинг., 1996, N 4, С. 19-21.

45. Злобина Ж.М., Маркова Т.П., Коломийцев А.Н. Динамика иммунологических показателей при проведении иммунокоррекции миелопидом у больных лимфогранулематозом. Аллергия, астма и клин. иммунол.,1999, N 7, С. 3-6.

46. Иванова В.В., Аксенов O.A., Курбатова Г.П. Система иммунитета и неспецифической резистентности при ОРВИ у детей. В кн.: «Вирусные, респираторные и нейроинфекции у детей». Сборник научных трудов, Л., Медицина, 1982, С. 3-14.

47. Иванов В.Г. Вопросы мед. химии, 1984, № 30, С. 23-31.

48. Ильенко Л.И., Гаращенко Т.И., Гаращенко М.В. Элиминационная терапия слизистых оболочек верхних дыхательных путей в профилактике гриппа и ОРВИ. Вестник отоларингологии, 2004, № 5, С. 58-60.

49. Ильин Л.А., Кириллов В.Ф., Коренков И.П. Радиационная безопасность и защита. М., Медицина, 1996, 336с.

50. Ильина Н.И. Вторичные иммунодефицитные состояния (ВИДС). Протоколы диагностики и лечения. Аллерия, астма и клиническая иммунология, 2000, № 1, С. 31-33.

51. Информационное письмо МЗ РФ. Использование МКБ — 10 в практике отечественной медицины. Здравоохранение, 2002, № 10, С. 99-133.

52. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека. Руководство для врачей. Под редакц. проф. Исакова В.А. Санкт-Петербург, СпецЛит, 2006, 300с.

53. Калюжин О.В., Абидов М.Т. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1999, т. 127, Прилож. 2, С. 16-17.

54. Караулов A.B. Влияние рулида и модивида на иммунную систему. Russian J. Immunol., 1197, № 2, С. 88-91.

55. Караулов A.B., Сокуренко С.И., Бармотин Г.В. Принципы иммунотерапии и иммунореабилитации рецидивирующих респираторных заболеваний. Лечащий врач, 2000, № 1, С. 15-18.

56. Карелина H.H. Диагностика, лечение и профилактика экссудативно-аллергических рецидивирующих средних отитов у детей. Автореф. дисс. .канд. мед. наук. С-Петербург, 1992, 24с.

57. Кедрова А.Г., Подистов Ю.И., кузнецов В.В. и др. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальнымим дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки. Гинекология, 2005, т. 07, № 3.

58. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. Санкт-Петербург, Гиппократ, 1992,289с.

59. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины. СПб, ФОЛИАНТ, 2008, 550с.

60. Кладова О.В., Учайкин В.Ф., Демина Е.Д., Легкова Т.П., Корнюшин М.А. Местный иммуномодулятор ИРС 19 в комплексной терапии ОРЗ. Детские инфекции, 2006, № 4.

61. Клиническая иммунология. Учебник для студентов мед. вузов. Под редакц. Караулова A.B., М., МИА, 1999, 578с.

62. Ковальчук JI.B. Проблемы клинической иммунологии в свете новых представлений о врожденных и приобретнных компонентах иммунной системы. Russian J. of Immunol., 2007, v.9, suppl. 4, P.17-26.

63. Козлов И.Г. Моноклональные антитела новая эра в фармакологии и фармакотерапии. Лечебное дело, 2006, № 1, С. 26- 31.

64. Кольцов В.Д., Чирешкин Д.Г., Онуфриева Е.К. и др. Оценка образования антител к интерферону у больных ювенильным респираторным папилломатозом при интерферонотерапии. Вестн. оториноларинг., 1996, N 4, С. 25-27.

65. Коровина H.A., Чебуркин A.B., Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Смирнова Г.И. Иммунореабилитация часто и длительно болеющих детей. Учебное пособие. Из-во «БЭСТ-В», Ковров, 1996, 32с.

66. Коровина H.A., Заплатников А.Л., Чебуркин A.B., Захарова И.Н. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации. Руководство для врачей, М., Медицина, 2001,143с.

67. Костинов М.П. Вакцинация детей с отклонениями в состоянии здоровья. М., Медицина, 1996, 215с.

68. Костинов М.П. Иммунокоррекция в педиатрии.-М., Медицина для всех, 2001, 237с.

69. Крабинская Е.В., Чернецова Л.Ф., Кулахметова H.H. и др. Сравнительное применение ликопида в лечении вирусных и бактериальных инфекций у детей. Тюменский медицинский журнал, 2000, № 3-4, С. 33-34.

70. Кузьмина Л.А., Козлова H.A. Специфическая профилактика и лечение заболеваний, вызванных условно патогенными бактериями. М., Медицина, 1983,69с.

71. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. М., Медицина, 1985, 198с.

72. Лебедев В.В., Данилина A.B., Сгибова И.В. и др. Intern. J.on Immunorehabilitation, 2000, v.2, № 1, P. 39-53.

73. Лучихин Л.А., Белякова Л.В., Гуров A.B. Профилактика и лечение воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей препаратами ИРС 19. Вестн. оториноларингол., 2000, № 4, С. 54-56.

74. Лыткина И.Н., Ежлова Е.Б., Писарева В.А. и соавт. Оценка эффективности применения препарата ИРС 19 для профилактики гриппа и острых респираторных заболеваний у детей. Детск. доктор, 2000, № 2, С. 10-13.

75. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет. М., ГЭОТАР-Медия, 2007, 175с.

76. Макарова З.С. Закономерности формирования состояния здоровья и реабилитация детей с неблагоприятным течением раннего онтогенеза. Автореф. ДИСС.Д. мед. наук, М., 2001, 24с.

77. Макарова З.С. Часто болеющие дети и их реабилитация в условиях детской поликлиники. Поликлиника, 2005,№ 1, С. 14-19.

78. Макацария А.Д., Долгушина Н.В., Герпетическая инфекция и антифосфолипидный синдром. М., Триада-Х, 2002, 152с.

79. Материалы центра Госсанэпиднадзора в г.Москве, 2000г., 128с.

80. Маркова Т.П., Хаитов P.M., Чувиров Г.Н. Методические подходы к постановке иммунологического диагноза. Материалы 1-го конгресса «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии (Москва, 1997), М., ВИНИТИ, 1997, С. 288.

81. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Механизм действия бактериальных иммунокорректоров. Материалы VII Национального конгресса по болезням органов дыхания. Симпозиум "Профилактика рецидивирующих инфекций дыхательных путей. Иммунологические и клинические аспекты"

82. Москва, 1998), М., Медицина, 1998, С. 4-7.

83. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность бронхо-мунала в группе длительно и часто болеющих детей. Иммунология, 1999, № 6, С. 49-52.

84. Маркова Т.П., Харьянова М.Е. Сочетанное применение полиоксидония при вакцинации иммунокомпрометированных детей. Аллергология и иммунология, 2000, т. 1, № 3, С. 93-95.

85. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность бронхо-мунала у длительно и часто болеющих детей. Аллергология и Иммунология, 2000, т. 1, № 3, С. 30.

86. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность бронхо-мунала у длительно и часто болеющих детей. Материалы VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2000), М., Гэотар Медицина, 2000, С. 217.

87. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность ИРС-19 в группе длительно и часто болеющих детей. Иммунология, 2000, № 5, С. 54-56.

88. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность ИРС-19 в группе длительно и часто болеющих детей. Материалы VII Россиского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2000), М., Гэотар Медицина, 2000, С. 217.

89. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Применение топических иммуномодуляторов в группе длительно и часто болеющих детей. В кн. «Иммунокоррекция в педиатрии». Под редакц. М.В.Костинова. М., Медицина для всех, 2001, С. 91-99.

90. Маркова Т.П., Харьянова .М.Е. Форсификация поствакцинального иммунитета у длительно и часто болеющих детей. Аллергия, астма и клиническая имунология, 2001, № 1, С. 75-77.

91. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Клинико-иммунологическое обоснование применения имудона у длительно и часто болеющих детей. Детский доктор, 2001, № 7, С. 2-4.

92. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Длительно и часто болеющие дети РМЖ, 2002, т. 10, N3 (147), С.125-129.

93. Маркова Т.П. Растительный иммуностимулирующий препарат -иммунал. Перспективы применения в медицине. РМЖ, 2002, т. 10. № 28 (172), С. 1330-31.

94. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И. Иммунокоррекция при JIOP-заболеваниях. Детская оториноларингология. Руководство по оториноларингологии, М., Медицина, 2005, т.2, С.318-338.

95. Маркова Т.П. Иммунотропные препараты в клинической практике. В кн. Практическое руководство по клинической иммунологии и аллергологии. Под редакц. Р.М.Хаитова, М., 2005, С, 30-43.

96. Маркова Т.П. Применение имунофана в педиатрической практике. Инфекционные болезни, 2005, т. 3, № 1, С. 68-75.

97. Маркова Т.П. Вторичные иммунодефициты. Мед. Вестник, 2006, № 29 (20.09),С. 9-10.

98. Маркова Т.П. Иммунотропные препараты в педиатрии. Доктор РУ,2008, № 1, С.48-52.

99. Маркова Т.П. Применение изопринозина для профилактики повторных респираторных инфекций у часто болеющих детей. Фарматека,2009, № 6, С. 46-50.

100. Маркова Т.П. Лечение и профилактика острых рнспираторныхзаболеваний, осложненных очагами хронической инфекции носо- и ротоглотки. Доктор Ру, 2009, № 5, С. 11-16.

101. Мартынов А.И., Аршинова С.С., Симонова A.B. с соавт. Пособие для врачей клинической лабораторной диагностики. М., 2007, 27с.

102. Махонова Л.А., Лопухин Ю.М., Петров Р.В. Иммунология, 1986, N 2, С. 50-57.

103. Маянский A.A. Клинические аспекты фагоцитоза. Казань, Магариф, 1993, 198с.

104. Медицинские стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы. ГНЦ-Институт иммунологии Минздрава РФ. М., 2000, 117с.

105. Мейл Д., Бростофф ДЖ., Рот Д.Б., Ройтт А. Иммунология. Пер. с англ., М., Логосфера, 2007, С. 311-320.

106. Мешкова Р.Я., Ковальчук Л.В., Коновалова М.И. Клиника, диагностика, лечение некоторых форм иммунодефицитов и аллергических заболеваний с основами организации службы клинической иммунологии. Смоленск, Полиграма, 1995, С. 159-160.

107. Младенов С. Мед и медолечение. Перевод с болгарск., София, 1971, 200с.

108. Младенов С. Мед и медолечение. Перевод с болгарск. М., Водолей, 1992, 174с.

109. Намазова Л.С. Патогенетические основы дифференцированного лечения бронхиальной астмы у детей. Автореф. дис.доктора мед. наук.-М., 2000, 48с.

110. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли- альфа. РМЖ, 2001, т. 9, N 7-8, С. 8-16

111. Научно-практическая программа «Острые респираторные заболеванияу детей: лечение и профилактика». М., МФОЗМиР, 2002, С. 38-41.

112. Нестерова И.В., Старченко A.A., Иванова С.А., Симбирцев A.C. Иммунотерапия и иммунотропные препараты. В кн. Справочник по иммунотерапии для практического врача, Из-во «Диалог», 2002, С. 88-99.

113. Нестерова И.В. Проблемы лечения вирусно-бактериальных респираторных инфекций у часто и длительно болеющих компрометированных детей. Лечащий врач, 2009, № 6, С. 56-59.

114. Нечаева И.А. Новые технологии в реабилитации детей часто болеющих острыми респираторными вирусными инфекциями. Автореф. дисс.канд.мед.наук, Екатеринбург, 2006 24с.

115. Нисевич Н.И., Учайкин В.Ф. Инфекционные болезни у детей. М.: Медицина, 1990, 478с.

116. Новак Д., Прозиньски М., Пиетрас Т. и др. Действие бактериального экстракта ИРС19® на концентрацию перекиси водорода и активность миелопероксидазы в смывах полости носа у больных хроническим бронхитом. Тер. архив., 2001, № 3, С. 40-44.

117. Орлова О.И., Уланова М.А., Волков И.К. и др. Клинико-иммунологическая оценка терапии бронхо-муналом детей с хронической бронхолегочной патологией. Пульмонология, приложение, 1992, № 1, С. 53-56.

118. Орлова C.B. Энциклопедия биологически активных добавок к пище. М., 1998, т. 1,С. 267-269.

119. Осидак л.В., Зарубаев В.В., Образцова Е.В. и др. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей. Детские инфекции, 2008, № 4, С. 35-41.

120. Осипова Г. Л. Рузам в комплексной терапии аллергических заболеваний. РМЖ, 2002, т. 10, N 5, с.278-281.

121. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Пособие для врачей. Мин-во здравоохранения РФ. Союз педиаторов России, М., 2002, 73с.

122. Оценка некоторых лабораторных показателей, определяемых при массовых осмотрах детского населения. Метод. Рекомендации, СПб.: СПбГПМА, 1997, 30 с.

123. Павлова A.B., Арутюнов С.Д., Кузнецов Е.А. и др. Применение галавита в комплексном лечении заболеваний пародонта. Клин, стоматолог., 2005, № 3.

124. Пальцев М.А., Иванов A.A. Межклеточные взаимодействия. М., 1995, 126с.

125. Пальчун В.Т., Крюков А.И. Оториноларингология. М., Медицина, 1997, С. 135-141, 176-179, 187-190, 192-193.

126. Перспективы применения топических иммуномодуляторов в программе оздоровления часто и длительно болеющих детей образовательных учреждений. Вопр. современн. педиатрии, 2005, т. 4, № 4.

127. Перегуд Д.И., Онофриев М.В., Степаничев М.Ю. и др. Влияние иммуномодулятора галавит на соматические последствия отмены хронического введения морфина. Наркология, 2005, № 8, С. 32-37.

128. Петров Р.В., Чередеев А.Н., Ковальчук JI.B. Клиническая иммунология: сегодняшние проблемы и будущие перспективы. Иммунология, 1982, N 6, С. 21-25.

129. Петров Р.В., Лопухин Ю.М., Чередеев А.Н. Оценка иммунного статуса человека. Методические рекомендации, М., 1984, 36с.

130. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов A.B. Способ получения вакцины против гриппа. Патент N 1580617.

131. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов A.B. и др. Полиоксидоний -иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 1999, N 3,C.3-6.

132. Петрова И.В., Лещенко Г.М., Быстрицкая Т.Ф. Эффективность нового иммуномодулятора миелопида при комплексном лечении больных хронической пиодермией. Вестн. дерматол., 1989, N 4, С. 67.

133. Пинегин Б.В., Борисова A.M., Хорошилова Н.В. и др. Иммунотерапевтические возможности применения ликопида у больных с вторичными иммунодефицитными состояниями. Методические рекомендации. М., 1996, 26с.

134. Пинегин Б.В., Ханухова Л.М., Рабинович О.Ф. и др. Новые аспекты клинического применения ликопида при заболеваниях, связанных с нарушениями иммунитета. Медицинская иммунология, 1999, № 3-4, С. 127-128.

135. Пинегин Б.В. Принципы применения имуномодуляторов в комплексном лечении инфекционных процессов. Лечащий врач, 2000, N 8, С. 34-38.

136. Пискунов Г.З., Пискунов С.З. Клиническая ринология. М., 2002, 309с.

137. Полевщиков А.В., Рязанцев С.В., Хлебникова Н.А. Оценка клинической эффективности препарата ИРС 19 при лечении острых ринофарингитов. Новости оториноларингол. и логопатол., 2000, № 3(23), С. 231-234.

138. Попов В.Ф. Лекарственные формы интерферонов. М., Триада-Х, 2002, 134с.

139. Просекова Е.В. Иммунотропная терапия при бронхиальной астме у детей и ее фармакологическая оценка. Автореф.дисс. . док.мед.наук. М., 1990, 22с.

140. Пуртов И.И. Пути оптимизации здоровья детей в раннем и дошкольном возрасте. Автореф. дисс.д. мед. наук, М., 1994, 48с.

141. Роговская С.И., Прилепская В.Н. Оптимизация лечения хронических эндоцервицитов с помощью изопринозина. Consilium Medicum, Гинекология, 2006, т. 8, № 1.

142. Романцов М.Г., Ершов Ф.И. Часто болеющие дети. Современная фармакотерапия. М., ГЭОТАР-МЕДИА, 2009, 349с.

143. Руководство по медицине. Под ред. Беркоу Р., 1997, М., МИР, т.2, 539с.

144. Русакова Е.В. и др. ЖМЭИ, 1991, № 7, С. 46-48.

145. Самсыгина Г.А. Инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста. М., 2006, Из-во МИКЛОШ, С. 113-141.

146. Селькова Е.П., Гаращенко Т.И., Гаращенко М.В. Элиминационная терапия слизистых оболочек верхних дыхательных путей в профилактике гриппа и других острых респираторных инфекций. Вопр. современн. Педиатрии, 2006, т.5, № 2, С. 82-85.

147. Сепиашвили Р.И. Классификация и основные принципы применения иммуномодулирующих препаратов в клинической практике, Аллергол. и иммунология, 2002, т.З, N 3, С. 325-331.

148. Сепиашвили Р.И. Основы физиологии иммунной системы. М., Медицина Здоровье, 2003, 256с.

149. Сизякина Л.П., Дударев И.В., Дюжиков A.A. Эффективность иммунокорригирующей терапии полиоксидонием у детей, прооперированных по поводу врожденных пороков сердца синего типа. Иммунология, 2002, № 6, С. 356-359.

150. Слепушин А.Н., Власова Л.Н. Профилактика гриппа и ОРВИ. РМЖ., 2001, т.9, № 16-17, С. 717-719.

151. Смирнова Г.И. Рибомунил в комплексной терапии аллергодерматозов у детей. Материалы VIII Россиского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2001), М., Гэотар Медицина, 2001, С. 266.

152. Соловьев В.Д., Бектемиров Т.А. В кн.: «Интерфероны в теории и практике медицины». М., Медицина, 1981, 75с.

153. Состояние здоровья и диспансеризация детей раннего возраста. Под ред. Черток Т.Я., Нибш Г. М., Медицина, 1987, 256с.

154. Степаненко Р.Н. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2001, № 1, С. 66-69.

155. Степушина М.А. Эффективность поликомпонентной бактериальной вакцины ВП-4 при бронхиальной астме у детей. Автореф. дис.канд.мед.наук, М., 1996, 24с.

156. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. М., Медицина, 1996, С. 82-84.

157. Тарасов Д.И., Лазарев В.Н. Гормонально-метаболический и иммунный статус при рецидивирующем папилломатозе гортани у детей. Вестн. оториноларинг., 1996, N 4, С. 22-24.

158. Таточенко В.К., Дорохова Н.Ф., Шмаков С.Г. Экологические факторы и болезни органов дыхания у детей. В кн.: «Экология и здоровье детей» под ред. Студеникина М.Я, Ефимовой A.A. М., Медицина, 1998, С. 247273.

159. Таточенко В.К., Озерецковский H.A. Вакцинопрофилактика.- Москва.-2001, 156с.

160. Торшхоева P.M., Ботвиньева В.В., Таги-заде Т.Г., Намазова JI.C., Таранушенко Т.Е. Часто болеющие дети мегаполисов: лечение и профилактика острых респираторных инфекций. Педиатрическая фармакология, 2006, № 1, С. 3-7.

161. Уланова М.А., Горелова Ж.Ю., Резник И.Б. и др. Влияние бронхо-мунала на заболеваемость острыми респираторными инфекциями и иммунологические показатели у детей раннего возраста. Пульмонология, приложение, 1992, № 1, С. 49-53.

162. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным заболеваниям у детей. М., Гэотар Медицина, 1998, 700с.

163. Федосеева В.Н., Порядин Г.В., Ковальчук Л.В. Руководство по аллергологии и клинической иммунологии. Львов, 1997, С. 59-62.

164. Финогенова H.A., Мамедова Е.А., Половцева T.B. Иммунотерапия в детской гематологии. В кн. «Иммунокоррекция в педиатрии». Под редакц. М.В.Костинова. М., Медицина для всех, 2001, С. 136-147.

165. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Бутаков A.A. Иммунология, 1993, № 2, С. 47-53.

166. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М., ВНИРО, 1995, С. 162-167.

167. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения. Клин, медицина, 1996, т. 74, № 8, С. 7-12.

168. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Отечественные иммунотропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения. Лечащий врач, 1998, № 4, С. 46-51.

169. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефицита: клиника, диагностика и лечение. Иммунология, 1999, № 1, С. 14-17.

170. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии. Аллергия, астма и клин, иммунология, 2000, N 1, С. 9-16.

171. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии. Мат-лы 4-го конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (29-31 мая 2001г., Москва), М., т.1., С. 411-427.

172. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. М., ВИНИТИ, 2001, 220с.

173. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2000, № 1, С. 9-16.

174. Харьянова М.Е., Маркова Т.П. Факторы, влияющие на напряженность поствакцинального иммунитета против дифтерии у детей. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 1999, № 9, С. 85-88.

175. Харьянова М.Е. Влияние полиоксидония и миелопида на формирование поствакцинального иммунитета у часто и длительно болеющих детей. Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 2000, 24с.

176. Хорошилова Н.В. Клинико-иммунологическая оценка эффективности рибомунила и низкоинтенсивной лазерной терапии у больных хроническим бронхитом. Автореф. дисс. канд. мед. наук., М., 1994, 25с.

177. Хорошилова Н.В., Снегова Н.Ф., Ильина Н.И., Хаитов P.M. Опыт применения рибомунила. Иммунология, 2001, № 4, С. 37-41.

178. Хронические неспецифические заболевания кишечника у детей. Под ред. Баранова A.A., Аболенской A.B. М., Медицина, 1986, 192 с.

179. Цыб А.Ф., Каплан М.А., Петров В.Н. и др. In vivo и in vitro-индуциремые эффекты галавита на хемилюминесцентную активность мононуклеаров крови онкологических и неонкологических больных. Биотерапия, 2005, № 4, С. 1-7.

180. Чебуркин A.A., Погомий H.H., Чистяков Г.М. О полиорганных атопических заболеваниях у детей. Рос. вестник перинатологии и педиатрии, 1994, № 3, С. 22-26.

181. Чебуркин A.B., Чебуркин A.A. Причины и профилактика частых инфекций у детей раннего возраста. М., Медицина, 1994, 34 с.

182. Чернова Н.Д. Клинико-иммунологическая характеристика часто болеющих детей в интерморбидном периоде их реабилитации. Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 2002, 24с.

183. Черток Т.Я. Диспансеризация часто и длительно болеющих детей. Автореф. дисс. канд. мед. наук, Воронеж, 1987, 24с.

184. Чувиров Д.Г., Маркова Т.П., Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность ИРС-19 в группе длительно и часто болеющих детей. Аллергология и Иммунология, 2000, т. 1, № 3, С. 30.

185. Чувиров Д.Г., Ярцев М.Н. Клинико-иммунологическая эффективность применения ликопида у детей с повторными инфекциями верхних дыхательных путей. Иммунология, 2000, № 2, С. 48-50.

186. Чувиров Д.Г. Клинико-имунологическая эффективность применения полиоксидония, ликопида и биостима у детей с повторными инфекциями Автореф. дисс. Канд. мед. Наук. Москва, 2004, 24с.

187. Шварцман Я.С., Хазенсон Л.Б. Местный иммунитет, М., Медицина, 1978, 110 с.

188. Шумский A.B. Имудон в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта. Стоматология, т. 79, № 6, 2000, С. 53-54.

189. Щельцина Т.Д., Бутаков А.А., Антипов И.А. и др. Иммунология, 1993, №2, С. 47-53.

190. Щербакова Б.В. Эффективность поликомпонентной бактериальной вакцины ВП-4 в терапии часто болеющих детей. Автореферат дисс.канд. мед. наук, М., 1999, 24с.

191. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М., Медицина, 1999, С. 303-308.

192. Эфроимсон М.И. Иммуногенетика. М., Медицина, 1971, 368с.

193. Akikusa JD., Kemps AS. Clinical correlates of response to pneumococcal immunization. J.Paediatr. Child Health., 2001, v. 37(4), P. 382.

194. Babu K.S., Arshad S.T., Holgate S.T. Лечение аллергических заболеваний с помощью анти-IgE- антител: новые данные. Аллергология и иммунология, 2002, т.З, N 1, Р. 14-23.

195. Bartlett J.G. Management of respiratory tract infection. 3rd Ed. Philadelphia, 2001, P. 178-182.

196. Bearer B.E., Hahn W.C. Sem. Immunol., 1993, v. 5, P. 678-679.

197. Bergman K.C., Waldman R.H. Stimulation of secretory antibody following oral administration of antigens. Reviews of Inf. Diseases, 1988, № 10, P. 939950.

198. Besredka A. Local immunization. Williams and Wilkins, Baltimora, 1927.

199. Beutler В., Hoebe K., Du X., Ulevich RJ., How we detect microbes and respond to them: the Toll-like receptors and their transducers. J.Leukos.Biol., 2003, 74, P. 479-485.

200. Broug-Holub E., Kraal G. Cytokine production by alveolar macrophages after oral administration of OM-85 BV in a rat model. Eur. Respir. Rev., 1996, v. 6, №36, P. 163-165.

201. Bruvier C. Biochemical analysis of RU 41.740 a glycoprotein immunomodulating agent from Klebsiella pneumoniae. Abstr. 36 Imm. Congress, Florence, May, 1985.

202. Centner J., van der Brempt X. Atlas of immuno-allergology. USB Institute of Allergy, Brussels, 1998, 150 p.

203. Chavali S.R., Campbell J.B. Adjuvant effects of orally administrated sappiness on humoral and cellular immune responses in mice. Immunobiology, 1987, № 174, P. 347-359.

204. Chen G., Zhuchenko O., Kuspa A. Immune-like phagocyte activity in social amoeba. Science, 2007, 317, P. 678-681.

205. Cohen A.B., Gold A.M. Defence mechanisms of lungs. Ann. Rev. Physiol., 1975, v. 37, P. 325-350.

206. Cooper E.L. From Darwin and Metchnikov to Burnet and Beyond. Trends in innate immunity. Ed.Egesten A., Schmidt A., Herwald H. Karger,2008, P. 11.

207. Cripps A.W., Dunkley M.L., Clancy R.L. Mucosal and systemic immunization with killed Pseudomonas aerugenosa protect against acute respiratory infection in rats. Infect. Immunol., 1994, № 62, P. 1427-1436.

208. Czerniawska-Mysik G., Adamek-Gusik T., Dyczek A. Double-blind clinical with broncho-vaxom in the treatment of reccurent acute bronchitis and bronchial asthma. Int. J. Immunother., 1992, v. 8, P. 153-159.

209. Cvoriscec., Ustar M., Pardon R. Oral immunotherapy of chronic bronchitis. A double-blind controlled multicenter study. Respiration, 1989, v.55, P.129-135.

210. Danek K., Felus E. Int. Rev. Allergol. Clin. Immunol., 1996, v. 2, № 2, P. 42-45.

211. Daele J., Zicot AF. Humoral immunodeficiency in recurrent upper respiratory tract infections. Some basic, clinical and therapeutic features. Acta Otorhinolaryngol. Belg., 2000, v. 54(3), P. 373.

212. Derenne J.Ph., Delclaux B. Clinical experience with OM-85 BV in upper and lower respiratory tract infections. Respiration., 1992, v. 59 (suppl.),P. 28-31.

213. Duerst R. Innate immunity to herpes simplex virus type 2. Viral Immunology. 2003, 16 (4), P. 475-490.

214. Dunkley M.L., Pabst R., Cripps A. An important role for intestinally derived T-cells in respiratory defense. Immunol. Today, 1995, №16, P. 231-236.

215. Emmerich B., Emslander D., Milatovic M. Lung, 1990, № 4,Suppl., P. 726.

216. Evans D.M.A., Dunn G., Minor P.D. Increased neurovirulence is associated with a single nucleotide change in a non-coding region of the Sabin type 3 polio vaccine genome. Nature, 1985, № 314, P. 548-550.

217. Felterman K., Wehkamp J., Herrlinger KR., Stange EF. Crohn's desease: a defensin deficiency syndrome? Eur. J.Gastroent. Hepatol., 2003, 15, P.627-34.

218. Fokkens W., Lund V., Bachert C. EAACI Position paper on rhinosinusitis and nasal polyps executive summary. Allergy, 2005, v. 10. Ill 1/j, P. 1398.

219. Fokkens W., Lund V., Bachert C. EAACI Position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinology, 2007, v. 45, suppl. 20, P. 1-139.

220. Fortier J. Histological evidencing of RU 41.740 (Biostim), an immunomodulating compound of bacterial origin, after oral administration in mice. Abstr. 36 Imm. Congress, Florence, May, 1985.

221. Fulop T., Larbi A., Douziech N. et al. Signal transduction and functional changes in neutrophils with aging. Aging Cell, 2004, Aug. 3(4), P.2 17-26.

222. Golebiowska-Wawrzyniak M., Markiewicz K, Kozar A. et al. Immunological and clibical study on therapeutic efficacy of inosine pranobex. Pol.Merkur.Lekarski., 2005 Sep., 19(111), P. 379-82.

223. Gomez CR., Boehmer ED., Kovacs EJ. The aging innate system. Curr.Opin.Immunol., 2005, Oct. 17(5), P. 457-62.

224. Gomez CR., Nomellini V., Faunce D.E., Kovacs EJ. Innate immunity and aging. Exp.Gerontology, 2008, v.43 (8), P. 718-728.

225. Gregg R., Smith CM., Clark FJ. et al. The number of human peripheral blood CD4+CD25+ high regulatory T cells increases with age. Clin. Exp. Immun., 2005, Jun. 140(3), P. 540-6.

226. Griscelli C. Ypouvoir immunomodulateur de glycoproteinos isolees de Klebsiella pneumoniae. Excerpta Medica ICS, 1982, 563, P. 261-265.

227. Griscelli C. Yimmunomodulation by glycoprotein fractions isolated from Klebsiella pneumoniae. Abstr. 5th International Congress of Immunology, Kyoto, 21-27 agosto, 1983.

228. Gross S., Blaiss MS., Herrod HG. Role of immunoglobulin subclasses and specific antibody determinations in the evaluation of recurrent infection in children. J.Pediatr., 1992, v. 121(4), P. 516-22.

229. Grubek Loebenstein B., Lechner H., Trieb K. Long-term in vitro growth of human T cell clones. Can postmitotic senescent cell populations be defined? Int. Arch. Allergy Immunol., 1994, № 104, P. 232-239.

230. Grubek Loebenstein B., Delia Bella S., Iorio AM. et al. Immunosenescence and vaccine failure in the elderly. Aging.Clin.Exp.Res., 2009, Jun. 21(3), P. 201-9.

231. Guenounou M. Mechanisms of immunomodulating activities of RU 41.740, a glycoprotein extracted from Klebsiella pneumoniae. Abstr. 1st Congr. of The Mediterian Society of Therapy, Italy, Florence, 10-15 Junio, 1984.

232. Gupta SB., Gollapudi S. Central memory and effector memory subsets of human CD4+ and CD8+ T-cells display differential sensitivity to TNF-alpha-induced apoptosis. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2005, Jun., 1050, P. 108-14.

233. Gupta S., Gollapudi S. TNF-alpha-induced apoptosis in human naive and memory CD8+ T-cells in aged humans. Exp. Gerontol., 2006, Jan. 41(1), P. 6977.

234. Gupta S., Su H., Gollapudi S. Differential sensitivity of naive and memory subsets of human CD8+ T-cells to TNF-alpha-induced apoptosis. J.Clin. Immun., 2006, May 26(3), P. 193-203.

235. Haguenauer J.P., Dubreuil C., Vautel J.M. Abstr. XIX Congress international de pediatric, Paris, 23-28 juillet, 1989.

236. Hendley J.D. Epidemiology, pathogenesis and treatment of the common cold. Semin. Pediatr. Infect. Dis., 1998, v. 9, P. 50-55.

237. Herrod HG. Follow-up of pediatric patients with reccurent infection and mild serologic immune abnormalities. Ann. Allergy, Asthma, Immunol., 1997, v. 79(5), P. 460-64.

238. Hewson-Bower B., Drummond PD. Secretory immunoglobulin A increases during relaxation in children with and without reccurent upper respiratory infection. J. Dev. Behav. Pediatr., 1996, v. 17(5), P. 311-6.

239. Hiroaki H., Shizuo A. TLR signaling and the function о dendritic cells. Mechanisms of epithelial defense. Ed.Kabelitz D., Schroder J.-M., Karger, 2005, P. 113-135.

240. Holt P. International Symp. on Respiratory infections in Pediatrics: Recentth

241. Findings& Prospects. Geneva, 9 June, 2001.

242. Husband A.J., Dunkley M.L. Migration of T-effectors cells. Role of antigens and tissue specificity. In: Husband A.J. (eds) Migration and homing of lymphoid cells. Bota Raton, CRC Press, 1988, v. 2, P. 35-52.

243. Illy S., von Mutius E., Lau S. et al. The role of early childhood infectious diseases in the development of asthma up to school age. Allerg.& Clin. Immunol., 2001, v. 13(3), P. 99-106.

244. Jankowski A., Kowalik W., Szyska Z. et al. Isoprinosine and climatotherapy at the Czerniawa-Zdroj health resort in the treatment of children with recurrent respiratory tract infections. Pneumonol.Pol., 1989 Mar., 57(3), P. 192-5.

245. Kilic SS., Tezcan I., Sanal O., Metin A., Ersoy F. Transient hypogammaglobulinemia of infancy: clinical and immunological features of 40 new cases. Pediatr. Int., 2000, v. 42(6), P. 647.

246. King N., Hittinger CT, Carrol SB Evolution of key cell signaling and adhesion protein families predates animal origions. Science, 2003, 301, P.361-363.

247. Lerou PH. Low respiratory tract infections in children. Current Oppinion in Pediatrics., 2001, v. 13, P. 200-206. '

248. Litzman J., Lokaj J., Krejci M. et al. Eur.J.Pediatr., 1999, Jan., 158(1), P. 32-7.

249. Lysenko E.S., Ratner AJ., Nelson AL., Weiser JN. The role of innate immune responses in the outcome of interspecies competition for colonisation of mucosal surface. PLoS.Pathog., 2005, Sept. 1(1)., P.l

250. Mancini C., Iacovoni R., Fierimonte V. et al. Evaluation of serum IgG subclasses in children with recurrent respiratory infections. Minerva Prediatr., 1996, v. 48(3), P. 79-83.

251. Mancini G., Nach D.K., Heremans J.S. Thymic peptides for immunotherapy of cancer. Immunochem., 1970, v. 7, P. 261-264.

252. Marin C. Yglycoprotein extraites de Klebsiella pneumoniae: un reactivateur immunitaire global F. Theorie et pratique ther., 1982,v. 24, P.75-89.

253. Markova T.P., Khaitov R.M., Tchouvirov G.N. Methodological approaches to immunological diagnosis. Immunol. Letters, 1997, v.56, N1-3, P. 332.

254. Markova T.P., Khaitov R.M., Tchouvirov G.N. Methodological approaches to immunological diagnosis. Adv. Course and Conf. «From basic to applied Immunol.». Hong Kong, 1998, P. 40.

255. Markova T.P., Chuvirov D.G., Chuvirov G.N. Children getting ill frequently and for a long time. Clinical Immunology and Allergy in Medcine. Ed. By Gianni Marone. JGC Editions, 2003, chapter 62, P.425-429.

256. Markova T.P., Chuvirov D.G. Frequently ill children. Immune-mediated Diseases. From theory to Therapy Ed. M.R.Shurin, Yu.S.Smolkin, Springer, 2007, P.301-307

257. Martin du Pun, Kochil B. Der Kinderartz., 1984, v. 15, P. 646-651.

258. Maul J. Stimulation of immunoprotective mechanisms by OM-85 BY.

259. Respiration, 1994, № 61(Suppl. 1), P. 8-15.

260. McDermott M.R., Bienenstock J. Evidence for a common mucosal immunologic system. 1 .Migration of B immunoblasts into intestinal, respiratory and genital tissues. J. Immunol., 1979, P. 1892-1898.

261. Mechanisms of epithelial defence. Ed. Kabelitz D., Schroder J.-M., Karger Chemical Immunology and Allergy, 2005, v. 86, 189P.

262. Medina M.,Valdez J.C.,Perdigon G. Interaction of lactic acid bacteria (LAB) with the gut. Immunology Letters, 1999, № 1, P. 32.

263. Medzhitov R., Janeway JrC. The toll receptor family and microbal recognition. Trends Microbiol., 2000, 10, P. 452-456.

264. Meroni P.L. In vivo and in vitro effects of a new immunomodulating agent (biostim) on human lymphocytes. ABstr. of the third Inrtn. Confer. On Immunopharmacol. Intern. J. of Immunopharmacol., 1985, v. 7, № 3, P. 368.

265. Michalek S.M., Childers N.K., Katz J. Liposomes as oral adjuvants. Current Topics in Microbiology and Immunology, 1989, v. 146, P. 51-58.

266. Minor P.D., John A., Fergusson M. Antigenic and molecular evolution of the vaccine strain of type 3 polliovaccine during the period of excretion by a primary vaccine. J. of General. Virol., 1986, v. 67, P. 693-706.

267. Mita Y., Dobashi K., Shimizu Y. et al. Toll-like receptor 2 and 4 surface expression on human monocytes are modulated by interferon-gamma and macrophage colony-stimulating factor. Immunol.Lett., 2001, Sep. 3, 78(2), P. 97-101.

268. Morein B., Sundquist B., Hoglund S. Iscom, a novel structure for antigenic presentation of membrane proteins from enveloped viruses. Nature, 1984, v. 308, P. 457-460.

269. Muller-Adolf H., Grangette C., Goudercourt D. et al. Comparative cytokine inducing pattern of lactic acid bacteria used for mucosal vaccine development. Immunology Letters, 1999, № 1, P. 33.

270. Ogra P.L., Lamm M.E.,VcGhee J.R., Mestecky J., Strober W.,Bienenstock J. Handbook of Mucosal Immunology. San Diego, Academic Press, 1994.

271. O'Hagan D.T. Novel nonreplicating antigen delivery systems. Current oppinions in Infect. Deseases., 1990, v. 3, P. 393-401.

272. O'Hagan D.T. Intestinal translocation of particulates, implications for drug and antigen delivery. Advanced Drug Delivery Reviews, 1990, v. 5, P. 265-95.

273. O'Hagan D.T. Oral delivery of vaccines. Clin. Pharmacokinet., 1992, v. 22(1), P. 1-10.

274. O'Mahony DS., Pham U., Iyer R., Hawn TR., Liles WS. Diferential constitutive and cytokine-modulated expression of human Toll-like receptors in primary neutrophils, monocytes and macrophages. Int.J.Med.Sci., 2008, Jan 4, 5(1), P. 1-8.

275. Ong PY., Ohtake T., Brandt C. et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin in infections in atopic dermatitis. N.Engl. J. Med., 2002, 347, P. 115160.

276. Oppenheim J.J., Biragyn A., Kwak L.W. Roles of antimicrobial peptides such as defensins in innate and adaptive immunity. Ann. Rheum. Dis., 2003, 62, P. 17-21.

277. Pandey MR., Dauliere NMP., Starbuck ES. Reduction in total underfive mortality in western Nepal through community based antimicrobal treatment of pneumonia. Lancet, 1991, v. 338, P. 993-97.

278. Pettigrew MM., Gent JF.,Revai K. et al. Microbial interactions during upper respiratory tract infections. Emerg.Infect.Dis., 2008,0ct.l4 (10), P. 1584.

279. Remer KA., Brcic M., Jungi TW. Toll-like receptor-4 is involved in eliciting an LPS-induced oxidative burst in neutrophils. Immun.Lett., 2003, Jan. 2, 85(1), P. 75-80.

280. Ruedl C.H., Fruhwirth M., Wick G., Wolf H. Immune response in the lungs following oral immunization with bacterial lysates of respiratory pathogens. Clin. Diagn. Lab. Immunol., 1994, v. 1, P. 150-154.

281. Ruedl C.H., Wolf H. Features of oral immunization. Arch.Allergy Immunol., 1995, v. 108, P. 334-339.

282. Sabroe I., Read RC., Whyte MK. et al. Toll-like receptors in health and desease: complex questions remain. The J. of Immunol., 2003, 171, P.1630-35.

283. Smith J., Travis S., Greenberg E., Welch M. Cystic fibrosis airway epithelia fail to kill bacteria because of abnormalairway surface fluid. Cell, 1996, 85, P 229-236.

284. Stern-Ginossar N., Gur Ch., Biton M. et al. Human microRNA regulate stress-induced immune responses mediated by the receptor NKG2D. Nature Immunol., 2008, v. 9, N 9, P. 1065-1073.

285. Stotzem C.D., Hangerland U., Mengs U. Influence of Echinacea purpurea on the phagocetosis of human granulocytes. Med. Sci.Res., 1992, v.20., P. 719

286. Szewczuk M.R., Campbell R.J., Jung L.K. Lack of age-associated immune dysfunction in mucosal associated lymph nodes. J.Immunol., 1981, v. 126, P. 220-224.

287. Tchouvirov D.G., Kozhinova E.V., Tchouvirov G.N. Immunological evaluation of children with reccurent infections. Allergy, 2002, Suppl. 73, v.57, P. 175.

288. The Merck Manual of diagnosis and therapy. Rahway N.Y., 2006, 670 p.

289. Tympher K.D. Der immunologishe Wirkungsnackweis von Pflanzenextraken. Z. Angeu. Phytother., 1981, v.5, P. 181-84.

290. Valles-Ayoud Y., Govan HL., Draun J. Evolving abundance and clonal pattern of human germinal center В cells during childhood. Blood, 1990, Jul 1, v.76(l), P. 17-23.

291. Verget J. Effects du Biostim sur les elements de defense cellulaire bronchopulmonaires. Resultats préliminaires d'une etude par lavage broncho-alveolaire. Sem. Hop. Paris, v. 59(36), P. 2571-2574.305. www.gripp.ru. Раздел новости от 16.02.2009г

292. Walker R.I. New strategies for using mucosal vaccination to achieve more effective immunization. Vaccine, 1994, v. 12, P. 387-400.

293. Wassow P. von Freund M., Black В. et al. Lancet, 1987, v.l 1, P. 635-636.

294. Weinberger В., Brandstetter-Herndier H., Schwanninger A. et al. Biology of immune responces to vaccines in elderly persons. Clin.Inf.Diseas., 2008, 46, P. 1078-84.

295. Weiss R. Measles battle loses potent weapon. Science, 1992, v. 12, P. 387.

296. Wood C. YA glycoprotein extract from Klebsiella pneumoniae RU41.740 is a polyclonal В cell activator active in LPS nonresponder mouse Strains F. Abstr. 5th Intern. Congress of Immunology, Kioto, 21-27 Agosto, 1983.

297. Xinogalos S., Duratsos D., Varonos D. Int. J. Immunotherapy, 1993, IX (2), P. 135-142.

298. Zagar S., Lofler-Badzek D. Broncho-Vaxom in children with rhinosinusitis. Double-blind clinical trial. ORL, 1988, v. 50, P. 397-404.