Решеточные модели белков с усложненным механизмом укладки, их энергетические поверхности и кинетика укладки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 01.04.17, кандидат физико-математических наук Пальянов, Андрей Юрьевич

• Пальянов, Андрей Юрьевич
• кандидат физико-математических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Пальянов, Андрей Юрьевич

Оглавление.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Укладка белка: актуальные проблемы и анализ предшествующих исследований.

1.1. Общие сведения.

1.2. Современное состояние исследований.

1.3. Парадокс Левинталя'.

1.4. Парадигма энергетического ландшафта.

1.5. Поверхность свободной энергии и модель энергетической воронки.

1.6. Термодинамика и кинетика укладки системы с двумя состояниями.

1.7. Ансамбль переходных состояний.

1.8. Сворачивание белков через образование промежуточных состояний.

1.9. Переходное состояние и ядро укладки.

1.10. Представление белка при разных уровнях детализации.

1.11. Компьютерное моделирование укладки белка.

1.11.1. Молекулярная динамика.

1.11.2. Метод Монте-Карло.

1.12. Белки с усложненным механизмом укладки.

1.12.1. Полимеры, содержащие узлы.

1.12.2. Альтернативные стабильные состояния, прионовые белки и ошибки укладки

Глава 2. Методика исследований.

2.1. Решеточное представление белка.

2.2. Энергетическая модель.

2.3. Кодирование структуры белка, инвариантное сдвигам, поворотам и отражениям.

2.4. Алгоритм Мстрополиса.

2.5. Дизайн белков.

2.6. Построение поверхности свободной энергии (ПСЭ).

2.7. Построение поверхности вероятности укладки.

2.8. Идентификация бассейнов и переходных состояний.

Глава 3. Белок, содержащий узел в составе нативной структуры.

3.1. Методика.

3.2. Результаты.

3.3. Поверхности свободной энергии.

3.4. Выводы.

Глава 4. Белок с латентным состоянием.

4.1. Поверхность свободной энергии.

4.2. Поверхность вероятности укладки.

4.3. Мутационный анализ.

4.4. Определение бассейнов.

4.5. Матрица переходов между бассейнами.

4.6. Кинетическая модель.

4.7. Выводы.

Глава 5. Прионоподобиый белок.

5.1. Дизайн белка.

5.2. Взгляд на укладку с точки зрения равновесного моделирования.

5.2.1. Поверхности свободной энергии.

5.3. Карты контактов.

5.4. Вероятности укладки в нативное и латентное состояния.

5.5. Результаты равновесного моделирования.

5.6. Кинетическая модель.

5.7. Распределения времени укладки.

5.8. Влияние мутаций на укладку.

5.9. Выводы.

Глава 6. Влияние латентного состояния на процесс укладки в нативное.

6.1. Методика.

6.2. Результаты.

6.3. Оценка в рамках теории переходного состояния.

6.4. Детализация роли латентных контактов.

6.5. Выводы.

Глава 7. Гидродинамическое описание укладки белка.

7.1. Методика.

7.2. Поверхность свободной энергии.

7.3. Потоки изображающих точек системы и линии тока.

7.4. Результаты.

7.5. Выводы.

Основные результаты работы:.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Решеточные модели белков с усложненным механизмом укладки, их энергетические поверхности и кинетика укладки»

Актуальность работы. Белки представляют собой широкий класс биологических макромолекул, интерес к которым вызван как изучением процессов жизнедеятельности организмов и растений, так и большой практической важностью при решении задач, связанных с биотехнологией и медициной.

Диссертационная' работа посвящена исследованию укладки белка - актуальнойv проблеме молекулярной биологии, привлекающей внимание специалистов из различных областей науки - биологии, физики, химии - более 4-х десятилетий. Укладка - сворачивание белковой цепи из развернутого состояния в нашивную структуру, обладающую биологической активностью. Укладка происходит в живой клетке, но при всем разнообразии механизмов укладки, подчиняется общему принципу - нативная структура белка определяется его аминокислотной последовательностью (Анфинсен, 1973).

Хотя общие принципы уже достаточно хорошо известны (Финкелыптейн, Птицын, 2002; Whitford, 2005), сценарии укладки конкретных белков варьируются в широких пределах: от простого процесса «ничего/все» до гораздо более сложного поведения, связанного с усложненной конформацией нативного состояния и/или наличием метастабильных промежуточных состояний (интермедиатов). В последние годы были обнаружены два новых класса белков: белки, содержащие узлы в составе нативной структуры (Taylor, 2000; Ahn et al., 2003; Virnau et al., 2006) и белки, обладающие помимо нативного конкурирующим латентным состоянием, в частности, прионы (Prusiner, 1996).

Диссертация посвящена исследованию укладки этих двух белков с помощью компьютерного моделирования. Поскольку современные компьютеры не позволяют решить данную задачу на атомном уровне разрешения, для моделирования используется простейшее приближение - белок представляется в виде последовательности мономеров, моделирующих аминокислоты, которые размещены в узлах кубической решетки, а взаимодействие между мономерами определяется конфигурацией нативного (и латентного) состояния с помощью модели Го (Go, 1983). Хотя такое приближение является весьма грубым, оно хорошо себя зарекомендовало для выявления общих закономерностей укладки белков в ходе многочисленных исследований за последние 20 лет (Dill, 1985; Sali et al., 1994; Onuchic et al., 1996; Gutin et al., 1998; Pande, Rokhsar, 1999; Borrero, Escobedo, 2006), и, по-существу, является единственно возможным приближением, которое позволяет получить статистически значимые результаты по кинетике укладки за разумное время моделирования.

Цель работы состоит в изучении механизмов укладки узельного и прионоподобного белков и включает следующие задачи:

1. Дизайн решеточных моделей узельного и прионоподобного белков.

2. Разработка компьютерной программы для моделирования и визуализации укладки решеточных белков.

3. Изучение процесса укладки и определение механизма заузливания для узельного белка.

4. Изучение укладки прионового белка с акцентом на оценку критических моментов и факторов, влияющих на выбор между нативной и латентной конформациями.

5. Разработка «гидродинамического» подхода, дающего дополнительную информацию об укладке белка на основе рассмотрения распределения потоков изображающих точек системы в конформационном пространстве.

Основные защищаемые положения

1. Анализ моделей узельного белка, содержащих узлы различной степени сложности, зависимость поверхности свободной энергии (ПСЭ) и среднего времени укладки (СВУ) от сложности узла.

2. Модели белков с латентными состояниями - простая модель (27 мономеров) и более реалистичная (70 мономеров), содержащая структурные элементы, присущие природному прионовому белку. Карты контактов и ландшафт ПСЭ, обнаружение бифуркационного бассейна, представляющего собой область притяжения, в которой происходит выбор дальнейшего пути между нативным и латентным состояниями. Кинетика укладки, модель переходов между бассейнами, вычисление констант переходов.

3. Влияние энергии латентных контактов на время укладки в нативное состояние, эффект ускорения укладки в присутствии латентного состояния, изменение вероятности укладки в нативное состояние под действием точечных мутаций.

4. «Гидродинамический» подход к анализу кинетики укладки белков и его иллюстрация на примере решеточной альфа-шпильки, анализ потоков изображающих точек системы в конформационном пространстве, обнаружение «вихревой» зоны, представляющей собой новый тип тупикового интермедиата.

Научная новизна. Для изучения механизма укладки недавно обнаруженного узельного белка (Taylor, 2000) впервые предложено несколько решеточных моделей, содержащих узлы разной сложности в составе нативных структур, и исследована зависимость времени укладки от сложности узла.

Впервые проведено исследование укладки прионоподобного белка с учетом структурных особенностей природного белка. Обнаружено наличие неизвестного ранее бифуркационного бассейна - области притяжения на поверхности свободной энергии, в которой происходит выбор путей в нативную и латентную структуры. Установлена зависимость СВУ в нативное состояние от энергии латентных контактов, показывающая, что примесь латентной структуры может не только замедлять укладку, но и наоборот, в определенном интервале значений энергии латентных контактов, значительно ускорять ее; предложен механизм, объясняющий природу данного эффекта.

Впервые введен и апробирован на примере решеточной модели альфа-шпильки «гидродинамический» подход к анализу кинетики укладки белков.

Практическая значимость. Выявленные закономерности в механизмах поведения заузленного и прионоподобного белков могут представлять интерес для разработки лекарств на основе искусственно создаваемых белков с заданными свойствами, а также для выявления механизмов, лежащих в основе- нейродегенеративных заболеваний человека и животных. В частности, наличие бифуркационного бассейна в прионоподобном белке быть использовано для разработки методов управления процессом укладки путем внесения мутаций.

Гидродинамический» подход дает более детальную картину укладки и, соответственно, возможность выявить скрытые процессы, не видимые в рамках стандартного анализа на основе рассмотрения поверхности свободной энергии.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на следующих совещаниях и конференциях: Международная Научная Студенческая конференция (Новосибирск, 2002, 2003, 2004, 2005), Conference on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure (Novosibirsk, 2002, 2004, 2006), Moscow Conference on Computational Molecular Biology (Moscow 2003,2005, 2007), PanREC-conference - All-Rec Meeting, Kazan, 2004 (CRDF), Международная молодежная школа-конференция по актуальным проблемам химиии и биологии (Владивосток, 2005), the 21 Symposium of the Protein Society (Boston, 2007).

По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых отечественных и зарубежных журналах.

Работа выполнена в рамках государственной целевой программы (гос. per. 01.2.007 05696), атак же грантов CRDF # RUP2-2629-NO-04, INTAS 2001-2126, РФФИ 02-03-32048 и РФФИ 06-04-48587.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, семи глав, заключения,и списка литературы из 143 наименований. В ней 93 страницы и 41 рисунок.

Заключение диссертации по теме «Химическая физика, в том числе физика горения и взрыва», Пальянов, Андрей Юрьевич

Основные результаты работы опубликованы в:

1. Titov I.I., Palyanov A.Yu., Ivanisenko V.A. Design Of A Knotted Cubic-Lattice Protein // Proc. Conf. Bioinformatics of Genome Regulation and Structure (BGRS), 2002, Vol. 3, p. 86.

2. Palyanov A.Yu., Titov I.I. Computational Evolution for Biopolymer Structure Design. // Proc. Int. Moscow Conf. on Computational Biology (MCCMB), 2003, p. 180-181.

3. Титов И.И., Пальянов А.Ю. Как белок формирует узел: моделирование фолдинга решеточных белков // Биофизика (Москва), 2003, Том 48, Приложение 1, с. 133-140.

4. А. 10. Пальянов - Дизайн и кинетика решеточных белков. // Материалы XLI Международной Научной Студенческой Конференции (МНСК), 2003, секция «Физика», с. 80.

5. Palyanov A.Yu. and Titov I.I. Structural Memory Of A Lattice Protein // Proc. Conf. Bioinformatics of Genome Regulation and Structure (Novosibirsk), 2004, p. 330-332.

6. A.Yu. Palyanov, S.V. Krivov, M. Karplus, S.F. Chekmarev. Folding and stability of a prion-like lattice protein. II Proc. MCCMB, 2005, p. 279-281.

7. Пальянов А. Ю. Фолдинг прионового белка: исследование в рамках решеточной модели // Материалы XLIII Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс»: Молекулярный дизайн и экологически безопасные технологии, Новосибирск, 2005, с. 44-45.

8. A.Yu. Palyanov, S.V. Krivov, M. Karplus, S.F. Chekmarev. A Lattice Protein with an Amyloidogenic Latent State: Stability and Folding Kinetics // J. Phys. Chem. B, 2007, Vol. 111(10), p. 2675-2687.

9. S.F. Chekmarev, A.Yu. Palyanov, M. Karplus. Hydrodynamic View of Protein Folding. // Proc. MCCMB, 2007, p. 61-62.

10. S. Chekmarev, A. Palyanov, M. Karplus. "Hydrodynamics" of Protein Folding. // The 21st Symposium of The Protein Society, Boston, Massachusetts, 2007, Vol. 16, Suppl. 1, p. 247-248.

11. S. F. Chekmarev, A. Yu. Palyanov, and M. Karplus. A Hydrodynamic Description of Protein Folding. //Physical Review Letters, 2008, Vol. 100: 018107-(l-4).

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Пальянов, Андрей Юрьевич, 2008 год

1. Гильманшин Р.И. Долгих Д.А., Птицын О.Б., Финкельштейн А.В., Шахнович Е.И. Белковые глобулы без уникальной пространственной структуры: экспериментальные данные для альфа-лактальбуминов и общая модель. // Биофизика, 1982, 27(6): 10051016.

2. Кузнецова И.М., Форже В., Туроверов К.К. Структурная динамика, стабильность и фолдинг белков. // Цитология, 2005, 47(11): 943-952.

3. Ландау Л.Д., Лифшиц Е.М. Теоретическая физика (Том б, Гидродинамика), М.: Наука 1986.

4. Финкельштейн А.В., Птицын О.Б. 2002. Физика белка. М: Книжный дом «Университет». 376 с.

5. Abkevich V.I., Gutin A.M., Shakhnovich E.I. Theory of kinetic partitioning in protein folding with possible applications to prions. // Proteins, 1998, 31: 335-344.

6. Ahn H.J., Eom S.J., Yoon H.-J., Lee B.-I., Cho H., Suh S.W. Crystal structure of class I acetohydroxy acid isomerase from pseudomonas aeruginosa. // J. Mol. Biol., 2003, 328: 505-515.

7. Alder B.J. and Wainwright Т.Е. Phase Transition for a Hard Sphere System. // J. Chem. Phys., 1957, 27: 1208-1209.

8. Alder B.J., Wainwright Т.Е. Studies in Molecular Dynamics. I. General Method. // J. Chem. Phys., 1959,31(2): 459-466.

9. Alder B.J., Wainwright Т.Е. Decay of the velocity, autocorrelation function. // Phys. Rev., 1970, Al: 18-21.

10. Allen R.J., Warren P.B., ten Wolde P.R. Sampling Rare Switching Events in Biochemical Networks. // Phys. Rev. Lett., 2005, 94: 018104.

11. Anfinsen C.B. Principles that govern the folding of protein chains. // Science, 1973, 181: 223-230.

12. Baldwin R.L. Matching speed and stability. //Nature, 1994, 369: 183-184.

13. Baldwin R.L., Rose G.D. Is protein folding hierarchic? // Trends Biochem. Sci., 1999, 24: 26-33; 77-83.

14. Bollen Y.J., Sanchez I.E., and van Mierlo C.P. Formation of on-and off-pathway intermediates in the folding kinetics of Azotobacter vinelandii apoflavodoxin. // Biochemistry, 2004, 43:10475-10489.

15. Borreguero J.M., Ding F., Buldyrev S.V., Stanley H.E., and Dokholyan N.V. Multiple Folding Pathways of the SH3 Domain. // Biophys. J., 2004, 87: 521-533.

16. Borrero E.E. and Escobedo F.A. Folding kinetics of a lattice protein via a forward flux sampling approach. // J. Chem. Phys., 2006, 125: 164904.

17. Branden C., Tooze J. Introduction to protein structure, second edition, Garland Publishing, New York, 1999.

18. Brooks B.R., Bruccoleri R.E., Olafson B.Di, States D.J., Swaminathan S., and Karplus M. Charmm a program for macromolecular energy, minimization, and dynamics calculations. //Journal of Computational Chemistry, 1983, 4: 187-217.

19. Bryngelson J.D., Onuchic J.N., Socci N.D., Wolynes P.G. Funnels, pathways, and the energy landscape of protein folding: a synthesis. // Proteins, 1995, 21(3): 167-195.

20. Bryngelson J.D., Wolynes P.G. Spin glasses and the statistical mechanics of protein folding. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, 84(21): 7524-7528.

21. Bryngelson, J.D. & Wolynes, P.G. Intermediates and barrier crossing in a random energy model (with applications to protein folding). // J. Phys. Chem., 1989, 93: 6902-6915.

22. Bychkova V.E., Ptitsyn O.B. The molten globule in vitro and in vivo. // Chemtracts-Biochem. Mol. Biol., 1993, 4: 133-163.

23. Caflisch A. Network and graph analyses of folding free energy surfaces. // Curr. Opin. Struct. Biol., 2006, 16:71-78.

24. Carrell R.W., Gooptu B. Conformational changes and disease serpins, prions and Alzheimer's. //Curr. Opin. Struct. Biol., 1998, 8: 799-809.

25. Caughey B.W., Dong A., Bhat K.S., Ernst D., Hayes S.F. and Caughey W.S. Secondary structure analysis of the scrapie-associated protein PrP 27-30 in water by infrared spectroscopy. //Biochemistry, 1991, 30: 7672-7680.

26. Chekmarev S.F., In: Atomic Clusters and Nanoparticles, Lectures at the Les Houches Summer School, Session No. LXXIII, Springer-Verlag and EDP Sciences, Les Ulis, 2001, pp. 509-563.

27. Cohen F.E. and Prusiner S.B. (1999) Structural studies of prion proteins. // In Prion Biology and Diseases. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY.

28. Dellago C., Bolhuis P.G. and Geissler P.L., Transition Path Sampling. // Adv. Chem. Phys., 2002, 123: 1-78.

29. Dellago Ch., Bolhuis P.G., Csajka F.S., and Chandler D. Transition path sampling and the calculation of rate constants. Hi. Chem. Phys., 1998, 108: 1964-1977.

30. DeMarco M.L. and Daggett V. From conversion to aggregation: Protofibril formation of the prion protein. //PNAS, 2004, 101(8): 2293-2298.

31. Diannan L. Jianzhong W. and Zheng L. Dynamic Control of Protein Folding Pathway with a Polymer of Tunable Hydrophobicity. // J. Phys. Chem. В., 2007, 111: 12303-12309.

32. Dill K.A. and Chan H.S. From levinthal to pathways to funnels. // Nature Structural Biology, 1997,4:10-19.

33. Dill K.A. Theory for the folding and stability of globular proteins. // Biochemistry, 1985, 24: 1501-1509.

34. Dinner A.R. and Karplus M. A metastable state in folding simulations of a protein model. // Nat. Struct. Biol., 1998, 5: 236-241.

35. Dinner A.R., Sali A., Smith L.J., Dobson C.M., Karplus M. Understanding protein folding via free energy surfaces from theory and experiment. // Trends in Biochem. Sci., 2000, 25: 331-339.

36. Dobson C.M. Protein folding and misfolding. // Nature, 2003, 18: 884-890.

37. Dobson C.M. Unfolded proteins, compact states and molten globules. // Curr. Opin. Struct. Biol., 1992, 2: 6-12.

38. Dobson C.M., Sali A., Karplus M. Protein folding: A perspective from theory and experiment. //Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37: 869-893.

39. Dolgikh D.A., Gilmanshin R.I., Brazhnikov E.V., Bychkova V.E., Semisotnov G.V., Venyaminov S.Y., Ptitsyn O.B. Alpha-Lactalbumin: compact state with fluctuating tertiary structure?//FEBS Letters, 1981, 136:311-315.

40. Doye J.P.K. and Wales D.J. On potential energy surfaces and relaxation to the global minimum. // J. Chem. Phys., 1996, 105: 8428-8445.

41. Duan Y. and Kollman P. A. Pathways to a protein folding intermediate observed in a 1-microsecond simulation in aqueous solution. // Science, 1998, 282: 740-744.

42. Dumoulin M., Dobson C.M. Probing the origins, diagnosis and treatment of amyloid diseases using antibodies. // Biochimie, 2004, 86: 589-600.

43. Energy Landscapes. With Applications to Clusters, Biomolecules and Glasses. By David J. Wales. Cambridge University Press, Cambridge 2003, 696 p.

44. Fersht A. 1998. Structure and mechanism in protein science: a guide to enzyme catalysis and protein folding. New York: W. H. Freeman and Сотр. 631 p.

45. Fersht A. Nucleation mechanism of protein folding. // Curr. Opin. Struct. Biol., 1997, 7: 1014.

46. Fersht A.R. On the simulation of protein folding by short time scale molecular dynamics and distributed computing. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99: 14122-14125.

47. Fink A.L. Protein aggregation: folding aggregates, inclusion bodies and amyloid. // Fold Des., 1998,3:9-23.

48. Galzitskaya O.V., Finkelstein A.V. Folding of chains with random and edited sequences: similarities and differences. // Protein Eng., 1995, 8(9): 883-892.

49. Groot R. and Warren P. Dissipative particle dynamics: Bridging the gap between atomistic and mesoscopic simulation. // J. Chem. Phys., 1997, 107(11): 4423-4435.

50. Go N. Theoretical studies of protein folding. // Annu. Rev. Biophys. Bioeng., 1983, 12: 183210.

51. Goers J., Permyakov S.E., Permyakov E.A., Uversky V.N., Fink A.L. Conformational prerequisites foralpha-lactalbuminfibrillation. //Biochemistry, 2002, 41: 12546-12551.

52. Goldstein M.' Viscous liquids and glass transition a potential energy barrier picture. // Journal of Chemical Physics, 1969, 51: 3728-3739.

53. Gronbech-Jensen N. and Doniach S. Long-Time Overdamped Langevin Dynamics of Molecular Chains // J. Comput. Chem., 1994, 15(9): 997-1012.

54. Gruebele M. The physical chemistry of protein folding. // Annu. Rev. Phys. Chem., 1999, 50: 485-516.

55. Guo Z.Y. and Thirumalai D. Kinetics of protein folding: Nucleation mechanism; time scales, and pathways.//Biopolymers, 1995, 36: 83-102.

56. Guo Z. Y., Thirumalai D., and Honeycutt J.D. Folding kinetics of proteins: a model study. // J. Chem. Phys., 1992, 97: 525-535.

57. Gutin A., Sali A., Abkevich V., Karplus M., and Shakhnovich E.I. Temperature dependence of the folding rate in a simple protein model: search for a "glass" transition. // J. Chem. Phys., 1998, 108: 6466-6483.

58. Harper J.D., Lansbury P.T. Models of amyloid seeding in Alzheimer.'s disease and scrapie: mechanistic truths and physiological consequences of the time-dependent solubility of amyloid proteins. // Annu. Rev. Biochem., 1997, 66: 385-407.

59. Harrison S.C. and Durbin R. Is there a single pathway for the folding of a polypeptide chain? // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1985, 82: 4028-4030.

60. Hoogerbrugge P.J. and Koelman J.M.V.A. Simulating microscopic hydrodynamic phenomena with dissipative particle dynamics. // Europhys. Lett., 1992, 19(3): 155-160.

61. Hoyer W., Ramm K., Pluckthun A. A kinetic trap is an intrinsic feature in the folding pathway of single chain Fv fragments // Biophysical Chemistry, 2002, 96: 273-284.

62. Jackson S.E. and Fersht A.R. Folding of chymotrypsin inhibitor 2. 1. Evidence for a two-state transition. // Biochemistry, 1991,30: 10428-10435.

63. Jackson S.E. How do small single-domain proteins fold? // Fold. Des., 1998, 3: 81-91.

64. Jacob M. and Schmid F.X. Protein folding as a diffusional process. // Biochemistry, 1999, 38: 13773-13779.

65. Karplus M. and Kuriyan J. Chemical theory and computation special feature: Molecular dynamics and protein function. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102: 6679-6685.

66. Karplus M. and Weaver D.L. Protein-folding dynamics.//Nature, 1976, 260: 404-406.

67. Kiefhaber T. Kinetic traps in lysozyme folding. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92: 9029-9033.

68. Kohn W.D., Mant C.T., and Hodges R.S. Alpha-Helical Protein Assembly Motifs. // J. Biol. Chem., 1997, 272: 2583-2586.

69. Kolinski A. Protein modeling and structure prediction with a reduced representation. // Acta Biochim. Pol., 2004, 51: 349-371.

70. Kramers H.A. Brownian motion in a field of force and the diffusion model of chemical reactions. //Physica, 1940, 7:284-304.

71. Krivov S.V., Chekmarev S.F., Karplus M. Potential Energy Surfaces and Conformational Transitions in Biomolecules: A Successive Confinement Approach Applied to a Solvated Tetrapeptide. //Phys. Rev. Lett, 2002, 88, 038101.

72. Krivov S.V. and Karplus M. Hidden complexity of free energy surfaces for peptide (protein) folding//Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 101(41): 14766-14770.

73. Laurent M. Prion diseases and the 'protein only' hypothesis: a theoretical dynamic study. // Biochem. J., 1996,318:35-39.

74. Lazaridis Т., Karplus M. New View of Protein Folding reconciled with the Old through Multiple Unfolding Simulations. // Science, 1997, 278:1928-1931.

75. Leach A.R. Molecular Modelling. Principles and Applications. 2nd edition Ed. Essex, England: Pearson Education. 2001. 773 p.

76. Lemak A.S., Balabaev N.K. Molecular dynamics simulation of a polymer chain in solution by collisional dynamics method. Ill, of Comput. Chem., 1996, 17(15): 1685-1695.

77. Leonhard K., Prausnitz J.M. and Radke C.J. Solvent-Amino Acid Interaction Energies in 3-D Lattice Monte-Carlo Simulations of a Model 27-mer Protein: Folding Thermodynamics and Kinetics. // Protein Science, 2004, 13(2): 358-369.

78. Leopold P.E., Montal M., Onuchic J.N. Protein folding funnels: a kinetic approach to the sequence-structure relationship. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89(18): 8721-8725

79. Levinthal C. Are there pathways for protein folding? // J. Chim. Phys., 1968, 65: 44-45:

80. Levitt M., Warshel A. Computer simulation of protein folding. //Nature, 1975, 253 (5494): 694-698.

81. Li J.S., Shinjo M., Matsumura Y., Morita M., Baker D., Ikeguchi M. and Kihara H. An alpha-helical burst in src SH3 folding pathway, Biochemistry, 2007, 47: 747-755.

82. Locker C.R. and Hernandez R. A minimalist model protein with multiple folding funnels. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, 98: 9074-9079.

83. Matouschek A., Kellis J.T., Jr., Serrano L., Bycroft M., Fersht A.R. Transient folding intermediates characterized by protein engineering. //Nature, 1990, 346: 440-445.

84. Matouschek A., Kellis J.T., Jr., Serrano L., Fersht A.R. Mapping the transition state and pathway of protein folding by protein engineering. //Nature, 1989, 340: 122-126.

85. McCammon J.A., Gelin B.R. and Karplus M. Dynamics of folded proteins. //Nature, 1977, 267: 585-590.

86. McCammon J.A., Harvey S.C. (1987) Dynamics of Proteins and Nucleic Acids. Cambridge University Press. 234 p.

87. Metropolis N., Rosenbluth A., Rosenbluth M., Teller A., and Teller E. Equation of State Calculation by Fast Computing Machines // J. Chem. Phys., 1953, 21: 1087-1092.

88. Nymeyer H., Garcia A.E., Onuchic J.N. Folding funnels and frustration in off-lattice minimalist protein landscapes. // Proc. Natl. Acad. Sci., 1998, 95: 5921-5928.

89. Ohgushi M., Wada A. «Molten-globule state»: a compact form of globular proteins with mobile side-chains. // FEBS Letters, 1983, 164: 21-24.

90. Onuchic J.N., Luthey-Schulten Z. and Wolynes P.G. Theory of protein folding: the energy landscape perspective. //Annu. Rev. Phys. Chem., 1997, 48: 545-600.

91. Onuchic J.N., Nymeyer H., Garcia A.E., Chahine J., and Socci N.D. The Energy Landscape Theory of Protein Folding: Insights into Folding Mechanisms and Scenarios. // Advances in Protein Chemistry, 2000, 53: 87-152.

92. Onuchic J.N., Socci N.D., Luthey-Schulten Z. and Wolynes P.G. Protein Folding Funnels: the nature of the transition state ensemble. // Folding & Design, 1996, 1(6): 441-450.

93. Palyanov A.Yu., Krivov S.V., Karplus M., Chekmarev S.F. A Lattice Protein with an Amyloidogenic Latent State: Stability and Folding Kinetics // J: Phys. Chem. B, 2007, 111(10): 2675-2687.

94. Palyanov A.Yu., Krivov S.V., Karplus M., Chekmarev S.F. Folding and stability of a prion-like lattice protein. // Proc. MCCMB, 2005, 279-281.

95. Pande V.S., and Rokhsar D.S. Folding pathway of a lattice model for proteins // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96: 1273-1278.

96. Pande, V.S., Grosberg A.Y., and Tanaka. T. Nonrandomness in protein sequences: evidence for a physically driven stage of evolution? // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91: 1297212975.

97. Plotkin S.S. and Onuchic J.N. Understanding protein folding with energy landscape theory. Part I: Basic concepts. // Quart. Rev. Biophys., 2002, 35(2): 111-167, 205-286.

98. Pratt L.R. A statistical method for identifying transition states in high dimensional problems. //J. Chem. Phys., 1986, 85: 5045-5048.

99. Privalov P.L. Thermodynamic problems of protein structure. // Annu. Rev. Biophys. Chem., 1989, 18:47-69.

100. Proteins: Structure and. Function. By David Whitford. Wiley, Chichester 2005, 528 p.

101. Prusiner S.B. (1996) Prion diseases of human and animals. // In The Molecular and Genetic Basis of Neurological Disease, Second Edition, R.N. Rosenberg, S.B. Prusiner, S. DiMauro, andR.L. Bachi, eds. (Stoneham, MA: Butterworth-Heinemann), pp. 165-186.

102. Ptitsyn O.B. Molten globule and protein folding. // Adv. Protein Chem., 1995, 47: 83229.

103. Rahman A. Correlations in the motion of atoms in liquid Argon. // Phys. Rev., 1964, Al36: 405-411.

104. Rohwer R.G. Virus-Like Sensitivity of the Scrapie Agent to Heat Inactivation. // Science, 1984, 223: 600-602.

105. Sabelko J., Ervin J., and Gruebele M. Observation of strange kinetics in protein1 folding. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96: 6031-6036.

106. Safar J., Roller P.P., Gajdusek D.C. and Gibbs C.J. Jr. Scrapie amyloid (prion) protein has the conformational characteristics of an aggregated molten globule folding intermediate. // Biochemistry, 1994, 33: 8375-8383.

107. Sali A., Shakhnovich E. and Karplus M. Kinetics of protein folding A lattice model study of the requirements for folding to the native state. // J. Mol. Biol., 1994, 235: 16141636.

108. Sali A., Shakhnovich E., and Karplus M. How does a protein fold? //Nature, 1994, 369: 248-251.

109. Schulz G.E. and Schirmer R.H. Principles of Protein Structure. Springer-Verlag, New York, 1979.

110. Selkoe D.J. Folding proteins in fatal ways. // Nature, 2003, 426: 900-904.

111. Shakhnovich E.I. and Gutin A.M. Engineering of stable and fast-folding sequences of model proteins. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90: 7195-7199.

112. Shakhnovich E.I. and Gutin A.M. Engineering of stable and fast-folding sequences of model proteins//Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90: 7195-7199.

113. Shakhnovich E.I. Protein design: a perspective from simple tractable models // Folding and Design, 1998, 3:45-58.

114. Shakhnovich E.I. Theoretical studies of protein-folding thermodynamics and kinetics. // Curr. Op. Str. Bio., 1997, 7: 29-40.

115. Shakhnovich E.I., Gutin A.M. Implications of thermodynamics of protein folding for evolution of primary sequences. //Nature, 1990, 346: 773-775.

116. Shea J.-E. and Brooks C.L.III. From folding theories to folding proteins: A review and assessment of simulation studies of protein folding and unfolding. // Annu. Rev. Phys. Chem., 2001, 52: 499-535.

117. Shirts M.R., Pande V.S. Mathematical analysis of coupled, parallel simulations. // Phys. Rev. Lett., 2001, 86: 4983-4987.

118. Skolnick J., Kolinski A. Dynamic Monte Carlo simulations of a new lattice model of globular protein folding, structure and dynamics. // J. Mol. Biol., 1991, 221: 499-531.120.

119. Speed M.A., Wang D.I., and King J. Specific aggregation of partially folded polypeptide chains: The molecular basis of inclusion body composition. //Nat. Biotechnol., 1996, 14: 1283-1287.

120. Stillinger F.H. and Rahman A. Improved simulation of liquid water by molecular dynamics. //J. Chem. Phys., 1974, 60: 1545-1557.

121. Stillinger F.H. and Weber T.A. Structural Aspects of the Melting Transition. // Proceedings of the Tenth Mexican Winter Meeting on Statistical Mechanics, Cocoyoc, Mexico, Kinam, 1981, ЗА: 159.

122. Taylor W.R. A deeply knotted protein structure and how it might fold. // Nature, 2000, 406: 916-919.

123. Turner J., Weiner P., Robson В., Venugopal R., Schubele H. Reduced Variable Molecular Dynamics. //J. Comput. Chem., 1995, 16(10): 1271-1290.

124. Ueda Y., Taketomi H., and Go N. Studies on protein folding, unfolding and fluctuations by computer simulations, II: A three-dimensional lattice model of lysozyme. // Biopolymers, 1978, 17: 1531-1548.

125. Uversky V.N. Use of fast-protein size-exclusion chromatography to study the unfolding of proteins which denatlire through the molten globule. // Biochemistry, 1993, 32: 1328813298.

126. Uversky V.N., Ptitsyn O.B. Further evidence on the equibrium «pre-molten globule state»: four-state GdmCl-induced unfolding of carbonic anhydrase В at low temperature. // J.

127. Mol. Biol., 1996, 255: 215-228.

128. Uversky V.N., Talapatra A., Gillespie J.R., Fink A.L. Protein deposits as the molecular basis of amyloidosis. //Med. Sci. Monitor, 1999, 5: 1001-1012; 1238-1254.

129. VanLoock M.S., Harris B.A. and Harvey S.C. To knot or not to knot? Examination of 16S ribosomal RNA models.*//J. Biomol. Struct. Dyn., 1998, 16(3): 709-713.

130. Voter A.F. Parallel replica method for dynamics of infrequent events. // Phys. Rev. B, 1998, 57: 13985-13988.

131. Wales D.J. Energy Landscapes: With Application to Clusters, Biomolecules and Glasses. Cambridge University Press, 2004, 681 p.

132. Wetzel R. Mutations and off-pathway aggregation of proteins. // Trends. Biotechnol.,1994, 12: 193-198.

133. Wille H., Michelitsch M.D., Guenebaut V., Supattapone S., Serban A., Cohen F.E., Agard D.A., Prusiner S.B. Structural studies of the scrapie prion protein by electron crystallography. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99: 3563-3568.

134. Yang W.Y., and Gruebele M. Folding lambda-repressor at its speed limit. // Biophys. J., 2004, 87: 596-608.

135. Zagrovic В., Sorin E.J. and Pande V. Beta-hairpin folding simulations in atomistic detail using an implicit solvent model. // J. Mol. Biol., 2002, 31-3: 151-169.

136. Zahn R. Prion propagation and molecular chaperones. // Quart. Rev. Biophys., 1999, 32: 309-370.

137. Zarembinski T.I., Kim Y., Peterson K., Christendat D., Kharamsi A., Arrowsmith C.H., Edwards A.M., Joachimiak A. Deep trefoil knot implicated in RNA binding found in an archaebacterial protein. // Proteins, 2002, 50: 177-183.

138. Ziegler J., Sticht H., Marx U.C., Muller W., Rosch P., and Schwarzinger S. CD and NMR studies of prion protein (PrP) helix 1. Novel implications for its role in the PrPC —> PrPSc conversion process. // J. Biol. Chem., 2003, 278: 50175-50181.

139. Zhou Y., and Karplus M. Folding thermodynamics of a model three-helix bundle protein. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94: 14429-14432.

140. Zhou Y. and Karplus M. Folding of a model three-helix bundle protein: A thermodynamic and kinetic analysis. //J. Mol. Biol., 1999, 293: 917-951.

141. Zwanzig R. A simple model of protein folding kinetics. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1995, 95: 9801-9804.