Конформационная динамика альфа-фетопротеина, его пептидных фрагментов и их биологическая активность тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, доктор биологических наук Молдогазиева, Нурбубу Тентиевна

• Молдогазиева, Нурбубу Тентиевна
• доктор биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор биологических наук Молдогазиева, Нурбубу Тентиевна

N по порядку Наименование раздела Стр

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Биосинтез альфа-фетопротеина во время эмбрио- и 19 канцерогенеза

1.2 Строение белков семейства альбуминоидных генов

1.3 Эволюция альбуминоидных генов

1.4 Конформационные состояния альфа-фетопротеина

1.5 Возможные функции альфа-фетопротеина

1.5.1 Связывание гидрофобных лигандов

1.5.2 Иммуносупрессорная активность

1.5.3 Регуляция пролиферации, дифференцировки и 44 апоптоза клеток

1.6 Рецептор(ы) альфа-фетопротеина

1.7 Структурно-функциональные взаимоотношения 53 альфа-фетопротеина с другими физиологически активными белками

1.7.1 Факторы роста

1.7.2 Белки клеточной адгезии

1.7.3 Белки, содержащие ЭФР-подобные модули

1.8 Пептидные (линейные) мотивы альфа-фетопротеина

1.8.1 Роль коротких линейных мотивов белков в 65 функционировании клетки

1.8.2 Инвертированные линейные мотивы белков

1.8.3 Функционально важные пептиды альфа-фетопротеина

1.8.3.1 Гептапептид LDSYQCT (АФП14-20)

1.8.3.2 Пептид, ингибирующий рост (GIP), его аналоги и 77 активные фрагменты

1.8.3.3 Участки связывания гидрофобных лигандов и ионов 81 металлов

1.8.3.4 Эпитопные участки

1.8.3.5 Другие предполагаемые функционально важные 86 участки

1.9 Участие альфа-фетопротеина в белок-белковых взаимодействиях и формировании белковых сетей

1.9.1 Белок-белковые взаимодействия. Принципы 88 формирования белковых сетей

1.9.2 Медико-биологические значение изучения белковых 95 сетей

1.9.3 Белковые сети с участием альфа-фетопротеина

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Филогенетический анализ белков семейства 102 альбуминоидных генов

2.1.1 Метод глобального выравнивания

2.1.2 Подсчет степени гомологии между парами белков

2.2 Моделирование трехмерной (3D) структуры альфа- 108 фетопротеина человека на основании гомологии

2.2.1 Поиск шаблонов для построения модели и 108 выравнивание аминокислотных последовательностей

2.2.2 Построение модели, его оптимизация и валидация

2.2.3 Конструирование молекулы гормона

2.2.4 Метод молекулярного докинга

2.2.5 Оптимизация и релаксация комплексов АФП-ДЭС с помощью метода молекулярной динамики

2.3 Поиск АФПн.го-подобных мотивов по базам данных

2.3.1 Методы локального выравнивания

2.3.2 Структурно-функциональная характеристика белков

2.3.3 Подсчет количества аминокислотных замен

2.4 Компьютерное конструирование пептидов

2.4.1 Получение аналогов гептапептидного фрагмента 117 альфа-фетопротеина LDSYQCT (АФП14.20)

2.4.2 Конструирование пента- и тетрапептидов PSG и СЕА

2.4.3 Конструирование зрелой молекулы эпидермального 120 фактора роста (ЭФР) и его пептидов

2.4.3.1 ЭФР и его прямые пептиды

2.4.3.2 Инвертированные пептиды

2.5 Расчеты методом молекулярной динамики

2.6 Обработка траекторий, полученных методом МД

2.6.1 Анализ дву- и трехмерных карт уровней свободной 123 энергии

2.6.2 Графики автокорреляционных функций

2.6.3 Кластерный анализ

2.6.4 Построение карт и графиков, визуализация МД 126 траекторий

2.7 Выделение и получение очищенного препарата АФП 127 человека

2.7.1 Экстракция АФП из биологического материала

2.7.2 Аффинная хроматография на ДЭС-сефарозе

2.7.3 Гель-фильтрация

2.7.4 Диск-электрофорез

2.8 Тестирование биологической активности АФП человека и его пептидов

2.8.1 Синтез пептидов

2.8.2 Биологический материал

2.8.3 Выделение лимфоцитов

2.8.4 Реакция бласттрансформации лимфоцитов

2.8.5 Тест цитотоксичности лимфоцитов

2.8.6 Метод непрямой иммунофлюоресценции

2.8.7 Культивирование лимфоцитов с АФП и пептидами

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Филогенетический анализ белков семейства 134 альбуминоидных генов

3.1.1 Анализ результатов попарного выравнивания

3.1.2 Сравнение степени гомологии в парах АФП-АФП и 138 альбумин-альбумин у разных биологических видов

3.1.3 Использование белков альбуминоидных генов для 143 решения трихотомной проблемы

3.1.4 Филогенетическое дерево семейства

3.1.5 Выявление диагностических для семейства 147 альбуминоидных генов аминокислотных остатков

3.2 Моделирование трехмерной структуры АФП человека

3.2.1 Общая архитектура полученной модели

3.2.2 Валидация построенной 3D модели АФП человека

3.2.3 Докинг диэтилстильбэстрола в построенную 3D 160 модель АФП

3.2.4 Анализ эстрогенсвязывающего участка АФП

3.3 Результаты поиска функционально важных участков

3.3.1 Структурно-функциональное картирование АФП

3.3.2 Выявление линейных АФП^о-подобных мотивов в физиологически активных белках

3.3.2.1 Прямые АФП14-2о-подобные мотивы.

3.3.2.2 Функциональные классы белков, содержащих 171 АФП 14-2о-п°д°бные мотивы

3.3.2.3 Количественный и качественный анализ 176 аминокислотных замен в прямых АФП¡^а-подобных мотивах

3.3.2.4 Инвертированные АФП ¡^о-подобные и 22-членные мотивы

3.3.2.5 Качественный и количественный анализ 182 аминокислотных замен в инвертированных АФПц^п-подобных мотивах

3.3.3 АФПм-20 -подобные мотивы и их фрагменты в 185 онкофетальных белках

3.3.3.1 Семейство эпидермалъного фактора роста

3.3.3.2 Трансформирующие факторы роста TGF-/

3.3.3.3 Ингибиторы циклинзависимых киназ

3.3.3.4 PSGuCEA 191 3.4 Конформационно-динамические свойства аминокислотных остатков в пептидах

3.4.1 Влияние точечных аминокислотных замен

3.4.1.1 Анализ 2D и 3D карт уровней свободной энергии

3.4.1.2 Графики автокорреляционных функций

3.4.2 Роль внутримолекулярных взаимодействий

3.4.2.1 Анализ 2D и 3D карт уровней свободной энергии

3.4.2.2 Графики автокорреляционных функций

3.4.3 Направление и длина полипептидной цепи 223 3.4.3.1 Анализ 2D и 3D карт уровней свободной энергии

3.4.3.2 Графики автокорреляционных функций

3.4.3.3 Кластерный анализ 241 3.4.4 Взаимосвязь между относительной гибкостью пептидного остова и биологической активностью

3.4.4.1 Анализ 2И и ЗИ карт уровней свободной энергии

3.4.4.2 Графики автокорреляционных функций

3.4.4.3 Кластерный анализ

3.5. Выделение и очистка АФП с сохранением его нативной конформации

3.5.1 Влияние способа элюции на чистоту препарата АФП

3.5.2 Конформационные состояния АФП могут 267 обуславливать различия в биологической активности

3.6 Биологическая активность АФП, его гептапептида 269 АФП142о и пептидных фрагментов PSG и СБА

3.6.1 Влияние АФП и его гептапептида АФП^о на 270 пролиферативную активность лимфоцитов

3.6.2 Влияние гептапептида АФП^о на активность NK- 272 клеток

3.6.3 Экспрессия маркеров активированных Т-лимфоцитов 273 под воздействием АФП и его синтетического пептида LDSYQCT

3.6.4 Влияние пента- и тетрапептидов СБА и PSG на 276 экспрессию маркеров активированных В- и Тлимфоцитов

3.7 Возможный механизм действия АФП и его 280 гептапептида ЬОЭУСЮТ (АФП1420)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Конформационная динамика альфа-фетопротеина, его пептидных фрагментов и их биологическая активность»

Актуальность исследования. Альфа-фетопротеин (АФП) - основной сывороточный белок эмбрионального периода развития всех представителей класса млекопитающих, и, возможно, всех позвоночных (Mizejewski, 1995а). Он является наиболее известным опухолевым антигеном, специфичным для первичного рака печени и тератокарцином (Abelev, 1963, 1971, 1984; Татаринов, 1963, 1965), признанным «золотым стандартом» в применении молекулярных маркеров в диагностике опухолей (Debruyne, 2008).

Впервые АФП был обнаружен в 1956 году Бергстрандом и Кзаром в сыворотке крови плода человека как белковая фракция, обладающая электрофоретической подвижностью а-1-глобулинов (Bergstrand and Czar, 1956), и был иммунохимически идентифицирован Мюралем и Руле в 1961 году (Murait and Roulet, 1961). Открытие явления биосинтеза АФП в организме взрослых особей при канцерогенезе, продемонстрированное в 1963 году Г.И. Абелевым у мышей с химически индуцированной гепатомой и Ю.С. Татариновым в сыворотке крови больных первичным раком печени, положило начало интенсивным исследованиям этого белка (Abelev, 1963; Татаринов, 1963). За полвека, прошедшие с того времени, выделены, очищены разными способами и охарактеризованы физико-химически и иммунохимически альфа-фетопротеины ряда биологических видов: человека, мыши, крысы, кролика, морской свинки (Гусев и Язова, 1970; Tatarinov, 1990; Deutsch, 1991).

К настоящему времени (май, 2013г.) расшифрованы и размещены в базах данных UniProtKB/SwissProt и GenBank полные аминокислотные последовательности альфа-фетопротеинов тринадцати биологических видов, включая человека, шимпанзе, гориллу, лошадь, собаку, свинью, быка, курицу, сурка, землекопа, дельфина, мышь и крысу.

АФП принадлежит к семейству белков - продуктов альбуминоидных генов, к которым относятся также сывороточный альбумин (СА), витамин Д-связывающий белок (ВДСБ) и афамин. Белки этого семейства обладают сходными физико-химическими свойствами и способны связывать и транспортировать низкомолекулярные гидрофобные лиганды (эстрогены, жирные кислоты, билирубин, жирорастворимые витамины, некоторые лекарства) и ионы металлов. Особый интерес представляет изучение эстрогенсвязывающей способности АФП, так как она определяет уровень циркулирующих гормонов в материнской сыворотке. Однако экспериментально так и не удалось показать способность АФП человека (в отличие от АФП мыши и крысы) связывать свободные эстрогены. Нами было показано, что АФП человека эффективно связывает иммобилизованные эстрогены (Терентьев и соавт., 1988, 1990). Однако молекулярные механизмы связывания и строение эстрогенсвязывающего участка до сих пор оставались не изученными.

Установление пространственной структуры АФП с применением экспериментальных методов (таких как РСА и ЯМР-спектроскопия) также остается трудно разрешимой задачей. В связи с этим, компьютерное моделирование трехмерной (3D) структуры АФП представляет собой актуальную проблему, решение которой в настоящее время стало возможным с помощью достижений современной биоинформатики и биоинженерии. Полученная 3D модель АФП может быть использована для докинга низкомолекулярных лигандов (включая эстрогены) и изучения структуры связывающего участка с выявлением детальных механизмов взаимодействия между белком и лигандом.

До сих пор остается до конца невыясненной биологическая роль АФП, как во время эмбрионального развития, так и во взрослом организме (в норме и канцерогенезе). В многочисленных экспериментальных моделях in vitro и ю in vivo показано, что АФП обладает несколькими видами биологической активности и, на этом основании сформировано представление об его полифункциональности. Это свойство обеспечивается мультимодульностью строения АФП (Mizejewski, 1997, 2001, 2004, 2010а; Zaretsky and Wreschner, 2008).

Интенсивные исследования последних двадцати лет убедительно показали, что, наряду с глобулярными доменами (Cesareni, 2004), в составе АФП существуют другие структурные модули, такие как короткие линейные мотивы (состоящие из 3-10 аминокислотных остатков (а.о.)). Пептидные мотивы обнаруживаются в составе многих регуляторных белков и опосредуют белок-белковые взаимодействия, участвуют в передаче сигнала внутрь клеток, регуляции клеточного цикла и др. (Hunt, 1990; Liu and Hsu, 2005; Neduva and Russel, 2005; Saito et al., 2007; Diella et al., 2008).

Системный анализ структурно-функциональных взаимосвязей между гомологичными и негомологичными белками позволяет предсказать их функции (Pal and Eisenberg, 2005; Zaretsky and Wreschner, 2008). Современные биоинформатические ресурсы, включая базы данных (UniProtKB/SwissProt, PDB, PIR и др.) и компьютерные программы (BLAST, FASTA, ClustalW), обеспечивают исследователей набором необходимых инструментов для осуществления сравнительного анализа первичных структур белков и пептидов с целью обнаружения в их составах сходных аминокислотных последовательностей и выявления функционально важных участков (Mizejewski, 2010а).

В 1997 году A.A. Терентьевым было обнаружено наличие сходства между гептапептидным сегментом LDSYQCT, расположенным в iV-концевой части полипептидной цепи АФП, и частью рецепторсвязывающего участка эпидермального фактора роста (ЭФР) человека с последовательностью

LDKYACN. Гептапептид LDSYQCT включает остатки с 14 по 20 в зрелой молекуле АФП и поэтому был обозначен как АФП^о- Этот сегмент представляет собой один из биологически активных участков АФП человека. Однако механизмы его функционирования и, особенно, роль отдельных аминокислотных остатков остаются до сих пор невыясненными.

Известно, что доступность функционально важных участков в нативной молекуле белка зависит от его конформационного состояния (Ptitsyn and Uversky, 1994). Конформационные варианты АФП изучаются с начала 1980-х годов, но особенно впечатляющие результаты были получены в течение последних пятнадцати лет (Нарыжнева и соавт., 1997; Uversky et al., 1997а, 1997b). Существенное значение в функционировании биомакромолекул имеет также их внутренняя динамика. При функционировании белков (например, при связывании с лигандом или с рецептором) их конформация может заметно не изменяться, однако динамические характеристики аминокислотных остатков могут претерпевать существенные изменения (Gohlke, et al., 2003; Шайтан и соавт., 1999, 2002, 2003; Case et al., 2005). Однако, взаимосвязь между конформационно-динамическими свойствами и биологической активностью АФП и его пептидов и корреляция между этими двумя важнейшими параметрами, определяющими структурно-функциональные взаимоотношения в молекуле АФП, остаются неизученными.

Математические расчеты траекторий движения атомов, реализованные в методах молекулярной динамики (МД), позволяющие получать детальные данные о структуре и механизмах внутри- и межмолекулярных взаимодействий, а также информацию о параметрах, которые трудно измерить экспериментально, в настоящее время являются наиболее эффективным приемом в решении задач, описанных выше (Шайтан и соавт., 1999, 2002, 2003). Особый интерес представляет использование системного

12 подхода в изучении структуры и функций АФП с применением комбинации как экспериментальных, так и вычислительных методов, вкупе с биоинформатическими ресурсами.

Интенсивные исследования альфа-фетопротеина связаны также с поиском возможностей для его (или его пептидов) использования в терапевтических целях для лечения различных заболеваний, в том числе, опухолевых или в качестве молекулярных векторов для направленной доставки лекарств (Черешнев и соавт., 2004; Северин и соавт, 1999; Фельдман и соавт, 2000; Mizejewski and MacColl, 2003).

Цель исследования. Целью настоящей работы являлось исследование структурно-функциональных взаимосвязей в молекуле альфа-фетопротеина человека и его биологически активных пептидов путем изучения их конформационно-динамических свойств и анализа роли отдельных аминокислотных остатков в их биологической активности.

Задачи исследования

1. Анализ структурно-функциональных и филогенетических взаимоотношений белков семейства альбуминоидных генов;

2. Построение компьютерной 3D модели АФП человека на основании гомологии с СА и ВДСБ, молекулярный докинг эстрогена (ДЭС) в построенную модель с изучением механизмов связывания гормона;

3. Структурно-функциональное картирование АФП, ЭФР и TGF-0 человека. Поиск АФП^го-подобных мотивов и их фрагментов в других физиологически активных белках, обнаруживаемых в компьютерных базах данных, и анализ аминокислотных замен в них;

4. Изучение методом молекулярной динамики конформационно-динамических свойств аминокислотных остатков в составе прямых и инвертированных АФП142о-подобных мотивах и их фрагментов;

5. Выявление молекулярных механизмов, лежащих в основе изменения конформационной подвижности аминокислотных остатков в изученных пептидах;

6. Тестирование биологической активности АФП, его гептапептида АФП142о, его тетра- и пентапептидных фрагментов, а также изучение влияния метода выделения на биологическую активность АФП;

7. Выявление взаимосвязи между биологической активностью изученных пептидов и их конформационно-динамическими свойствами.

Научная новизна. В настоящей работе впервые получена трехмерная модель АФП человека, построенная на основе гомологии сразу с двумя белками - сывороточным альбумином и витамин Д-связывающим белком, с последующей оптимизацией модели с применением метода молекулярной динамики. Валидация полученной модели путем расчетов RMSD (root mean square deviation) и оценки конформационных и стереохимических параметров аминокислотных остатков продемонстрировала её высокое качество и надежность для осуществления последующего докинга лигандов.

Впервые осуществлен молекулярный докинг эстрогенов (ДЭС) в модель 3D структуры АФП, выявлены аминокислотные остатки, формирующие его эстрогенсвязывающий участок, и сделаны предположения о возможных механизмах взаимодействия между АФП и ДЭС.

Впервые использован системный подход к изучению структурно-функциональных взаимосвязей в молекуле АФП, осуществленный путем комбинированного изучения конформационно-динамических свойств его функционально важных пептидов, анализа роли аминокислотных замен в них и тестирования биологической активности полученных аналогов.

Впервые путем множественого глобального выравнивания первичных структур белков семейства альбуминоидных генов у разных биологических видов выявлены диагностические для всего семейства аминокислотные остатки. Показано, что в функционально важных участках АФП наблюдается наименьшая гомология с сывороточным альбумином, что может объяснять отсутствие у последнего специфических функций.

Выявлено пять функциональных классов белков, содержащих АФП14 20-подобные мотивы, как в прямом, так и в инвертированном виде. Функциональная аннотация этих белков свидетельствует о том, что они принимают участие в регуляции пролиферации, апоптоза, миграции клеток и их ответа на окислительный стресс во время эмбрио- и канцерогенеза. Прямые и инвертированные гептапептидные мотивы оказались связанными консенсусным октапептидным мотивом CXXGY/FXGX, образуя 22-членный структурный модуль.

Впервые изучены молекулярные механизмы, лежащие в основе конформационной динамики гептапептида LDSYQCT (АФПм-го), являющегося одним из функционально важных участков АФП человека, а также его аналогов и пента- и тетрапептидных фрагментов, обнаруживаемых в других белках, участвующих в регуляции пролиферации и апоптоза клеток во время эмбрио- и канцерогенеза (ЭФР, TGF-P, PSG и СБА).

Впервые выявлена взаимосвязь между гибкостью пептидного остова, оценка которой производилась по значениям характерного времени затухания и остаточной корреляции автокорреляционной функции, и биологической активностью изученных пептидов.

Практическая значимость работы. 3D модель пространственной структуры АФП человека, построенная в настоящей работе in silico на основе гомологии, создает возможности для ее использования с целью дизайна и экспериментального тестирования в условиях in vitro и in vivo новых низкомолекулярных лигандов.

Предложены направления для разработки структурных и конформационно-динамических критериев для отбора коротких пептидов, созданных на основе гептапептида LDSYQCT и пента- и тетрапептидных фрагментов, которые могут иметь важное значение для практической медицины. Подтверждена перспективность использования МД методов для изучения и предсказания гибких (или жестких) участков полипептидной цепи, что может быть использовано для создания искусственных белков и пептидов.

Усовершенствован метод выделения и очистки альфа-фетопротеина человека сочетанием экстракции и-бутанолом, высаливания, аффинной хроматографии и гель-фильтрации для получения высокоочищенного (99% чистоты) препарата АФП, сохраняющего его нативную конформацию и биологическую активность.

Новые лекарственные средства на основе изученных пептидов могут обладать потенциалом для коррекции иммунопатологических состояний, лечения инфекционно-аллергических, аутоиммунных заболеваний, а также могут найти применение в терапии эстрогенрезистентных опухолей. Более того, эти критерии могут способствовать созданию препаратов с противоположными биологическими эффектами.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Трехмерная (3D) структура АФП человека имеет U-образную форму, в которой выявляется полость, формируемая доменами I и III и содержащая участок связывания эстрогенов. Механизм образования комплекса АФП-ДЭС может включать водородные и гидрофобные взаимодействия. 2. С использованием системного подхода, комбинацией как экспериментальных, так и вычислительных и биоинформатических подходов изучены структурно-функциональные взаимоотношения и конформационная динамика АФП человека, его эстрогенсвязывающего участка и ЭФР-подобного пептида АФП^-го, а также его аналогов и фрагментов.

3. Биологическая активность изученных тетра-, пента- и гептапептидов из онкофетальных белков зависит не только от физико-химических, но и конформационно-динамических свойств аминокислотных остатков, что, в свою очередь, обусловлено внутримолекулярными взаимодействиями и порядком их чередования в полипептидной цепи.

Внедрение результатов исследования. Полученные результаты и практические рекомендации применяются в учебном процессе и научно-производственной деятельности на кафедре биохимии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Минздрава РФ.

Апробация работы. Результаты, полученные в настоящей работе, доложены и опубликованы в материалах следующих Всероссийских и международных конференций: VIII Всероссийский научный форум имени академика В.И. Иоффе «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии» (Санкт-Петербург, 2004); IV съезд

Российского общества биохимиков и молекулярных биологов (Новосибирск,

2008); Съезды общества биотехнологов России имени Ю.В. Овчинникова

Москва, 2005, 2006, 2008); IV Московский международный

Биотехнологический конгресс (Москва, 2007); XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2006); конференции

Российской Академии Естествознания (2005, 2006); IX международная

17 научно-практическая конференция «Достижения фундаментальных наук и возможности трансляционной медицины в решении актуальных проблем практического здравоохранения» (Астрахань, 2013); Annual meetings of International Society of OncoBioMarkers (ISOBM), (Helsinki (Finland), Rhodes (Greece), Pasadena (California, USA), Prague (Czech Republic), Tokyo (Japan), Amsterdam (Netherlands), Munich (Germany), 2004-2011); Moscow conference on computational molecular biology (MCCMB, 2005, 2009, 2011); 38th congress of Federation of European biochemical societies (FEBS) "Mechanisms in Biology" (Saint-Petersburg, Russia, 2013).

Личный вклад автора. Автором выполнены: постановка цели и задач, определение методов и интерпретация результатов исследования, а также все вычислительные работы, филогенетический анализ, выделение и очистка АФП, написание и подготовка к публикации статей. Моделирование 3D структуры АФП в комплексе с ДЭС и тестирование биологической активности АФП и его пептидов осуществлены с участием автора.

Публикации. По результатам, изложенным в диссертации, опубликовано 91 научная работа. Среди них 21 статья в рецензируемых ведущих Российских и международных научных журналах, включенных в перечень ВАК. А также 8 глав в сборниках и монографиях, включая 2 главы в монографиях, изданных в США (NOVA Publishers), и 62 работы в материалах и тезисы научных конференций.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Молдогазиева, Нурбубу Тентиевна

выводы

1. Филогенетический анализ белков семейства альбумина (АФП, СА, ВДСБ и афамина) показал, что сходство между АФП разных видов млекопитающих больше, чем между альбуминами тех же видов (за исключением мыши и крысы); наблюдается убывание степени идентичности между парами в ряду: АФП-альбумин, АФП-афамин, альбумин-афамин, альбумин-ВДСБ, АФП-ВДСБ и афамин-ВДСБ. В специфических для АФП функционально важных участках не наблюдается сходства с другими белками семейства; наибольшая гомология наблюдается в паре АФП-альбумин у человека (40% идентичности).

2. На основании гомологии с СА и ВДСБ построена трехмерная (3D) модель АФП человека в комплексе с ДЭС, валидация которой показала ее высокое качество. Визуализация модели показала существование U-образной пространственной структуры АФП, что подтверждается экспериментальными данными, и выявила наличие полости, формируемой его доменами I и III. Молекулярный докинг ДЭС в структуру модели с последующей релаксацией с помощью МД показал, что эстрогенсвязывающий участок располагается на дне этой полости. Механизм связывания гормона может включать водородные связи с участием гидроксильных групп ДЭС и атомов кислорода боковых радикалов аминокислотных остатков S445, R452 и Е551 и гидрофобные взаимодействия между ароматическими кольцами ДЭС и боковыми радикалами L138, М448 и М548 АФП человека.

3. С помощью структурно-функционального картирования АФП, ЭФР, TGF-P и PSG человека выявлены и локализованы их функционально важные участки. Белки, содержащие АФП^го-подобные мотивы, принимают участие в регуляции пролиферации, апоптоза и миграции клеток и их ответа на окислительный стресс во время эмбрио- и канцерогенеза. Они принадлежат к следующим функциональным классам: а) факторы транскрипции (22%); б) ферменты, преимущественно, оксидоредуктазы и участники биосинтеза белка и нуклеиновых кислот (40%); в) белки клеточной адгезии и их рецепторы (14%); в) факторы роста, их рецепторы и внутриклеточные эффекторы (10%); д) белки, участвующие в транспорте и внутриклеточной локализации других белков (9%); е) а также анти- и про-апоптотические белки (5%).

4. Анализ аминокислотных замен в 300 выявленных прямых и инвертированных АФП^го-подобных гептапептидных мотивах показал, что наиболее консервативными в составе пептида LDSYQCT являются остатки цистеина (С19), аспарагиновой кислоты (D15) и тирозина (Y17). Остаток цистеина практически не подвергается заменам, аспарагиновой кислоты - на остаток с тем же значением заряда, а тирозина — на остатки, содержащие бензольное кольцо или гидроксильную группу. Остатки серина (S16) и глутамина (Q18) заменяются, преимущественно, на остатки, способные участвовать в образовании водородной связи. АФПн2о-подобные гептапептидные мотивы присутствуют как в прямом, так и в инвертированном виде и связаны консенсусным октапептидным мотивом CXXGY/FXGX, образуя 22-членный линейный модуль.

5. Выявлены механизмы, лежащие в основе конформационной динамики гептапептида АФП142о (LDSYQCT) и его аналогов, полученных путем точечных замен а.о. Показано, что остатки серина (S16) и глутамина (Q18) участвуют в образовании внутримолекулярной водородной связи. Замены на остатки, отличающиеся по физико-химическим свойствам, могут не приводить к заметным изменениям конформационной подвижности пептида, если внутримолекулярные взаимодействия остались неизменными. Наиболее чувствительными, приводящими к изменению конформационнодинамического поведения всех а.о., являются замены незаряженного остатка на заряженный, и наоборот (Q18E и D15N).

6. Остатки одного и того же типа в одних и тех же положениях, но в составе прямых и инвертированных АФП^го-подобных мотивов, имеют разные наборы вероятных конформаций, что свидетельствует о том, что как тип, так и порядок а.о. в полипептидной цепи (т.е. ее направление) являются факторами, определяющими конформационно-динамические свойства пептидов. Конформационно-динамические свойства одних и тех же остатков в составе полной молекулы ЭФР (53 а.о.), его 22-членного мотива и гептапептидного фрагмента (LDKYACN) мало различаются, что показывает, что длина полипептидной цепи (до определенного значения) может не влиять на эти свойства.

7. По влиянию на экспрессию дифференцировочных маркеров активированных лимфоцитов у больных иммунопатологиями изученные гепта-, пента- и тетрапептидные фрагменты можно разделить на три группы: 1) АФП и пептиды АФПм-го, PYECE, YECE, снижающие, в основном, (до нормальных значений) уровень CD25, CD71, HLA-DR и повышающие уровень CD95 и CD95L; 2) YVCE, снижающий уровень маркеров CD23, CD25 и CD95L, не изменяя уровня CD71 и увеличивая количество CD954-лимфоцитов; 3) пептиды PYQCE, SYKCE, LYVCS, YQCE и YACE не обладающие выраженными эффектами.

8. Существует связь между гибкостью пептидного остова, оценка которой производится по значениям характерного времени затухания и остаточной корреляции автокорреляционной функции, и биологической активностью изученных пептидов. Пептиды с более жестким остовом (LDSYQCT, PYECE, YECE), обладающие сходными с интактной молекулой АФП эффектами, и пептиды с относительно гибким остовом (LYVCS, YQCE, YACE и SYKCE), не проявляющие активности.

9. Усовершенствован метод получения высокоочищенного препарата альфа-фетопротеина человека путем сочетания экстракции я-бутанолом, высаливания, аффинной хроматографии на ДЭС-сефарозе и гель-фильтрации, позволяющий сохранить его нативную конформацию и биологическую активность в реакции бласттрансформации лимфоцитов и регуляции экспрессии поверхностных антигенов лимфоцитов.

10. Продемонстрирована перспективность применения метода молекулярной динамики для выявления относительно гибких и жестких участков полипептидной цепи и предсказания функционально важных аминокислотных остатков, что, в сочетании с экспериментальными данными, может быть использовано при конструировании и дизайне искусственных пептидов и белков, в том числе, обладающих иммунорегуляторным и противоопухолевым действием.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследования, проведенные в настоящей работе, включали несколько частей: филогенетический анализ белков семейства альбуминоидных генов, к которому принадлежит альфа-фетопротеин; моделирование ЗБ структуры АФП человека в комплексе с диэтилстильбэстролом с изучением строения эстрогенсвязывающего участка и анализом типов взаимодействий между

287 функциональными группами белка и гормона; структурно-функциональное картирование АФП человека и поиск АФП^о-подобных мотивов в физиологически активных белках с их функциональной аннотацией и анализом аминокислотных замен в их АФПн-го-подобных мотивах; изучение конформационно-динамических свойств гептапептида АФПи2о, его аналогов и тетра- и пентапептидных фрагментов, сходных с теми, которые обнаруживаются в составе других онкофетальных белков (ЭФР, TGF-p, PSG и СЕА); изучение биологической активности АФП человека и его пептидных фрагментов с выявлением корреляции между их биологической активностью и конформационно-динамическими параметрами с целью поиска пептидов, которые можно использовать в качестве основы для создания лекарственных средств с иммуномодулирующими и противоопухолевыми свойствами;

Филогенетический анализ белков семейства альбуминоидных генов показал, у всех изученных биологических видов наблюдается одна и та же тенденция, а именно убывание степени идентичности в ряду: АФП-альбумин, АФП-афамин, альбумин-афамин, альбумин-ВДСБ, АФП-ВДСБ и афамин-ВДСБ. При этом наибольшая гомология у млекопитающих характерна для пары АФП-альбумин у человека - степень идентичности достигает 40,0%.

Наличие высокой степени идентичности между АФП и сывороточным альбумином позволило нам построить трехмерную (3D) модель АФП человека на основании гомологии с СА и ВДСБ. Визуализация полученной модели с использованием программного пакета UCSF Chimera (Pettersen et al., 2005) позволила выявить U-образную 3D структуру АФП человека, в которой обнаруживается полость, формируемая доменами I и III. Стенки этой полости сформированы четырьмя а-спиральными участками, которые включают а.о. 144-158, 442-460, 466^90, 542-559.

Таким образом, архитектура полученной нами модели соответствует данным, полученным экспериментальным путем с применением методов электронной микроскопии и кругового дихроизма, показавшими существование трех областей плотности масс: две по краям и одна на вершине (Luft and Lorscheider, 1983; Peters, 1996). Эти области соответствуют трехдоменной структуре АФП.

Молекулярный докинг синтетического аналога эстрогенов (ДЭС) в полученную модель 3D структуры позволил выявить эстрогенсвязывающий участок АФП человека, располагающийся в полости этой структуры. Нами сделано заключение о том, что связывание диэтистильбэстрола с АФП осуществляется благодаря двум типам взаимодействий. Это 1) водородные связи с участием гидроксильных групп ДЭС и атомов кислорода боковых радикалов остатков S445, R452 и Е551; 2) гидрофобные взаимодействия между ароматическими кольцами ДЭС и боковых радикалов остатков LI 38, М448 и М548 альфа-фетопротеина человека.

Нами составлена структурно-функциональная карта АФП человека, в которой были обобщены, дополнены и уточнены данные, полученные группой Mizejewski G.J. (Mizejewski, 2001). В составе АФП человека выявлено множество функционально важных участков, активность части из которых лишь предсказана, а другой части - подтверждена в различных экспериментальных моделях in vitro и in vivo. Среди них - аминокислотные последовательности, сходные с последовательностями функционально важных участков некоторых факторов роста и белковых гормонов, белков экстрацеллюлярного матрикса, участки связывания низкомолекулярных лигандов и ионов металлов и др.

Среди функционально важных участков АФП человека - гептапептид LDSYQCT (а.о. 14-20 в зрелой молекуле), обозначенный АФП^о. Поиск линейных АФП142о~подобных мотивов в составе физиологически активных белков, проведенный в настоящей работе, способствовал выявлению прямых и инвертированных гептапептидных мотивов. Был выявлен также 22-членный структурный модуль, состоящий из прямого и инвертированного АФПн-го-подобного гептапептидного мотивов, связанных консенсусным октапептидным мотивом CXXGY/FXGX.

Анализ функциональной аннотации белков, содержащих эти мотивы, показал, что все они так или иначе участвуют в регуляции эмбрио- и канцерогенеза и, возможно, действуют скоординировано и кооперативно. Белки, содержащие АФП]4.2о-подобные мотивы, были отнесены к следующим функциональным классам: а) факторы транскрипции; б) ферменты, преимущественно, оксидоредуктазы и участники биосинтеза белка и нуклеиновых кислот; в) белки клеточной адгезии и их рецепторы; в) факторы роста, их рецепторы и внутриклеточные эффекторы; д) белки, участвующие в транспорте и внутриклеточной локализации других белков; е) а также анти- и про- апоптотические белки (Рис. 3.40).

Примечательно, что в белках, содержащих ЭФР-подобные модули и их повторы (таких, как белки клеточной адгезии, факторы коагуляции или белок Notch) АФП14.2о~подобные мотивы обнаруживались именно в составе этих модулей. Нами сделано предположение о том, что АФПн.го-подобные мотивы онкофетальных белков ответственны за их участие в регуляции пролиферации и дифференцировки эмбриональных и опухолевых клеток. В связи с этим особый интерес вызвало изучение детальных механизмов, лежащих в основе их функционирования с выяснением роли отдельных аминокислотных остатков.

Белки, содержащие АФП1420-подобные мотивы

14,00% 10>00°/°

Факторы транскрипции «Ферменты

Белки клеточной адгезии ■ Факторы роста

Участники транспорта белков ■ Анти- и проапоптотические белки

Рисунок 3.40. Диаграмма, показывающая соотношение (в %) белков, содержащих АФПн-го-подобные мотивы.

Качественный и количественный анализ аминокислотных замен в обнаруженных АФПн.го-подобных мотивах показал, что наиболее консервативными являются остатки аспарагиновой кислоты (D15), тирозина (Y17) и цистеина (С 19), которые очень редко или довольно редко подвергаются заменам. Менее консервативными оказались остатки лейцина (L14), серина (S16) и глутамина (Q18). Наиболее вариабельным оказался С-концевой остаток треонина (Т20). В положении 14 располагаются, в основном, гидрофобные а.о., в то время как в положениях 16 и 18 преобладают а.о. (79% и 81%, соответственно), способные принимать участие в образовании водородных связей (S, Т, Q, N, К, R и Н). Нами было выдвинуто предположение о том, что в составе гептапептида АФП]4.2о а.о. цистеина (С 19), тирозина (Y17) и аспарагиновой кислоты (D15) являются наиболее важными для его функционирования, а между S16 и Q18 возникает внутримолекулярная водородная связь.

Для проверки этой гипотезы нами методом компьютерного моделирования был сконструирован гептапептид АФП14.20 (LDSYQCT) и его аналоги, полученные с помощью точечных замен аминокислотных остатков. Были изучены конформационно-динамические свойства полученных пептидов с применением метода равновесной молекулярной динамики (МД). В первой серии МД расчетов были изучены аналоги, полученные с помощью замен наиболее консервативных а.о. Во второй серии - наиболее вариабельных. Далее были изучены некоторые аналоги тетра- и пентапептидных фрагментов PSG и СЕА, сходных с частью гептапептида АФП14.20, а также прямые и инвертированные АФПн.го-подобные пептиды ЭФР и TGF-p. Часть из изученных пептидов были получены методом химического синтеза на твердой фазе с последующим тестированием их биологической активности для выявления структурных критериев, необходимых для создания на их основе иммуномодулирующих и противоопухолевых препаратов.

Изучение конформационной подвижности гептапептидов показало, что пептид LDSYQCT (обозначенный в настоящей работе Р5) обладает наибольшей конформационной стабильностью по сравнению с его аналогами. Замена тирозина на фенилаланин или серин в пептидах Р1 и Р2 показала сходство конформационного поведения всех этих остатков (Y, F и S) в разных аналогах. Это свидетельствует о важности как ароматического бензольного кольца, так и гидроксильной группы в этом положении. Необходимо отметить, что замена Y17F имеет место в составе АФП лошади, а замена Y17S - в составе АФП остальных видов млекопитающих.

Наиболее чувствительными заменами, приводящими к изменению конформационно-динамического поведения всех а.о. в пептидах, являются замены незаряженного а.о. на отрицательно заряженный, и наоборот. Об этом свидетельствуют изменения конформационной подвижности а.о. в пептиде РЗ, в котором содержится замена Q18E, т.е. глутамина с незаряженным боковым радикалом на глутаминовую кислоту с тем же размером боковой цепи. В пептиде Р10 замена D15N, заметно увеличивает конформационную лабильность всего пептида.

Подсчет количества аминокислотных замен в природных белках в процессе эволюции показал, что аминокислотные остатки с заряженными группами в боковых цепях редко подвергаются заменам. Остатки цистеина, триптофана и глицина, подвергаются заменам реже других аминокислот (Majewski and Ott, 2003). Более допустимы замены незаряженных полярных или гидрофобных а.о. При этом наиболее допустимыми являются замены внутри групп физико-химически сходных а.о., особенно между незаряженными полярными а.о. Замены аланин-серин, серин-треонин и изолейцин-валин, как в прямом, так и в обратном направлении, являются наиболее нейтральными. Допустимость замены гидрофобной аминокислоты (аланина) на гидрофильную (серии), а также недопустимость замены аминокислот с одинаковыми размерами боковой цепи и значениями гидрофобности (аспарагиновой кислоты на аспарагин) в составе изученных нами пептидов, по-видимому, могут быть объяснены особенностями их конформационно-динамического поведения.

Замена цистеина на а.о. со сравнимым значением гидрофобности (Kyte and Doolittle, 1982), а именно С19А (пептид Р4), увеличивает набор вероятных конформаций только для остатка в положении 19 (аланина), в то время как замена цистеина на более гидрофильный а.о., а именно C19S (пептид Р7), приводит к заметному увеличению набора вероятных

293 конформаций для всех остатков. Конформационная свобода серина близка к аланину. В белках же остатки серина и треонина оказывают дестабилизирующее влияние на a-спирали вследствие тенденции к образованию водородных связей между гидроксильной группой серина и NH-группой остова пептидной цепи (Cornell et al., 1995).

Остаток цистеина Cl9 характеризуется наибольшей подвижностью в пептидах PIO (D15N), Pli (модифицированный цистеин) и Р12 (дисульфидная связь). Увеличение конформационной подвижности а.о. в пептидах Р11 и Р12 при замене цистеина или его модификации обусловлено, по-видимому, способностью свободной сульфгидрильной группы цистеина участвовать во внутримолекулярных взаимодействиях, что приводит к уменьшению гибкости полипептидной цепи по сравнению с пептидом Р5.

Известно, что сульфгидрильная группа цистеина обладает большой реакционной способностью, и в составе белков цистеин характеризуется большим числом контактов, по сравнению с другими а.о. с тем же размером боковой цепи (Samanta et al., 2002). Также показано, что в составе ряда белков сульфгидрильная группа может формировать тиоэфирную связь с карбоксильной группой глутаминовой кислоты с образованием Р-цистеинил-у-глутамильного эфира (Pangbum, 1992; Жабин и соавт., 1999).

В составе АФП содержится 32 остатка цистеина, образующих 15 равномерно расположенных дисульфидных связей. При этом два первых остатка цистеина, один из которых находится в составе фрагмента LDSYQCT, не участвуют в образовании дисульфидных связей и сохраняют свободные сульфгидрильные группы. В молекулах белков атом серы в составе сульфидной группы метионина (или в составе химически модифицированного цистеина) или полуцистинов дисульфидной связи может участвовать во внутримолекулярных л-стэкинг взаимодействиях с ароматическими кольцами фенилаланина, тирозина и триптофана (Pal and Chakrabarti, 2001; Bhattacharya et al, 2004). Подобные взаимодействия являются консервативными, т.е. сохраняются в ходе эволюции, и могут иметь важное функциональное значение.

Так, пептидный сегмент LDTNYCN (а. о. 2-8) в составе трансформирующего фактора роста TGF-J31, сходный с пептидом LDSYQCT, содержит дисульфидную связь С7-С16, полуцистины которой взаимодействуют с тирозином Y6. В пептиде LDSYQCT и его аналогах такое взаимодействие может возникать между Y17 и С19, однако такие связи очень слабые и оказывают стабилизирующее действие только благодаря своей многочисленности. Слабость подобных взаимодействий по сравнению с теми, в которых участвует свободная SH-группа цистеина, приводит, видимо, к конформационной лабильности пептидов Р11 и Р12. Наши результаты хорошо согласуются с данными, полученными другой группой авторов и показавшими, что замена двух остатков цистеина, участвующих в образовании дисульфидного мостика, на аланин приводят к уменьшению гибкости полипептидной цепи (Rizzuti et al., 2001).

В то же время было показано, что замена остатка цистеина на аланин или серин в молекуле лизоцима не влияет на его вторичную структуру и биологическую активность (Kawamura et al., 2008). Однако стабильность структуры к воздействию температуры уменьшается. Кроме того, методом МД было показано, что в молекуле лизоцима в отсутствие дисульфидной связи характерное время затухания увеличивается в 3-7 раз, в то время как амплитуда флуктуаций не изменяется (Шайтан и соавт., 2003). При этом объем молекулы уменьшается, что позволило сделать предположение о том, что дисудьфидные связи играют роль «распорок», удерживающих участки полипептидной цепи на определенном расстоянии. Это важно для поддержания внутреннего объема молекулы белка, необходимого для выполнения функций.

В составе исходного пептида АФП14.20 остатки серина S16 и глутамина Q18 характеризуются ограниченностью подвижности по сравнению с таковыми в составе пептидов, в которых произведены замены этих остатков, что может быть объяснено взаимодействием этих а.о. друг с другом за счет образования водородной связи. Так, замена глутамина на аланин (Q18A) в пептиде Р17 приводит к нарушению этого взаимодействия и, как следствие, к увеличению подвижности S16. А в пептиде Р20, который получен с помощью замены Q18R, остаток аргинина R18 может также участвовать в образовании водородной связи с S16, следствием чего является сходство конформационного поведения а.о. в положении 18 в исходном пептиде Р5 и его аналоге Р20. Замена гидрофильного остатка серина на остаток лизина с объёмным заряженным боковым радикалом (S16K) в пептиде Р16 показывает, что конформационная подвижность лизина заметно меньше, чем у серина. Однако, конформационная подвижность у остатка глутамина Q18 в пептиде Р16, при этом не изменяется, свидетельствуя о возможности сохранения водородной связи между К16 и Q18.

В настоящей работе были также изучены конформационно-динамические свойства тетра- и пентапептидов из PSG и CEA, которые могут быть объединены в три группы. Первая группа включает в себя пептиды, в которых конформационная подвижность а.о., в основном, выше, чем таковая у соответствующих а.о. в исходном пептиде Р5 (за исключением остатка валина с объемным боковым радикалом). Эти пептиды содержат остаток серина или треонина с небольшим гидрофильным боковым радикалом на С-конце цепи: это Р29 (YQCT), РЗЗ (YACS), Р34 (YQCS), Р35 (YVCS), Р41 (LYACS), Р42 (LYVCS), Р44 (SYQCT), а также Р28 (SYKCE). Вторая группа включает пептиды, содержащие остаток глутаминовой

296 кислоты на С-конце: это Р26 (PYQCE), РЗО (YQCE), Р32 (YACE), Р36 (YVCE) и Р43 (SYQCE). Эти данные могут объясняться как наличием объёмного бокового радикала, так и высокой реакционной способностью глутаминовой кислоты.

Особенностью конформационно-динамического поведения отличаются пептиды Р27 (PYECE) и Р31 (YECE), образующие третью группу. В этих пептидах конформационная подвижность а.о, в основном, ниже, чем у таковых (кроме С19) в соответствующих положениях в составе пептида Р5. Особенности их конформационно-динамического поведения диктуются наличием в этих пептидах двух остатков глутаминовой кислоты, которая сама по себе характеризуется ограниченностью конформационной подвижности и снижает подвижность соседних остатков.

Нами выявлена корреляция между относительной жесткостью пептидного остова и биологической активностью изученных пептидов. Оказалось, что пептиды разной длины с относительно жестким пептидным остовом (LDSYQCT, PYECE, YECE), демонстрируют сходный друг с другом и с интактной молекулой АФП биологический эффект в регуляции пролиферации лимфоцитов и экспрессии дифференцировочных антигенов на их поверхности у больных с инфекционно-аллергическими и иммунопатологическими состояниями.

Эффекты пептида YVCE, частично сходны, а частично противоположны эффектам интактной молекулы АФП и его гептапептида АФП142о, а именно он снижает уровень маркеров CD23 и CD25, увеличивая уровень CD71. Также, в отличие от пептидов LDSYQCT и YECE, он существенно снижает количество С095Ь+-лимфоцитов.

Остальные пента- и тетрапептиды с относительно гибким пептидным остовом были изучены в тесте экспрессии антигена CD95. Показано, что тетрапептиды YQCE, YACE и YACS, а также пентапептиды LYVCS и

297

SYKCE не влияют на экспрессию этого поверхностного маркера лимфоцитов. Следовательно, наблюдается корреляция между биологической активностью и жесткостью пептидного остова изученных пептидов, что, в свою очередь зависит, во многом, от внутримолекулярных взаимодействий.

Внутримолекулярные взаимодействия играют ведущую роль при формировании и стабилизации пространственной структуры и фолдинге белков. Однако наши расчеты МД показывают, что а.о., способные участвовать во внутримолекулярных взаимодействиях, не всегда реализуют эту способность в молекулах пептидов или белков. Более того, только часть этих взаимодействий могут являться критическими для поддержания пространственной структуры белка. Этим может объясняться тот факт, что даже при 88% (и более того, до 95%) идентичности аминокислотных последовательностей двух белков, они могут иметь совершенно разную пространственную структуру и функции (Alexander et al., 2007; 2009). Тонкий баланс внутримолекулярных взаимодействий может нарушаться при заменах а.о., участвующих в этих взаимодействиях, если не происходит компенсаторных замен (Челиа, Бландел, 2005).

Вполне возможно, что именно короткие пептидные мотивы (а не отдельные аминокислотные остатки) являются теми структурными единицами, которые несут в себе информацию о пространственном строении и функциях белка (Nekrasov, 2002). Об этом свидетельствуют результаты ряда исследований, в которых предпринимаются попытки выяснить механизмы, лежащие в основе формирования пространственной структуры белков или «белковой грамматики» (Otaki et al., 2005, 2008; 2010; Nekrasov, 2004; Nekrasov, Zinchenko, 2010; Svirshchevskaya et al., 2006).

Подобно тому, как в структуре языка тексты построены из предложений, которые, в свою очередь, состоят из слов, каждое из которых несет смысловую нагрузку и соответствует разным частям речи, в полипептидной цепи белков, видимо, также можно выделить структурные элементы разного уровня. Такими элементами первого уровня могут являться короткие пептидные фрагменты, которые выполняют функцию слов и состоят из аминокислотных остатков, выполняющих функцию букв. В таком случае, во-первых, структурные единицы могут быть разной длины и должны иметь определенное функциональное значение. Минимальная их длина, вероятно, составляет три аминокислотных остатка, т.е. представлена трипептидами (пример, трипептид RGD) (Ruoslahti and Pierschbacher, 1987). Максимальная длина их должна быть ограничена и, вероятно, может достигать 30-40 а.о. (пример, линейные ЭФР-.подобные модули белков).

Во-вторых, подобно тому, как одно и то же слово может встречаться в разных предложениях, выполняя в них определенную функцию, одна и та же короткая аминокислотная последовательность (или сходный мотив) может встречаться в составе разных белков и быть ответственным за их определенную функцию (примеры РххР или LLXXL мотивы). Белковая молекула может состоять из набора таких линейных мотивов, что обуславливает ее мультимодульность и полифункциональность (Sadana and Park, 2007; Solomaha et al., 2005).

В-третьих, подобно словам, которые объединяются в тексты разного размера, полипептидные цепи белков также состоят из структурных элементов разного уровня: от коротких линейных мотивов до доменов.

Существование в составе белков структурных элементов разного уровня было показано группой Некрасова А.Н. на основании расчета позиционной энтропии как функции расстояния между а.о. в полипептидной цепи белка

Nekrasov, 2002, 2004; Nekrasov, Zinchenko, 2010). Такой подход позволил выявить, что при маленьких расстояниях (<5 а.о.) наблюдаются низкий и постоянный уровень позиционной энтропии. На этом основании было

299 высказано предположение о том, что короткие пентапептидные фрагменты являются информационно-структурными единицами низшего уровня в молекуле белка, а домены - элементами высшего уровня.

МД расчеты показали, что пентапептидные фрагменты могут иметь преимущественно реализуемую (предпочтительную) конформацию и, следовательно, могут играть роль жестких «армирующих» элементов, ответственных за формирование пространственной структуры белка. Однако анализ первичных струкутур белков, содержащихся в базах данных, осуществленный Отаки и соавт., показал, что не все теоретически возможные пентапептиды (в отличие от трипептидов) могут обнаруживаться в реальных белках (Otaki et al., 2005, 2010). Кроме того, существование трипептидов, имеющих функциональное значение (например, RGD) свидетельствует о том, что именно они могут являться структурными единицами минимальной длины в молекулах белков.

Нами выдвинуто предположение о том, что конформационно-динамические ограничения играют важную роль в молекулярной эволюции белков. В связи с тем, что динамические свойства белков имеют важное значение в их функционировании, можно предположить, что, наряду со структурными, могут существовать динамические ограничения аминокислотных замен, происходящих в ходе эволюции, т.е. ограничения на замены, приводящие к изменениям конформационно-динамического поведения а.о. в локальном окружении функционально важных участков.

Результаты анализа интерфейсов белок-белковых взаимодействий, проведенного группой Некрасова А.Н., позволили предположить, что для обеспечения эффективных взаимодействий одна полипептидная цепь должна иметь строго детерминированную топологию, а другая — быть способна к адаптивным конформационным изменениям (Nekrasov and Zinchenko 2010).

И это свойство взаимодействующих белков является результатом молекулярной эволюции. Показано, что в молекулах белков участки, содержащие короткие пептидные фрагменты с жесткой конформацией, имеют функциональное значение (в составе антигенных эпитопов и др.). Следовательно, полипептидная цепь белка состоит из коротких пептидных сегментов, ответственных за ту или иную функцию. Они имеют устойчивую конформацию, обеспечиваемую внутримолекулярными взаимодействиями. А значит, молекулярная эволюция направлена на сохранность взаимодействий, обеспечивающих поддержание пространственной структуры в окружении функционально важных участков белков.

Как было упомянуто ранее, нами с помощью метода локального выравнивания в составе физиологически активных белков, преимущественно регуляторов эмбрио- и канцерогенеза, были обнаружены 22-членные линейные модули, состоящие из прямого и инвертированного АФП^го-подобных гептапептидных мотивов, связанных через консенсусный октапептидный мотив СХХвУ/ТХОХ, т.е. расположенных зеркально симметрично друг к другу. Качественный и количественный анализ замен а.о. показал, что физико-химические свойства а.о., находящихся в одном и том же положении прямых и инвертированных мотивов, сходны. Это гидрофобный характер а.о. в положении 1, участие а.о. в положениях 3 и 5 в образовании водородной связи, наибольшая консервативность остатка в положении 6 и наибольшая вариабельность - в положении 7.

Сравнение конформационных свойств а.о. в соответствующих положениях в составе прямых и соответствующих им инвертированных пептидов имеют разные наборы вероятных конформаций. Так, если в прямом пептиде Р5 для остатка лейцина наиболее вероятной конформацией являются правая Зю-спираль и р-структура, то в обратном ему пептиде Р38 с наибольшей вероятностью реализуется правая а-спираль. У остатков серина,

301 глутамина и треонина, наоборот, в прямом пептиде Р5 наиболее вероятной конформацией является правая а-спираль, в то время как в обратном пептиде Р38 — правая Зю-спираль или ß-структура. Интересно, что в пептиде Р38 вращения вокруг валентных связей N-Ca, становятся более заторможенными по сравнению с таковыми в прямом пептиде Р5, в то время как вращения вокруг валентных связей Са-С1 становятся более свободными, за исключением Т20. Это может объясняться обратным порядком двугранных углов ф и \|/ в полипептидной цепи прямых и инвертированных пептидов.

Сравнение конформационно-динамических свойств одних и тех же а.о. в составе полной молекулы ЭФР, ее 22-членного структурного модуля и гептапептидного фрагмента показывает лишь небольшую тенденцию к снижению конформационной подвижности у остатка К28 в составе Р25ш и у АЗО и N32 - в составе P25f по сравнению с гептапептидным фрагментом Р25. Таким образом, конформационно-динамические свойства а.о. в составе пептидного фрагмента мало отличаются от таковых в соответствующих участках полной молекулы ЭФР и ее 22-членного модуля. Это свидетельствует о том, что длина полипептидной цепи в изученных молекулах практически не влияет на конформационные свойства а.о. Снижение конформационной подвижности а.о. происходит, преимущественно, в положениях, прилегающих к остатку цистеина, участвующего в составе полной молекулы ЭФР в образовании дисульфидной связи (С31, СЗЗ, С42).

Можно отметить совместную кластеризацию Т20 в пептиде Р5, N32 в пептиде Р25 и F8 в пептиде Р37. Остатки Т20 и N32 характеризуются наибольшей конформационной подвижностью, и по-видимому, не участвуют в формировании внутримолекулярных взаимодействий. Наши результаты согласуются с экспериментальными данными, показывающими, что в молекуле ЭФР остаток N32, соответствующий остатку Т20 в составе АФП

302 человека, представляет собой шарнирный участок, состоящий всего из одного аминокислотного остатка. Таким образом, с помощью метода молекулярной динамики можно подтвердить или предсказать существование гибких шарнирных участков в молекулах белков.

Анализ кристаллических пространственных структур белков, содержащихся в базе данных PDB, проведенный группой японских ученых, дополнил классические данные (Williams et al., 1987) и показал, что наиболее часто в составе правой а-спирали встречаются A, L, Е, Q, К, M, R, а реже всего встречаются Р, G, которые, как известно, нарушают формирование а-спирали (Otaki et al., 2010). ß-Структура наиболее богата остатками V, I, Т, Y, F, С, в то время как Зю-спираль содержит наибольшее количество D, N, S, H, W. Неупорядоченные участки богаты Р, G и D. Однако такой анализ не позволяет выявить закономерности, лежащие в основе участия тех или иных а.о. в формировании определенного типа вторичной структуры.

Наши результаты показывают, что конформационная подвижность а.о. зависит не только от типа остатка и его микроокружения, но и от аминокислотной последовательности на достаточно протяженных участках полипептидной цепи. При этом, один и тот же тип вторичной структуры (например, а-спираль) может реализоваться разными аминокислотными последовательностями и это является проявлением конвергентной молекулярной эволюции, которая происходит как результат мутаций, приводящих к заменам разных аминокислот на одну и ту же в разных последовательностях (Stewart et al., 1987; Zhang and Kumar, 1997).

Полученные в настоящей работе данные позволяют сделать следующие выводы.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Молдогазиева, Нурбубу Тентиевна, 2013 год

1. Абелев Г.И. Изучение антигенной структуры опухолей. // Труды VIII международного противоракового конгресса. 1963. - т.З. - с. 224-227.

2. Абелев Г.И. Альфа-фетопротеин: биология, биохимия, молекулярная генетика. // Иммунология. 1994. - т.З.- с.4-10.

3. Вестерхофф X., ван Дам К. Термодинамика и регуляция превращений свободной энергии в биосистемах. Москва: Мир. - 1992.

4. Говарикер В.Р., Висванатхан, Н.В., Шридхар Дж. Полимеры. Москва: Наука. - 1990.

5. Голо В.Л., Шайтан К.В. Динамический аттрактор в термостате Берендсена и медленная динамика биомакромолекул.// Биофизика.-2002.- T.47.-C.611-617.

6. Гусев А.И., Язова А.К. Выделение и очистка эмбриоспецифических а-глобулинов человека и животных методом препаративного дискового электрофореза в полиакриламидном геле. // Биохимия. 1970. - т. 35. -с. 172-181.

7. Гусев А.И., Язова А.К., Полякова Е.В., Сравнение индивидуальных альфа-фетопротеинов плодов человека и больных раком печени. // Бюлл. эксп. биол. мед. 1971. -№3. - с. 69-72.

8. Дашевский В.Г. Конформации органических молекул. Москва: Химия. -1974.

9. Жабин С.Г., Терентьев A.A., Горин B.C. Макроглобулины плазмы крови: структура, биологическая активность, клиническое использование. Новосибирск. 1999.

10. Зорин Н.А, Кривоносое С.К., Зорина P.M., Терентьев A.A., Ионова Н.К. Конкурентное ингибирование углеводами реакций между фитогемагглютинином А и гликопротеинами плазмы крови. // Вопр. мед. химии. -1986. т.32 - №6 - с. 96-98.

11. Казимирский А.Н., Салмаси Ж.М., Семенова Л.Ю. Наджиорум Нгам

12. Асра, Беспалова Ж.Д., Кудрявцева Е.В., Порядин Г.В., Терентьев A.A.308

13. Индукция рецептора активационного апоптоза CD95 под влиянием альфа-фетопротеина человека и его поверхностного пептида АФП 13.19. // Вестник РГМУ. -2003. т.З. - №29.- с.48-56.

14. Кривоносов С.К., Зорин H.A., Ионова Н.К., Терентьев A.A., Татаринов Ю.С. Взаимодействие белков беременности с фитогемагглютинином Р и конканавалином А (Кон А). // Бюлл. эксп. биол. мед. 1985. -т .5. -с.568-571.

15. Лазаревич Н.Л. Молекулярные механизмы экспрессии гена альфа-фетопротеина. // Биохимия. 2000. - т.65. - №1. - с.117-133.

16. Ли А., Кирпичников М.П. Динамический молекулярный дизайн био- и наноструктур. // Росс. Хим. Журн. 2006. - т.50. - №2. - с.53-65.

17. Нарыжнева Н.Г., Иванова Т.В., Томашевский А.Ю., Уверский В.Н. Сравнительный анализ структур гомологичных белков сывороточного альбумина и альфа-фетопротеина человека. // Мол. Биол. -1997. - т.31. -№6.-с. 1043-1048.

18. О'Конор Г.Т., Татаринов Ю.С., Абелев Г.И., Уриель Ж. Комплексное иссследование по оценке серологического теста для диагностики первичного рака печени. // Вестн. АМН СССР. 1971. - №3. - с.3-11.

19. Попов Е.М. // Проблема белка. Т.З. Структурная организация белка. -Москва: Наука. -1997.

20. Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Казимирский А.Н., Семенова Л.Ю. Механизмы участия иммунной системы в развитии воспаления. // Клиническая патофизиология. 2004. - №4. - С. 3-9.

21. Северин С.Е., Кулаков В.Н., Москалева Е.Ю., Северин Е.С., Слободяник И.И., Климова Т.П. Распределение 1125-меченного альфа-фетопротеина в животных организмах и его накопление в опухолевой ткани. // Вестн. Росс. Акад. Мед. Наук. 2012 - №4. - с. 11-15.

22. Татаринов Ю.С. Обнаружение эмбриоспецифического альфа-глобулина в сыворотке крови больных первичным раком печени. // 1-ый Всесоюзный биохимический съезд. Москва-Ленинград, АН СССР. -Тезисы. -1963. - №2. - с. 274.

23. Татаринов Ю.С. Содержание эмбриоспецифичекого альфа-глобулина в сыворотке крови плода человека, новорожденных и взрослых людей при первичном раке печени. // Вопр. мед. химии. -1965. т.11. - с.20-24.

24. Татаринов Ю.С., Терентьев A.A., Молдогазиева Н.Т., Тагирова А.К., Казимирская В.А., Пугачева О.Г. Карта структуры альфа-фетопротеиначеловека (АФП) и его полифункциональность как иммуномодулятора. // Мед. иммунол. -2004. т.6. - №3-5. - с.255-256.

25. Терентьев A.A. Выявление гомологичных последовательностей в первичных структурах альфа-фетопротеина и некоторых онкофетальных белков человека. // Вестн. РГМУ. -1999. -т .4. №9. - с.24-27.

26. Терентьев A.A. Структурные предпосылки участия в регуляции клеточного цикла альфа-фетопротеина (АФП) и трансформирующего фактора роста (TGF-ß). // Мед. иммунол. -2004. т.6. -№. 3-5. - с.256.

27. Терентьев A.A. Структурно-функциональные аналогии молекул альфа-фетопротеина (АФП) и трансформирующего фактора роста (TGF-ß 1) человека. // Rus. J. Immunol. -2004. v.9. Suppl. 1. - p.55.

28. Терентьев A.A., Молдогазиева H.T., Тагирова A.K., Татаринов Ю.С. Аффинная хроматография альфа-фетопротеина человека на иммобилизованных эстрогенах. // Бюлл. эксп. биол. мед. -1988. -т.4. -с.422^124.

29. Терентьев A.A., Молдогазиева Н.Т., Татаринов Ю.С. Конкурентная аффинная хроматография альфа-фетопротеина человека на иммобилизованном диэтилстильбэстроле. // Бюлл. эксп. биол. мед. -1990.-Т.5.-С.438-440.

30. Терентьев A.A., Молдогазиева Н.Т., Татаринов Ю.С. Аффинная хроматография альфа-фетопротеинов мыши и крысы на иммобилизованном диэтилстильбэстроле. // Бюлл. эксп. биол. мед. -1992,-т.6.-с.588-590.

31. Терентьев A.A. Выявление гомологичных участков в первичных структурах альфа-фетопротеина, инсулина и некоторых факторов роста. //Вестн. РГМУ. 1997. -Т.1. -№3. - с.76-79.

32. Терешкина К. Б., Шайтан К. В., Левцова О. В., Голик Д.Н. Молекулярная динамика олигопептидов 6. Сравнительное изучение сечений Пуанкаре монопептидных структур в средах с различной гидрофобностью. // Биофизика. 2005. - т.50. - №6. - с.974-985.

33. Фельдман Н.Б., Киселев С.М., Гукасова Н.Б., Посыпанова Г.А., Луценко C.B., Северин С.Е. Противоопухолевая активность коньюгата альфа-фетопротеина с доксорубицином in vitro и in vivo. II Биохимия. 2000. -т. 65.-№8.-с. 967-971.

34. Финкелынтейн A.B., Птицын О.Б. Физика белка. — Москва: Книжный Дом Университет. 2005.

35. Челиа В., Бландел Т. Оценка структурных и функциональных ограничений аминокислотных замен в эволюции белков. // Биохимия. -2005. т.70. - №8. - с. 1013-1020.

36. Черешнев В.А., Родионов С.Ю., Черкасов В.А., Малютина H.H., Орлов O.A. //Альфа-фетопротеин. Екатеринбург: Уро РАН. - 2004. - 376с.

37. Шайтан К.В., Турлей Е.В., Голик Д.Н., Терешкина К.Б., Левцова О.В., Федик И.В., Шайтан А.К., Кирпичников М.П. Молекулярная динамика и дизайн био- и наноструктур. // Вестн. биотехнол. физ-хим. биол. 2005. -т.1. — №1. -с.66-78.

38. Шайтан К.В., Рубин А. Б. Конформационная динамика белков и простейшие молекулярные «машины». // Биофизика. 1982. - т.27. -№3. - с.386-390.

39. Шайтан К.В., Ермолаева М.Д., Балабаев Н.К., Лемак A.C., Орлов М.В. Молекулярная динамика олигопептидов 2. Динамические корреляционные функции конформационного поведения модифицированных дипептидов. // Биофизика. -1997b. т.42. - №3. -с.558-566.

40. Шайтан К.В., Ермолаева М.Д., Сарайкин С.С. Молекулярная динамика олигопептидов 3. Карты уровней свободной энергии в модифицированных дипептидах и динамическая корреляция в аминокислотных остатках.// Биофизика. -1999. -т.44. -№1. с. 18-21.

41. Шайтан К.В., Милославский Ф.Я., Беляков A.A., Сарайкин С.С. Статистическое распределение дипептидов в белковых структурах идинамические характеристики некоторых белковых фрагментов.// Биофизика. 2000. - т.45. - №3. - с.399-406.

42. Шайтан К.В., Михайлюк М.Г., Леонтьев К.М., Сарайкин С.С., Беляков А.А Молекулярная динамика флуктуаций во вторичной структуре белков. // Биофизика. -2002. -т.47. -№3. с.411-409.

43. Шайтан К.В., Михайлюк М.Г., Леонтьев К.М., Сарайкин С.С., Беляков А.А. Влияние дисульфидных связей на динамику лизоцима. // Биофизика. -2003. т.48. - №2. - с.210-216.

44. Шатаева Л.К., Ряднов И.Ю., Хавинсон В.Х. Исследование информационной ценности олигопептидных блоков в регуляторных пептидах и белках. // Успехи совр. биол. -2002. т. 122. - №3. - с.281-288.

45. Якименко Е.Р., Язова А.К., Гусев А.И., Абелев Г.И. Эпитопное картирование альфа-фетопротеина человека. // Биохимия. 2001. - т.66. -№5. - с.524-530.

46. Abelev G.I., Perova S., Khramkova N.I., Postbikova Z.,A., Irlin I.S. Production of embryonic alpha-globulin by the transplantable mouse hepatomas. // Transplantation. 1963. -v. 1-p. 174-180.

47. Abelev G.I. Alpha-fetoprotein in ontogenesis and its association with malignant tumors. // Adv.Cancer Res. -1971. v.14. - p. 295-358.

48. Abelev, G.I., Alpha-fetoprotein: the genesis.// Oncodev.Biol.Med. 1983. -v.4. -p.371-381.

49. Achaz G., Coissac E., Netter P., Rocha E.P. Associations between inverted repeats and structural evolution of bacterial genomes. // Genetics. 2003. -v.164. -N.4. - p.1279-1289.

50. Adamson E.D., Minchiotti G. P., Salomon D.S. Cripto: a tumor growth factor and more. // J. Cell. Physiol. 2002. - v. 190 - p. 267-278.

51. Ahram, M., Petricoin, E.F. Proteomics discovery of disease biomarkers.// Biomarker Insights. 2008. - v.3. - p. 325-333.

52. Alava M.A., Sturralde M., Lampreave F., Pineiro A. Specific uptake of alpha-fetoprotein and albumin by rat Morris 777 Hepatoma cells. // Tumor Biol. -1999. v.20. - p. 52-64.

53. Albert R. Scale-free networks in cell biology. // J. Cell Sci. 2005. - v.l 18. -p.4947-4957.

54. Albert R., Barabasi A.L. Statistical mechanics of complex networks. // Rev. Mod. Phys. 2002. - v.74. - p. 47-97.

55. Aldenderfer, M.S., Blashfield, R.K. Cluster analysis. Los Angeles. Sage Publications. -1985.

56. Alexander P.A., He Y., Chen Y., Orban J., Bryan P.A. The design and characterization of two proteins with 88% sequence identity but different structure and function. // Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 2007. - v. 104. - N.29. -p. 11963-11968.

57. Alexander, P.A., He, Y., Chen, Y., Orban, J., Bryan, P.N. A minimal sequence code for switching protein structure and function. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. - v. 106. - p. 21149-21154.

58. Alisa A., Bouswell S., Pathan A.A., Ayaru L., Williams R., Behboudi S. Human CD4+ T cells recognize an epitope within alpha-fetoprotein sequence and develop into TGF-producing CD4+ T cells. // J. Immunol. 2008. -v. 180.-p. 5109-5117.

59. Allen S.H.G., Bennett J.A., Mizejewski G.J., Andersen T.T., Ferraris S. Jacobson H.I. Purification of human alpha-fetoprotein from human cord serum with demonstration of its antiestrogenic activity. // Biochim. Biophys. Acta. 1993.-v. 1202.-p. 135-142.

60. Alon U. Network motifs: theory and experimental approaches. // Nat. Rev.Genet. 2007. - v.8. - N.6. - p. 450^61.

61. Alpert E., Dienstag J.L., Sepersky S., Littman B., Rocklin R. Immunosupressive characteristic of human AFP: effect on tests of cell mediated immunity and induction of human suppressor cell. // Immunol. Commun. 1978. - v.7. - p. 163-185.

62. Altschul S.F. Amino acid substitution matrices from an information theoretic perspective. //J. Mol. Biol. 1991. - v. 219. -N.3.-p.555-565

63. Altschul S.F., Madden T.L., Schaffer A.A., Zhang J., Zhang Z., Miller W., Lipman D.J. Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs. // Nucleic Acids Res. -1997. v.25. - p. 33893402.

64. Andrews G.K., Dziadek M. and Tamaoki T. Expression and methylation of the mouse alpha-fetoprotein gene in embryonic, adult, and neoplastic tissues. //J. Biol. Chem. -1982. v.257.-p. 5148-5153.

65. Aoyagi Y., Ikenaka T., Ishida F. Copper (Il)-binding ability of human alpha-fetoprotein. // Cancer Res. -1978. v.38. - p. 3483-3486.

66. Aoyagi Y., Ikenaka T., Ichida F. Alpha-fetoprotein as a carrier protein in plasma and its bilirubin-binding ability. // Cancer Res. -1979. v.39. -p. 3571-3574.

67. Appella E., Weber I.T., Blasi F. Structure and function of epidermal growth factor-like regions in proteins. // FEBS Lett. 1988. - v.231. -N.l. - p. 1-4.

68. Arcot S.S., Adamson A.W., Lamerdin JE, Kanagy B, Deininger PL, Carrano A.V., Batzer M.A. Alu fossil relics distribution and insertion polymorphism. // Genome Res. - 1996. - v.6. - p. 1084-1092.

69. Ascenzi P., Bocedi A., Notari S., Fanali G., Fesce R. Fasano M. Allosteric modulation of drug binding to human serum albumin. // Mini Rev. Med. Chem. 2006. - v.6. - p. 483-489.

70. Assa-Munt N., Jia X., Laakkonen P., Ruoslahti E. Solution structures and integrin binding activities of an RGD peptide with two isomers. // Biochemistry. -2001. -v.40. -N.8. p. 2373-2378.

71. Assoian RK. Anchorage-dependent cell cycle progression. // J. Cell Biol. -1997.-v.136.-p.

72. Atemezem A., Mbemba E., Marfaing R., Vaysse J., Pontet M., Saffar L., Charnaux N., Gattegno L. Human alpha-fetoprotein binds to primary macrophages. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - v.296. - N.3. -p.507.

73. Altaf-Ul-Amin M., Shinbo Y., Mihara K., Kurokawa K., Kanaya S. Development and implementation of an algorithm for detection of protein complexes in large interaction networks. // BMC Bioinformatics. 2006. -v.7. -p.207.

74. Aussel C, Masseyeff R. Alpha-fetoprotein and estrogen metabolism. Influence of alpha-fetoprotein on the metabolism of steroids by rat liver microsomes in vitro. //Biochimie. 1976. - v.58. - p. 737-741.

75. Aussel C, Masseyeff R. Human alpha-fetoprotein-fatty acid interaction.// Biochem. Biophys. Res. Commun. -1983. v.115. -N.l. - p. 38-45.

76. Aussel C., Negrel L. Effect of AFP on arachidonic acid metabolism in the preadipocyte cell line OB-17. // Prostaglandins Leucotriene Med. 1986. -v.21. - p. 69-76.

77. Austin R.S., Provart N.J., Cutler S.R. C-terminal motif prediction in eukaryotic proteomes using comparative genomics and statistical over-representation across protein families. // BMC Genomics. 2007. - v.8. -p.191.

78. Bader G. D., Betel D., Vogue C. W. VBIND the Biomolecular Interaction Network Database.// Nucleic Acids Res. -2003. -v.31. - N. 1. -p.248-250.

79. Bader S., Kuhner S., Gavin A.C. Interaction networks for systems biology.// FEBS Lett. 2008. - v.582. -N.8. -p.1220-1224.

80. Bailey T.L., Williams N., Misleh C., Li W. W. MEME: discovering and analyzing DNA and protein sequence motifs. // Nucleic Acids Res. 2006. -34.-p. W360-373.

81. Baker M.E., Morris C.S., Fanestil D.D. Binding of the chymotrypsin substrate, tryptophan methyl ester, by rat alpha-fetoprotein. // Biochem. Biophys. Acta. -1980. v.632. -N.4. -p. 611-618.

82. Baker D., Sali A. Protein structure prediction and structural genomics. // • Science. 2001. - v.294. - p. 93-96.

83. Barabasi A. L., Oltvai Z. N. Network biology: understanding the cell's functional organization. // Nat. Rev. Genet. 2004. - v.5. - p.101 - 113.

84. Barker M. E. Evolution of alpha-fetoprotein: sequence comparisons among AFP species and with albumin species. // Tumor Biol. 1988. - v.9. - p. 123— 136.

85. Bartha J.L., Comino-Delgado R., Arce F., Alba P., Broullon J.R., Barahona M. Relatioship between alpha-fetoprotein and fetal erythropoiesis. // J. Reprod. Med. 1999. - v.44. - p. 689-697.

86. Bartha J.L., Romero-Carmona R., Comino-Delgado R., Arce F., Arrabal J. Alpha-fetoprotein and hemopoietic growth factors in amniotic fluid. // Obst. Gynecol. 2000. - v.96. - p. 588-592.

87. Baumeister, W. From proteomic inventory to architecture. // FEBS Lett. -2005. v.579. - N.4. - p. 933-937.

88. Beatie W.G., Dugaiczyk A. Structure and evolution of human alpha-fetoprotein deduced from partial sequence of cloned cDNA. // Gene. 1982. -v.20.-p. 415-422.

89. Bellini C., Bonacci W., Paridu E., Sera G. Serum alpha-fetoprotein in newborns. // Clin. Chem. 1998. - v.44. - p. 2548-2550.

90. Belayew A., Tilghman S.M. Genetic analysis of alpha-fetoprotein synthesis in mice. // Mol. Cell. Biol. -1982. v.2. - p. 1427-1435.

91. Benassayag C., Vallette G., Cittanova N., Nunez E., Jayle M.F. Isolation of two forms of rat alpha-fetoprotein and comparison of their binding parameters with estradiol-17(3. // Biochim. Biophys. Acta. 1975. - v.412. - p. 295-305.

92. Benassayag C., Savu L., Valette G., Delorme J., Nunez E.A. Relations between fatty acids and oestrogen binding properties of pure rat alpha-1-foetoprotein. // Biochim. Biophys. Acta. -1979. v.587. -N.2. - p. 227-237.

93. Bennett J.A., Semeniuk D.J., Jacobson H.I., Murgita R.A. Similarity between natural and recombinant human alpha-fetoprotein as inhibitors of estrogen-dependent breast cancer growth. // Breast Cancer Res. Treat. -1997. v.45. -N.2. - p. 169-179.

94. Bennett J.A., Zhu S., Pagano-Mirarchi A., Kellom T.A., Jacobson H.I. Alpha-fetoprotein derived from a human hepatoma prevents growth of estrogen-dependent human breast cancer xenografts. // Clin. Cancer Res. -1998. v.4. -p. 2877-2884.

95. Bennett J.A., Defreest L., Anaka I., Saadati H., Balulad S., Jacobson H.I., Andersen T.T. AFPep: an anti-breast cancer peptide that is orally active. // Breast Cancer Res.Treat. -2006. v.98. - p. 133-141.

96. Benson D.A., Karsch-Mizrachi I., Lipman D.J., Ostell J., Wheeler D.L. GenBank. // Nucleic Acid Res. (Database issue). 2008. - D25-30.

97. Benson M., Breitling R. Network theory to understand microarray studies of complex diseases. // Curr. Mol. Med. 2006. - v.6. -p.695-701.

98. Berde C.B., Nagai M., Deutsch H.F. Human alpha-fetoprotein. Fluorescence studies on binding and proximity relationships for fatty acids and bilirubin. // J. Biol. Chem. 1979. - v.254. - p. 12609-12614.

99. Berendsen H.J.C., van der Spoel D., van Drunen R. Gromacs a message-passing parallel molecular-dynamics implementation. // Comp. Phys. Comm. -1995.-v.91.-p. 43-56.

100. Berendsen H.J.C., Postma J.P.M., van Gunsteren W.F., Hermans J. Intermolecular forces. Reidel, Dordrecht. - 1981.

101. Berendsen H.J.C., Postma J.P.M., van Gunsteren W.F., DiNola A., Haak J.R. Molecular dynamics with coupling to an external bath. // J. Chem. Phys. -1984.-v.81.-p. 3684-3690.

102. Bergstrand C.G., Czar B. Demonstration of a new protein fraction in serum from the human fetus. // Scan. J. Clin. Lab. Invest. -1956. -v.8. -p. 174-176.

103. Berman H.M., Westbrook J., Feng Z„ Gilliland G., Bhat T.N., Weissig H., Shindyalov I.N., Bourne P.E. The protein data bank. // Nucleic Acids Res. -2000.-v.28.-p. 235-242.

104. Berman H. M., Henrick K., Nakamura H. Announcing the worldwide Protein Data Bank. // Nat. Struct. Biol. -2003. -v. 10. -p.980-989.

105. Betts, M.J., Russell, R.B. The hard cell: From proteomics to a whole cell model. // FEBS Lett. 2007. - v.581. - N.15. - p. 2870-2876.

106. Bhattacharya, A.A., Curry, S., Franks, N.P. Binding of the general anesthetics propofol and halothane to human serum albumin. High resolution crystal structures. // J. Biol. Chem. 2000. - v.275. - N.49. - p. 3873138738.

107. Bhattacharya R., Pal D., Chakrabarti P. Disulfide bonds, their stereospecific environment and conservation in protein classess. // Protein Engineer. Design Select. 2004. - v. 17. - N. 11. - p. 795-808.

108. Bianco C., Strizzi L., Normanno N., Khan N., Salomon D.S. Cripto-1: an oncofetal gene with many faces. // Curr. Top. Dev. Biol. 2005. - v. 67. - p. 85-133.

109. Bianco C., Normanno N., Salomon D. Ciardiello F. Role of the cripto (EGF-CFC) family in embryogenesis and cancer. // Growth factors. 2004. - v. 22. -p. 133-139.

110. Binder R., Kress A., Kan G., Herrmann K., Kirschflnk M. Neutrophil priming by cytokines and vitamin D-binding protein (Gc- globulin): impact on C5a-mediated chemotaxis, degranulation and respiratory burst. // Mol. Immunol. -1999. v.36. - p.885-892.

111. Birkenmeier G., Usbeck E., Saro L., Kopperschlager G. Triazine dye binding of human alpha-fetoprotein and albumin. // J. Chromatograph. 1983. -v.265. — p. 27-35.

112. Bissell D.M, Roulot D., George J. Transforming growth factor beta and the liver. // Hepatology. 2001. - v.34. - p. 859-867.

113. Boeckmann B., Blatter M.-C., Famiglietti L., Hinz U., Lane L., Roechert B., Bairoch A. Protein variety and functional diversity: Swiss-Prot annotation in its biological context.// Comptes Rendus Biologies. 2005. - v.328. - p. 882899.

114. Boggon T.J., Eck, M.J. Structure and regulation of Src family kinases.// Oncogene. -2004. -v.23. p. 7918-7927.

115. Bohn H. Detection and characterization of pregnancy proteins in the human placenta and their quantitative immunochemical determination in sera from pregnant women. // Arch. Gynakol. 1971. - v.210. - p. 440-457.

116. Boismenn R., Semeniuk D., Murgita R.A. Purification and characterization of human and mouse recombinant alpha-fetoprotein expressed in Escherichia coli. II Protein Exprès. Purif. 1997. - v. 10. - N. 1. - p. 10-26.

117. Bomar M.G., Pai M.T., Tzeng S.R., Li S.S., Zhou P. Structure of ubiquitin-binding zinc finger domain of human DNA Y-polymerase eta. // EMBO Rep. 2007. - v.8. - N.3. - p. 247-251.

118. Bose R., Holbert M.A., Pickin K.A. and Cole P.A. Protein tyrosine kinase-substrate interactions.// Curr. Opin. Struct. Biol. -2006. -v.16. -p.668-675.

119. Boyum A. Separation of lymphocytes from blood and bone marrow. // Scand. J. Lab. Invest. 1968. - v.21 (Suppl. 97). - p. 9-109.

120. Braun A., Kofler A., Morawietz S., Cleve H. Sequence and organization of the human vitamin D-binding protein gene. // Biochim. Biophys. Acta. -1993.-v.1216.-p. 385-394.

121. Breborowich J. Microheteroheneity of human alpha-fetoprotein. // Tumor Biol. 1988. - v.9. - p. 3-14.

122. Brock D.J., Scrimgeour J.B., Nelson M.M. Amniotic fluid alpha-fetoprotein measurements in the prenatal diagnosis of central nervous system disorders. // Genetics. 1975. - v.7. - p. 163-169.

123. Brohee S., van Helden J. Evaluation of clustering algorithms for proteinprotein interaction networks. // BMC Bioinformatics. 2006. - v.7. - p.488.

124. Brown J.R. Structural origins of mammalian albumin. // Fed. Proc. 1976. -v.35.-p. 2141-2144.

125. Brown, K.R., Jurisica, I. Online predicted human interaction database. // Bioinformatics. -2005. -v.21. p. 2076-2082.

126. Brownbill P., Edwards D. and Jones C. et al. Mechanisms of alpha-fetoprotein transfer in the perfused human placental cotyledon from uncomplicated pregnancy. // J. Clin. Invest. 1995. - v.96. - p. 2220-2226.

127. Brummendorf T. and Rathjen F. G. Cell adhesion molecules 1: immunoglobulin superfamily. // Prot. Profile. 1994. - v.l. - p. 951-1058.

128. Burgard A.P., Moore G.L., Maranas C.D. Review of the TEIRESIAS-based tools of the IBM Bioinformatics and Pattern Discovery Group. // Metab. Eng. -2001. v.3. - p. 285-288.

129. Butterfield L.H. Recent advances in immunotherapy for hepatocellular cancer. // Swiss Med. WKLY. 2007. - v. 137. - p. 83-90.

130. Butterstein G., Morrison J., Mizejewski G.J. Effect of alpha-fetoprotein and derived peptides on insulin and estrogen-induced fetotoxicity. // Fetal Diagn. Ther. -2003. v. 18. -N.5. - p. 360-369.

131. Bychkova V.E., Pain R.H., Ptitsyn O.B. The "molten globule" state involved in the translocation of proteins across membranes. // FEBS Letts. 1988. -v.238. — p. 231-234.

132. Bychkova V.E., Ptitsyn O.B. Folding intermediates are involved in genetic diseases. // FEBS Letts. 1995- v.359. - p. 6-8.

133. Camenisch G., Pisabarro M.T., Sherman D. ANGPTL3 stimulates endothelial cell adhesion and migration via integrin avp3 and induces blood vessel formation in vivo. // J. Biol. Chem. 2002. - v.277. - p. 17281-17290.

134. Carerres G., Dauphinee M.J., Eisele L.E., MacColl R., Mizejewski G.J. Antiprostate cancer and anti-breast cancer activities of two peptides derived from alpha-fetoprotein. // Anticancer Res. 2002. - v.22. - p. 2817-2820.

135. Carlini P., Ferranti P., Polizio F., Ciriolo M.R., Rotilio G. Purification and characterization of alpha-fetoprotein from the human hepatoblastoma HepG2 cell line in serum-free medium. // Biometals. 2007. - v.20. - p. 869-878.

136. Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease. // Nat. Med. 2003. - v.9. -p. 653-660.

137. Carraway, K.L.L., Burden, S.J. Neuregulins and their receptors. // Curr. Opin. Neurobiol. 1995. - v.5. - p. 606-612.

138. Caruso M.L., Valentini A.M. Overexpression of p53 in a large series of patients with hepatocellular carcinoma: a clinicopathological correlation. // Anticancer Res. 1999. - v. 19. - p. 3853-3586.

139. Case D.A., Cheatham III Т.Е., Darden Т., Gohlke H., Lou R., Merz Jr. K.M., Onufriev A., Simmerling C., Wang В., Woods R.J. The Amber biomolecular simulation programs. // J.Comput. Chem. -2005. v.26. - p. 1668-1688.

140. Castro A., Bernis C., Vigneron S., Labbe J.C. and Lorca T. The anaphase-promoting complex: a key factor in the regulation of cell cycle. // Oncogene. -2005.-v.24.-p. 314-325.

141. Cesareni G., Panni S., Nardelli G., Castagnoli L. Can we infer peptide recognition specificity mediated by SH3 domains? // FEBS Letts. 2002. -v.513. —p. 38-44.

142. Cesareni G. Modular Protein Domains. Wiley-Verlag. - 2004.

143. Chan M.H., Shing M.M., Poon T.C., Johnson P.J., Lam C.W. Alpha-fetoprotein variants in a case of pancreatoblastoma. // Ann. Clin. Biochem. -2000.-v.37.-p. 681—685.

144. Chang, H., Brown, C.W., Matzuk, M. Genetic analysis of the mammalian transforming growth factor-beta superfamily. // Endocr. Rev. 2002. - v.23. -N6. -p.787-823.

145. Chen J., Yuan B. Detecting functional modules in the yeast protein-protein interaction network. // Bioinformatics. 2006. - v.22. - N.18. - p. 22832290.

146. Chenna R., Sugawara H., Koike T., Lopez R., Gibson T.J., Higgins D.G., Thompson J.D. Multiple sequence alignment with the Clustal series of programs. //Nucleic Acids Res. -2003. v.31. -N.13. - p. 3497-3500.

147. Cho W.C. Proteomics technologies and challenges. // Genomics Proteomics Bioinformatics. 2007. - v.5. - N.7. - p. 77-85.

148. Chothia C., Lesk A.M. The relation between the divergence of sequence and structure in proteins. // EMBO J. 1986. - v.5. - p. 823-826.

149. Chu L.-H., Chen B.-S. Construction of a cancer-perturbed protein-protein interaction network for discovery of apoptosis drug targets. // BMC Syst. Biol.-2008.-v.2.-p.56.

150. Chung J.L., Beaver J.E., Scheef E.D., Bourne P.E. Con-Struct Map: a comparative contact map analysis tool. // Bioinformatics. 2007. - v.23. -N.18. — p. 2491-2492.

151. Cillo U., Navaglia F., Vitale A., Molari A., Basso D., Bassanello M. Clinical significance of alpha-fetoprotein mRNA in blood of patients with hepatocellular carcinoma. // Clin Chim Acta. 2004. - v.347. - p. 129-138.

152. Coats S., Flanagan W. M., Nourse J., Roberts J. M. Requirement of p27(kipl) for restriction point control of the fibroblast cell cycle. // Science. -1996.-v.272.-p. 877-880.

153. Cooke N.E., David E.V. Serum vitamin-D-binding protein is a third member of the albumin and alpha-fetoprotein gene family. // J. Clin. Invest. 1985. -v.76. - p. 2420-2424.

154. Copley R.R.,Doerks T., Letunic I., Bork P. Protein domain analysis in the era of complete genomes. //FEBS Lett. -2002. v.513. - p. 129-134.

155. Coveney P. V., Fowler P.W. Modelling biological complexity: a physical scientist's perspective. // J. R. Soc. Interface. 2005. - v.2. - N.4. -p.267-280.

156. Cuckle H.S., Wald N.J., Lindenbaum R.H. Maternal serum alpha-fetoprotein measurement: a screening test for Down syndrome. // Lancet. 1984. - v.l. -p. 926-929.

157. Curry S., Mandelkow H., Brick P., Franks N. Crystal structure of human serum albumin complexed with fatty acid reveals an asymmetric distribution of binding sites. // Nat. Struct. Biol. 1998. - v.5. - p. 827-835.

158. Curry S. Beyond expansion: structural studies on the transport roles of human serum albumin. // Vox Sang. -2002. v.83. - p. 315-319.

159. Cusick M.E., Klitgord M.E., Vidal M., Hill D.E. Interactome: gateway into systems biology. // Hum. Mol. Genet. 2005. - v. 14. - Spec. No.2. - R171-181.

160. Daiger S.P., Schanfleld M.S., Cavalli-Sforza L.L. Group-specific component (Gc) proteins bind vitamin D and 25-hydroxyvitamin D. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1975. - v.72. - p. 2076-2080.

161. Dalgarno D.C., Botfield M.C., Rickles R.J. SH3 domains and drug design: ligands, structure, and biological function. // Biopolymers. 1997. - v.43. -N.5. - p. 383^100.

162. Davis G.E., Senger D.R. Endothelial extra-cellular matrix: biosynthesis, remodeling and functions during vascular morphogenesis and neovessel stabilization. // Circulation Res. 2005. - v.97. - p. 1093-1107.

163. Dawson, J.P., Bu, Z., Lemmon M.A. Ligand-induced structural transitions in ErbB receptor extracellular domains. // Structure. 2007. - v. 15. - N.8. - p. 942-954.

164. Dauphinee M.J., Mizejewski G.J. Human alpha-fetoprotein contains potential heterodimerization motifs capable of interaction with nuclear receptors and transcription/growth factors. // Med. Hypotheses. 2002. - v.58. - p. 453461.

165. Dayhoff M.O., Schwartz R.M. Orcutt B.C. // A model of evolutionary change in proteins. Atlas Prot. Seq. Struct. 1978. - v.5. - N.3. - p.345-352.

166. Debruyne E. N., Delange J.R. Diagnosing and monitoring hepatocellular carcinoma with alpha-fetoprotein: new aspects and applications. // Clin. Chim. Acta. -2008. v.395. -N.l-2. - p. 19-26.

167. DeFreest L.A., Mesfin F.B., Joseph L. et al. Synthetic peptide derived from alpha-fetoprotein inhibits growth of human breast cancer: investigation of the pharmacophore and synthesis optimization. // J. Pept. Res. 2004. - v.63. - p. 409^419.

168. De Mees C., Bakker J., Szpizer J., Szpizer C. Alpha-fetoprotein: from a diagnostic biomarker to a key role in female fertility. // Biomarker Insight. -2007.-v.l.-p. 82-85.

169. Derynck R., Akrhurt R.J., Balmain A. TGF-beta signaling in tumor suppression and cancer progression. // Nat.Genet. 2001. - v.29. - p. 117— 129.

170. Derynck R., Zhang Y.E. Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-beta family signalling. // Nature. 2003. - v.425. - p. 577-584.

171. D'Eutachio P., Ingram R. S., Tilghman S. M., Ruddle, F. H. Murine alpha-fetoprotein and albumin: two evolutionary linked proteins encoded on the same mouse chromosome. // Somatic Cell Genet. 1981. - v.7. - p. 289-294.

172. Deutsch H.F. Chemistry and biology of alpha-fetoprotein. // Adv. Cancer Res. -1991.-v.56.-p. 253-312.

173. Dickerson R.E. The structure of cytochrome c and the rates of molecular evolution. //J. Mol. Evol. 1971. - v.l. - p. 26-45.

174. Diella F„ Haslam N., Chica C., Budd A., Michael S., Brown N.P., Trave G., Gibson T.J. Understanding eukaryotic linear motifs and their role in cell signaling and regulation. // Front. Biosci. 2008. - v.13. - p. 6580-6603.

175. Dohler K.D. The pre- and postnatal influence of hormones and neurotransmitters on sexual differentiation of the mammalian hypothalamus. //Int. Rev. Cytol. 1991. - v.l31. - p. 1-57.

176. Dudich E.A., Semenkova L.V., Gorbatova E.A., Dudich A.V., Khromikh

177. M., Grechko G.K., Sukhikh G.T. Growth-regulative activity of human331alpha-fetoprotein for differrent types of tumor and normal cells. // Tumor Biol. 1998. - v.19. - p. 30-40.

178. Dudich I., Tokhtamysheva N., Semenkova L., Dudich E., Hellman Y., Korpela T. Isolation and structural and functional characterization of two stable peptic fragments of human alpha-fetoprotein. // Biochemistry. 1999. -v.38.-p. 10406-10414.

179. Edis C., Kahler C., Klotz W. et al. A comparison between alpha-fetoprotein and p53 antibodies in the diagnosis of hepatocellular carcinoma. // Transplant. Proc. 1998. - v.30. - p. 780-781.

180. Edwards R.J., Moran N., Devocelle M., Kiernan A., Meade G., Signac W., Foy M., Park S.D., Dunne E., Kenny D., Shields D.C. Bioinformatic discovery of novel bioactive peptides. // Nat. Chem. Biol. 2007. - v.3. -N.2. - p. 108-112.

181. Edwards C.H., Penney D. E. Differential Equations and Boundary Value Problems: Computing and Modeling The 3-rd edition— Mathworks Inc. -2007.

182. Eilbeck K., Brass A., Paton N., Hodgman C. INTERACT: An object oriented protein-protein interaction database. In: "Intelligent Systems for Molecular Biology". Palo Alto: AAAI Press. -1999. - v.7. - p. 87-94.

183. Eisele L.E., Mesfin F.B., Bennett J.A., Andersen T.T., Jacobson H.I., Soldwedel H., MacColl R., Mizejewski G.J. Studies of a growth inhibitorypeptide derived from alpha-fetoprotein and some analogs. // J. Peptide Res. -2001a.-v.57.-p. 29-38.

184. Eisele L.E., Mesfin F.B., Bennett J.A., Andersen T.T., Jacobson H.I., Soldwedel H., MacColl R., Mizejewski G.J. Studies on analogs of a peptide derived from alpha-fetoprotein having antigrowth properties. // J. Peptide Res.- 2001b. v.57. - p. 539-546.

185. Endoh M., Kobayashi Y., Yamakami Y., Yonekura R., Fujii M. and Ayusawa D. Coordinate expression of the human pregnancy-specific glycoprotein gene family during induced and replicative senescence. // Biogerontology. 2009.v.10. — N.2. p. 213-221.

186. Engel J. EGF-like domains in extracellular matrix proteins: localized signals for growth and differentiation? // FEBS Lett. 1989. - v. 251. - N.l-2. - p. 1-7.

187. Esteban C., Geuskens M., Uriel J. Activation of an alpha-fetoprotein (AFP)/receptor autocrine loop in HT-29 human colon carcinoma cells.// Int. J. Cancer. -1991. -v.49. N.3. -p.425-430.

188. Eswar N., Marti-Renom M.A., Webb B., Madhusudhan M.S., Eramian D., Shen M., Pieper U., Sali A. Comparative protein structure modeling with

189. MODELLER. Current Protocols in Bioinformatics, John Wiley & Sons, Inc. -2006. -Suppl. 15, 5.6.1-5.6.30.

190. Fasano M., Curry S., Terreno E., Galliano M., Fanali G., Narciso P., Notari S., Ascenzi P. The extraordinary ligand binding properties of human serum albumin.// IUBMB Life. -2005. -v.57. -p.787-796.

191. Fasano M., Fanali G., Leboffi L., Ascenzi P. Heme binding to albuminoid proteins is the result of recent evolution.// IUBMB Life. -2007. -v.59. N.7. -p.436-440.

192. Favoni R.E., De Cupis A. The role of polypeptide growth factors in human carcinomas: new targets for a novel pharmacological approach.// Pharmacol. Rev. -2000. -v.52. N.2. -p. 179-206.

193. Feng X.H., Derynck R. Specificity and versatility in TGF-beta signaling through Smads. //Ann. Rev. Cell Dev. Biol. 2005. - v.21. - p. 659-693.

194. Feng D.F., Doolitle R.F. Progressive alignment and phylogenetic tree construction of protein sequences. //Methods Enzymol. — 1990. v. 183. - p. 375-387.

195. Feng D.F., Doolitle R.F. Progressive alignment of amino acid sequences and construction of phylogenetic trees from them. // Methods Enzymol. 1996. - v. 266.-p. 368-382.

196. Ferraro E., Via A., Ausiello G., Helmer-Citterich M. A neural strategy for the inference of SH3 domain-peptide interaction specificity.// BMC Bioinformatics. -2005. -v.6. -Suppl. 4. -S13.

197. Ferrel J.E. Jr. Q&A: Systems biology. // J. Biol. -2009. -v.8. -p.2.

198. Fields S., Song O. A novel genetic system to detect protein-protein interactions. //Nature. -1989. -v.340. -p.245-246.

199. Fink A.L. Molten globules.// Methods Mol. Biol. -1995. -v.40. -p.343-360.

200. Fisher J., Henzinger T.A. Executable cell biology. // Nat. Biotechnol. -2007. -v.25.-N. 11.-p. 1239-1249.

201. Fischer U., Huber J., Boelens W.C., Mattaj I.W., Luhrmann R. The HIV-1 Rev activation domain is a nuclear export signal that accesses an export pathway used by specific cellular RNAs. // Cell. -1995. -v.82. -p.475^83.

202. Fitzgerald M.X., Rojas J.R., Kim J.M., Kohlhaw G.B., Marmorstein R. Structure of a Leu3-DNA complex: recognition of everted CGG half-sites by a Zn2Cys6 binuclear cluster protein./ / Structure. -2006. -v. 14. N.4. -p.725-735.

203. Friboulet A., Thomas D. Systems biology an interdisciplinary approach. // Biosens. Bioelectron. -2005. -v.20.-N.12. -p.2404-2407.

204. Froimowitz M. HyperChem: a software package for computational chemistry and molecular modeling.// Biotechniques. -1993. -v. 14. —p.1010-1013.

205. Fujio K., Evarts R.P., Hu Z., Marsden E.R., Thorgeirsson S.S. Expression of stem cell factor and its receptor, c-kit, during liver regeneration from putative stem cells in adult rat.// Lab. Invest. -1994. -v.70. -p.511-516.

206. Fuxreiter M., Tompa P., Simon I. Local structural disorder imparts plasticity on linear motifs.// Bioinformatics. -2007. -v.23. -p.950-956.

207. Galbraith S.J., Tran L.M., Liao J.C. Transcriptome network component analysis with limited microarray data.// Bioinformatics. -2006. -v.22. N.15. -p. 1886-1894.

208. Ghaemmaghami S., Huh W.-K., Bower K., Howson R.W., Belle A., Dephoure N., O'Shea E.K., Weissman J. S. Global analysis of protein expression in yeast.// Nature. -2003. -v.425. -p.737-741.

209. Ghose R., Shektman A., Goger M.J., Ji H., Cowburn D. A novel, specific interaction involving the Csk SH3 domain and its natural ligand.// Nat. Struct. Biol. -2001. v.8. -N.ll. -p.998-1004.

210. Giancotti F.G., Tarone G. Positional control of cell fate through joint integrin/receptor protein kinase signaling.// Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. -2003. -v. 19.-p. 173-206.

211. Gibbs E.M., Zelinski R., Boyde C., Dugaiczyk A. Structure, polymorphism and novel repeated DNA elements revealed by complete sequence of the human alpha-fetoprotein gene.// Biochemistry. -1987. -v.26. -p. 1332-1343.

212. Gibbs P. E.M., Witke W. F., Dugaiczyk A. J. The molecular clock runs at different rates among closely related members of a gene family.// Mol. Evol. -1998. -v.46. -p.552-561.

213. Gilbert D., Fuss H., Gu X., Orton R., Robinson S., Vyshemirsky V., Kurth M.J., Downes C.S., Dubitzky W. Computational methodologies for modelling, analysis and simulation of signalling networks. // Brief Bioinform. -2006. -v.7. -p.339-353.

214. Ginalski K. Comparative modeling for protein structure prediction. // Curr. Opin. Struct. Biol. -2006. -V.16. -p. 172-177.

215. Gitig D.M., Koff A. Cdk pathway: cyclin-dependent kinases and cyclin-dependent kinase inhibitors.// Mol Biotechnol. -2001. -v. 19. -p. 179-188.

216. Gitlin D., Boesman M. Sites of serum alpha-fetoprotein synthesis in the human and in the rat. // J. Clin Invest. -1967. -v.46. -N.6. -p.1010-1016.

217. Gleizes, P-E., Munger, J.S., Nunez, I., Harpel, J.G., Mazzieri R., Noguera, I., Rifkin, D.B. TGF-beta latency: biological significance and mechanisms of activation. //Stem Cells. 1997. - v. 15. - p. 190-197.

218. Glotzer M., Murray A.W. and Kirschner M.W. Cyclin is degraded by the ubiquitin pathway.// Nature. -1991. -v.349. -p.132-138.

219. Goetze J.P., Hunter I., Lippert S.K., Bardram L., Rehfeld J.F. Processing-independent analysis of peptide hormones and prohormones in plasma.// Front Biosci. -2012. -v. 17. -p. 1804-1815.

220. Goh K.I., Cusick M.E., Valle D., Childs B., Vidal M., Barabasi A.L. The human disease network.// Proc. Natl.Acad. Sci. USA. -2007. -v.104. N.21-p.8685-8690.

221. Gohlke H., Kiel C., Case D.A. Insights into protein-protein binding by binding free energy calculation and free energy decomposition for the Ras-Raf and Ras-RalGDS complexes.// J. Mol. Biol. -2003. -v.330. N.4. -p.891-913.

222. Gomaa A.I., Khan S.A., Leen E.L.S. Diagnosis of hepatocellular carcinoma.// World J. Gastroenterol. -2009. -v.15. -N.l 1. -p.1301-1314.

223. Gonnet G.H., Kohen M.A., Benner S.A. Exhaustive matching of the entire protein sequence data base. // Science. 1992. -v. 256. - p. 1443-1445.

224. Gonzalez S.A., Keffe E.B. Diagnosis of hepatocellular carcinoma: role of tumor markers and liver biopsy.// Clin. Liver Disease. -2011. -v. 15. N.2. -p.297-310.

225. Gowariker V. R., Viswanathan N. V., and Shreedhar J. Polymer Science, New Age International Ltd., New Dehli. -1986.

226. Ghuman J., Zunszain P.A., Petitpas I., Bhattacharya A.A., Otagiri M., Curry S. Structural basis of the drug-binding specificity of human serum albumin.// J. Mol. Biol. -2005. -v.353. -p.38-52.

227. Gumbiner B.M. Cell adhesion: the molecular basis for tissue architechture and morphogenesis.// Cell. -1996. -v.84. -p.345-357.

228. Gunbin K.V., Suslov V.V., Kolchanov N.A. Molecular-genetic systems of development: functional dynamics and molecular evolution.// Biochemistry (Moscow). -2008. —v.73. — N.2. -p.219-230.

229. Guo S., Shi X., Yang F., Chen L., Meehan E.J., Bian C., Huang M. Structural basis of transport of lysophospholipids by human serum albumin.// Biochem. J. -2009. -v.423. -p.23-30.

230. Ha C. T., Waterhouse R., Wessells J., Wu J. A., Dveksler G. S. Binding of pregnancy-specific glycoprotein 17 to CD9 on macrophages induces secretion of IL-10, IL-6, PGE2, and TGF-betal.// J. Leukoc. Biol. -2005. -v.77. -p.948-957.

231. Haddow J.E., Macri J.N., Munson M. The amnion regulates movement of fetally derived alpha-fetoprotein into maternal blood.// J. Lab. Clin. Med. -1979. -v.94. -p.344-347.

232. Hamdi H., Nishio H., Zielinski R. Dugaiczyk, A. Origin and phylogenetic distribution of Alu DNA repeats: Irreversible events in the evolution of primates.// J. Mol. Biol. -1999. -v.289. -p.861-871.

233. Han E., Phan D., Lo P., Poy M. N., Behringer R., Najjar S. M. and Lin S. H. Differences in tissue-specific and embryonic expression of mouse Ceacaml and Ceacam2 genes.// Biochem. J. -2001. -v.355. -p.417-423.

234. Han K., Park B., Kim H., Hong J., Park J. HPID: the Human Protein Interaction Database.// Bioinformatics. 2004. -v.20. - N.15. -p.2466-2470.

235. Haourigui M., Thobie N., Martin M-E., Benassayag C., Nunez E.A. In vivo transient rise in plasma free acids alters the functional properties of alpha-fetoprotein. //Biochim. Biophys. Acta. -1992. -v.1125. -p.157-165.

236. Harper M.E., Dugaiczyk A. Linkage of the evolutionary related serum albumin and alpha-fetoprotein genes within ql 1-22 of human chromosome 4.// Amer. J. Hum. Gen. -1983. -v.35. -p.565-572.

237. Harris S. J., Anthony F. W., Jones D. B., Masson G. M. Pregnancy-specific beta 1-glycoprotein: effect on lymphocyte proliferation in vitro.// J. Reprod. Immunol. -1984. -v.6. -p.267-270.

238. Hart G.T., Lee I., Marcotte E.R. A high-accuracy consensus map of yeast protein complexes reveals modular nature of gene essentiality.// BMC Bioinformatics. -2007. -v.8. -p.236.

239. Harter C., Wieland F.T. A single binding site for dilysine retrieval motifs and p23 within the gamma subunit of coatomer.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2004. -v.95. N.20. -p. 11649-11654.

240. Hay R.T. Role of ubiquitin-like proteins in transcriptional regulation. Ernst Schering Res. Found. Workshop. -2006. -p.173-192.

241. He X-M., Carter D. Atomic structure and chemistry of human serum albumin. //Nature. -1992. -v.358. -p.209-215.

242. Hehlgans S., Haase M., Cordes N. Signalling via integrins: implication for cell survival and anticancer strategies.// Biochim. Biophys. Acta. -2007. -v.1775. -N.l. -p.63-80.

243. Hein K.L., Kragh-Hansen U., Morth J.P., Jeppesen M.D., Otzen D., Moller J.V., Nissen P. Crystallographic analysis reveals a unique lidocaine binding site on human serum albumin.// J. Struct. Biol. -2010. -v. 171. N.3. -p.353-360.

244. Heiser M., Hutter-Paier B., Jercovic L., Pfranger R., Windisch M., Becker-Angre M., Dieplinger H. J. Vitamin E binding protein afamin protects neuronal cells in vitro.//Neural Transm. Suppl. -2002. -v.62. -p.337-345.

245. Hengst L., Reed S.I. Translational control of p27Kipl accumulation during the cell cycle. // Science. -1996. -v.271. -p.l861-1864.

246. Henikoff S., Henikoff J.G. Amino acid substitution matrices from protein blocks. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1992. - v.89. - p. 10915-10919.

247. Henon M., Heiles C. The applicability of the third integral of motion: some numerical experiments// Astron. J. 1964. - v.69. -N.l. - p. 73-79.

248. Hernandez P., Huerta-Cepas J., Montaner D., Al-Shahrour F., Vails J., Gomez L., Capella G., Dopazo J., Pujana M.A. Evidence for systems-level molecular mechanisms of tumorigenesis.// BMC Genomics. -2007. -v.8. -p.185.

249. Herve F., Grigorova A.M., Rajkowski K., Cittanova N. Differences in the binding of thyroid hormones and indoles by rat alpha 1-fetoprotein and serum albumin.// Eur. J. Biochem. 1982. -v. 122. - N.3. -p.609-612.

250. Hinchliffe A. Modelling Molecular Structures (2nd ed.). England: John Wiley and Sons Ltd. -2000. -186p.

251. Hirano K., Watanabe Y., Adachi T., Ito Y., Sugyura M. Drug-binding properties of human alpha-fetoprotein.// Biochem. J. -1985. -v.231. N.l. -p.189-191.

252. Hong, M.L., Jiang, N., Gopinath, S., Chew, F.T. Proteomics technology and therapeutics.//Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -2006. -v.33. -p.563-568.

253. Hoops S., Sahle S., Gauges R., Lee C., Pahle J., Simus N., Singhal M., Xu L., Mendes P., Kummer U. COPASI~a COmplex PAthway Simulator.// Bioinformatics. -2006. -v.22. -p.3067-3074.

254. Hou T., Chen K., McLaughlin W.A., Lu B., Wang W. Computational analysis and prediction of the binding motif and protein interacting partners of the Abl SH3 domain.//PLoS Comput. Biol. -2006. -v.2. -N.l. -el.

255. Hsia J.C., Er J.S., Tan C.T., Ester T. Ruoslahti E. a-Fetoprotein binding specificity for arachidonate, bilirubin, docosahexaenoate and palmitate.// J. Biol. Chem. -1980. -v.255. -p.4224-4227.

256. Humphrey W., Dalke A., A. and Schulten K. VMD Visual Molecular Dynamics.// J. Molec. Graphics. -1996. -v. 14. -p.33-38.

257. Hunt T. Protein sequence motifs involved in recognition and targeting: a new series.// Trends in Biochem.Sci. -1990. -v.15. -p.305.

258. Hutchings H., Ortega N., Plouet J. Extracellular matrix-bound vascular endothelial growth factor promotes endothelial cell adhesion, migration, and survival through integrin ligation.// FASEB J. -2003. -v. 17. N.ll. -p. 15201522.

259. Ideker T., Galitski T., Hood L. A new approach to decoding life: systems biology.// Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. -2001. -v.2. -p.343-372.

260. Iida H., Honda M., Kawai H.F., Yamashita T., Shirota Y., Wang B.C., Miao H., Kaneko S. Ephrin-Al expression contributes to the malignant characteristics of {alpha}-fetoprotein producing hepatocellular carcinoma. // Gut. -2005. -v.54. -N.6. -p.843-851.

261. Ijichi M., Takayama T., Matsumura M., Shiratori Y., Omata M., Makuuchi M. alpha-Fetoprotein mRNA in the circulation as a predictor of postsurgicalrecurrence of hepatocellular carcinoma: a prospective study. 11 Hepatology. -2002. -v.35. -p.853-860.

262. Inagaki F. Three-Dimensional Structures of Proteins Determined by Two-Dimensional NMR. // Cell Struct. Funct. 1990. - v. 15. - p.237-243.

263. Ingram R.S., Scott R.W., Tilghman. S. M. a-Fetoprotein and albumin genes are in tandem in the mouse genome. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1981. -v.78. -p.4694-4698.

264. Ingvarsson B.I., Carlsson R.N. Binding of fatty acids and tryptophan to alpha-fetoprotein from fetal pigs. // Biochim. Biophys. Acta. -1978. -v.537. -N.2. -p.507-509.

265. Isonishi S., Ogura A., Kiyokawa T., Suzuki M., Kunito S., Hirama M., Tachibana T., Ochiai K., Tanaka T. Alpha-fetoprotein (AFP)-producing ovarian tumor in an elderly woman. // Int. J. Clin. Oncol. -2009. -v. 14. -N.l. -p.70-73.

266. Iturralde M., Alava M.A., Gonzalez B., Anel A., Pineiro A. Effect of AFP and albumin on the uptake of polyunsaturated fatty acids by rat hepatoma cells and fetal rat hepatocytes.// Biochem. Biophys. Acta. -1991. -v. 1086. -p.81-88.

267. Jacobson H.I., Thompson V.D., Janerich D.T. Multiple births and maternal risk of breast cancer.// Amer. J. Epidemiol. -1989. -v. 129. -p.865-873.

268. Jacobson H.I., Bennett J.A. Mizejewski G.J. Inhibition of estrogen-dependent breast cancer growth by a reaction product of alpha-fetoprotein and estradiol. // Cancer Res. -1990. -v.50. -p.415-420.

269. Janczarek M., Skorupska A. The Rhizobium legumnosarum bv. Trifolii RosR: transcriptional regulator involved in exopolysaccharide production. // Mol. Plant Microbe Interact. -2007. -v.20. -N.7. -p.867-881.

270. Javelaud D., Mauviel A. Crosstalk mechanisms between the mitogen-activated protein kinase pathways and Smad signaling downstream of TGF-beta: implications for carcinogenesis. // Oncogene. -2005. -v.24. -p.5742-5750.

271. Jenuwein T. and Allis C.D. Translating the histone code. // Science. 2001. -v.293. -p. 1074-1080.

272. Jeong H., Tombor B., Albert R., Oltvai Z.N., Barabasi A.L. The large-scale organization of metabolic networks.// Nature. -2000. -v.407. -N.6804. -p.651-654.

273. Jiang T., Keating A.E. AVID: an integrative framework for discovering functional relationships among proteins. // BMC Bioinformatics. -2005. -v.6. -p.136.

274. Jones D.T., Taylor W.R., Thornton J.M. The rapid generation of mutation data matrices from protein sequences. // CABIOS. 1992. - v. 8. - p. 275-282.

275. Jones E.A., Clement-Jones M., James O.F., Wilson D. I. Differences between human and mouse alpha-fetoprotein expression during early development. // J. Anat. -2001. -v.198. -p.555-559.

276. Jones S., Thornton J. M. Searching for functional sites in protein structures. // Curr. Opin. Chem. Biol. -2004. -v.8. -p.3-7.

277. Jonsson P.F., Bates P.A. Global topological features of cancer proteins in the human interactome. // Bioinformatics. -2006. -v.22. -N.18. -p.2291-2297.

278. Jonsson P., Cavanna T., Zicha D., Bates P. Cluster analysis of networks generated through homology: automatic identification of important protein communities involved in cancer metastasis.// BMC Bioinformatics. -2006. -v.7. -p.2.

279. Kang G., Matsuura E., Sakamoto T., Sakai M., Nishi B. Analysis of epitopes of mouse monoclonal antibodies against human alpha-fetoprotein.// Tumor Biol. -2001. -v.22. -N.4. -p.254-261.

280. Karamova E.R., Yazova A.R., Goussev A.I., Yakimenko E.F., Abelev G.I. Conformational variants of human alpha-fetoprotein.// Tumor Biol. -1998. -v.19. -p.310-317.

281. Karamova E.R., Yazova A.K., Yakimenko E.F., Goussev A.I., Abelev G.I. New approaches for detection and characterization of alpha-fetoprotein epitope variants. // Tumor Biol. -2003. -v. 124. -p. 1-8.

282. Kaczanowski S., Zielenkiewicz P. Why similar protein sequences encode similar three-dimensional structures? // Theor. Chem. Account. -2010. -v. 125. -p.543-550.

283. Kauffman, L., Rousseeuw, P.J. Finding groups in data: an introduction to cluster analysis. Wiley series in probability and statistics. John Wiley and Sons New-York. -1990.

284. Kawamura S, Ohkuma M, Chijiiwa Y, Kohno D, Nakagawa H, Hirakawa H, Kuhara S, Torikata T. Role of disulfide bonds in goose-type lysozyme. // FEBS J. 2008. - v. 275. - N. 11. - p. 2818-2830.

285. Kay B.K., Williamson M.P., Sudol M. The importance of being proline: the interaction of proline-rich motifs in signaling proteins with their cognate domains.// FASEB J. -2000. -v. 14. -p.231-241.

286. Kazimirski A.N., Salmasi J.M., Terentiev A.A., Bespalova Z.D., Kudrjavceva E.V., Poriadin G.V., Tatarinov Y.S. Biological effects of fragment LDSYQCT of sequence human AFP (13-19).// Tumor Biol. -2000. -v.21. -Suppl.l. -p.37.

287. Keel B.A., Eddy K.B., Cho S., May J.V. Human alpha-fetoprotein purified from amniotic fluid enhances growth factor-mediated cell proliferation in vitro.// Mol. Reprod. Dev. -1991. -v.30. -N.2. -p.l 12-118.

288. Keel B.A., Eddy K.B., Cho S., Gangrade B.K., May J.V. Purified human alpha-fetoprotein inhibits growth factor-stimulated estradiol production by porcine granulosa cells in monolayer culture.// Endocrinology. -1992. -v. 130. -N.6. -p.3715-3717.

289. Kerscher O. SUMO junction-what's your function? New insights through SUMO-interacting motifs. // EMBO Rep. -2007. -v.8. -p.550-555.

290. Kitano T., Liu Y-H., Ueda S., Saitou N. Human specific amino acid changes found in 103 protein coding genes.// Mol. Biol. Evol. -2004. -v.21. -N.5. -p.936-944.

291. Koide N., Nishio A., Igarashi J., Kajikawa S., Adachi N., Amano J. Alpha-fetoprotein-producing gastric cancer: histochemical analysis of cell proliferation, apoptosis and angiogenesis.//Am. J. Gastroenterol. -1999. -v.94. -p. 165 8-1663.

292. Kudo M. Hepatocellular carcinoma 2009 and beyond: from the surveillance to molecular targeted therapy.// Oncology. -2008. -v.75. Suppl.l. -p.1-12.

293. Kumar S. A stepwise algorithm for finding minimum evolution trees. // Mol. Biol. Evol. 1996. - v.13. - p. 584-593.

294. Kyte J., Doolittle R.F. A simple method for displaying the hydrophobic character of a protein.// J. Mol. Biol. -1982. -v.157. -p.105-132.

295. Laderoute M.P., Pilarski L.M. Inhibition of apoptosis by alpha-fetoprotein (AFP) and role of AFP receptors in anti-cellular senescence.// Anticancer Res. -1994. -v.14. -N.6. —p.2429-2438.

296. Laskowski R.A., MacArthur M.W., Moss D.S., Thornton J.M. PROCHECK: a program to check the stereochemical quality of protein structures.// J. Appl. Cryst. -1993. -v.26. -p.283-291.

297. Lau S., Laussac J.-P., Sarkar B. Synthesis and copper (Il)-binding properties of the N-terminal peptide of human a-fetoprotein. // Biochem J. 1989. -v.257. -p.745-750.

298. Leal J.A., Gangrade B.K., Kiser J.L., May J.V., Keel B.A. Human mammary tumor cell proliferation: primary role of platelet-derived growth factor and possible synergism with human alpha-fetoprotein.// Steroids. -1991. -v.56. -N.5. -p.247-251.

299. Lee K. C., Crowe A.J., Barton M.C. p53-mediated repression of alpha-fetoprotein gene expression by specific DNA binding. // Mol.Cell.Biol. -1999. -v.19. -p.1279-1288.

300. Lee, H., Deng, H., Sun, F., Chen, T. An integrated approach to the prediction of domain-domain interactions.// BMC Bioinformatics-2006. —v.7. — p.269.

301. Lee S., Tsai Y.C., Mattera R., Smith W.J., Kostelansky M.S., Weisman A.M., Bonifacino J.S., Hurley J.H. Structural basis for ubiquitin recognition and autoubiquitination by Rabex-5.// Nat. Struct. Mol. Biol. -2006. -v. 13. N.3. -p.264-271.

302. Leffert H.I., Sell S. Alpha-fetoprotein biosynthesis during the growth cycle of differentiated fetal rat hepatocytes to primary monolayer culture. // J. Cell Biol. -1974. -v.61. -p.823-829.

303. Lehmann M.G., Lehmann D., Martini G.A. Alpha-1-foetoprotein. Isolation and crystalization from human plasma.// Clin. Chim. Acta. -1971. -v.33. N.l. -p. 197-206.

304. Lehmann M.G., Lehmann D. Alpha-l-foetoprotein: II. Isolation and crystalization from a primary liver cell carcinoma.// Z. Klin. Chem. Klin. Biochem. -1971. -v.9. -N.4. -p.309-313.

305. Lejon S., Cramera J.F., Nordberg P. Structural basis for the binding of naproxen to human serum albumin in the presence of fatty acids and the GA module.// Acta Cryst. -2008. F64. -p.64-69.

306. Lemak A.S., Balabaev N.K. A comparison between collisional dynamics and Brownian dynamics.// Mol. Simul. -1995. -v.15. -p.223-231.

307. Lemak A.S., Balabaev N.K. Molecular dynalics simulation of a polymer chain in solution by collisional dynamics method.// J. Comput. Chem. -1996. -v. 17.-p. 1685-1695.

308. Lemmon M.A., Ladbury J.E., Zhou M., Pinchasi D., Lax I., Engelman D.M., Schlessinger J. Two EGF molecules contribute additively to stabilization of the EGFR dimer.// EMBO J. -1997. -v. 16. -p.281-294.

309. Leong S.S.J., Middelberg A.P.J. The refolding of different a-fetoprotein variants.// Protein Sci. -2006. -v. 15. -p.2040-2050.

310. Letourneur F., Gaynor E.C., Hennecke S., Demolliere C., Duden R., Emr S.D., Riezman H., Cosson P. Coatomer is essential for retrieval of dilysine-tagged proteins to the endoplasmic reticulum.// Cell. -1994. -v.19. -N.7. -p. 1199-1207.

311. Lexa K.W., Alser K.A., Salisburg A.M. The search for low energy conformational families of small peptides: Searching for active conformations of small peptides in the absence of a known receptor.// Int. J. Quantum Chem. -2007. -v.107. -p.3001-3012.

312. Li H., Ilin S., Wang W., Duncan E.M., Wysocka D., Allis C.D., Patel D.J. Molecular basis for site-specific read-out of histone H3K4me3 by the BPTF PHD finger of NURF.// Nature. -2006. -v.442. -p.91-95.

313. Li M.S., Li P.F., Yang F.Y., He S.P., Du G.G., Li G. The intracellular mechanism of AFP promoting the proliferation of NIH 393 cells.// Cell Res. -2002. -v.12. -p.151-156.

314. Li, M.S., Li, P.F., Du, G.G., Li, G. The enhancement of proliferation of HeLa cells by the alpha-fetoprotein.// Clin. J. Biochem. Mol. Biol. -2002. -v.18. -p.750-754.

315. Li M.S., Li P.F., Chen Q., Du G.G., Li G. Alpha-fetoprotein stimulated the expression of some oncogenes in human hepatocellular carcinoma Bel 7402 cells.// World J. Gastroenterol. -2004. -v. 10. -p.819-824.

316. Li M.S., Liu X.H., Zhou S., Li P.F., Li G. Effects of alpha fetoprotein on escape of Bel 7402 cells from attack of lymphocytes.// BMC Cancer. -2005. -v.5. -p.96.

317. Li M.S., Zhou S., Liu X.H., Li P.F., McNutt M.A., Li G. Alpha-fetoprotein shields hepatocellular carcinoma cells from apoptosis induced by tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand.// Cancer Lett. 2007. -v.249. -p.227-234.

318. Li Z., Shaw S.M., Yedabnick M.J., Chan C. Using a state-space model with hidden variables to infer transcription activities.// Bioinformatics-2006. -v.22. -N.6. -p.747-754.

319. Libbrecht L., Severi T., Cassiman D. et al. Glypican-3 expression distinguishes small hepatocellular carcinomas from cirrhosis, dysplastic nodules, and focal nodular hyperplasia-like nodules.// Am. J. Surg. Pathol. -2006. -v.30. -p.1405-1411.

320. Lin T. M., Halbert S. P., Spellacy W. N. Measurement of pregnancy-associated plasma proteins during human gestation.// J. Clin. Invest. -1974. -v.54. -p.576-5 82.

321. Lipman D.J., Pearson W.R. Rapid and sensitive protein similarity searches.// Science. -1985. -v.227. -N.4693. -p.1435-1441.

322. Liu E.T. Systems biology, integrative biology, predictive biology.// Cell. -2005. -v.121. -N.4. -p.505-506.

323. Liu H.L., Hsu J.P. Recent developments in structural proteomics for protein structure determination.// Proteomics. -2005. -v.5. -p.2056-2068.

324. Liu Y., Daley S., Evdokimova V.N., Zdobinski D.D., Potter D.M., Butterfield L.H. Hierarchy of alpha fetoprotein (AFP)-specific T cell responses in subjects with AFP-positive hepatocellular cancer.// J. Immunol. -2006. -v. 177.-p.712-721.

325. Lobachev K.S., Rattray A., Narayanan V. Hairpin- and cruciform-mediated chromosome breakage: causes and consequences in eukaryotic cells.// Front Biosci. -2007. —v. 1. -N.12. -p.4208^1220.

326. Loscalzo J., Kohane I., Barabasi A-L. Human disease classification in the postgenomic era: A complex systems approach to human pathobiology.// Mol. Syst. Biol. -2007. -v.124.

327. Lu C.Y., Changelian P.S. Unanue E.R. Alpha-fetoprotein inhibits macrophage expression of la antigens.// J. Immunol. -1984. —v.132. -p. 1722— 1727.

328. Luft A.J., and Lorscheider F.L. Structural analysis of human and bovine a-fetoprotein by electron microscopy, image processing and circular dichroism.// Biochemistry-1983. -v.22. -p.5971-5978.

329. Luo F., Yang Y., Chen C.F., Chang R., Zhou J., Scheuermann R.H. Modular organization of protein interaction networks. // Bioinformatics. —2007. -v.23. -N.2. -p.207-214.

330. Maiorov V.N., Crippen G.M. Significance of root-mean-square deviation in comparing three-dimensional structures of globular proteins.// J. Mol. Biol. -1994. -v.235. -p.625-634.

331. Majewski J., Ott J. Amino acid substitutions in the human genome: evolutionary implications of single nucleotide polymorphisms.// Gene. -2003. -v.305. -N.2. -p.167-173.

332. Malaguarnera J., Geordano M., Paladino I. et al. Serum markers of hepatocellular carcinoma.// Digest. Diseases Sei. —2010. -v.55. -N.10. -p.2744-2755.

333. Martin A. P., Palumbi S.R. Body size, metabolic rate, generation time, and the molecular clock.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1993. -v.90. -p.4087-4091.

334. Maslov S., Sneppen K. Specificity and stability in topology of protein networks.// Science. -2002. -v.296. -N.5569. -p.910-913.

335. Massague, J., Seoane, J., Wotton, D. Smad transcription factors. //Genes Dev. 2005. - v.19. - N23. - p. 2783-2810.

336. Mayer B.J. Protein-protein interactions in signaling cascades.// Mol. Biotechnol. -1999. -v. 13. -p.201-213.

337. McLellan A. S., Fischer B., Dveksler G., Hori T., Wynne F., Ball M., Okumura K., Moore T. and Zimmermann W. Structure and evolution of the mouse pregnancy-specific glycoprotein (PSG) gene locus.// BMC Genomics. -2005. —v.6. -p.4.

338. Mesfin F.B., Bennett G.A., Jacobson H.I., Zhu S., Andersen T.T. Alpha-fetoprotein-derived antiestrotrophic octapeptide. Biochim. Biophys. Acta. -2000. -v.1501. -N.l. -p.33-43.

339. Mesfin F.B., Andersen T.T., Jacobson H.I., Zhu S., Bennett G.A. Development of a synthetic cyclized peptide derived from alpha-fetoprotein that prevents the growth of human breast cancer. // J. Peptide Res. -2001. -v.58. -p.246-256.

340. Metcalf V., Brennan S., George P. Using serum albumin to infer vertebrate phylogenies. //Applied Bioinformatics. -2003. -v.2. -3 Suppl. -S97-S107.

341. Michael S., Trave G., Ramu C., Chica C., Gibson T.J. Discovery of candidate KEN-box motifs using cell cycle keyword enrichment combined with native disorder prediction and motif conservation. // Bioinformatics. -2008. -v.24. -p.453-457.

342. Mika S., Rost B. Protein-protein interactions more conserved within species than across species. // PLoS Comput. Biol. -2006. -v.2. -N.7. -e79.

343. Milligan S.R., Khan O., Nash M. Competitive binding of xenobiotic oestrogens to rat alpha-fetoprotein and sex steroid binding proteins in human and rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) plasma. // J. Comp. Endocrinol. -1998. -v.112. -N.l. -p.89-95.

344. Milo R. Dynamic proteomics in mammalian cells: capabilities and challenges. // Mol. Biosyst. 2007. -v.3. -p.542-546.

345. Minghetti P.P., Law S. W., Dugaiczyk A. The rate of molecular evolution of a-fetoprotein approaches that of pseudogenes. // Mol. Biol. Evol. -1985. -v.2. -N.4. -p.347-358.

346. Mishra P.K., Baum M., Carbon J. Centromere size and position in Candida albicans are evolutionary conserved independent of DNA sequence heterogeneity. // Mol. Genet. Genomics. -2007. -v.278. -N.4. p. 455^65.

347. Mizejewski G.J., Vonnegut M., Jacobson H.I. Estradiol-activated alpha-fetoprotein suppresses the uteroptropic response to estrogens. // Proc. Natl. Acad. Sci. -1983. -v.80. -p.2733-2737.

348. Mizejewski G.J. An apparent dimerization motif in the third domain of alpha-fetoprotein: molecular mimicry of the steroid/thyroid receptor superfamily. // Bioessays. -1993. -v. 15. -p.427-432.

349. Mizejewski G.J. The phylogeny of alpha-fetoprotein in vertebrates: Survey of biochemical and physiological data. // Crit. Rev. Eucaryot. Gene Expr. -1995a.-v.5.-p.281-316.

350. Mizejewski G.J. Alpha-fetoprotein signal sequences: a proposed mechanism for subcellular localization and organelle targeting. // J. Theor. Biol. -1995b. -v. 176.-p. 103-113.

351. Mizejewski G.J., Dias J.A., Hauer C.R., Henrikson K.P., Gierthy I. Alpha-fetoprotein derived synthetic peptides: assay from an estrogen-modifying regulatory segment. // Mol. Cell. Endocrinol. -1996. -v.118. -p.15-33.

352. Mizejewski G.J. Alpha-fetoprotein as a biologic response modifier: relevance to domain and subdomain structure. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -1997. -v.215. -p.333-362.

353. Mizejewski G.J. Alpha-fetoprotein structure and function: relevance to isoforms, epitopes and conformational variants. // Exp. Biol. Med. -2001. -v.226. -p.377-408.

354. Mizejewski G.J. Biological role of alpha-fetoprotein in cancer: prospects for anticancer therapy. // Expert Rev. Anticancer Ther. 2002. -v.2. -N.6. -p.709-735.

355. Mizejewski G.J., MacColl R. Alpha-fetoprotein growth inhibitory peptides: potential leads for cancer therapeutics. // Mol.Cancer Ther. -2003. -v.2. -N.l 1. -p. 1243-1255.

356. Mizejewski G.J. Biological roles of alpha-fetoprotein during pregnancy and prenatal development. // Exp. Biol. Med. -2004. -v.229. -p.439-463.

357. Mizejewski G.J. Alpha-fetoprotein (AFP)-derived peptides as epitopes for hepatoma immunotherapy: a commentary. // Cancer Immunol. Immunother. -2009. -v.58. -p.159-170.

358. Mizejewski G.J. Mapping of structure-function peptide sites on the human alpha-fetoprotein amino acid sequence. //Atlas Genet. Cytogenet. Oncol. Hematol. -2010a. v.2. - p. 331-382.

359. Mizejewski, G.J. Review of the putative cell-surface receptors for alpha-fetoprotein: identification of a candidate receptor protein family. // Tumor Biol. 2011. -v.32. -N.2. - p. 241-258.

360. Morimoto O., Nagano H., Miyamoto. A, Fujiwara Y., Kondo M., Yamamoto T. Association between recurrence of hepatocellular carcinoma and alpha-fetoprotein messenger RNA levels in peripheral blood. // Surg. Today. -2005. -v.35. -p.1033-1041.

361. Morinaga T., Sakai M., Wegmann T.G., Tamaoki T. Primary structure of human alpha-fetoprotein and its mRNA. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1983. -v.80. -p.4604-4608.

362. Moriyama M., Durham A.-D., Moriyama H., Hasigawa K., Nishikawa S.-I., Radtke F., Osawa M. Multiple roles of Notch signaling in the regulation of the epidermal development. // Develop. Cell. 2008. - v.14. - p. 59-604.

363. Moro L., Venturino M., Bozzo C., Silengo L., Altruda F., Beguinot L., Tarone G., Defilippi P. Integrins induce activation of EGF receptor: role of MAP kinase induction and adhesion-dependent cell survival.// EMBO J. -1998. -v.17. -p.6622-6632.

364. Moro R., Tamaoki T., Wegmann T.J., Longnecker B.M., Laderoute M.P. Monoclonal antibodies directed against a widespread oncofetal antigen. The alpha-fetoprotein receptor. // Tumor Biol. -1993. -v.14. -p.l 16-130.

365. Morris A.L., MacArthur M.W., Hutchinson E.G., Thornton J.M. Stereochemical quality of proteins structure coordinates.// Proteins. -1992. -v.12. -p.345-364.

366. Morris G.M., Goodsell D.S., Halliday R.S., Huey R., Hart W.E., Belew R.K., Olson A.J. Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and empirical binding free energy function.// J. Comput. Chem. -1998. -v.l9.p. 1639-1662.

367. Moustakas, A., Heldin, C-H. Non-Smad TGF-beta signals. // J. Cell Sci. -2005.-v. 118.-p. 3573-3584.

368. Muller S., Matunis M.J., Dejean A. Conjugation with the ubiquitin-related modifier SUMO-1 regulates the partitioning of PML within the nucleus.// EMBO J. -1998. -v.17. -p.61-70.

369. Mulliken R.S. Electronic population analysis on LCAO-MO molecular wave functions.// J. Chem. Phys. -1995.v.23.p.l833-1831.

370. Muralt G., Roulet D.L.A. Etude immunologique des proteins seriques foetalis humanes.// Helv. Paediatr. Acta. -1961. -v. 16. -p.517-520.

371. Nagai M., Becker J.D., Deutsch H.F. The fatty acid levels in rat alpha-fetoprotein derived from fetuses, pragnancy and hepatoma sera.// Oncodev. Biol. Med. -1982. -v.3. -p.343-350.

372. Nagata K. Studies of the structure-activity relationships of peptides and proteins involved in growth and development based on their three-dimentional structures. // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2010. - v. 74. - N3. - p.462^170.

373. Nakata K., Muro T., Furukawa R., Kono K., Kusumoto Y., Ishii N., Munehisa T., Koji T., Nagataki S. Presence of immunoglobulin G in human sera binding to alpha-fetoprotein.// Oncodev. Biol. Med. -1983. -v.4. -N.6. -p.101-104.

374. Narizhneva N.V., Uversky V.N. Decrease of dielectric constant transforms the protein molecule into the molten globule state.// Biochemistry (Mosc.). -1998. -v.64. -N.4. -p.448^155.

375. Naval J., Villacampa M.J., Goguel A.F., Uriel J. Cell type-specific receptors for AFP in a mouse T-lymphoma cell line.// Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -1985. -v.82. -p.3301-3304.

376. Neduva V., Rüssel R.B. Linear motifs: evolutionary interaction switches.// FEBS Lett. -2005. -v.579. -N.15. -p.3342-3345.

377. Nekrasov A.N. Entropy of protein sequences: an integral approach.// J. Biomol. Struct. Dyn. -2002. -v.20. -N.l. -p.87-92.

378. Nekrasov A.N. Analysis of the information structure of protein sequences: a new method for analyzing the domain organization of proteins.// J. Biomol. Struct. Dyn. -2004. -v.21. -N.5. -p.615-623.

379. Nekrasov A.N., Zinchenko A.A. Structural features of the interfaces in enzyme-inhibitor complexes.// J. Biomol. Struct. Dyn. -2010. -v.28. -N.l. -p.85-96.

380. Newby D., Dalgliesh G., Lyall F. et al. Alphafetoprotein and alphafetoprotein receptor expression in the normal human placenta at term.// Placenta. -2005. -v.26. -p. 190-200.

381. Newman M.E.F. The structure and function of complex networks.// SLAM Review. -2003. -v.45. -N.2. -p.167-256.

382. Nguyen H., Gitig D.M., Koff A. Cell-free degradation of p27 Kipl a Gl cyclin-dependent kinase inhibitor, is dependent on CDK2 activity and the proteosome.// Mol. Cell. Biol. -1999. -v. 19. -N.2. -p. 1190-1201.

383. Nickeil S., Beck F., Korinek A., Mihalache O., Baumeister W., Plitzko J.M. A visual approach to proteomics.// Nat. Rev. Mol. Cell Biol. -2006. -v.7. -p.225-230.

384. Nickolson J.K., London J.C. Systems biology. Metabolomics.// Nature. -2008. -v.455. -N.7216. -p.1054-1056.

385. Nishi S., Matsue H., Yoshida H., Yamamoto R. Sakai M. Localization of estrogen-binding site of alpha-fetoprotein in chimeric human-rat proteins.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. -v.88. -p.3102-3105.

386. Nishihira J., Koyama Y., Sakai M., Nishi S. The fatty acid binding site of human alpha-fetoprotein.// Biochem. Biophys. Res. Commun. -1993. -v. 196. -p.1049-1057.

387. Nishio H., Dugaiczyk A. Complete structure of the human alpha-albumin gene, a new member of the serum albumin multigene family.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1996. -v.93. -p.7557-7561.

388. Nishio H., Hamdi H., Dugaiczyk A. Genomic expansion across the albumin gene family on human chromosome 4q is directional.// J. Biol. Chem. -1999. -v.380. -p.1431-1434.

389. Normanno N., Bianco C., De Luca A., Maiello M.R., Salomon D.S. Target-based agents against ErbB receptors and their ligands: a novel approach to cancer treatment.// Endocr. Rel. Cancer. -2003. -v. 10. -p. 1-21.

390. Oh S.Y., Shin J.H., Roe J.H. Dual Role of OhrO as a Repressor and an Activator in Response to Organic Hydroperoixides in Streptomyces coelicolor.// J. Bacteriol. -2007. -v. 189. -N17. -p.6284-6292.

391. Okumoto K., Hattori E., Tamura K., Kiso S., Watanabe H., Saito K. et al. Possible contribution of circulating transforming growth factor-betal to immunity and prognosis in unresectable hepatocellular carcinoma.// Liver Int. -2004.-v.24.-p.21-28.

392. Olayioye M.A., Neve R.M., Lane H.A., Hynes N.E. The ErbB signaling network: receptor heterodimerization in development and cancer.// EMBO J. -2000.-v. 19.-p.3159-3167.

393. Omori M., Evarts R.P., Omori N., Hu Z., Marsden E.R., Thorgeirsson S.S. Expression of alpha-fetoprotein and stem cell factor/c-kit system in bile duct ligated young rats.// Hepatology-1997. -v.25. -p.l 115-1122.

394. Otaki J.M., Ienaka S., Gotoh T., Yamamoto H. Availability of short amino acid sequences in proteins.// Protein Sci. -2005. -v.14. -p.617-625.

395. Otaki J.M., Gotoh T., Yamamoto H. Potential implications of availability of short amino acid sequences in proteins: an old and new approach to protein decoding and design.// Biotech. Annu. Rev. -2008. -v.14. -p.109-141.

396. Otaki J.M., Tsutsumi M., Gotoh Т., Yamamoto H. Secondary structure characterization based on amino acid composition and availability in proteins.// J. Chem. Inf. Model. -2010. -v.50. -p.690-700.

397. Otterbein L.R., Cosio C., Graceffa P., Domínguez R. Crystal structures of the vitamin D-binding protein and its complex with actin: structural basis of the actin-scavenger system.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2002. -v.99. -p.8003-8008.

398. Pal D., Chakrabarti P. Conformational similarity indices between different residues in proteins and alpha-helix propensities.// J. Biomol. Struct. Dynam. -2000. -V.18. -N.2. -p.273-280.

399. Pal D., Chakrabarti P. Non-hydrogen bond interactions involving the methionine sulfur atom.// J. Biomol. Struct. Dynam. -2001 v. 19. -N.l. -p.l 15-128.

400. Pal D., Chakrabarti P. On residues in the disallowed regions in the Ramachandran map.// Polymers. -2002. -v.63. -N.3. -p. 195-206.

401. Pal D., Eisenberg D. Inference of protein function from protein structure.// Structure. -2005. -v.13. -p.121-130.

402. Pangbum M. K. Spontaneous thioester bond formation in alpha 2-macroglobulin, C3 and C4.// FEBS Lett. -1992. -v.308. -N.3. -p.280-282.

403. Paradis E., Douillard H., Koutroumanis M., Goodver C., LeBlanc A. Amyloid beta peptide of Alzheimer's disease downregulates Bcl-2 and upregulates bax expression in human neurons. // J. Neurosci. -1996. -v. 16. -N.23. p. 7533-7539.

404. Pardee, A.D., Butterfield, L.H. Immunotherapy of hepatocellular carcinoma: Unique challenges and clinical opportunities. // Oncoimmunololy. 2012. -v.l.-p. 48-50.

405. Parmelee D.C., Evenson M.A., Deutsch H.F. The presence of fatty acids in human alpha-fetoprotein.// J. Biol. Chem. 1978. -v.253. -p.2114-2119.

406. Parrish J.R., Gulyas K.D., Finley R.L., Jr. Yeast two-hybrid contributions to interactome mapping.// Curr. Opin. Biotechnol. -2006. -v. 17. -N.4. -p.3 87-93.

407. Pearlman D.A., Case D.A., Caldwell J.W., Seibel G.L., Singh U.C., Weiner P., Kollman P.A. Amber 4.0. University of California, San Francisco. -1991.

408. Pearson W.R., Lipman D.J. Improved tools for biological sequence comparison.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1988. -v.85. -N.8. -p.2444-2448.

409. Pearson W.R. Rapid and sensitive sequence comparison with FASTP and FASTA.// Methods Enzymol. -1990. -v.183. -p.63-98.

410. Perrodou E., Chica C., Poch O., Gibson T.J., Thompson J.D. A new protein linear motif benchmark for multiple sequence alignment software.// BMC Bioinformatics. -2008. -v.9. -p.213.

411. Peters T., Jr. All About Albumin: Biochemistry, Genetics and Medical Applications, Academic Press, New York. -1995.

412. Peters J.M. The anaphase promoting complex/cyclosome: a machine designed to destroy.// Nat. Rev. Mol. Cell Biol. -2006. -v.7. -p.644-656.

413. Petitpas I., Gruene T., Bhattacharya A.A., Curry S. Crystal structures of human serum albumin complexed with monounsaturated and polyunsaturated fatty acids.// J. Mol. Biol. -2001. -v.314. -p.955-960.

414. Petropoulos C., Andrews G., Tamaoki T., Fausto N. Alpha-fetoprotein and albumin mRNA levels in liver regeneration and carcinogenesis.// J. Biol. Chem. -1983. -v.258. -N.8. -p.4901-4906.

415. Pettersen E.F., Goddard T.D., Huang C.C., Couch G.S., Greenblatt D.M., Meng E.C., Ferrin T.E. UCSF Chimera a visualization system for exploratory research and analysis.// J. Comput. Chem. -2005. -v.25. -p.1605-1612.

416. Pfleger C.M., Kirschner M.W. The KEN box: an APC recognition signal distinct from the D box targeted by Cdhl.// Genes Dev. -2000. -v.14. -p.655-665.

417. Platzer A., Perco P., Lukas A., Mayer B. Characterization of protein-interaction networks in tumors.// BMC Bioinformatics. -2007. -v.8. -p.224.

418. Plebani M., D'Amico D.F. Role of blood AFP mRNA and tumor grade in the preoperative prognostic evaluation of patients with hepatocellular carcinoma.// World J. Gastroenterol. -2005. v.l 1. - p. 6920-6925.

419. Plevin M.J., Mills M.M., Ikura M. The LxxLL motif: a multifunctional binding sequence in transcriptional regulation.// Trends Biochem. Sci. -2005. -v.30. -N.2. -p.66-69.

420. Potapovich A.I., Pastore S., Kostyuk V.A., Lulli D., Mariani V., De Luca C., Dudich E.I., Korkina L.G. a-Fetoprotein as a modulator of the proinflammatory response of human keratinocytes.// Brit. J. Pharmacol. -2009. -v.158. —N.5. -p.1236-1247.

421. Priami C., Quaglia P. Modelling the dynamics of biosystems.// Brief. Bioinform. -2004. -v.5. -N.3. -p.259-269.

422. Przulj N., Corneil D.G., Jurisica I. Modeling interactome: scale-free or geometric? // Bioinformatics. -2004. -v.20. -N.18. -p.3508-3515.

423. Ptitsyn O.B., Uversky V.N. The molten globule is the third thermodynamical state of protein molecules. // FEBS Letts. -1994. -v.341. -N.l. -p. 15-18.

424. Ptitsyn O.B. Molten globule and protein folding.// Adv. Protein Chem. -1995. -v.47. -p.83-229.

425. Ptitsyn O.B., Bychkova V.E., Uversky V.N. Kinetic and equilibrium folding intermediates.// Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol.Sci. -1995. -v.348. -N.l323. -p.35^41.

426. Ptitsyn O.B., Pain R.H., Semisotsov G.V., Zerovnik E., Razgulyiaev O.I. Evidence for a molten globule state as a general intermediate in protein folding.// FEBS Letts. -1990. -v.261. -N.l. -p.20-24.

427. Pucci P., Siliciano R., Malorni A., Marino G., Tecce M.F., Ceccarini C., Terrana B. Human alpha-fetoprotein primary structure: a mass spectrometric study. // Biochemistry. -1991. -v.30. -p.5061-5066.

428. Puigserver P., Wu Z., Park C. W., Graves R., Wright M. and Spiegelman B. M. A cold-inducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis.// Cell. -1998. -v.92. -p.829-839.

429. Purves L.R., Bersohn I., Geddes E.W. Serum alpha-fetoprotein and primary cancer of the liver in man.// Cancer. -1978. -v.25. -p.1261-1270.

430. Rajarathinam T., Lin Y.H. Topological properties of protein-protein and metabolic interaction networks of Drosophila melanogaster.// Genomics Proteomics Bioinformatics. -2006. -v.4. -N.2. -p.80-89.

431. Ramachandran G.N., Ramakrishnan C., and Sasisekharan V. Stereochemistry of polypeptide chain configurations.// J. Mol. Biol. -1963. -v.7. -p.75-102.

432. Ramirez F., Schlicker A., Assenov Y., Lengauer T., Albrecht M. Computational analysis of human protein interaction networks.// Proteomics. -2007. -v.7. -N.15. -p.2541-2552.

433. Rasband S.N. The Poincare Map. In Chaotic Dynamics of Nonlinear Systems. New York: Wiley. -1990.

434. Ravasz E., Barabasi A.-L. Hierarchical organization in complex networks.// Phys. Rev. E Stat. Nonlin. Soft Matter Phys. v. 67. - 2003. - 026112.

435. Remaut H., Waksman G. Protein-protein interaction through beta-strand addition.// Trends Biochem. Sci. -2006. -v.31. -p. 436^44.

436. Revillion, F., Lhotellier, V., Hornez, L., Bonneterre, J., Peyrat, J.P. ErbB/HER ligands in human breast cancer, and relationships with their receptors, the bio-pathological features and prognosis. //Ann. Oncol. 2008. -v.19. -Nl. -p. 73-80.

437. Richardson B.E., Hulka B.S., David-Pack J.L., Hughes C.L., Van den Berg B.J., Christiansen R.E., Calvin J.A. Levels of maternal serum alpha-fetoprotein

438. AFP) in pregnant women and subsequenmt breast cancer risk.// Amer. J. Epidemiol. -1998. -v. 148. -p.719-727.

439. Rizzuti B., Sportelli L., Guzzi R. Evidence of reduced flexibility in disulfide bridge-deleted azurin: a molecular dynamics simulation study.// Biophys. Chem. -2001. -v.94. -N.l-2. -p.107-120.

440. Rogov S.I., Nekrasov A.N. A numerical measure of amino acid residues similarity based on the analysis of their surroundings in natural protein sequences.// Prot. Eng. -2001. -v. 14. -N.7. -p.459^63.

441. Rudert F., Zimmermann W., Thompson J. A. Intra- and interspecies analyses of the carcinoembryonic antigen (CEA) gene family reveal independent evolution in primates and rodents.//J. Mol. Evol.-1989. -v.29. -p.126-134.

442. Ruiz-Gutierrez V., Moreno R., Moreda W., Copado M.A., Rodriguez-Burgoz A. Detection of squalene in alpha-fetoprotein and fetal serum albumin from bovine.// J. Protein Chem. -2001. -v.20. -N.l. -p. 19-23.

443. Ruoslahti E., Seppala M. Studies of carcino-fetal proteins. III. Development of radio-immunoassay for alpha-fetoprotein. Demonstration of alpha-fetoprotein in serum of healthy human adults.// Intern. J. Cancer. -1971. -v.8. -p.374-383.

444. Ruoslahti E., Seppala M. a-Foetoprotein in normal human serum.// Nature. -1972. -v.235. -p.161-162.

445. Ruoslahti E., Terry W.D. Alpha-fetoprotein and serum albumin show sequence homology.//Nature. -1976. -v.260.p.804-805.

446. Ruoslahti E., Seppala M. Alpha-Fetoprotein in cancer and fetal development.// Adv. Cancer Res. -1979. -v.29. -p.275-346.

447. Ruoslahti E., Ester T., Seppala M. Binding of bilirubin by bovine and human alpha-fetoprotein.// Biochim. Biophys. Acta. -1979. -v.578. -p.511-519.

448. Ruoslahti E., Pierschbacher M.D. New perspectives in cell adhesion: RGD and integrins.// Science. -1987. -v.238. -p.491-497.

449. Ruoslahti E., Reed J.C. Anchorage dependence, integrins and apoptosis. // Cell. 1994. -v.77. -p.477-478.

450. Ruoslahti E. The RGD story: a personal account.// Matrix Biol. -2003. -v.22. -p.459-465.

451. Ruvolo M., Disotell T. R., Allard M. W., Brown W. M., Honeycutt R. L. Resolution of the African hominoid trichotomy by use a mitochondrial gene sequence.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1991. -v.88. -p. 1570-1574.

452. Ryan C.A., Pearce G., Scheer J., Moura D.S. Polypeptide Hormones. Plant Cell. -2002. -v.14. -Suppl.251-S264.

453. Ryan A.J., Chung C.W., Curry S. Crystallographic analysis reveals the structural basis of the high-affinity binding of iophenoxic acid to human serum albumin.// BMC Struct. Biol. -201 la-v.l 1. -p. 18-21.

454. Ryan A.J., Ghuman J., Zunszain P.A., Chung C.W., Curry S. Structural basis of binding of fluorescent, site-specific dansylated amino acids to human serum albumin.// J. Struct. Biol. -201 lb-v.l74.p.84-91.

455. Sadana P., Park E.A. Characterization of the transactivation domain in the peroxisome-proliferator-activated receptor y co-activator (PGC-1). //Biochem. J. -2007.V.403. -p.511-518.

456. Saito S., Kashida S., Inoue T., Shiba K. The role of peptide motifs in the evolution of a protein network. // Nucleic Acids Res. -2007. -v.35. -N.19. -p.6357-6366.

457. Saito S., Ojima H., Ichikawa H., Hirohashi S., Kondo T. Molecular background of alpha-fetoprotein in liver cancer cells as revealed by global RNA expression analysis. // Cancer Sci. -2008. -v.99. -p.2402-2409.

458. Saitou N., Nei M. The neighbor-joining method: a new method for reconstructing phylogenetic trees. //Mol. Biol. Evol. 1987. - v.4. - p.406-425.

459. Salem A-H., Ray D.A., Xing J., Callinan P.A., Myers J.S., Hedges D.J., Garber R.K., Witherspoon D.J., Jorde L.B., Batzer M.A. Alu elements and hominid phylogenetics.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2003. -v. 100. -N.22. -p. 12787-12791.

460. Salomon, D.S., Bianco, C., De Santis, M.D. Cripto: a novel epidermal growth factor (EGF)-related peptide in mammary gland development and neoplasia. //Bioessays. 1999. - v.21. - p. 61-70.

461. Samanta U., Bahadur R.P., Chakrabarti P. Quantifying the acessible area of protein residues in their local environment.// Prot. Engin. -2002. -v.15. -N.8. -p.659-667.

462. Satta Y., Klein J., Takahata N. DNA archives and our nearest relative: the trichotomy problem revisited.// Mol. Phylogenet. Evol. -2000. -v. 14. -p.259-275.

463. Savage C.R., Jr, Hash J. H., Cohen S. Epidermal growth factor. Location of disulfide bonds.// J. Biol. Chem. -1973. -v.247. -p.7612-7672.

464. Scholtens D., Vidal M., Gentleman R. Local modeling of global interactome networks.// Bioinformatics. -2005. -v.21. -N.17. -p.3548-3557.

465. Screpanti E., Hunte C. Discontinuous membrane helices in transport proteins and their correlation with function.// J. Struct. Biol. -2007. -v.159. -N.2. -p.261-267.

466. Selkoe D.J. Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy.// Physiol. Rev. -2001. v.81. - p. 741-766.

467. Sell S., Becker F.F. Alpha-Fetoprotein.// J. Natl. Cancer Inst. -1978. -v.60. -p. 19-26.

468. Semeniuk D.J., Boismenu R., Tam J., Weissenhofer W., Murgita R.A. Evidence that immunosuppression is an intrinsic property of the alpha-fetoprotein molecule.// Adv. Exp. Mol. Biol. -1995. -v.383. -p.255-269.

469. Semenkova L.N., Dudich E.I., Dudich I.V., Shingarova L.N., Korobko V.G. a-Fetoprotein as a TNF-resistance factor for human hepatocarcinoma cell line HepG2.// Tumor Biol. -1997a. -v. 18. -p.30-40.

470. Semenkova L.N., Dudich E.I., Dudich I.V. Induction of apoptosis in human hepatoma cells by alpha-fetoprotein.// Tumor Biol. -1997b. v.18. - p. 261273.

471. Semenkova L.N., Dudich E.I., Dudich I.V. AFP-mediated apoptosis isj Irealized via Ca an tyrosine-kinase independent pathways and do not require protein and RNA synthesis.// Tumor Biol. -1998. -v. 19. Suppl.2. -p.26.

472. Semenza J.C., Hardwick K.G., Dean N., Pelham H.R. ERD2, a yeast gene required for the receptor-mediated retrieval of luminal ER proteins from the secretory pathway.// Cell. -1990. -v.61. -N.7. -p.1349-1357.

473. Seppala M. Fetal pathophysiology of human alpha-fetoprotein.// Ann. N.Y. Acad. Sei. -1975. -v.259. -p.59-73.

474. Seta N., Gayno S., Jezequel-Guer M., Toueg M.L., Erlinger S., Durand G. Sequental study of serum glycoprotein fucosylation in acute hepatitis. // J. Hepatol. -1997-.V.26. -N.2. -p.265-271.

475. Shahbazzadeh D. Estrogen binding activities of recombinant alpha-fetoproteins expressed in yeast. // Hokkaido Igaku Zasshi. -1995. -v.70. -p.473-483.

476. Shaitan K.V. Protein dynamics and new approaches to the molecular mechanisms of protein functioning. In: Stochastic Dynamics of Reacting Biomolecules (ed. Ebeling,W. et al.) World Scientific. -2003. -p.283-308.

477. Shannon P., Markiel A., Ozier O., Baliga N.S., Wang J.T., Ramage D., Amin N., Schwikowski B, Ideker T. Cytoscape: a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks.// Genome Res. -2003. -v.13. -N.ll. -p.2498-2504.

478. Shi, Y., Massague, J. Mechanisms of TGF-beta signaling from cell membrane to the nucleus. //Cell. 2003. - v. 113. - p. 685-700.

479. Shin E.C., Seong Y.R., Kim C.H., Kim H., Ahn Y.S., Kim K., Kim S.J, Hong S.S, Park J.H. Human hepatocellular carcinoma cells resist to TRAIL-induced apoptosis, and the resistance is abolished by cisplatin.// Exp. Mol. Med. -2002. -v.34. -p. 114-122.

480. Shin J.W, Min M, Larrieu-Lahargue F. et al. Proxl promotes lineage-specific expression of fibroblast growth factor (FGF) receptor-3 in lymphatic endothelium: a role for FGF signaling in lymphangiogenesis.// Mol. Biol. Cell. -2006. -v.17. -p.576-578.

481. Shoemaker B.A, Panchenko A.R. Deciphering protein-protein interactions. Part II. Computational methods to predict protein and domain interaction partners.// PLoS Comput. Biol. -2007. -v.3. -e43.

482. Short S.M, Talbott G.A, Juliano R.L. Integrin-mediated signaling events in human endothelial cells.// Mol. Biol. Cell. -1998. -v.8. -p.1969-1980.

483. Shulman-Peleg A., Nussinov R., Wolfson H.J. Recognition of functional sites in protein structures.// J. Mol.Biol. -2004. -v.339. -p.607-633.

484. Sibley C.G., Ahlquist J.E. The phylogeny of the hominoid primates, as indicated by DNA-DNA hybridization.// J. Mol. Evol. -1984. -v.20. -p.2-15.

485. Simard J. R., Zunszain P. A., Hamilton J. A. and Curry S. Location of high and low affinity fatty acid binding sites on human serum albumin revealed by NMR drug-competition analysis.// J. Mol. Biol. -2006. -v.361. -p.336-351.

486. Singhal M., Resat H. A domain-based approach to predict protein-protein interactions.// BMC Bioinformatics. 2007. -v.8. -p. 199.

487. Skrabanek L., Saini H.K., Bader G.D., Enright A.J. Computational prediction of protein-protein interactions.// Mol. Biotechnol. -2008. -v.38. -N.l. -p.1-17.

488. Smith T. F., Waterman M. S. Identification of common molecular subsequences.// J. Mol. Biol. -1981. -v. 147. -p. 195-197.

489. Soldi R., Mitola S., Strasly M., Defilippi P., Tarone G., Bussolino F. Role of alpfavbeta3 integrin in the activation of vascular endothelial growth factor receptor-2. // EMBO J. 1999. -v.18. -p.882-892.

490. Soloff M.S., Swartz S.K., Pearlmutter F., Kithier K. Binding of 17-ß-estradiol by variants of alpha-fetoprotein in rat amniotic fluid. // Biochim. Biophys. Acta. -1972. -v.427. -p.644-651.

491. Sonnenschein C., Soto A.M. Growth inhibition of estrogen-sensitive tumor cells in newborn rats. Probable role of alpha-fetoprotein. // J. Natl. Cancer Inst. -1979. -V.63. -N3. -p.835-841.

492. Soto A.M., Sonnenschein C. Control of growth of estrogen-sensitive cells: role for alpha-fetoprotein. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -1980. -v.11. -N.4. -p.2084-2087.

493. Speeckaert M., Huang G., Delanghe J. R., Taes Y. E. Biological and clinical aspects of the vitamin D binding protein (Gc-globulin) and its polymorphism.// Clin. Chim. Acta. 2006. -v.372. -p.33-42.

494. Spirin V., Mirny L.A. Protein complexes and functional modules in molecular networks.// Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -2003. -v. 100. -p. 1212312128.

495. Stein R.A., Staros J.V. Insights into the evolution of the ErbB receptor family and their ligands from sequence analysis. //BMC Evol. Biol. 2006. -v.6. -N79. -DOI 10.1186/1471-2148-6-79

496. Stenflo J. Structure-function relationships of epidermal growth factor modules in vitamin K-dependent clotting factors.// Blood. 1991. - v. 78. - p. 1637-1651.

497. Stewart C. B., Schiling J.W., Wilson A.C. Addaptive evolution in the stomach lisozims of foregut fermenters. // Nature. 1987. - v.330. - p.401-404.

498. Stone J., Gullingsrud J., Grayson P., Schulten K. A system for interactive molecular dynamics simulation. In: ACM Symposium on Interactive 3D Graphics. Eds.: Hughes J.F., Sequin C. H. -2001. -p.191-194.

499. Sudol M. From Src homology domains to other signaling modules: proposal of the "protein recognition code". // Oncogene. -1998. -v.17. -p.1469-1474.

500. Sugio S., Kashima A., Mochizuki S., Noda M., Kobayashi K. Ciystal structure of human serum albumin at 2.5 A resolution.// Protein Eng. -1999. -v.12. -p.439^46.

501. Suzuki Y., Zeng C.Q.Y., Alpert E. Isolation and partial characterization of a specific alpha-fetoprotein receptor on human monocytes.// J. Clin. Invest. -1992. -v.90. -p.1530-1536.

502. Svirshchevskaya E., Alekseeva L., Marchenko A., Benevolenskii N., Berzhec D.M., Nekrasov A.N. Selection of cryptic B-cell epitopes using informational analysis of protein sequences.// J. Bioinform. Comput. Biol. -2006. -v.4. -N2. -p.389-402.

503. Swaminathan K., Flynn P., Reece R.J., Marmorstein R. Crystal structure of a PUT3-DNA complex reveals a novel mechanism for DNA recognition by a protein containing a Zn2Cys6 binuclear cluster.// Nat. Struct. Biol. -1997. -v.4. -N.9.-p.751-7759.

504. Swartz S.K., Soloff M.S. The lack of estrogen binding by human alpha-fetoprotein.//J. Clin. Endocrinol. Metabol. -1974. -v.39. -N.3. -p.589-591.

505. Schwartz M.A., Assoian P.K. Integrins and cell proliferation: regulation of cyclin-dependent kinases via cytoplasmic signaling pathways.// J. Cell Sci. -2001. -v.114. -p.2553-2560.

506. Tadaki D.K., Niyogi S.K. The functional importance of hydrophobicity of the tyrosine at position 13 of human epidermal growth factor in receptor binding.// J. Biol.Chem. -1993. -v.268. -p.10114-10119.

507. Tagirova A.K., Terentiev A. A., Alexandrova I.A., Moldogazieva N.T., Salmasi J.M., Poryadin G.V., Kazimirsky A.N. Determination of apoptosis related peptides in the human alpha-fetoprotein structure.// Tumor biol. -2007. -v.28.-Suppl.l.-p.l06.

508. Takahashi Y., Ohta T, Mai M. Angiogenesis of AFP producing gastric carcinoma: correlation with frequent liver metastasis and its inhibition by anti-AFP antibody.// Oncol. Rep. -2004. -v.ll. -p.809-813.

509. Takeichi M. Functional correlation between cell adhesion properties and some cell surface proteins.// J. Cell Biol. -1977. -v.75. -p.464^174.

510. Taketa K. Characterization of sugar chain structures of human AFP by lectin affinity electrophoresis. // Electrophoresis. -1998. -v.19. -p.1774-1779.

511. Tan S.-H, Hug W, Sung W.-K., Ng S.-K. A correlated motif approach for finding short linear motifs from interaction networks.// BMC Bioinformatics. -2006. -v.7. -p.502.

512. Tatarinov Yu. S, Masyukevich V. N. Immunochemical identification of a new beta-1-globulin in the serum of pregnant women. // Bull. Exp. Biol. Med. -1970. -v.69. -N6. -p.66-68.

513. Tatarinov Yu.S, Terentiev A.A., Moldogazieva N.T, Tagirova A.K. Human alpha-fetoprotein and its purification by chromatography on immobilized estrogens.// Tumor Biol. -1991. -v.12. -p.125-130.

514. Teglund S., Zhou G.Q., Hammarstrom S. Characterization of cDNA encoding novel pregnancy-specific glycoprotein variants.// Biochem. Biophys. Res. Commun. -1995. -v.211. -p.656-664.

515. Teicher BA. Malignant cells, directors of the malignant process: role of transforming growth factor-beta.// Cancer Metastasis Rev. -2001. -v.20. -p.133-143.

516. Terentiev A. A. Homology of oligopeptide sequences in primary structures of AFP and some protein inducements of tyrosinkinase activity. // Tumor Biol. -1998. -v.19. -Suppl.2. -p.24.

517. Terentiev A.A., Tatarinov Yu.S. Homology of oligopeptide sequences in primary structures of human oncofetal proteins: PSG (TBG, SP1), CEA and AFP. // Tumor Biol. -1998. -v.19. -Suppl.2. -p.37.

518. Terentiev A.A., Tagirova A.K. Synthetic oligopeptide sequences LDSYQCT (13-19 human AFP) and ENCYN (17-21 insulin alpha-chain) stimulate uptake of glucose into red blood cells in vitro.// Tumor Biol. -1999. -v.20. -Suppl.2. -p.42.

519. Terentiev A.A., Tatarinov Yu.S. Homology of oligopeptide sequences in primary structures of glycodelin, AFP, insulin alpha-chain and EGF. // Tumor Biol. -1999. -v.20. -Suppl.2. -p.44.

520. Terentiev A.A., Kazimirski A.N., Salmasi J.M. AFP and apoptosis: synthetic oligopeptide LDSYQCT (AFP 13-19) induced expression CD-95 (FAS, Apo-1). // Tumor Biol. -2000. -v.21. -Suppl.l. -p. 110.

521. Terentjev A.A., Tatarinov Yu.S. Development of biospecific sorbents for isolation and purification of human alpha-fetoprotein. // J. Tumor Marker Oncol. -1994. -v.9. —N.l. -p. 15-20.

522. Teyra J., Doms A., Schroeder M., Pisabarro M.T. SCOWLP: a web-based database for detailed characterization and visualization of protein interfaces. // BMC Bioinformatics. -2006. -v.7. -p. 104.

523. Teyra J., Paszkowski-Rogacz M., Anders G., Pisabarro M.T. SCOWLP classification: structural comparison and analysis of protein binding regions.// BMC Bioinformatics. -2008. -v.8. -p.9.

524. Toder V., Bland M., Gold-Gefter L., Nebel J. The effect of alpha-fetoprotein on the growth of placental cells in vitro.// Placenta. -1983. -v.4. -p.79-86.

525. Torres J.M., Laborda J., Naval J., Darracq N., Calvo M., Mishal Z., Uriel J. Expression of alpha-fetoprotein receptors by human T-lymphocytes during blastic transformation.// Mol. Immunol. 1989. -v.26. -p.851-857.

526. Torres J.M., Darracq N., Uriel J. Membrane proteins from lymphoblastoid cells showing cross-affinity for alpha-fetoprotein and albumin. Isolation and characterization.// Biochim. Biophys. Acta. -1992. -v. 1159. -p.60-66.

527. Toyoda, H., Komurasaki, T., Uchida, T., Takayama, Y. Isobe, T., Okuyama, S., Hanada, K. Epiregulin. A novel epidermal growth factor with mitogenic activity for rat primary hepatocytes. // J. Biol.Chem. 1995. - v.270. - p. 7495-7500.

528. Trinkle-Mulcany L., Lamond A.I. Toward a high-resolution view of nuclear dynamics.// Science-2007. -v.318. -N.5855. -p.1402-1407.

529. Ullah M., Schmidt H., Cho K.H. and Wolkenhauer O. Deterministic modelling and stochastic simulation of biochemical pathways using MATLAB.// Syst. Biol. (Stevenage). -2006. -v.153. -p.53-60.

530. Uriel J., de Nechaut B., Dupiers M. Estrogen-binding properties of rat, mouse and man fetospecific serum protein. Demonstration by immuno-autoradiographic methods. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1972. -v.46. -p. 1175-1180.

531. Uriel J., Bouillon D., Dupiers M. Affinity chromatography of human, rat and mouse alpha-fetoprotein on estradiol-sepharose adsorbents. // FEBS Letts. -1975. -v.53. -p.305-308.

532. Uriel J., Naval J., Laborda J. Alpha-fetoprotein-mediated transfer of arachidonic acid into cultured cloned cells derived from rat rhabdomyosarcoma.//J. Biol. Chem. -1987. -v.262. -p.3579-3585.

533. Uriel J. The physiological role of alpha-fetoprotein in cell growth and differentiation.// J. Nucl. Med. Allied Sci. -1989. -v.33. -Suppl.3. -p.12-17.

534. Uversky V.N, Narizhneva N.V., Ivanova T.V., Tomashevski A.Yu. Rigidity of human alpha-fetoprotein tertiary structure is under ligand control. // Biochemistry. 1997. -v.36. -p. 13638-13645.

535. Uversky V.N., Narizhneva N.V., Ivanova T.V., Kirkitadze M.D., Tomashevsky A.Yu. Ligand-free form of human alpha-fetoprotein: evidence for the molten globule state. // FEBS Letts. -1997. -v.410. -p.280-284.

536. Uversky V.N, Narizhneva N.V Effect of natural ligands on the structural properties and conformational stability of proteins.// Biochemistry (Mosc.). -1998. -v.63. -N.4. -p.420-433.

537. Vakharia D., Mizejewski G.J. Human alpha-fetoprotein peptides bind estrogen receptor and estradiol and suppress breast cancer.// Breast Cancer Res. Treat. -2000. -v.63. -p.41-52.

538. Valette G., Vranckx R., Martin M-E., Benassayag C., Nunez E.A. Conformational changes in rodent and human alpha-fetoprotein: influence of fatty acids. // Biochim. Biophys. Acta. -1989. -v.997. -p.302-312.

539. Van Oers, N.S., Cohen, B.L., Murgita, R.A. Isolation and characterization of a distinct immunoregulatory isoform of alpha-fetoprotein produced by the normal fetus. //J. Exp. Med. 1989. - v. 170. -N. 3. - p. 811-825.

540. Venclovas C., Margelevicius M. Comparative modeling in CASP6 using consensus approach to template selection, sequence-structure alignment, and structure assessment.// Proteins. -2005. -v.61. -S7. -p.99-105.

541. Verboven C., Rabijns, A., De Maeyer M., Van Baelen H., Bouillon R., De Ranter C. A structural basis for the unique binding features of the human vitamin D-binding protein.//Nat. Struct. Biol. -2002-v. 9. -p. 131-136.

542. Verboven, C., Bogaerts, I., Waelkens, E., Rabijns, A., Van Baelen, H., Bouillon, R., De Ranter, C. Actin-DBP: the perfect structural fit?// Acta Crystallogr., Sect. D. 2003 - v.59. - p. 263-273.

543. Villacampa M.J., Moro R., Naval J., Failly-Crepin C., Lampreave F., Uriel J. Alpha-fetoprotein receptors in a human breast cancer cell line.// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1984 - 122 - v.3. - p. 1322-1327.

544. Vlach J., Hennecke S., Alevizopoulos K., Conti D., Amati B. Growth arrest by the cyclin-dependent kinase inhibitor p27 Kipl is abrogated by c-Myc.// EMBO J. 1996. -v.15. -N23. -p.6595-6604.

545. Vlach J., Hennecke S., Amati B. Phosphorylation-dependent degradation of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27. // EMBO J. -1997. -v. 16. -N.27. -p.5334-344.

546. Voegele A.F., Jercovic L., Wellenzohn B., Eller P., Kronenberg F., Liedl K. R., Dieplinger H. Characterization of the vitamin E-binding properties of human plasma afamin.// Biochemistry. -2002. -v.41. -N.49. -p.14532-14538.

547. Wachi S., Yoneda K., Wu R. Interactome-transcriptome analysis reveals the high centrality of genes differentially expressed in lung cancer tissues.// Bioinformatics. -2005. -v.21. -N.23. -p.4205-4208.

548. Wagner A., Fell D.A. The small world inside large metabolic networks.// Proc. Royal Soc. London. Series B. -2001. -v.268. -p.1803-1810.

549. Walker J.L., Assoian R.K. Integrin-dependent signal trasduction regulating cyclin D1 expression and G1 phase cell cycle progression.// Cancer Metastasis Rev. -2005. -v.24. -N.3. -p.383-93.

550. Wang X.W., Xu B. Stimulation of tumor-cell growth by alpha-fetoprotein. // Int. J. Cancer. -1998. -v.75. -N.4. -p.596-599.

551. Wang X.W., Xie H. Alpha-fetoprotein enhances the proliferation of human hepatoma cells in vitro. // Life Sci. -1999. -v.64. -N.l. -p.17-23.

552. Wang X.Y., Degos F., Dubois S. et al. Glypican-3 expression in hepatocellular tumors: diagnostic value for preneoplastic lesions and hepatocellular carcinomas. // Hum. Pathol. -2006. -v.37. -p. 1435-1441.

553. Wang Y., Leung F.C. Long inverted repeats in eukaryotic genomes: recombinogenic motifs determine genomic plasticity.// FEBS Lett. -2006. -v.580. -N.5. -p.1277-1284.

554. Wang Z., Ruan Y.B., Guan Y., Liu S.H. Expression of IGF-II in early experimental hepatocellular carcinomas and its significance in early diagnosis.// World J. Gastroenterol. -2003. -v.9. -p.267-270.

555. Wang Z., Zhang J. In search of the biological significance of modularstructures in protein networks.// PLoS Comput. Biol. -2007. -v.3. -N.6. -el07.386

556. Ward C.W, Hoyne P.A, Flegg R.H. Insulin and epidermal growth factor receptors contain the cysteine repeat motif found in the tumor necrosis factor receptor.// Proteins. -1995. -v.22. -N.2. -p. 141-153.

557. Wardell M, Wang Z, Ho J. X, Robert J, Ruker F, Ruble J. and Carter D.C. The atomic structure of human methemalbumin at 1.9 A.// Biochem. Biophys. Res. Commun. -2002. -v.291. -p.813-819.

558. Wen W, Meinkoth J.L, Tsien R.Y, Taylor S.S. Identification of a signal for rapid export of proteins from the nucleus.// Cell. -1995. -v.82. -p.463-473.

559. Wessells J., Wessner D, Parsells R., White K, Finkenzeller D, Zimmermann W, Dveksler G. Pregnancy specific glycoprotein 18 induces IL-10 expression in murine macrophages.// Eur. J. Immunol. 2000. -v.30. -p. 1830-1840.

560. Wharton K.A, Johansen K.M, Xu T, Artavanis-Tsakonas S. Nucleotide sequence from the neurogenic locus Notch implies a gene product that shares homology with proteins containg EGF-like repeats.// Cell. 1985. - v.43. - p. 567-581.

561. Williams R.W., Chang A., Juretic D., Joughran S. Secondary structure predictions and medium range interactions.// Biochem. Biophys. Acta. -1987. -v.916. -N.2. -p.200-204.

562. Wiwatwattana N., Landau C.M., Cope G.J., Harp G.A., Kumar A. Organelle DB: an updated resource of eukaryotic protein localization and function.// Nucleic Acids Res. -2007. -v.35. -D810-814.

563. Won Y.S., Lee S.W. Targeted retardation of hepatocarcinoma cells by specific replacement of alpha-fetoprotein RNA.// J. Biotechnol. -2007. -v. 129. -p.614-619.

564. Wu G.-X., Lin Y.-M., Zhou T.-H., Gao H., Pei G. Significant down-regulation of alpha-albumin in human hepatoma and its implication.// Cancer Lett. -2000. -v.160. -N.2. -p.229-236.

565. Xenarios I. E. E. F., Salwinski L., Duan X. J., Hegney P., Kim S.M., Eisenberg D. DIP, the Database of Interacting Proteins: a research tool for studying cellular networks of protein interactions.// Nucleic Acids Res. -2002. -v.30. -N.l. -p.303-305.

566. Yachnin S. Demonstration of the inhibitory effect of human AFP on in vitro transformation of human lymphocytes.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1976. -v.73. -p.2857-2860.

567. Yachnin S. The immunosuppressive properties of a-fetoprotein: a brief overview.// Ann. N.Y. Acad. Sci. -1983. -v.417. -p. 105-107.

568. Yakimenko E.F., Karamova E.R., Goussev A.I., Hilgers G., Abelev G.I., Yazova A.K. Epitope mapping of human alpha-fetoprotein.// Tumor Biol. -1998. -v. 19. -p.301-309.

569. Yang F., Luna V. J., McAnelly R. D., Naberhaus K. H., Cupples R. L., Bowman B. H. Evolutionary and structural relationships among the group-specific component, albumin and alpha-fetoprotein. // Nucleic Acids Res. — 1985. -v.13. -p.8007-8017.

570. Yang L., Tan C.H., Hsieh M.J., Wang J., Duan Y., Cieplak P., Caldwell J., Kollman P.A., Luo R. New-generation Amber united-atom force field. // J. Phys. Chem. -2006. -v. 110. -p. 13166-13176.

571. Yang X., Zhang Y., Zhang L., Zhang L., Mao J. Silencing alpha-fetoprotein expression induces growth arrest and apoptosis in human hepatocellular cancer cell. // Cancer Lett. -2008. -v.271. -p.281-293.

572. Yao D.F., Dong Z.Z., Yang D.M., Zhu Y.S., Jiang D.R., Lu J.X. Peripheral blood AFP-mRNA amplification in the diagnosis and differential diagnosis of hepatocellular carcinoma. // Chin. J. Gen. Surg. -2000. -v. 15. -p.474^77.

573. Yao D.F., Dong Z -Z., Yao M. Specific molecular markers in hepatocellular carcinoma. Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. -2007. -v.6. -p.3.

574. Yook S.H., Oltvai Z.N., Barabasi A.L. Functional and topological characterization of protein interaction networks.// Proteomics. -2004. -v.4. -N.4. -p.928-942.

575. Yoshiki T., Itoh T., Shirai T., Noro T., Tomino Y., Hamajama T.I. Primary intracranial yolk sac tumor immunofluorecsent demonstration of alpha-fetoprotein synthesis. // Cancer. 1976. -v.37. -p.2343-2348.

576. You L. Toward computational systems biology. // Cell Biochem. Biophys. -2004. -v.40. -N.2. -p.167-184.

577. Young M.A., Gonfloni S., Superti-Furga G., Roux B. and Kuriyan J. Dynamic coupling between the SH2 and SH3 domains of c-Src and Hck underlies their inactivation by C-terminal tyrosine phosphorylation. // Cell. -2001.-v,105.-p.l 15-126.

578. Zaretsky J.Z., Wreschner D.H. Protein multifunctionality: principles and mechanisms. // Translat. Oncogenomics. 2008. -v.3. -p.99-136.

579. Zebhauser R., Kammerer R., Eisenried A., McLellan A., Moore T., Zimmermann W. Identification of a novel group of evolutionary conserved members within the rapidly diverging murine CEA family. // Genomics. -2005. -v.86. -p.566-580.

580. Zhang J., Kew R.R. Identification of a region in the vitamin D-binding protein that mediates its C5a hemotactic cofactor function. // J. Biol. Chem. -2004. -v.279. -N.51. -p.53282-53287.

581. Zhang J., Kumar S. Detection of convergent and parallel evolution at the amino acid sequence level. // Mol. Biol.Evol. 1997. -v.14. -p.1335 - 1338.

582. Zhang Y.-, Skolnick J. The protein structure prediction problem could be solved using the current PDB library. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2005. -v. 102.-p. 1029-1034.

583. Zhang Y. Progress and challenges in protein structure prediction. // Curr. Opin. Struct. Biol. -2008. -v. 18. -p.342-348.

584. Zhou S.Y. Recognition and regulation of primary-sequence motifs by signaling modular domains. // Prog. Biophys. Mol. Biol. -1999. -v.71. -p.359-372.

585. Zhou M., Veestra T.D. Proteomic analysis of protein complexes. // Proteomics. -2007. -v.7. -N.16. -p.2688-2697.

586. Zuckerkandl E., Pauling L. Evolutionary divergence and convergence in proteins. // In: Evolving genes and proteins. Eds: V. Bryson and H. J. Vogel. -Academic Press, New York. -1965. p. 97-166.

587. Zunszain P.A., Ghuman J., Komatsu T., Tsuchida E., Curry S. Crystal structure analysis of human serum albumin complexed with hemin and fatty acids. // BMC Struct. Biol. -2003. -v.3. -p.6.

588. Zunszain P.A., Ghuman J., McDonagh A.F., Curry S. Crystallographic analisys of human serum albumin complexed with 4Z,15E-bilirubin-IXalpha. // J. Mol. Biol. -2008. -v.381. -p.394-406.

589. Zwillinger, D. (Ed.). CRC Standard Mathematical Tables and Formulae. Boca Raton, FL: CRC Press. -1995. 223p.