Теоретическое исследование барьеров внутреннего вращения и механизма сворачивания белков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, доктор физико-математических наук Башаров, Махмуд Ашыг-оглы

• Башаров, Махмуд Ашыг-оглы
• доктор физико-математических наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор физико-математических наук Башаров, Махмуд Ашыг-оглы

Введение

Обзор литературы

Глава 1. Концепция посттрансляционного сворачивания белков

1.1. Экспериментальное обоснование концепции

1.2. Теоретическая основа концепции

1.2.1. Гипотеза случайного клубка

1.2.2. Термодинамическая гипотеза

1.2.3. Сворачивание белка как переход клубок — глобула

1.3. Экспериментальное исследование проблемы сворачивания белков

1.3.1. Расплавленная глобула и ее предшественник

1.3.2. Феноменологичекие модели сворачивания белков

1.4. Теоретическое моделирование белковой структуры

1.4.1. Эмпирические модели предсказания белковой структуры

1.4.2. Аналитические модели фолдинга

1.4.2.1. Простые эмпирические потенциалы. Потенциальная энергия полипептидной цепи. Силовые поля

1.4.2.2. Приближение случайной энергии и эффективные потенциалы. Решеточные модели белка

1.4.3. Учет влияния растворителя

1.5. Парадокс Левинталя

Глава 2. Концепция котрансляционного сворачивания белков 30 Заключение

Результаты и обсуждения

Часть первая. Барьеры внутреннего вращения (БВВ) в белках

Введение: Проблема сворачивания белка и БВВ

Глава 3. Традиционное представление о БВВ в белках

3.1. Общепринятые величины БВВ в белках

3.2. Оценка величины БВВ в белках с использованием эмпирических потенциальных функций

Выводы

Глава 4. БВВ вокруг связей NCа и СаС в белках значительно выше общепринятых для них значений: расчетно-теоретическое обоснование

4.1. Введение

4.2. Поверхности потенциальной энергии (ППЭ) дппептидов

4.2.1. Дипептиды глицина и аланина

4.2.2. Дипептиды ряда других аминокислот

4.3. Особенности ППЭ глицина и аланина в олигопептидах

4.3.1. ППЭ олигопептидов глицина и аланина

4.3.2. ППЭ 5-го и 9-го остатков в декапептидах глицина и аданина

4.4. Влияние изменения молекулярной геометрии на ППЭ олигипептидов

4.5. Итоги расчетов ППЭ олигопептидов. БВВ вокруг связей NCa и СаС главной цепи полипептидов

4.6. Выводы

4.7. Рисунки и таблицы

Глава 5.* БВВ в белках значительно выше предполагаемых для них традиционных значений. Экспериментальное подтверждение данными о кристаллических структурах белков косвенно

5.1. Теоретические предпосылки

5.2. Предварительные результаты обработки банка белковых структур

5.3. Анализ распределения конформаций аминокислот в белках

5.4. Белковые структуры с серезными ошибками

5.5.Отрицательные конформации неглициловых остатков в белках

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Теоретическое исследование барьеров внутреннего вращения и механизма сворачивания белков»

Более полвека назад в экспериментах по изучению физико-химических и биологических свойств белков было обнаружено, что некоторые белки при определенных условиях проявляют свойство ренатурации — при удалении денатурирующего воздействия после денатурации восстанавливают свое исходное функционально-активное состояние, значит и нативную пространственную структуру (Neurath et al., 1944; Anson, 1945; Lumry & Eyring, 1954). Несколько позднее, на основании результатов экспериментов по исследованию денатурации и ренатурации рибонуклеазы А, демонстрирующие обратимость процесса денатурации, было выдвинуто предположение о том, что вся необходимая информация для установления нативной вторичной и третичной структуры белка находится в его первичной структуре — аминокислотной последовательности полипептидной цепи (White, Jr., 1961). Это предположение вскоре стало одной из центральных аксиом молекулярной биологии, автором которой считают Анфинсена, ссылаясь на его известную, представляющую Нобелевскую лекцию, работу ''Principles that govern the folding of protein chains" (Anfinsen, 1973).

В цитированной работе Анфинсеном была постулирована очень обнадеживающая в перспективе знаменитая термодинамическая гипотеза, согласно которой нативной конформации белка соответствует наименьшая свободная энергия Гиббса системы полипептидная цепь и физиологическая среда После выхода в свет работы Анфинсена в 1973 году, выяснение того, как сворачиваются белки и каким образом они делают это быстро и надежно, т.е. механизма сворачивания белка, стало одной из актуальных проблем молекулярной физико-химической биологии.

Считается, что понимание механизма сворачивания белков необходимо для решения на молекулярном уровне многих фундаментальных и практических задач биологии, медицины, биотехнологии. Важнейшими среди них являются: предсказание и разработка методов предсказания пространственной структуры белков и пептидов на основе известной первичной структуры, изучение влияния специфических мутационных изменений на пространственную структуру белков и активности ферментов, создание мутантных белков со специфическими характеристиками и искусственных белков с заданными свойствами, разработка и создание новых физиологически активных пептидов, выяснение механизмов болезней, вызванных неправильным сворачиванием белков, такие как болезни Альцгеймера, Паркинсона, Кройесфельда-Якобса.

Для решения проблемы сворачивания белка обычно исходят из двух концепций, двух разных подходов. Согласно одной концепции, нативная конформация белка формируется котрансляционно - в процессе биосинтеза полипептидной цепи на рибосоме по мере выхода из нее. Концепция обосновывалась тем, что биосинтез цепи на рибосоме происходит с ее N-конца к С-концу направленно (рис.1).

Рис.1. Ко- (слева) и посттрансляционное (справа) сворачивание белков То, что белки сворачивается котрансляционно, подтверждается результатами многочисленных экспериментов in vivo. Согласно этим результатам, полипептидные цепи белков будучи еще связанные с рибосомой: проявляют ферментативную активность присущие готовым белкам, связывают конформационные антитела готовых белков, формируют правильные, которые имеются в нативном белке, внутри- и межцепные дисульфидные связи, связывают лиганды или кофакторы, необходимые для выполнения белками свойственных им функций, формируют защищенные о г ферментативного расщепления компактные структуры. Однако неизвестно, как могут сворачиваться белки котрансляционно.

Другой подход к выяснению механизма сворачивания белков предполагает, что нативная конформация белка формируется посттрансляционно - после синтеза и полного выхода полипептидной цепи из рибосомы из состояния случайного клубка рис.1). Подход был основан на базе результатов двух типов in vitro экспериментов, полученных к началу 1970-х. Один тип - эксперименты по денатурации-ренатурации белков, по результатам которых многие денатурированные малые, глобулярные белки быстро восстанавливали натпвную структуру спонтанно после удаления денатурирующего воздействия. Результаты другого типа экспериментов связаны с получением синтетических аналогов ряда нативных белков путем химической сшивки аминокислот с использованием метода Меррифилда твердофазного синтеза,, в частности, рибонуклеазы-А, лизоцима, инсулина человека, цитохрома С. ,

Учитывая упомянутые выше результаты двух типов in vitro экспериментов, была сформулирована и теоретическая основа концепции посттрансляционного сворачивания белков в 1970-е годы в виде двух гипотез и пару утверждений. Одна гипотеза - гипотеза случайного клубка (random coil), согласно которой полипептидные цепи денатурированных и новосинтезированных на рибосоме белков 4 представляются как случайные статистические клубки. Другая гипотеза - уже упомянутая термодинамическая. Утверждается, что процесс сворачивания белка может быть представлен как переход «клубок - глобула», и что формирование нативной конформации белка in vivo и при ренатурации из денатурированного состояния (называют сворачиванием in vitro) происходят по одинаковому механизму и из состояния случайного клубка.

Опираясь на перечисленные выше гипотезы и утверждения a priori, в течение около последних лет сорока почти все теоретические и экспериментальные исследования по выяснению механизма сворачивания белков проводятся на основе посттрансляционного подхода. При этом широко используют эксперименты по денатурации и ренатурации белков и различные теоретические подходы, в частности, основанные на соображениях статистической механики, как удобные in vitro модели. В результате интенсивных исследований были предложены ряд феноменологических моделей механизма сворачивания белков (такие как каркасная, диффузионное столкновение, нуклеационное коллапсирование, и др.), а также разные теории и модели для описания, как самих белков, так и процесса их сворачивания. Была открыта расплавленная глобула - преднативное метастабильное компактное структурное состояние белка. Однако выяснить механизм сворачивания белков на основе посттрансляционного подхода не удается до сих пор.

Важным фундаментальным вопросом на пути решения проблемы сворачивания белка является выяснение того, каким образом белки сворачиваются быстро, поскольку число доступных полипептидной цепи дискретных конформаций астрономическое, и потребовалось бы астрономическое время, чтобы цепь приобрела единственную, соответствующую нативному белку конформацию путем перебора всевозможных вариантов. Тем не менее, белки сворачиваются и это они делают очень быстро, что является парадоксом, известным как парадокс Левинталя.

Итак, решение проблемы сворачивания белков требует ответить на обозначенные выше три фундаментальных вопроса: 1) сворачиваются ли белки ко-или посттрансляционно, т.е. в процессе, или после синтеза полипептидной цепи на рибосоме, 2) каков механизм сворачивания белков, и 3) каково объяснение быстрого сворачивания белков?

Одной из основных целей при выяснении механизма сворачивания белков является предсказание нативной пространственной структуры белков по их известной первичной структуре - аминокислотной последовательности. Она формируется в результате конформационных превращений полипептидной цепи, под воздействием внутри- и межмолекулярных сил взаимодействия аминокислотных 5 остатков цепи друг с другом и с молекулами среды. В результате цепь приобретает нативную конформацию, преодолевая различные энергетические барьеры по углам вращения ф и цг вокруг связей NC" и СаС главной цепи и по углам х вокруг связей боковых цепей аминокислотных остатков. Движущей силой сворачивания белка является спонтанное стремление системы полипептидная цепь и вода (основная компонента физиологической среды) к уменьшению свободной энергии стабилизации (свободная энергия Гиббса). Она может быть записана в виде

AGCma6 ~ А Нцепь - Т А5цепь + Д&гидрат (*) где АНцепь- энтальпия (связывающая энергия), AS,,ct,b- энтропия и AGei„)pam - свободная энергия гидратации (сольватации) цепи, Т- температура в абсолютной шкале.

Предложены различные рецепты и формулы для вычисления каждого из входящих в выражение (*) вкладов, а также эмпирические модели, учитывающие гидратацию полипептидной цепи. Эти рецепты, однако, все еще достаточно далеки от совершенства. В частности, давно известно, что функционалы используюемые для оценок энтальпиппого вклада - внутри- и межмолекулярных взаимодействий, построенные на основе атом-атомных потенциалов невалентного взаимодействия типа "6-ехр" Букингема или "6-12" Леннарда-Джонса и торсионных потенциалов, страдают от очевидных серьезных недостатков (Scheraga, 1968; Каплан и Родимова 1978; Pullman, 1980; Vasquez et al., 1994). Поэтому на пути решения проблемы сворачивания белков является актуальным создание простых и надежных расчетных методов для реалистической оценки внутри- и межмолекулярных взаимодействий полипептидов, и время от времени в литературе предлагаются новые потенциальные функции или модифицированные варианты существующих потенциалов.

Па основании изложенного выше, целью данной диссертационной работы являлась исследование проблемы сворачивания белков с использованием расчетно-теоретических и аналитических подходов. Работа посвящена следующим фундаментальным вопросам проблемы:

- Создание надежного расчетного метода для оценок внутри- и межмолекулярных взаимодействий (энтальпии) полипептидов и других биоорганических молекул;

- Создание алгоритмов и вычислительных программ для: построения'молекулярной модели олигопептидов, расчетов поверхности потенциальной энергии (ППЭ) олигопептидов и отдельных аминокислотных остатков в них, обработки данных банка белковых структур и вычисления конформации полипептидных цепей из атомных координат белков, статистического анализа конформации аминокислотных остатков в трехмерных структурах белков, построения конформационных карт;

- Расчетно-теоретическое исследование ППЭ олигопептидов аминокислот и оценки величины барьеров внутреннего вращения вокруг связей NCa и СаС главной цепи полипептидов с использованием созданного метода и роли этих барьеров в изучении проблемы сворачивания белков;

- Выяснение степени адекватности двух посттрансляционного и котрансляционного подходов для решения проблемы сворачивания белков, обоснование одного из них;

- Выяснение возможного механизма процесса сворачивания белков, предявление потверждающих предложенный) схему данных.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, основных выводов и списка опубликованных по теме и цитированных 498 работ. Во введении представлены актуальность проблемы, цель и задачи исследования. В обзоре литературы, состоящим из двух глав, представлены успехи, достигнутые в исследованиях проблемы сворачивания белков. Раздел «результаты исследований и обсуждение» состоит из трех частей, включающих 10 глав. В первой части основное внимание сосредоточено на оценке барьеров внутреннего вращения (БВВ) в белках. Предлагается новый расчетный метод для конформационного анализа и изчения взаимодействия полипептидов и других органических молекул - модифицированный метод фрагмент-фрагментных взаимодействий (ФФВ). Приведены результаты расчетов поверхности потенциальной энергии дипептидов и олигопептидов ряда аминокислот, полученные с применением метода ФФВ. Даны оценки величины БВВ вокруг связей NCa и СаС полипептидной цепи белков. Значительное место уделено анализу трехмерных структур белков из банка белков и конформаций аминокислотных остатков встречаемых в этих структурах. Вторая часть посвящена анализу подхода посттрансляционного сворачивания белков. На основе результатов делается вывод о неполной адекватности данного подхода решению проблемы сворачивания белков. В третьей части диссертации прослежен биогенез белковой цепи вкратце от начала биосинтеза на рибосоме до завершения сворачивания в водных компартментах клетки. Имеющиеся данные о структуре рибосомы, особенностях биосинтеза полипептидных цепей, временах. биосинтеза и сворачивания белков позволили обосновать, почему белки должны сворачиваться» котрансляционно и предложить возможный механизм сворачивания белков на этой основе. Приведены данные; экспериментальные - известные из литературы, и собственные - полученные в расчетах олигопептидов, которые поддерживают предлагаемую схему сворачивания белков.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Башаров, Махмуд Ашыг-оглы

Основные результаты и выводы

Разработан надежный полуэмпирический расчетный метод для конформационного анализа и изучения взаимодействия полипептидов и других органических молекул - метод фрагмент-фрагментных взаимодействий (ФФВ).

С использованием метода ФФВ установлено:

Относительные энергии предпочтительной и стабильных конформаций аминокислот и величины барьеров между этими конформациями не превышают 3 ккал/моль.

В белках возможны образования специфических, Н-я водородных связей с энергией стабилизации до 2,5 ккал/моль. Эти связи могут сыграть существенную роль в формировании и стабилизации пространственной структуры белков.

Величины барьеров внутреннего вращения (БВВ) вокруг связей NC и СС по диэдральиым углам (р и ц/ основной цепи полипептндов, которые традиционно считаются незначительными и сравнимы с кТпри комнатной температуре (в среднем около 0,7 ккал/моль для обеих величин), достаточно высокие. БВВ вокруг связей NC составляет около 16 ккал/моль, что сопоставимо с транс-цис барьером пептидной связи, а вокруг связей СС - около 6 ккал/моль.

Наличие высоких БВВ вокруг связей NC полипептидов подтверждается данными о кристаллических структурах белков косвенно, следующими результатами анализа данных банка белковых структур (PDB):

В наилучшим образом расшифрованной структуре белка доля неглициновых остатков в положительных - с положительным значением угла (р - конформациях и пептидных связей в цис-конформации составляет менее 2 процентов. В структуре многих белков не встречаются пеглнциновые остатки в положительной и пептидные связи в цис- конформации.

Изменение функционального состояния, условий кристаллизации, кристаллизационной среды, кристаллической формы, а также мутационные изменения белка не приводят к изменению в его пространственной структуре полярности (знака) угла вращения (р вокруг связи NCa неглициновых остатков, а также угла со всех пептидных связей.

Наличие в структуре белка заметного числа неглициновых остатков в положительной конформации указывает на возможные локальные ошибки в ней. Это может служить простым критерием оценки качества расшифрованной структуры и может быть использовано в процедурах уточнения структуры белка методами структурного анализа.

Из-за высоких БВВ вокруг связей NC и СС аминокислотные остатки в белках обладают ограниченной способностью к конформационным изменениям и возможностью находиться лишь' в нескольких дискретных конформациях. Стабильность нативной структуры и способность к ренатурации белков, избирательное каталитическое действие ферментов и выполнение белками свойственных им функций, а также эффективное сворачивание белков, более вероятно, обусловлены наличием высоких БВВ вокруг связей NC и СС полипептидной цепи.

Из-за высоких БВВ вокруг связей NC и СС полипептидные цепи белков вряд ли могут приобрести состояние случайного клубка, так как по определению в этом состоянии вращения вокруг связей NC и СС должны быть свободными. Поэтому, и по причине того, что белки в сильно денатурирующих условиях не денатурируют полностью, а обладают остаточной упорядоченной структурой, возникает сомнение в твердой обоснованности постатрансляционного подхода к решению проблемы сворачивания белков.

Удлинение белковой цепи на один аминокислотный остаток при биосинтезе происходит на порядки медленнее формирования элементов вторичной структуры и компактных состояний в развернутой полипептидной цепи, о чем свидетельствует сравнительный анализ известных данных. На этом основании и учитывая известные данные о том, что рибосома и синтезируемая полипептидная цепь не образуют ассоциат, белки должны сворачиваться котрансляционно в соответствии со следующей схемой. Сворачивание белка происходит последовательными этапами, по мере поступления аминокислотных остатков полипептидной цепи из рибосомы в цитоплазму. На каждом этапе формируется конкретная конформация N-концевой части цепи, выступающей из рибосомы, которая может измениться на следующем этапе. На всех этапах процесса, формирование структуры N-концевой части, а также на последнем этапе нативной конформации белка происходит за времена не больше 0,01 секунды.

Список опубликованных по теме диссертации основных работ

1. Башаров М.А., Волькенштейн М.В., Голованов И.Б., Ермаков Г.Л., Научитель В.В., Соболев В.М. (1984а). Связь-евязевые взаимодействия. I. Простое соотношение для оценок связь-связевого взаимодействия. Ж. структ. химии 25, N1, 31-35.

2. Башаров М.А., Волькенштейн М.В., Голованов И.Б., Соболев В.М. (19846). Связь-связевые взаимодействия. II. Барьеры внутреннего вращения в насыщенных органических молекулах. Ж. структ. химии 25, N1, 36-41.

3. Башаров М.А., Волькенштейн М.В., Голованов И.Б., Соболев В.М. (1984в). Связь-связевые взаимодействия. III. Барьеры внутреннего вращения в ненасыщенных углеводородах. Ж. структ. химии 25, N2, 3-8.

4. Башаров М.А., Волькенштейн М.В., Голованов И.Б., Ермаков Г.Л., Соболев В.М. (1984г). Связь-связевые взаимодействия. IV. Барьеры внутреннего вращения в альдегидах, кетонах, сложных эфирах, органических кислотах, амидах и аминокислотах. Ж. структ. химии 25, N2, 9-13.

5. Башаров М.А., Волькенштейн М.В., Голованов И.Б., Ермаков Г.Л., Научитель В.В., Соболев В.М. (1984д). Связь-связевые взаимодействия. V. Димеры молекул водорода и углеводородов различных классов. Ж. структ. химии 25, N3,17-22.

6. Башаров М.А., Волькенштейн М.В., Голованов И.Б., Научитель В.В., Соболев В.М. (1986а). Роль электростатических взаимодействий в стабилизации а-спиралей пептидов. Докл. АН СССР 286, 1261 -1264.

7. Башаров М.А., Волькенштейн М.В., Голованов И.Б., Лазарев Ю.А., Соболев В.М. (19866) Ня-связи в амидах и пептидах. Докл. АН СССР 287, 211-215.

8. Башаров М.А., Волькенштейн М.В., Голованов И.Б., Гренадер А.К., Ермаков Г.Л. (1986в). Конформационный анализ и корреляционное соотношение структура — активность некоторых потенциально активных антиаритмиков лидокаинового ряда. Биофизика 31, 741-746.

9. Башаров М.А., Волькенштейн М.В., Голованов И.Б., Научитель В.В., Соболев В.М. (1987а). Стабильность а-спиральной структуры олигопептидов. Молекулярная биология 21, 743-749.

10. Башаров М.А., Волькенштейн М.В., Голованов И.Б., Научитель В.В., Соболев В.М. (19876). Роль Нтс-водородных связей в стабилизации спиральных структур олигопептидов. Молекулярная биология 21, 1339-1345.

11. Башаров М.А., Волькенштейн М.В., Голованов И.Б., Научитель В.В., Соболев В.М. (1987в). Роль Ня-водородных связей и электростатических взаимодействий в стабилизации различных структур пептидов. В сб: Межмолекулярное взаимодействие и конформации молекул. Ред. Петропавлов И.Н., Зоркий П.М., Пущино, 96-104.

12. Башаров М.А., Волькенштейн М.В., Голованов И.Б. (1988). Влияние боковых радикалов на структуру пептидов. Поверхности потенциальной энергии модельных дипептидов аланина и фенилаланина. Молекулярная биология 22, 1217-1225.

13. Башаров М.А., Волькенштейн М.В., Голованов И.Б., Научитель В.В., Соболев В.М. (1989а). Метод фрагмент-фрагментных взаимодействий. I. Краткое описание и документация метода для оценок межмолекулярных взаимодействий. Ж. обшей химии 59,489-502.

14. Башаров М.А., Волькенштейн М.В., Голованов И.Б., Научитель В.В., Соболев В.М. (19896). Метод фрагмент-фрагментных взаимодействий. II. Оценки внутримолекулярных взаимодействий. Ж обшей химии 59, 503-512.

15. Башаров М.А. (1990). Некоторый взгляд на формирование пространственной структуры белков. Молекулярная биология 24, 1274-1282.

16. Башаров М.А. (1995а). Модифицированный метод фрагмент-фрагментных взаимодействий для изучения внутри- и межмолекулярных взаимодействий. Журнал физической химии 69, 1422-1426.

17. Башаров М.А. (19956). Поверхности потенциальной энергии пептидов и конформации аминокислотных остатков в белках. Предварительные результаты обработки банка белковых структур. Биофизика 40, 260-273.

18. Башаров М.А. (1996). Роль стартовой конформации в формировании пространственной структуры белка. Отрицательные конформации неглициновых остатков в белковых структурах. Докл. Акад. наук 348, 115-118.

19. Башаров М.А. (19976). Роль шаперонинов в сворачивании белков. Новая модель архитектуры строения GroEL/GroES комплекса. Биохимия 62, 489-498.

20. Башаров М.А. (1997а). Распределение конформаций аминокислотных остатков, встречающихся в трехмерных структурах белков. Анализ неглициновых остатков, находящихся в "положительных" конформациях. Биофизика 42, 753-764.

21. Башаров М.А. (2000). Концепция посттрансляционного сворачивания белков: насколько она реалистична? Биохимия 65, 1400-1408.

22. Башаров М.А. (2000). Котрансляционное сворачивание белков. Биохимия 65, 1639-1644.

23. Башаров М.А. (2002). Имеют ли синтетические белки отношение к проблеме сворачивания белков? Биофизика 47, 989-995.

24. Basharov, М.А. (2002). Protein folding: Chemically synthesized proteins. In: Recent Research Developments in Protein Folding, Stability and Design, M. Gromiha, S. Selveraj, Eds. (Research Signpost, Trivandrmn, India), pp. 167-175.

25. Basharov, M.A. (2003). Protein folding. J. Cell. Mol. Med. 7, 223-237.

26. Basharov, M.A., Allakhverdiev, S.I. (2008). Expedience of protein folding modeling during progressive elongation of polypeptide chain. The Open Struct. Biology J. 2, 31-32.

27. Basharov, M.A. (2008). Protein folding: Requirement for simulations on the basis of sequential growth of polypeptides. Biochemistry: An Indian J. 2, 63-65.

Заключение

Представленные в этой заключительной, третьей части работы данные и соображения можно резюмировать следующим образом.

Изменение химической структуры полипептидной цепи белка на один аминокислотный остаток при биосинтезе происходит по времени (составляет не менее 0,01с; наблюдаемое при наиболее благоприятных условиях минимальное время 0,046с) медленнее формирования элементов вторичной структуры (составляет

П Л с <1

10 - 10' с) и компактных состояний (10* - 10' с) в полипептидной цепи, а также предполагаемого для сворачивания белков времени (10"4— 10"2с). Этот факт являются твердым основанием того, почему белки должны сворачиваться котрансляционно в процессе биосинтеза.

Белки сворачиваются котрансляционно (котранслокационно), в соответствии со следующей схемой. Сворачивание белка начинается с момента поступления из транслокационного комплекса (рибосома или транслокон в мембране) N-концевого аминокислотного остатка его полипептидной ^ цепи в компартмент сворачивания, продолжается во время транслокации цепи и завершается после импорта последнего С-концевого остатка в компартмент. Процесс сворачивания белка происходит последовательными этапами, по мере транслокации аминокислотных остатков цепи в компартмент сворачивания. На каждом этапе формируется определенная (конкретная) структура N-концевой части цепи, выступающей из транслокационного комплекса, которая может измениться на следующем этапе. На всех этапах процесса фолдинга формирование структуры N-концевой части цепи, а также на последнем этапе - нативной конформации белка, происходит быстрее необходимого времени для совершения транслокационным комплексом транслокационного цикла, которое не меньше 0,01 секунды.

Для сворачивания белков более подходящим является термин «котранслокационное» сворачивание, нежели «котрансляционное», тем более термин «трансляция», как принято, обозначает процесс трансляции генетического кода в первичную, аминокислотную последовательность белка.

Список литературы диссертационного исследования доктор физико-математических наук Башаров, Махмуд Ашыг-оглы, 2009 год

1. Anfinsen, C.B., and Haber, E. (1961). Studies on die reduction and re-formation of protein disulfide bonds./. Biol. Chem. 236, 1361-1363.

2. Anfinsen, C.B. (1973). Principles that govern the folding of protein chains. Science 181,223-230.

3. Anfinsen, C.B. & Scheraga, H.A. (1975). Experimental and theoretical aspects of protein folding. Adv.in Prot. Chem 29, 205-300.

4. Anson, M.L. (1945). Protein denaturation and the properties of protein groups. Adv. in Prot. Chem. 2, 361-386.

5. Arcus, V.L., Vuilleumier, S., Freund, S.M.V., Bycroft, M., and Fersht, A.R. (1994). Toward solving the folding pathway of barnase: The complete backbone I3C, 15N, and *H NMR assignments of its pH-denatured state. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 94129416.

6. Ami, R., Heinemann, U., Tokuoka, R., and Saenger, W. (1988). Three-dimensional structure of the ribonuclease T1 *2'-GMP complex at 1.9A resolution. J. Biol. Chem. 263, 15358-15368.

7. Baca, M., Muir, T.W., Schnolzer, M., & Kent S.B.FI. (1995). Chemical ligation of cysteine containing peptides: synthesis of a 22kDa tethered dimer of HIV-1 protease. J. Am. Chem. Soc. 117,1881-1887.

8. Baker, D., and Agard, D.A. (1994). Kinetics versus thermodynamics in protein folding. Biochemistry 33, 7505-7509.

9. Baker, D. (1998). Metastable states and folding free energy barriers. Nat.Struct.BioL 5,1021-1024.

10. Baldwin, RL (1995). a-helix formation by peptides of defined sequence. BiophChem. 55,127-135.

11. Baldwin, R.L. (2007). Energetics of protein folding. J Mol Biol 371, 283-301. Baldwin, R.B., and Rose, G.D. (1999a). Is protein folding hierarchic? I. Local structure and peptide folding. Trends Biochem. Sci. 24, 26-33.

12. Ban, N., Nissen, P., Hansen, J., Moore, P.B., and Steitz, T.A. (2000). The complete atomic structure of the large ribosomal subunit at 2.4 A resolution. Science 289, 905920.

13. Bayer, E., Jung, G., & Hagenmaier, H. (1968). Untersuchungen zur totalsynthese des ferredoxins -I. Tetrahedron 24, 4853-4860.

14. Brant, D.A., & Flory, P.J. (1965a). The configuration of random polypeptide chains. I. Experimental results. J. Am. Chem. Soc. 87,2788-2791.

15. Brant, D.A., & Flory, P.J. (1965b). The configuration of random polypeptide chains. II. Theory. J. Am. Chem. Soc. 87, 2791-3000.

16. Brant, D.A., Miller, W.G., and Flory, P.J. (1967). Conformational energy estimates forstatistically coiling polypeptide chains. J. Mol. Biol. 23, 47-65.

17. Brimacombe, R. (2000). The bacterial ribosome at atomic resolution. Structure 8,1. R195-R200.

18. Bryngelson, J.D., Onuchic, J.N., Socci, N.D., and Wolynes, P.G. (1995). Funnels, pathways, and the energy landscape of protein folding: a synthesis. Proteins 21, 167195.

19. Bukau, В., and Horwich, A. (1998). The FIsp70 and Hsp60 chaperone machines. Cell 92,351-366.

20. Bukau, В., Deuerling, E., Pfund, Ch., Craig, E.A. (2000). Getting newly synthesized proteins into shape. Cell 101, 119-122.

21. Burgess AW, Scheraga HA. Assessment of some problems associated with prediction of the three-dimensional structure of a protein from its amino-acid sequence. (1975). Proc Natl Acad Sci USA 72, 1221-1225.

22. Calmettes, P., Roux, В., Durand, D., Desmadril, M., & Smith, J.C. (1993). Configurational distribution of denatured phosphoglycerate kinase. J. Mol. Biol. 231, 840-848.

23. Carra, J.H., and Privalov, P.L. (1996). Thermodynamics of denaturation of staphylococcal nuclease mutants: an intermediate state in protein folding. FASEB J. 10, 67-74.

24. Chaffotte, A.F., Guijjarro, J.I., Guillou, Y., Delepierro, M., and Goldberg M.E. (1997). The "pre-molten globule", a new intermediate in protein folding. J. Protein Chem. 16, 433-439.

25. Chan, H.S., and Dill, K.A. (1991). "Sequence space soup" of proteins and copolymers. J.Chem.Phys. 95, 3775-3787.

26. Chan, H.S., and Dill, K.A. (1993). Energy landscape and the collapse dynamics of homopolymers. J. Chem. Phys., 99, 2116-2127.

27. Chan, H.S., and Dill, K.A. (1994). Transition states and folding dynamics of proteins and heterepolymers. J. Chem. Phys. 100, 9238-9257.

28. Chavancy, G., and Garel, J.-P. (1981). Does quantitative tRNA adaptation to codon content in mRNA optimize the ribosomal translational efficiency? Proposal for a translational system model. Biochimie 63, 187-195.

29. Chen, W., Helenius, J., Braakman, I., and Helenius, A. (1995). Cotranslational folding and calnexin binding during glycoprotein synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 6229-6233.

30. Chen, X., & Schnell, D.J. (1999). Protein import into chloroplasts. Trend.Cell Biology 9,222-227.

31. Chothia, C. (1984). Principles that determine the structure of proteins.A. Rev.Biochem. 53,537-572.

32. Clark-Lewis, I., Aebersold, R., Ziltener, H., Schrader, J.W. Hood, L.E., & Kent, S.B.H. (1986). Automated chemical synthesis of a protein growth factor for hemopoietic cells, interleukin-3. Science 231, 134-139.

33. Cotton, F.A., Hazen, E.E.,Jr., and Legg, M.J. (1979). Staphylococcal nuclease: proposed mechanism of action based on structure of enzyme-thymidine 3',5'-bisphosphate-calcium ion complex at 1.5A resolution. Proc.Natnl.Acad.Sci. USA 76, 2551-2555.

34. Cowie, D.B., Spiegelman, S., Roberts, R.B., and Duerksen, J.D. (1961). Ribosomebound p-galactosidase. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 47, 114-122.

35. Creighton, Т.Е. (1988). Toward a better understanding of protein folding pathways.

36. Proc. Natl. Acad.Sci USA 85, 5082-5086.

37. Creighton, Т.Е. (1990). Protein folding. Biochem. J. 270, 1-16.

38. Creighton, Т.Е. (1991). Stability of folded conformations. Cur.Opin.in Struct. Biol. 1,5.16.

39. Daggett, V., and Fersht, A.R. (2003). The present view of the mechanism of protein folding. Nat Rev Mol Cell Biol 4, 497-502.

40. Dawson, P.E., Muir, T.W., Clark-Lewis, I., & Kent, S.B.H. (1994). Synthesis of proteins by native chemical ligation. Science 266, 776-779.

41. Dawson, P.E., Churchill, M.J., Ghadiri, M.R., & Kent S.B.H. (1997). Modulation of reactivity in native chemical ligation through the use of thiol additives. J. Am. Chem. Soc. 119, 4325-4329.

42. De Cohen, JL (1970). Folding of the polypeptide chain during biosynthesis./. Mol. Biol. 49,405-414.

43. Derrida, B. (1981). Random energy model: An exactly solvable model of disordered systems. Phys.Rev. B24, 2613-2626.

44. Di Nola A., Berendsen H.J.C., and Edholm O. (1984). Free energy deter mination of polypeptide conformations generated by molecular dynamics. Macromolecules, 17, 2044-2050.

45. Dill, K.A., Bromberg, S., Yue, K., Fiebig, K.M., Yee, D.P., Thomas, P.D., and Chan, H.S. (1995). Principles of protein folding A perspective from simple exact models. Protein Sci. 4, 561-602.

46. Dill, K.F., & Shortle, D. (1991). Denatured states of proteins. Ann. Rev. Biochem. 60, 795-825.

47. Dinur, U, & Hagler, AT (1991).Approaches to empirical force fields. In:"Review of computational chemistry", (eds. K.B. Lipkowitz and D.B. Boyd), pp.99-164. Wiley-VCH, New York, NY.

48. Dobson, C.M. (1992). Unfolded proteins, compact states and molten globules. Curr. Opin. Struct. Biol. 2, 6-12.

49. Drakenberg Т., Dahlqvist K.-I., and Forsen S. J. (1972). The barriers to internal rotation in amides. IV. N,N-dimethylamides; Substituent and solvent effects. J.Phys.Chem. 16, 2178-2183.

50. Duong, F., Eichler, J., Price, A., Leonard, M.R., and Wickner, W. (1997). Biogenesis of the gram-negative bacterial envelope. Cell 91, 567-573.

51. Economou, A., Pogliano, J.A., Beckwith, J., Oliver, D.B., Wickner, W. (1995). SecA membrane cycling at SecYEG is driven by distinct ATP binding and hydrolysis events and is regulated by SecD and SecF. Cell 83, 1171-1181.

52. Eigen, M. (1968). Dynamics of conformational changes in helical macromolecules. Chim.Phys. 65, 53.

53. Ellis, R.J., and van der Vies, S.M. (1991). Molecular chaperones. Annu.Rev.Biochem. 60, 321-347.

54. Ellis, R.J., and Hartl, F.-U. (1996). Protein folding in the cell: competing models of chaperonin function. FASEBJ. 10, 20-26.

55. Ellis, R.J., and Hartl, F.-U. (1999). Principles of protein folding in the cellular environment. Curr. Opin. inStruct. Biology 9, 102-110.

56. Ellis, R.J., and Pinheiro, T.J.T. (2002). Danger misfolding proteins. Nature 416,483484.

57. Ellis, J. R., and Minton, A.P. (2006). Protein aggregation in crowded environments. Biol. Chem. 387, 485-497.

58. Engh, R.A., and Huber, R. (1991). Accurate bond and angle parameters for X-ray protein structure refinement. Acta Cryst. A47, 392-400.

59. Epstein, C.J., Goldberger, R.F., and Anfinsen, C.B. (1963). The genetic control of tertiary protein structure: studies with model systems. Cold Spring Harbor Symp. Ouantit. Biology 28, 439-449.

60. Epstein, H.F., Schechter, A.N., Chen, R.F., and Anfinsen, C.B. (1971). Folding of staphylococcal nuclease: kinetic studies of two processes in acid renaturation. JMol Biol. 60, 499-508.

61. Ewig, C.S., Thacher, T.S., and Hagler, A.T. (1999). Derivation of class II force fields, 7: Nonbonded force field parameters for organic compounds. J. Phys. Chem. B33, 6998-7014.

62. Fabiola, F., Bertram, R., Korostelev, A., and Chapman, M.S. (2002). An improved hydrogen bond potential: Impact on medium resolution protein structures. Protein Science 11, 1415-1423.

63. Fersht, A., and Daggett, V. (2002). Protein folding and unfolding at atomic resolution. Cell 108, 573-582.

64. Ferrer, M., Woodward, C., and Barany, G. (1992). Solid-phase synthesis of bovine pancreatic trypsin inhibitor (BPTI) and two analogues. Int. J. Peptide Protein Res. 40, 194-207.

65. Fink, A.L., Calciano, L.J., Goto, Y., Kurotsa, Т., & Palleros, D.R. (1994). Classification of acid denaturation of proteins: intermediate and unfolded states. Biochemistry 33, 12504-12511.

66. Finkelstein, A.V., and Reva, B.A. (1991). A search for the most stable folds of protein chains. Nature, 351, 497-499.

67. Finkelstein, A.V., and Badretdinov, A.Y. (1997). Rate of protein folding near the point of thermo-dynamic equiluibriun between the coil and the most stable chain fold. Fold. & Design,!, 115-121.

68. Fischer, G., and Sclimid, F.X. (1990). The mechanism of protein folding. Implications of in vitro refolding models for de novo protein folding and translocation in the cell. Biochem. 29, 2205-2212.

69. Fischcr D., Rice D., Bowie J.U., and Eisenberg D. (1996). Assigning amino acid sequences to 3D protein folds. FASEBJ., 10, 126-136.

70. Fitzkee, N.C., and Rose, G.D. (2004). Reassessing random-coil statistics in unfolded proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 12497-12502.

71. Flanagan, J.A., Kataoka, M., Fujisawa, Т., & Engelman, D.M. (1993). Mutations can cause large changes in the conformation of a denatured state. Biochemistry 32, 1035910370.

72. Freire, E., andBiltonen, R.L. (1978). Statistical mechanical deconvolution of thermal transitions in macromolecules. I. Theory and application to homogeneous systems. Biopolymers 17, 463-479.

73. Frydman, J., Nimmesgern, E., Ohtsuka, K., and Hartl, F.U. (1994). Folding of nascent polypeptide chains in a high molecular mass assembly with molecular chaperones. Nature 370,111-117.

74. Fueno, Т., Nagase, S., Tatsumi, K., Yamaguchi, K. (1972). An intermolecular perturbation approach to the cycloaddition of carbens toward olefins. Reaction path and stereoselectivity. Theoret. Chim. Acta 26,43-54.

75. Fukui, K., and Fujimoto, H. (1968). An MO theoretical interpretation of the nature chemical reactions. Partitioning analysis of the interaction energy. Bull. Chem. Soc. Japan 41,1989-1997.

76. Ganguly, P. (1995). Orbital radii and enviroment-independent transferable atomic length scales:J.Am.Chem.Soc. 117, 1777-1782,

77. Garel, J.-R. (1978). Early steps in the refolding reaction of reduced ribonuclease A. J. Mol. Biol. 118,331-345.

78. Gillespie, J.R., and Shortle, D. (1997). Characterization of long-range structure in the denatured state of staphylococcal nuclease. I. Paramagnetic relaxation enhancement by nitroxide spin labels. J. Mol. Biol. 268, 158-169.

79. Go N., Taketomi H. (1978). Respective roles of short- and long- range interactions in protein folding. Proc. Natnl.Acad.Sci. USA 75, 559-563.

80. Go, N. (1983). Theoretical studies of protein folding. Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 12, 183-210.

81. Goldman, Y.E., and Brenner, B. (1987). Molecular mechanism of muscle contraction. Ann. Rev. Physiol. 49, 629-636.

82. Godbole, S., Hammack, В., and Bowler, B.E. (2000). Measuring denatured state energetics: Deviations from random coil behavior and implications for the folding of i so-1-cytochrome c. J. Mol. Biol. 296, 217-228.

83. Gorovits, B.M., Seale, J.W., Horowitz, P.M. (1995). Residual structure in urea-denatured chaperonin GroEL. Biochemistry 34, 13928-13933.

84. Goto, Y., Takahashi, N. and Fink, A.L. (1990). Mechanism of acid-induced folding of proteins. Biochemistry 29, 3480-3488.

85. Griebenow, K., and Klibanov, A.M. (1996). On protein denaturation in aqueous-organic mixtures but not in pure organic solvents. J. Am. Chem. Soc. 118, 1169511700.

86. Guo, Z., and Thirumalai, D. (1997). The nucleation-collapse mechanism in protein folding: evidence for the non-uniqueness of the folding nucleus. Folding & Design 2, 377-391.

87. Gutin A.M., Shakhnovich E.I. (1993). Ground state of random copolymers and thediscrete random energy model. J.Chem.Phys. 98, 8174-8177.

88. Gutte, В., and Merrifield, R.B. (1969). The total synthesis of an enzyme with

89. Ribonuclease A activity. J. Am. Chem. Soc. 91, 501-502.

90. Gutte, В., & Merrifield, RB (1971). The synthesis of Ribonucleae A.

91. J. Biol. Chem,246,1922-1941.

92. Hackeng, T.M., Mounier, C., Bon, C., Dawson, P.E., & Griffin, J.H. (1997). Total chemical synthesis of enzymatically active human type II secretory phospholipase A2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 7845-7850.

93. Hackeng, T.M., Fernandez, J.A., Dawson, P.E., Kent, S.B.H. and Griffin, J.H. (2000).

94. Chemical synthesis and spontaneous folding of a multidomain protein: Anticoagulantmicroprotein S. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 14074-14078.

95. Hagiwara, D., Neya, M., Yoshio, M., Hemmi, K., & Hashimoto, M. (1984). Totalsynthesis of urogastrone (human epidermal growth factor, h-EGF).

96. J. Chem.Soc. Chem. Commun. 1676-1678.

97. Hancock, W.S., Prescott, D.J., Marshall, G.R. and Vagelos, P.R. (1972). Acyl-carrier protein. XVIII. Chemical synthesis and characterization of a protein with acyl-carrier protein activity. J. Biol. Chem. 247, 6224-6233.

98. Hansen, W.J., Lingappa, V.R., and Welch, W.J. (1994). Complex environment of nascent polypeptide chain. J. Biol. Chem. 269, 26610-26613.

99. Haschemeyer, A.E.V. (1976). Kinetics of protein synthesis in higher organisms in vivo. Trends biochem. Sci. 1, 133-136.

100. Haucke, V., and Schatz, G. (1997). Import of proteins into mitochondria and chloroplasts. Trends in Cell Biology 7, 103-106.

101. Hardesty, В., Tsalkova, T, and Kramer, G (1999). Co-translational folding. Curr. Op.Struct.Biol. 9, 111-114.

102. Heath, W.F., & Merrifield, R.B. (1986). A synthetic approach to structure-function relationships in the murine epidermal growth factor molecule. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 6367-6371.

103. Head-Gordon, Т., Head-Gordon, M., Frisch, M.J., Brooks III, C.L., and Pople, J.A. (1991).Am. Chem. Soc. 113, 5989-5997.

104. Hirschmann, R., Nutt, R.F., Veber, D.F., Vitali, R.A, Varga, S.L., Holly, F.W., and

105. Jackson, E. (1998). How do small single-domain proteins fold? Folding & Design 3, R81-R91.

106. Jackson, E., and Fersht, A.R. (1991). Folding of chymotrypsin inhibitor-2. 1. Evidence for a two-state transition. Biochemistry 30, 10428-10435.

107. Jaenicke, R. (1987). Folding and Association of proteins. Prog. Biophys. Mol. Biol. 49, 117-237.

108. Jaennicke, R. (1991). Protein Folding: local structures, domains, subunits, and assemblies. Biochemistry 30, 3147-3161.

109. Johnson M.S., Overington J.P. and Blundell, T.L. (1993). Alignment and searching for common protein folds using a databank of structural alignments. J. Mol. Biol. 231, 735-752.

110. Jones T.A., and Thirup S. (1986).Using known substructures in protein model building and crystallography. EMBOJ., 5, 819-822.

111. Jorgensen, W.L., and Rives, J.T. (1988). The OPLS (optimized potential for liquid simulations) potential functions for proteins, energy minimization for crystals of cyclic peptides and crambin. J. Am. Chem. Soc. 110, 657-666.

112. Kamatari, Y.O., Konno, Т., Kataoka, M., & Akasaka, K. (1996). The methanol-inducedglobular and expanded denatured states of cytochrome c: a study by CD fluorescence,

113. NMR and small-angle X-ray scattering. J. Mol. Biol. 259, 512-523.

114. Kang, Y.K., Gibson, K.D., Nemethy, G., and Scheraga, Ы.А. J.Phys.Chem. 1988, V.92,4739.4742.

115. Karplus M., and Weaver D.L.(1976). Protein-folding dynamics. Nature 260, 404-406. Karplus M., and Weaver D.L.(1979). Diffusion-collision model for protein folding. Biopolymers 18, 1421-1437.

116. Karplus M., and Weaver D.L.(1994). Protein folding dynamics: The diffusion-collision model and experimental data. Protein Science 3, 650-668. Karplus M. & Petsko GA (1990). Molecular dynamics simulations in biology .Nature,347,631-637.

117. Karplus, M., and McCammon, J.A. (1983). Dynamics of Proteins: Elements and Function. Ann.Rev.Biochem. 53, 263-300.

118. Karplus M., Kushick J. (19810.Method for estimating the cong- urational entropy of macromolecules. Macromolecules 1981, V.14, 325-332.

119. Karplus, M. (1997). The Levinthal paradox: yesterday and today. Fold. & Design 2, S69-S75.

120. Kataoka, M., and Goto Y. (1996). X-ray solution scattering studies of protein folding. Folding & Design 1, R107-R114.

121. Kiefhaber, Т., Bachmann, A., Wildegger, G., and Wagner, C. (1997). Direct measurement of nucleation and growth rates in lysozyme folding. Biochemistry 36, 5108-5112.

122. Kiho, Y., and Rich, A. (1964). Induced enzyme formed on bacterial polyribosomes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 51, 111-118.

123. Kimura, Т., Chino, N., Kumagaye, S., Kuroda, H., Emura, J., and Sakakibara, S. (1990). Strategy for the synthesis of large peptides; synthesis of angiogenin as an example. Biochem. Soc. Trans. 18, 1297-1299.

124. Kinosita, K., Yasuda, R., Noji, H., Ishiwata, S., and Yoshida M. (1998). FrATPase: a rotary motor made a single molecule. Cell 93, 21-24. Kippen, AD, Sancho,J, and Fersht,AR (1994). Folding of barnase in parts. Biochem. 33;3778-3786.

125. Klimkowski, V.J., Ewbank, J.D., Van Alsenoy, C., Scarsdale, J.N., Schafer, L. (1982).

126. Molecular orbital constrained electron diffraction studies. Conformational analysis ofthe methyl ester of glycine. J. Am. Chem. Soc. 104, 1476-1480.

127. Kolb, V.A., Makeyev, E.V., and Spirin, A.S. (1994). Folding of firefly luciferaseduring translation in a cell-free system. EMBO J. 13, 3631-3637.

128. Kolb, V.A., Makeyev, E.V., and Spirin, A.S. (2000). Co-translational folding of aneukaryotic multidomain protein in a prokaryotic translation systemfirefly luciferaseduring translation in a cell-free system. J. Biol. Chem. 275, 16597-16601.

129. Kollman P.A. (1993). Free energy calculations: applications to chemical andbiochemical phenomena. Chem. Rev. 93, 2395-2417.

130. Komar, A.A., Kommer, A., Krasheninnikov, I.A., and Spirin, A.S. (1997).

131. Cotranslational folding of globin. J. Biol. Chem. 272, 10646-10651.

132. Komar, A.A., Kommer, A., Krashenininnikov, I.A., and Spirin, A.S. (1993).

133. Cotranslational heme binding to nascent globin chains. FEBS Lett., 326, 261-263.

134. Konno, Т., Kataoka, M., Kamatari, Y., Kanaori, K., Nosaka, A., & Akasaka, K. (1995).

135. Solution X-ray scattering analysis of cold-, heat-, and urea-denatured states in aprotein, Streptomyces subtilisin inhibitor. J.Mol. Biol. 251, 95-103.

136. Kouranov, A., and Schnell, D.J. (1996). Protein translocation at the envelope andthylakoid membranes of chloroplasts. J. Biol. Chem. 211, 31009-31012.

137. Kramer, G., Ramachandiran, V., and Hardesty, B. (2001). Cotranslational foldingomnia mea mecum porto? Int. J. Biochem. & Cell Biol. 33, 541-553.

138. Krasheninnikov, I.A., Komar, A.A., and Adzhubei, I.A. (1991). Nonuniform sizedistribution of nascent globin peptides, evidence for pause localization sites, and acotranslational protein-folding model. J. Prot. Chem. 10, 445-454.

139. Kudlicki, W, Chirgwin,J, Kramer,G, and Hardesty,B. (1995a). Folding of an enzymeinto an active conformation while bound as peptidyl-tRNA to the ribosome.

140. Biochemistrty 34, 14284-14287.

141. Kuwajima, K. (1989). The molten globule states as a clue for understanding the folding and cooperativity of globular-protein structure. Proteins: Struct. Fund. Genet. 6, 87103.

142. Prediction of protein conformation on the basis of a search for compact structures; teston avian pancreatic polypeptide. Protein Science, 2, 1715-1731.1.wo A., Kazmierkiewicz R., Czapleswki C., Groth M., Oldziej S., Wawak R.J.,

143. Karplus, M. (1998). All-atom empirical potential for molecular modeling and dynamics studies of proteins. J. Phys. Chem. B102, 3586-3616.

144. Makeyev E.V., Kolb, V.A., and Spirin, A.S. Enzymatic activity of the ribosome-bound nascent polypeptide. (1996). FEBS Lett. 378, 166-170.

145. Matthews, C.R. (1993). Pathways of protein folding. Ann. Rev. Biochem. 62, 653-683. May, Т., and Soil, J. (1999). Chloroplast precursor protein translocation. FEBS Letters 452, 52-56.

146. Mayo, S., Olafson, В., and Goddard, W.I. (1990). DREIDING: A generic force field for molecular simulations.,/. Phys. Chem. 94, 8897-8909.

147. McDonald, D.Q., and Still, W.C. (1992). AMBER torsional parameters for the peptide backbone. Tetrahedron Lett. 33, 7743-7746.

148. Miller, WG, & Goebel, CV (1968). Dimensions of protein random coils. Biochemistry!,3925-3935.

149. Miller, KJ (1990). Additivity methods in molecular polarizability. J.Am.Chem.Soc.m$551-%542.

150. Mullet, J.E., Klein, P.G., and Klein, R.R. (1990). Chlorophyll regulates accumulation of the plastid-encoded chlorophyll apoproteins CP43 and D1 by increasing apoprotein stability. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 4038-4042.

151. Neira, J.L., and Rico, M. (1997). Folding studies on ribonuclease A, a model protein. Folding & Design 2, Rl-Rl 1.

152. Neurath, H., Greenstein, J.P., Putnam, F.W., and Erickson, J.O. (1944). The chemistry of protein denaturation. Chem.Reviews 34, 157-265.

153. Onuchic, J.N., Wolynes, P.G., Luthey-Schulten, Z., and Socci, N.D. (1995). Toward an outline of the topology of a realistic protein-folding funnel. Proc. Natnl. Acad. Sci. USA 92, 3626-3630.

154. Onuchic, J.N., Socci, N.D. Luthey-Schulten, Z., and Wolynes, P.G. (1996). Protein-folding funnels: the nature of the transition state ensemble. Folding & Design 1,441450.

155. Ooi Т., Oobatake M., Nemethy G., and Scheraga H.A. (1987). Accessible surface areas as a measure of the thermodynamic parameters of hydration of peptides. Proc.Natnl.Acad.Sci. USA 84, 3086-3090.

156. O'Shea, E.K., Rutkowski, R., Stafford III, W.F., and Kim, P.S. (1989a). Preferential heterodimer formation by isolated leucine zippers from fos and jun. Science 245, 646648.

157. O'Shea, E.K., Rutkowski, R., and Kim, P.S. (1989b). Evidence that the leucine zipper is a coiled coil. Science 243, 538-542.

158. Pace, C.N., and Creighton, Т.Е. (1986). The disulfide folding pathway of ribonuclease T1. J. Mol. Biol. 188, 477-486.

159. Pace, C.N., Grimsley, G.R., Thomson, J.A., and Barnett, B.J. (1988). Conformational stability and activity of ribonuclease T1 with zero, one, and two intact disulfide bonds. J. Biol. Chem. 263, 11820-11825.

160. Pappu, RV., & Weaver, DL (1998). The early folding kinetics of apomyoglobin. Prot.Sci. 7,480-490.

161. Palmiter, R.D. (1973). Ovalbumin messenger ribonucleic acid translation. J. Biol. Chem. 248,2095-2106.

162. Petrescu, A.J., Receveur, V., Calmettes, P., Durand, D., and Smith, J.C. (1998). Excluded volume in the configurational distribution of a strongly-denatured protein. Protein Sci. 7,1396-1403.

163. Petrescu, A.J., Calmettes, P., Durand, D., Receveur, V., and Smith, J.C. (2000). Change in backbone torsion angle distribution on protein folding. Protein Sci. 9, 11291136.

164. Pophristic, V., and Goodman, L. (2001). Hyperconjuction not steric repulsion leads to the staggered structure of ethane. Nature 411, 565-568.

165. Prat Gay, G., Ruiz-Sanz, J., Neira, J.L., Itzhaki, L.R, and Fersht, A.R. (1995b). Folding of nascent polypeptide chain in vitro: Cooperatve formation of structure in aprotein module. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 3683-3686.

166. Ptitsyn O.B. (1991). How does protein synthesis give rise to the 3D-structure? FEBS Lett. 285, 176-181.

167. Ptitsyn O.B. (1995b). Molten globule and protein folding. Adv.Protein Chem. 47, 83229.

168. Pullman, B. (1980). Proteins, nucleic acids and their constituents. In: "Quantum mechanics of molecular conformations", Pullman, В., Ed., Chapter 4, p. 296.

169. Radford, S.E., and Dobson, C.M. (1999). From computer simulations to human disease: emerging themes in protein folding. Cell 97, 291-298.

170. Ramachandran, G.N., and Sasisekharan, V. (1968). Conformation of polypeptides and proteins. Advan. Prot. Chem. 23, 283-437.

171. Ramakrishnan, V. (2002). Ribosome structure and mechanism of translation. Cell 108, 557-572.

172. Ramasharma, K., Sairam, M.R., Seidah, N.G., Chretien, M., Manjunath, P., & Schiller, P.W. Isolation, structure, and synthesis of a human seminal plasma peptide with inhibin-like activity. (1984). Science 223, 1199-1201.

173. Rapoport, T.A., Jungnickel, В., and Kutay, U. (1996). Protein transport across the eukaryotic endoplasmic reticulum and bacterial inner membranes. Annu. Rev. Biochem. 65, 271-303.

174. Rassow, J., Dekker, P.J., Wilpe, S., Meijer, M., and Soli, J. (1999). The preprotein translocase of the mitochondrial inner membrane: function and evolution. J. Mol. Biol. 286, 105-120.

175. Richards, F.M. (1985). Calculation of molecular volumes, and areas for structures of known geometry. Methods Enzymol. 115, 440-464.

176. Richardson, J.S. (1981). The anatomy and taxonomy of protein structure. Adv. Prot. Chem. 34,167-339.

177. Ripoll D.R., Liwo A. and Scheraga H.A. (1998). New Developments of the Electrostatically Driven Monte Carlo Method Test on the Membrane-Bound Portion ofMelittin. Biopolymers, 46, 117-126.

178. Rooman M.J., and Wodak S.J. (1992). Extracting information on folding from the amino acid sequence: consensus regions with preferred conformation in homologous proteins. Biochemistry 31, 10239-10249.

179. Ryabova, L.A., Selivanova, O.M., Baranov, V.I., Vasiliev, V.D., and Spirin, A.S. (1988). Does the chanell for nascent peptide exist inside the ribosome. FEBS Lett. 226, 255-260.

180. Sali A., Shakhnovich E.I., and Karplus M. (1994a). Kinetics of protein folding A lattice model study of the requirements for folding to the native state. J.Mol.Biol. 235, 1614-1636.

181. Sali A., Shakhnovich E.I., and Karplus M. (1994b). How does a protein fold? Nature 369; 248-251.

182. Schatz, G. (1996). The protein import system of mitochondria. J. Biol. Chem. 271, 31763-31766.

183. Schatz, G., and Dobberstein, B. (1996). Common principles of protein translocation across membranes. Science 271, 1519-1526.

184. Scheraga, H.A. (1968). Calculations of conformations of polypeptides. Adv. Phys. Org. Chem. 6, 103-184.

185. Scheraga, H.A., Scott, R.A., Vanderkooi, G., Leach, S.J., Gibson, K.D., Ooi, Т., and Nemethy, G. (1967). In: "Conformation of Biopolymers" (G.N. Ramachandran, ed.), V. 1, p.43. Academic Press, New York.

186. Schindler, Т., and Schmid, F.X. (1996). Thermodynamic properties of an extremely rapid protein folding reaction. Biochemistry 35, 16833-16842.

187. Schmitz, L.R., and Allinger, N.L. (1990). Molecular mechanics calculations (MM3) on aliphatic amines. J. Am. Chem. Soc. 112, 8307-8315.

188. Schoemaker, B.A., Wang, G., and Wolynes, P.G. (1997). Structural correlations inprotein folding funnels. Proc. Natnl. Acad. Sci. USA 94, 777-782.

189. Schwalbe, H., Fiebig, K.M., Buck, M., Jones, J.A., Grimshaw, S.B., Spencer, A.,

190. Glaser, S.J., Smith, L.J., and Dobson, C.M. (1997). Structural and dynamical propertiesof a denatured protein. Heteronuclear 3D NMR experiments and theoreticalsimulations of lysozyme in 8 M urea. Biochemistry 36, 8977-8991.

191. Schwarz, G. (1965). On the kinetics of the helix-coil transition of polypeptides insolution. J. Mol. Biol. 11, 64-77.

192. Schwarz, H.S., Hinz, H.-J., Mehlich, A., Tschesche, H., and Wenzel, H.R. (1987). Stability Studies on Derivatives of the Bovine Pancreatic Trypsin Inhibitor. Biochemistry 26, 3544-3551.

193. Schwarz, M.P., and Matouschek, A. (1999). The dimensions of the protein import channels in the outher and inner mitochondrial membranes. Proc. Natnl. Acad. Sci USA 96, 13086-13090.

194. Scott, RA, and Scheraga, PI.A. (1966). Conformational analysis of. macromolecules. III.

195. Semisotnov G.V, Rodionova, N.A., Kutyshenko, V.P., Ebert, В., Blank, J., and Ptitsyn, O.B. (1987). Sequental mechanism of refolding of carbonic anhydrase B. FEBS Lett. 224, 9-13;

196. Shakhnovich E.I., and Gutin A.M. 1989a. Formation of unique structure in polypeptide chains Theoretical investigation with the aid of a replica approach. Biophys. Chem. 28, 1667-1680.

197. Shakhnovich E.I., and Gutin A.M. 1989b. The nonergodic "spin-glass-like" phase of heteropolymer with quenched disordred sequence of links. Europhys.Lett. 8, 327-332.

198. Sieber, P., Kamber, В., Hartmann, A., Johl, A., Riniker, В., and Rittel, W. (1977). Total synthesis of human insulin. IV. Description of the final steps. Helv. Chim. Acta 60, 27-37.

199. Simon, S.M., and Blobel, G. (1991) A protein-conducting channel in the endoplasmic reticulum. Cell 65, 371-380.

200. Sharp, J.J., Robinson, A.B., and Kamen, M.D. (1973). Synthesis of a polypeptide with lysozyme activity. J. Am. Chem. Soc. 95, 6097-6108.

201. Shortle, D. (1996). The denatured state (the other half of the folding equation) and its role in protein stability. FASEB J. 10, 27-34.

202. Smith, L.J., Fiebig, K.M., Schwalbe, H., and Dobson, C.M. (1996). The concept of a random coil. Residual structure in peptides and denatured proteins. Folding & Design 1, R95-R106.

203. Sorensen, M.A., and Pedersen, S. (1991). Absolute in vivo translation rates of individual codons in E.coli. The two glytamic acid codons GAA and GAG. J. Mol Biol. 222, 265-280.

204. States, D.J., Creighton, Т.Е., Dobson, C.M., and Karplus, M. (1987). Conformations of intermediates in the folding of the pancreatic trypsin inhibitor. J. Mol Biol. 195, 731739.

205. Stout, G.H., Turley, S., Sieker, L.C., and Jensen, L.H. (1988). Structure of ferredoxin T from Azotobacter vinelandi. Proc. Natnl. Acad. Sci. USA 85, 1020-1022.

206. Suenram, R.D., and Lovas, F.J. (1980). Millimeter wave spectrum og glycine. A new con former. J. Am. Chem. Soc. 102, 7180-7184.

207. Tainer, J.A., Getzoff, E.D., Веет, K.M., Richardson, J.S., and Richardson, D.C. (1982). Determination and analysis of the 2A structure of copper,zinc superoxide dismutase. J.Wol. Biol. 160, 181-217.

208. Taketomi H., Ueda Y., and Go N. (1975). Studies on protein folding, unfolding andfluctuations by computer simulation. Int.J. Pept. Protein Res. 7, 445-459.

209. Tam, J.P., Marquardt, H., Rosberger, D.F., Wong, T.W., and Todaro, G.J. (1984).

210. Synthesis of biologically active rat transforming growth factor I. Nature 309, 376-378.

211. Tam, J.P., Sheikh, M.A., Solomon, D.S., and Ossowski, L. (1986). Efficient synthesisof hyman type a transforming growth factor: its physical and biologicalcharacterization. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 8082-8086.

212. Tanford, C. (1968). Protein denaturation. Adv. Protein Chem. 23, 121-282.

213. Taniuchi, H., and Anfinsen, C.B. (1969). An experimental approach to the study of thefolding of staphylococcal nuclease. J. Biol. Chem. 244, 3864-3875.

214. Taniuchi, H. (1970). Formation of randomly paired disulfide bonds in des-(121-124)ribonuclease after reduction and reoxidation. J. Biol. Chem. 245, 5459-5468.

215. Tsalkova, Т., and Hardesty, В., (1998). Different conformations of the nascent peptideson the ribosomes. In: «Protein Structure, Stability and Folding». Intern.Symp.,

216. Moscow. ONTI, PNC RAN, Pushchino, 178.

217. Tsou, C.-L. (1988). Folding of the nascent peptide chain into a biologically active protein. Biochemistry 27, 1809-1812.

218. Unger, R., and Moult J. (1993). Genetic algorithms for protein folding simulations. J.Mol.Biol. 231, 75-81.

219. Uversky, V.N., & Ptitsyn, O.B. (1996). Further evidence on the equilibrium "pre-molten globule state: four state GdmCl-induced unfolding of (3-lactamase at low temperature. J. Mol. Biol. 255, 215-228.

220. Vishveshwara, S., and Pople, J.A. (1977). Molecular orbital theory of the electronic structures of organic compounds. 32. Conformations of glycine and related systems. J. Am. Chem. Soc. 99, 2422-2426.

221. Wang Y., and Shortle D. 1995. The equilibrium folding pathway of staphylococcal nuclease: Identification of .the most stable chain-chain interactions by NMR and CD spectroscopy. Biochemistry 34, 15895-15905.

222. Warme, P.K., Momany, F.A., Rumball, S.V., Tuttle, R.W., and Scheraga, H.A. (1974). Computation of Structures of Homologous Proteins. Alpha-lactalbumin from Lysozyme. Biochemistry 13, 768-782.

223. Weiner, S.J., Kollman, P.A., Nguyen, D.T., and Case, D.A. (1986). An all atom fieldfor simulations of proteins and nucleic acids. J. Comput. Chem. 7, 230-252.

224. Weinhold, F. (2001). A new twist on molecular shape. Nature 411, 539-541.

225. Weiss, Manfred S., Brandl, M., Suhnel, J., Pal, D., and Hilgenfeld, R. (2001). Morehydrogen bonds for the (structural) biologist. TIBS 26, 521-523.

226. Weissman, J.M., and Kim, P.S. (1991). Reexamination of the folding of BPTI:

227. Predominance of native intermediates. Science 253, 1386-1393.

228. Wesson, L., and Eisenberg, D. (1992). Atomic solvation parameters applied tomolecular dynamics of proteins in solution. Protein Sci. 1, 227-235.

229. Wetlaufer, D.B., and Ristow, S. (1973). Acquisition of three-dimensional structure ofproteins. Anmi. Rev. Biochem. 42, 135-158:

230. Wetlaufer, D.B. (1973). Nucleation, rapid folding and globular intrachain regions in proteins. Proc.Natnl.Acad.Sci. USA 70, 697-701.

231. Whangbo, M.H., Schlegel, H.B., and Wolfe, S. (1977). Molecular orbitals from group orbitals. 3. Quantitative perturbational molecular orbital analysis of ab initio SCF -MO wave functions. J. Am. Chem. Soc. 99,1296-1304.

232. White, F.H., Jr. (1961). Regeneration of native secondary and tertiary structures by airoxidation of reduced Ribonuclease. J. Biol. Chem. 236, 1353-1360.

233. White, J.L, Hackert, M.L., Buehner, M., Adams, M.J., Ford, G.C., Lentz, Jr., P.J.,

234. Smiley, I.A., Steindel, S.J., and Rossman, M.J. (1976). A comparison of the structuresof apoDogfish M4 lactate dehydrogenase and its ternary complexes. J. Mol. Biol. 102,759.779.

235. Wickner, W., and Leonard, M.R. (1996). Escherichia coli preprotein translocase. J. Biol. Chem. 271-, 29514-29516.

236. Williams, S., Causgrove, T.P., Gilmanshin, R., Fang, K.S., Callender, R.H., Woodruff, W.H., and Dyer, R.B. (1996). Fast events in protein folding: helix melting and formation in a small peptide. Biochemistry 35, 691-697.

237. Wilson, K.S., andNoller, H.F. (1998). Molecular movement inside the translational engine. Cell 92, 337-349.

238. Wilken, J., and Kent, S.B.H. (1998). Chemical protein synthesis.\Cur.Opin. Biotechnology 4,412—426.

239. Wolynes, P.G., Onuchic, D., Thirumalai, D. (1995). Navigating the folding routes. Science 267,1619-1622.

240. Wong, K.B., Freund, S.M.V., and Fersht, A.R. (1996). Cold denaturation of barstar: 'H, 15N, and 13C NMR assignment and characterisation of residual structure. J. Mol. Biol. 259, 805-818.

241. Wright, L.R., and Borkman, R.F. (1980). Ab initio self-consistent field calculations on some small amino acids. J. Am. Chem. Soc. 102, 6207-6210.

242. Yamashiro, D., Li, C.H., Ramasharma, K., & Sairam, M.R. (1984). Synthesis and biological activity of human inhibin-like peptide-(l-31). Proc. Natnl. Acad. Sci. USA 81, 5399-5402.

243. Zwanzig, R., Szabo, A., and Bagchi, В (1992). Levinthal's paradox. Proc. Natnl.Acad.Sci. USA 89, 20-22.

244. Zwanzig, R. (1995). Simple model of protein folding kinetics. Proc. Natnl. Acad.Sci. USA 92, 9801-9804.

245. Башаров M.A., Волькенштейн M.B., Голованов И.Б., Ермаков Г.Л., Научитель В.В., Соболев В.М. (1984а). Связь-связевые взаимодействия. I. Простое соотношение для оценок связь-связевого взаимодействия. Ж. структ. химии 25, N1,31-35.

246. Башаров М.А., Волькенштейн М.В., Голованов И.Б., Научитель В.В., Соболев В.М. (19876). Роль Нтг-водородных связей в стабилизации спиральных структур олигопептидов. Молекулярная биология 21, 1339-1345.

247. Башаров М.А., Волькенштейн М.В., Голованов И.Б. (1988). Влияние боковых радикалов на структуру пептидов. Поверхности потенциальной энергии модельных дипептидов аланина и фенилалапина. Молекулярная биология 22, 1217-1225.

248. Башаров М.А., Волькенштейн М.В., Голованов И.Б., Научитель В.В., Соболев В.М. (1989а). Метод фрагмент-фрагментных взаимодействий. I. Краткое описание и документация метода для оценок межмолекулярных взаимодействий. Ж. обшей химии 59,489-502.

249. Башаров М.А. (2000). Концепция посттрансляционного сворачивания белков: насколько она реалистична? Биохимия 65, 1400-1408.

250. Башаров М.А. (2000). Котрансляционное сворачивание белков. Биохимия 65, 1639-1644.

251. Бартенев Г.М., Френкель С.Я. (1990) Физика полимеров, Химия, Ленинград. Биндер К., Хеерман Д.В. (1995) Моделирование методом Монте-Карло в статистической физике. М., «Наука», Физматлит 141стр.

252. Бирштейн Т.М., Птицын О.Б. (1964). Конформации макромолекул. М.: Наука 391 стр.

253. Бурштейп А.И. (1978). Молекулярно-кииетические аспекты химической физики конденсированного состояния. Успехи химии XLVII 212-234.

254. Верещагин А.Н. (1980). Поляризуемость молекул. М.: Наука 177 стр. Волынская А.В., Касумова Э.А.ю Шишков А.В. (1998). О механизме разворачивания глобулярных белков. Рибонуклеаза А. Молек.биология 32, 463472.

255. Волькенштейн М.В. (1959) Конфигурационная статистика полимерных цепей. Из.-во АН СССР, Москва Ленинград.

256. Голованов И.Б. и Волькенштейн М.В. (1977). Взаимодействия валентно-несвязанных атомов и двухцентровые вклады в полную энергию молекул. Докл. АН СССР 236, 1140-1143.

257. Голованов И.Б., Соболев В.М., Волькенштейн М.В. (1981а). Взаимодействие валентно-несвязанных атомов и двухцентровые вклады в полную энергию молекулы. Журнал структ. химии 20, 26-30.

258. Голованов И.Б., Научитель В.В., Соболев В.М., Волькенштейн М.В. (19816). Простой принцип структурно-энергетического соответствия и его использование для моделирования взаимодействия между молекулами водорода. Докл. АН СССР 259, 877-881.

259. Готлиб Ю.Я., Даринский А.А., Светлов Ю.Е. (1986) Физическая кинетика макромолекул, Химия, Ленинград.

260. Дашевскип В.Г. (1982). Конформационный анализ органических молекул. М., Химия, С. 272.

261. Каплан И.Г., Родимова О.Б. (1978). Межмолекулярные взаимодействия. Успехи физ. наук 126, 403-449.

262. Каплан И.Г. (1982). Введение в теорию межмолекулярных взаимодействий. М., Наука, С.311.

263. Китайгородский А.И. (1971). Молекулярные кристаллы. М., Наука, 424 стр. Колб В.А. (2001) Котрансляционное сворачивание белков. Молекулярная биология 35, 682-690.

264. Крашенинников И.А., Комар А.А., Аджубей И.А. (1988). Роль кластеров редких кодонов в определении границ участков полипептидной цепи с однотипной вторичной структурой в процессе ко-трансляционного сворачивания белка. Докл.АН СССР, 303,995-999.

265. Крашенинников И.А., Комар А.А., Аджубей И.А. (1989). Роль вырожденности кода в определении пути котрансляционного сворачивания белка. Биохимия, 54, 187-200.

266. Лим В.И. (1991). Котрансляционное, косекреторное сворачивание белка и его ренатурация из денатурированного состояния. Биофизика, 36, 441-454.

267. Паулинг Jl. (1947). Природа химической связи. М.-Л., Госхимиздат, 440с. Плетнев В.З., Кузин А.П., Малинииа, Л.В. (1982). Структура актиноксантина на атомном уровне. Биоорг.химия 8, 1637-1643.

268. Попов Е.М. (1989). Структурная организация белков. Москва: Наука, 352с. Попов Е.М. (1995). Белки и пептиды. Том 1. Москва: Наука, 448с. Птицын О.Б. (1973). Стадийный механизм самоорганизации белковых молекул. Докл. Акад. наук СССР, 210, 1213-1215.

269. Рубин А.Б. (1987). Биофизика, (книга 1) Москва: "Высшая школа", 319с. Финкельштейн А.В., Птицын О.Б. (2005). Физика белка. Москва, "Университет". Френкель С.Я. (1965). Введение в статистическую теорию полимеризации. М.-Л. Наука, 350с.

270. Сочава И.В., Смирнова О.И. (1993). Теплоемкость увлажненных и обезвоженных глобулярных белков. Денатурационный инкремент теплоемкости. Молекулярная биология, 27, 348-357.

271. Спирин А.С. (1986). Молекулярная биология. Структура рибосом и биосинтез белка. М.: Высшая школа, 303с.

272. Уверский В.Н. (1998). Разнообразие компактных форм денатурированных белков. Диссертация на соискание ученой степени д.ф-м.н Пущино, 4ЮС.