Регуляторные Т-клетки в патогенезе иммунодепрессии при сепсисе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Курганова, Екатерина Владимировна

• Курганова, Екатерина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Курганова, Екатерина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. РЕГУЛЯТОРНЫЕ Т-КЛЕТКИ. РОЛЬ РЕГУЛЯТОРНЫХ Т-КЛЕТОК В ПАТОГЕНЕЗЕ ИММУНОПАТОЛОГИИ, В ЧАСТНОСТИ, В ПАТОГЕНЕЗЕ БАКТЕРИАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ (Обзор литературы).

1.1. Характеристика CD4+CD25+ - естественных регуляторных клеток.

1.2. Характеристика индуцибельных регуляторных Т-клеток.

1.2.1. Регуляторные Tri клетки.

1.2.2. Регуляторные Тг2 клетки.

1.2.3. Прочие регуляторные Т-клетки.

1.3. Взаимодействие естественных и индуцибельных регуляторных Тклеток.

1.4 Роль регуляторных Т-клеток при различных иммунопатологических состояниях.

1.4.1. Регуляторные Т-клетки при аутоиммунных заболеваниях.

1.4.2. Регуляторные клетки при аллергических заболеваниях.

1.4.3. Регуляторные Т-клетки при онкологических заболеваниях.

1.4.4. Регуляторные клетки при трансплантации.

1.4.5. Регуляторные Т-клетки при инфекционных заболеваниях.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика больных, включенных в исследование.

2.2. Иммунологические исследования.

2.2.1. Культивирование лимфоцитов.

2.2.2. Оценка клеточного цикла.

2.2.3. Оценка продукции цитокинов.

2.2.4. Определение субпопуляций клеток методом проточной цитофлуориметрии.

2.2.5. Истощение СВ25-популяции.

2.2.6. Оценка супрессорной активности МНК и их супернатантов.

2.2.7. Определение внутриклеточной экспрессии цитокинов.

2.2.8. Генотипирование цитокинов (PCR.-R.FLP).

2.3. Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА 3. АНЕРГИЯ Т-КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ПРОДУКЦИИ ЦИТОКИНОВ АНЕРГИЧНЫМИ Т-КЛЕТКАМИ ПРИ СЕПСИСЕ И ИХ СУБПОПУЛЯЦИОННАЯ ПРИНАДЛЕЖНОСТЬ.

ГЛАВА 5. ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА РЕГУЛЯТОРНЫХ Т-КЛЕТОК С СУПРЕССОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ У БОЛЬНЫХ СЕПСИСОМ.

5.1. Исследование естественных регуляторных Т-клеток у больных сепсисом.

5.2. Исследование индуцибельных супрессорных Т-клеток у больных сепсисом.

ГЛАВА 6. ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К НАРУШЕНИЮ ЦИТОКИНОВОГО БАЛАНСА У БОЛЬНЫХ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИЕЙ НА УРОВНЕ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ ГЕНА 1Г|-10592 И ГЕНА ТОТ-а.3о8.

ОБСУЖДЕНИЕ выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляторные Т-клетки в патогенезе иммунодепрессии при сепсисе»

Актуальность исследования:

Инфекционно-воспалительные процессы бактериальной природы и, в частности, гнойно-септические заболевания и осложнения представляют сферу исключительного внимания для специалистов самых разных специальностей в силу своей распространенности и стабильно высокого уровня летальности. Согласно данным Савельева B.C., среди всех больных, госпитализируемых в хирургические отделения, гнойно-воспалительные заболевания составляют 3540% [5]. При этом летальность при сепсисе достигает 35%, а у пациентов, прошедших септический шок, смертность составляет 60-70% [2].

Известно, что развитие гнойно-септических заболеваний сопряжено с угнетением клеточного иммунитета, о чем свидетельствует снижение реакции гиперчувствительности замедленного типа, неспособность организма элиминировать инфекцию и предрасположенность к присоединению нозокомиальной инфекции [97, 118, 132]. При этом выраженность иммунной недостаточности во многом определяет неблагоприятный характер течения и исход заболевания [3, 67]. Поэтому выяснение механизмов, лежащих в основе развития иммунодепрессии, является исключительно важной задачей для понимания патогенеза сепсиса и разработки новых подходов к лечению данной патологии.

За последнее десятилетие представление о патогенезе гнойно-воспалительных заболеваний и, особенно их генерализованных форм (сепсиса), существенно расширилось [29]. Стало очевидным, что в основе патогенеза сепсиса лежит запуск цитокинового каскада, включающего продукцию как провоспалительных (TNF-a, IL-1, IL-12, IL-6, IL-8, IL-2, IFN-y), так и противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL-4, TGF-ß). Баланс между этими двумя оппозитными группами медиаторов во многом определяет характер течения и исход гнойно-септических заболеваний. Так, неконтролируемая продукция провоспалительных цитокинов может привести к развитию бактериально-токсического шока и органных дисфункций. В свою очередь, избыточная продукция противовоспалительных медиаторов - к выраженной иммунодепрессии, проявляющейся хронизацией или диссеминацией инфекции, присоединением нозокомиальной инфекции, нарушением процессов репарации и формированием поздней полиорганной недостаточности [29]. При этом выявленная клиническая неэффективность ингибиторов провоспалительных цитокинов и частое развитие септических осложнений у иммунокомпроментированных больных позволяет рассматривать иммуносупрессию в качестве одного из важнейших патогенетических механизмов неблагоприятного течения и исхода гнойно-септического процесса. С этих позиций выяснение механизмов, лежащих в основе изменения цитокинового баланса, является одним из важных аспектов изучения иммунопатогенеза сепсиса [67].

Известно, что селективная продукция цитокинов в популяции Т-клеток связана с функционированием Т-хелперных клеток первого (ТЫ) и второго (Т1х2) типов. При гнойно-септической патологии продукция 1Ь-2 по данным большинства авторов снижена, что интерпретируется как результат переключения ТЪ1-ТЬ2 [74, 107]. Поскольку чувствительность к апоптозу ТЫ выше, чем ТЬ2, одной из причин такого переключения может быть усиление апоптоза при сепсисе [42, 75].

Другой причиной дефекта Т-клеточного ответа, в том числе продукции 1Ь-2, может быть состояние функциональной ареактивности Т-лимфоцитов. Действительно, полученные нами ранее данные, а также данные литературы свидетельствуют о том, что снижение продукции 1Ь-2 зачастую не сопровождается усилением продукции 1Ь-4, но ассоциируется с дефектом пролиферативного ответа Т-лимфоцитов при стимуляции через Т-клеточный рецептор. Это позволяет предположить, что дефект клеточного иммунитета может быть связан не столько с ТЬ1-ТИ2 переключением, сколько с анергией СБ4+ Т-лимфоцитов [7, 46]. При этом многие вопросы остаются невыясненными. Действительно ли глубокое угнетение пролиферации Т-клеток связано с анергией Т-лимфоцитов, и какая из субпопопуляций CD4+ Т-клеток подвержена анергии - Thl, Th2 или обе. Неясно также, у какой категории больных имеет место Thl-Th2 переключение, и в каких субпопуляциях Т-клеток (CD4+, CD8+) оно происходит?

Индукция анергии Т-клеток представляет особый интерес, поскольку в последние годы среди анергичных клеток были обнаружены субпопуляции CD4+ лимфоцитов с супрессорной активностью [152]. Эти клетки получили название регуляторных CD4+ Т-клеток с супрессорной активностью. В зависимости от происхождения выделяют два основных типа CD4+ регуляторных Т-лимфоцитов. Один из них представлен CD4+CD25+ естественными регуляторными Т-клетками (Тгп), образующимися в тимусе и опосредующими свое действие в культуре in vitro посредством клеточного контакта. Второй - индуцибельными регуляторными клетками, которые генерируются на периферии в условиях неполноценной активации, стимуляции Т-лимфоцитов в присутствии IL-10. Данный тип регуляторных клеток, получивших название Tri, опосредует свою супрессорную активность посредством IL-10 и отчасти TGF-ß [72, 156].

Исключительный интерес к регуляторным CD4+ Т-клеткам обусловлен их существенной ролью в регуляции иммунного ответа к собственным и чужеродным антигенам. Так, дефицит регуляторных CD4+ Т-клеток рассматривается как важный механизм развития аутоиммунной патологии, а увеличение их количества — как причина иммунодепрессии при онкологических заболеваниях и хронической вирусной инфекции [78, 194].

Данные, характеризующие регуляторные CD4+ Т-клетки при хирургической инфекции, практически отсутствуют. Тем более неисследованным остается вопрос об их роли в патогенезе иммунодепрессии у больных сепсисом. Теоретически генерация регуляторных CD4+ Т-клеток с супрессорной активностью при сепсисе является обоснованной, т.к. это защитный механизм, который ограничивает интенсивность воспалительной реакции и повреждения собственных тканей и препятствует развитию иммунного ответа на высвобождаемые из поврежденных тканей аутоантигены. С другой стороны, избыточная генерация регуляторных Т-клеток может привести к глубокой иммуннодепрессии, и, как следствие, вызвать генерализацию инфекционного процесса. Однако сведения о свойствах и значении анергичных Т-клеток с регуляторной активностью при сепсисе полностью отсутствуют.

Известно, что продукция цитокинов характеризуется выраженной индивидуальной вариабельностью, что может быть обусловлено генетической детерминированностью и, в частности, аллельным полиморфизмом генов цитокинов. Аллельный вариант генов цитокинов, особенно вызванный мутационными изменениями в промоторной части гена, может детерминировать уровень продукции белка. Особое значение этот факт имеет при патологии. Так, установлена ассоциация носительства отдельных генов семейства 1Ь-1 с инфекционными и воспалительными заболеваниями [1, 140]. Более того, показано, что аллельный полиморфизм отдельных генов цитокинов, например ТЫБ-а, может определять тяжесть исхода при септическом шоке [174]. Учитывая также, что уровень иммуносупрессорных цитокинов во многом детерминирует генерацию индуцибельных регуляторных Т-клеток, нельзя исключить, что выраженность и характер цитокинового дисбаланса, а также чувствительность к индукции анергии и/или регуляторных Т-клеток может иметь генетическую детерминированность. Особый интерес в этом плане представляет исследование аллельного полиморфизма гена 1Ь-10, однако, данные такого рода до сих пор отсутствуют. Все вышесказанное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

На основании характеристики фенотипических и функциональных свойств Т-лимфоцитов у больных сепсисом оценить роль регуляторных Т-клеток в патогенезе иммунной недостаточности при хирургической инфекции. иммунного ответа на высвобождаемые из поврежденных тканей аутоантигены. С другой стороны, избыточная генерация регуляторных Т-клеток может привести к глубокой иммуннодепрессии, и, как следствие, вызвать генерализацию инфекционного процесса. Однако сведения о свойствах и значении анергичных Т-клеток с регуляторной активностью при сепсисе полностью отсутствуют.

Известно, что продукция цитокинов характеризуется выраженной индивидуальной вариабельностью, что может быть обусловлено генетической детерминированностью и, в частности, аллельным полиморфизмом генов цитокинов. Аллельный вариант генов цитокинов, особенно вызванный мутационными изменениями в промоторной части гена, может детерминировать уровень продукции белка. Особое значение этот факт имеет при патологии. Так, установлена ассоциация носительства отдельных генов семейства 1Ь-1 с инфекционными и воспалительными заболеваниями [1, 140]. Более того, показано, что аллельный полиморфизм отдельных генов цитокинов, например ТЫБ-а, может определять тяжесть исхода при септическом шоке [174]. Учитывая также, что уровень иммуносупрессорных цитокинов во многом детерминирует генерацию индуцибельных регуляторных Т-клеток, нельзя исключить, что выраженность и характер цитокинового дисбаланса, а также чувствительность к индукции анергии и/или регуляторных Т-клеток может иметь генетическую детерминированность. Особый интерес в этом плане представляет исследование аллельного полиморфизма гена 1Ь-10, однако, данные такого рода до сих пор отсутствуют. Все вышесказанное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

На основании характеристики фенотипических и функциональных свойств Т-лимфоцитов у больных сепсисом оценить роль регуляторных Т-клеток в патогенезе иммунной недостаточности при хирургической инфекции.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи;

1. Изучить особенности клинического течения сепсиса и охарактеризовать выраженность иммунной недостаточности у больных со сниженным и сохранным уровнем Т-клеточного пролиферативного ответа.

2. Исследовать особенности продукции Thl и Th2 цитокинов в культурах МНК анергичных и реактивных больных.

3. Оценить количественное содержание и функциональную активность естественных регуляторных Т-клеток (Тгп) у больных сепсисом.

4. Охарактеризовать субпопуляцию индуцибельных регуляторных CD4+ Т-клеток (Tri) у больных хирургическим сепсисом.

5. Изучить аллельный полиморфизм промоторного участка -308 гена TNF-a и промоторного участка -592 гена IL-10 у больных с хирургической инфекцией. Научная новизна:

На основании клинико-иммунологических сопоставлений показана сопряженность функциональной ареактивности Т-клеток с более выраженной иммунной недостаточностью и более тяжелым течением сепсиса. Впервые детально охарактеризована субпопуляционная принадлежность анергичных Т-клеток у больных с хирургическим сепсисом. Установлено, что анергии подвержена субпопуляция CD4+ Т-клеток. При этом, согласно данным исследования продукции и внутриклеточной экспрессии цитокинов, угнетение функциональной активности присуще как для Thl, так и Th2. В свою очередь, у больных с сохранной пролиферативной активностью Т-клеток регистрируется переключение продукции с цитокинов 1 типа на цитокины 2-го типа, которое происходит в субпопуляции CD8+ Т-лимфоцитов.

Впервые при сепсисе охарактеризованы регуляторные Т-клетки с супрессорной активностью и показана их роль в развитии иммунной недостаточности при гнойно-септических заболеваниях. Так, увеличение у анергичных больных количества CD4+CD25+, особенно с высокой экспрессией CD25 (CD4+CD25hi£h), обладающих супрессорной активностью, а также наличие обратной корреляционной связи между количеством CD4+CD25h,sh Т-клеток и пролиферативным ответом Т-лимфоцитов свидетельствует о причастности естественных регуляторных Т-клеток (Тгп) к развитию иммунной недостаточности при сепсисе. В свою очередь, увеличение продукции IL-10 и относительного содержания IL-10-экспрессирующих CD4+ Т-клеток в группе анергичных больных, наличие гуморально-опосредованной супрессорной активности МНК у этих пациентов и возможность частичной отмены супрессорной активности в присутствии нейтрализующих антител к IL-10 указывает также на роль Tri клеток в угнетении пролиферативной активности Т-клеток при сепсисе.

Проведенные исследования аллельного полиморфизма промоторного участка -308 гена TNF-a и промоторного участка -592 гена IL-10 выявили повышенную частоту встречаемости аллелей ЮТ-а-зовА и IL-10592A у больных с сохранной пролиферативной реактивностью (характеризующихся Тс1-Тс2 переключением) и ассоциацию между повышенной частотой аллеля IL-10592A и летальным исходом. В то же время взаимосвязи между аллельными вариантами исследуемых генов и дефектом пролиферативного ответа у больных сепсисом не выявлялось. Практическая значимость:

Установленная сопряженность дефекта пролиферативного ответа Т-клеток с тяжестью течения сепсиса, летальным исходом и выраженностью иммунной недостаточности, а также повышенная частота встречаемости аллеля IL-10592A в группе реактивных больных с летальным исходом является основой для разработки в дальнейшем новых критериев прогноза течения хирургического сепсиса. Выявленная способность экзогенного IL-2 частично преодолевать состояние анергии и нивелировать супрессорную активность регуляторных Т-клеток раскрывает новые потенциальные мишени иммунотерапевтических воздействий и с новых позиций обосновывает применение рекомбинантного IL-2 в лечении сепсиса.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Дефект пролиферативного ответа Т-клеток у больных сепсисом ассоциирован с развитием полиорганной недостаточности, неблагоприятным исходом и более выраженной иммунной недостаточностью.

2. Нарушения регуляторных Т-клеток при сепсисе проявляется угнетением Thl и Th2 у больных со сниженным пролиферативным ответом Т-лимфоцитов и Тс1-Тс2 переключением у пациентов с сохранной пролиферативной активностью Т-клеток.

3. Снижение Т-клеточной пролиферации при сепсисе ассоциировано с накоплением регуляторных CD4+ Т-клеток с супрессорной активностью, включая как естественные (Тгп), так и индуцибельные (Tri) регуляторные клетки.

Объем и структура диссертации:

Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 111 страницах машинописного текста, включающего 21 таблицу и 7 рисунков. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 202 литературных источника, в том числе, 195 иностранных. Апробация работы:

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Курганова, Екатерина Владимировна

выводы

1. Больные хирургическим сепсисом существенно различаются по пролиферативному ответу Т-клеток при стимуляции через Т-клеточный рецептор, в частности, в 50% случаев характеризуются выраженным дефектом пролиферативной активности Т-лимфоцитов. При этом в отличие от реактивных пациентов течение сепсиса у анергичных больных сопряжено с более выраженной иммунной недостаточностью (снижением абсолютного количества лимфоцитов, HLA-DR+ моноцитов и КонА-индуцированной митогенной реактивности Т-клеток) и тяжестью заболевания (более высокой частотой развития СПОН и летального исхода).

2. Снижение продукции Thl (IL-2, IFN-y) и Th2 (IL-4) цитокинов в комбинации с уменьшением количества IFN-y- и IL-4-содержащих CD4+ Т-лимфоцитов у больных со сниженной Т-клеточной пролиферацией свидетельствует об угнетении функционирования как Thl, так и Th2.

3. Изменение продукции цитокинов у больных с сохранной пролиферативной активностью проявляется в усилении продукции IL-4, IL-5, IL-13 и IL-10, что в совокупности со снижением количества IFN-y- и увеличением IL-4-экспрессирующих клеток в субпопуляции CD8+ Т-лимфоцитов свидетельствует о Тс1-Тс2 переключении.

4. Увеличение относительного содержания CD4+CD25+ Т-клеток, особенно с высокой экспрессией CD25 молекул в группе анергичных больных; наличие у них супрессорной активности и обратной корреляции между количеством CD4+CD25hlgh и пролиферативной активностью Т-лимфоцитов больных свидетельствует о роли естественных регуляторных Т-клеток (Тгп) в угнетении Т-клеточного ответа при хирургическом сепсисе.

5. Увеличение CD4+ клеток с внутриклеточной экспрессией IL-10, а также способность Т-клеток к гуморально-опосредованной супрессии, реализуемой с участием IL-10 у анергичных больных, свидетельствует о причастности индуцибельных регуляторных Т-клеток (Tri) к дефекту пролиферации Тлимфоцитов при хирургическом сепсисе. При этом Tri клетки у больных сепсисом представлены как CD25- позитивными, так и CD25- негативными CD4+ Т-клетками.

6. Повышенная частота встречаемости аллелей TNF-a.308A и IL-10592A у больных сепсисом, а также высокая частота аллеля IL-10.592A среди пациентов с летальным исходом, указывает на ассоциированность аллельного полиморфизма генов TNF-a и IL-10 с генерализацией инфекционного процесса и более тяжелым вариантом клинического течения сепсиса. При этом выявление указанных изменений у реактивных пациентов и отсутствие таковых у анергичных больных свидетельствует об отсутствии предрасположенности к дисфункциям регуляторных клеток, предопределящим дефект Т-клеточной пролиферации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Курганова, Екатерина Владимировна, 2006 год

1. Громова А.Ю., Тимчук Л.Э., Бокованов В.Е. и др. Ассоциация полиморфизма генов семейства интерлейкина-1 с заболеваемостью хроническим гнойным риносинуситом и дисрегуляцией воспалительного ответа. // Росс. Отоларингология.- 2005.- № 2 (15).- С. 2-12.

2. Нехаев И.В., Свиридова С.П., Мазурина О.Г., Сытов A.B., Ломидзе C.B. Сепсис у онкологических больных в раннем послеоперационном периоде: взгляд клинициста. // Инфекции и антимикробная терапия.- 2003.- Т. 5, № 1.

3. Норкин М.Н., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Тюрин И.Н., Останин A.A., Черных Е.Р. Роль апоптоза и анергии Т-клеток в патогенезе гнойно-септических заболеваний // Медицинская иммунология.- 2000.- Т. 2, № 1.- С. 35-42.

4. Останин A.A., Леплина О.Ю, Шевела Е.Я. Черных Е.Р., Коненков В.И. Оценка цитокинового профиля у больных с тяжелым сепсисом методом проточной флюориметрии (Bio-Plex анализа). // Цитокины и воспаление.-2004.- Т. 3, № 1.- С. 20-27.

5. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р. Инфекция в абдоминальной хирургии: настоящее и будущее проблемы. // Вестник хирургии.- 1990.- № 6.- С. 3 -8.

6. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология.- М.: Изд-во ВНИРО, 1995.- 219 с.

7. Черных Е.Р., Норкин М.Н., Леплина О.Ю. и др. Апоптоз и анергия периферических Т-лимфоцитов при гнойно-септической патологии. // Мед. иммунол.- 1999.- Т. 1, № 5.- С. 45-51.

8. Aandahl Е.М., Michaelsson J., Moretto W.J., Hecht F.M., Nixon D.F. Human CD4+CD25+ regulatory T cells control T-cell responses to human immunodeficiency virus and cytomegalovirus antigens. // J. Virol.- 2004.- Vol. 78.- P. 2454-2459.

9. Abraham E., Andrews P., Antonelli M., et al. Year in review in Intensive Care Medicine-2003. Part 1. Respiratory failure, infection and sepsis. // Intensive Care Med.- 2003.- Vol. 30.- P. 1017-1031.

10. Abraham E., Anzueto A., Gutierrez G., et al. Double-blind randomised controlled trial of monoclonal antibody to human tumour necrosis factor in treatment of septic shock. NORASEPT II Study Group. // Lancet.- 1998.- Vol. 351.- P. 929-933.

11. Almeida A.R., Legrand N., Papiernik M., Freitas A.A. Homeostasis of peripheral CD4+ T cells: IL-2R alpha and IL-2 shape a population of regulatory cells that controls CD4+ cells numbers. // J. Immunol.- 2002.- Vol. 169.- P. 48504860.

12. Annacker O., Powrie F. Homeostasis of intestinal immune regulation. // Microbes Infect.- 2002.- Vol. 4.- P. 567-574.

13. Annuziato F., Cosmi L., Liotta F., et al. Phenotype, localization, and mechanism of supression of CD4+CD25+ human thymocytes. // J. Exp. Med.-2002.-Vol. 196.-P. 379-387.

14. Astiz M., Saha D., Lustbader D., Lin R., Rackow E. Monocyte response to bacterial toxins, expression of cell surface receptors, and release of antiinflammatory cytokines during sepsis. // J. Lab. Clin. Med.- 1996.- Vol. 128, № 6.- P. 594-600.

15. Ayala A., Herdon C.D., Ayala C.A., et al. Differential induction of apoptosis in lymphoid tissues during sepsis: variation in onset, frequency, and the nature of mediators. // Blood.- 1996.- Vol. 87.- P. 4261-4275.

16. Ayala A., Deol Z.K., Lehman D.L., Herdon C.D., Chaudiy I.H. Polymicrobial sepsis but not low-dose endotoxin infusion causes decreased splenocyte IL-2/IFN-y release while increasing IL-4/IL-10 production.// J. Surg. Res.- 1994.- Vol. 56.-P. 579-585.

17. Bacchetta R., Sartirana C., Levings M.K., et al. Growth and expansion of human T regulatory type 1 cells are independent from TCR activation but require exogenous cytokines. // Eur. J. Immunol.- 2002.- Vol. 32, № 8.- P. 2237-2245.

18. Baecher-Allan C., Hafler D.A. Suppressor T cells in human diseases. // J. Exp. Med.- 2004.- Vol. 200, № 3.- P. 273-276.

19. Baecher-Allan C., Brown J.A., Freeman G.J., Hafler D.A. CD4+CD25hifih regulatory cells in human peripheral blood. // J. Immunol.- 2001.- Vol. 167.- P. 1245-1253.

20. Balandina A., Lecart S., Dartevelle P., Saoudi A., Berrih-Aknin. Functional defect of regulatory CD4+CD25+ T cells in the thymus of patients with autoimmune myasthenia gravis. // Blood.- 2005.- Vol. 105, № 2.- P. 735-741.

21. Belkaid Y., Rouse B.T. Natural regulatory T cells in infectious disease. // Nat. Immunol.- 2005.- Vol. 6.- P. 353-360.

22. Belkaid Y., Piccirillo C.A., Mendez S., Shevach E.M., Sacks D.L. CD4+CD25+ regulatory T cells control Leishmania major persistence and immunity. // Nature.-2002.- Vol. 420.- P. 502-507.

23. Bellinghausen I., Klostermann B., Knop J., Saloga J. Human CD4+CD25+ T cells derived from the majority of atopic donors are able to suppress TH1 and TH2 cytokine production. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003.- Vol. 111.- P. 862-868.

24. Bennett C.L., Christie J., Ramsdell F., et al. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropethy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. //Nat. Gen.- 2001.- Vol. 27,- P. 20-21.

25. Beutler B., Milsark I., Cerami A. Passive immunization against cachectin/tumor necrosis factor (TNF) protects mice from the lethal effect of endotoxin. // Science.- 1985.- Vol. 229.- P. 869-871.

26. Bienvenu B., Martin B., Auffray C., et al. Peripheral CD8+CD25+ T lymphocytes from MHC class II-deficient mice exhibit regulatory activity. // J. Immunol.- 2005.- Vol. 175.- P. 246-253.

27. Bluestone J., Tang Q. Therapeutic vaccination using CD4+CD25+ antigen-specific regulatory T cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2004.- Vol. 101.- P. 14622-14626.

28. Bone R.C., Godzin C.J., Balk R.A. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process. // Chest.- 1997.- Vol. 112.- P. 235-243.

29. Bouneaud C., Kourilsky P., Bousso P. Impact of negative selection on the T cell repertoire reactive to a self-peptide: a large fraction of T cell clones escapes clonal deletion. //Immunity.- 2000.- Vol. 13.- P. 829-840.

30. Bruder D., Probst-Kepper M., Westendorf A.M., et al. Neuropilin-1: a surface marker of regulatory T cells. // Eur. J. Imunol.- 2004.- Vol. 34.- P. 623-630.

31. Brunkow M.E., Jeffery E.W., Hjerrild K.A., et al. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. //Nat. Genet.- 2001.- Vol. 27.- P. 68-73.

32. Buer J., Lanoue A., Franzke A., et al. Interleukin 10 secretion and impaired effector function of major histocompatibility complex II-restricted T cells anergized in vivo. // J. Exp. Med.- 1998.- Vol. 187.- P. 177-183.

33. Cabrera R., Tu Z., Xu Y., et al. An immunomodulatory role for CD4+CD25+ regulatory T lymphocytes in hepatitis C virus infection. // Hepatology.- 2004.-Vol. 40,-P. 1062-1071.

34. Carson R., Vignali D. Simultaneous quantitation of fifteen cytokines using a multiplexed flow cytometric assay. // J. Immunol. Meth.- 1999.- Vol. 227.- P. 4152.

35. Caramalho I., Lopes-Carvalho T., Ostler D., et al. Regulatory T cells selectively express toll-like receptors and are activated by lipopolysaccharide. // J. Exp. Med.- 2003.- Vol. 197.- P. 403-411.

36. Cederbom L., Hall H., Ivars F. CD4+CD25+ regulatory T cells down-regulate co-stimulatory molecules on antigen-presenting cells. // Eur. J. Immunol.- 2000.-Vol.30.-P. 1538-1543.

37. Chai J.G., Tsang J.Y., Lechler R., et al. CD4+CD25+ T cells as immunoregulatory T cells in vitro. // Eur. J. Immunol.- 2002.- Vol. 32.- P. 23652375.

38. Chen M-L., Pittet M.J., Gorelik L., et al. Regulatory T cells suppress tumor-specific CD8 T cell cytotoxicity through TGF-p signals in vivo. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2005.- Vol. 102, № 2.- P. 419-424.

39. Chen Y., Kuchroo V.K., Inobe J., Hafler D.A., Weiner H.L. Regulatory T cell clones induced by oral tolerance: suppression of autoimmune encephalomyelitis. // Science.- 1994.-Vol. 265.-P. 1237-1240.

40. Chernykh H.R., Norkin M.N., Leplina O.Yu., Khonina N.A., Tihonova M.A., et al. Peripheral T cell apoptosis and its role in generalized bacterial infection (mini-review) // Russian J. Immunol.- 2001.- Vol. 6, № 2.- P. 131-146.

41. Cottrez F., Hurst S.D., Coffman R.L., Groux H. T regulatory cells 1 inhibit a Th2-specific response in vivo. // J. Immunol.- 2000.- Vol. 165.- P. 4848-4853.

42. Curfs J.H.A.J., Meis J.F.G.M., Hoogkamp-Korstanje J.A.A. A primer on cytokines: sources, receptors, effects and inducers. // Clin. Microbiol. Rev.- 1997.-Vol. 10, №4.- P. 742-780.

43. Dai Z., Li Q., Wang J., et al. CD4+CD25+ regulatory T cells suppress allograft rejection mediated by memory CD8+ T cells via a CD30-dipendent mehanism. // J. Clin. Invest.- 2004.- Vol. 113, № 2.- P. 310-317.

44. De A.K., Kodys K.M., Pellegrini J., et al. Induction of global anergy rather than inhibitory Th2 lymphokines mediates posttrauma T Cell immunodepression. // Clin. Immunol.- 2000.- Vol. 96.- P. 52-66.

45. Dieckmann D., Bruett C.H., Ploettner H., Lutz M.B., Schuler G. Human CD4+CD25+ regulatory, contact-dependent T cells induce interleukin 10-producing, contact-independent type 1-like regulatory T cells. // J. Exp. Med.-2002.- Vol. 196, № 2.- P. 247-253.

46. Dieckmann D., Ploettner H., Berchtold S., Berger T., Schuler G. Ex vivo isolation and characterization of CD4+CD25+ T cells with regulatory properties from human blood.//J. Exp. Med.- 2001.-Vol. 193, № 11.- p. 1303-1310.

47. Ermann J., Hoffmann P., Edinger M., et al. Only the CD62L+ subpopulation of CD4+CD25+ regulatory T cells protects from lethal acute GVHD. // Blood.- 2005.-Vol. 105, № 5.-P. 2220-2226.

48. Ermann J., Fathman C.G. Costimulatory signals controlling regulatory T cells. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2003.- Vol. 100, № 26.- P. 15292-15293.

49. Fantini M.C., Becker C., Monteleone G., et al. Cutting edge: TGF-|3 induces a regulatory phenotype in CD4+CD25" T cells through Foxp3 induction and down-regulation of Smad7. // J. Immunol.- 2004.- Vol. 172.- P. 5149-5153.

50. Fehervari Z., Sakaguchi S. CD4+ Tregs and immune control. // J. Clin. Invest.-2004.-Vol. 114, №9.-P. 1209-1216.

51. Fontenot J.D., Gavin M.A., Rudensky A.Y. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulator T cells. // Nat. Immunol.- 2003.- Vol. 4P. 330-336.

52. Gavin M., Rudensky A. Control of immune homeostasis by naturally arising regulatory CD4+ T cells. // Curr. Opin. Immunol.- 2003.- Vol. 15.- P. 690-696.

53. Gershon R.K, Kondo K. Cell interaction in the induction of tolerance: role of thymic lymphocytes. //J. Immunol.- 1970.- Vol. 18.- P. 723-735.

54. Gilliet M., Liu Y J. Generation of human CD8 T regulatory cells by CD40 ligand-activated plasmocytoid dendritic cells. // J. Exp. Med.- 2002.- Vol. 195.- P. 695-704.

55. Godfrey D.I., Hammond K.J., Poulton L.D., Smyth M.J., Baxter A.G. NKT cells: facts, functions and fallacies. // Immunol. Today.- 2000.-Vol. 21.- P. 573583.

56. Godfrey W. R., Spoden D.J., Ge Y.G., et al. Cord blood CD4+CD25+-derived T regulatory cell lines express FooxP3 protein and manifest potent suppressor function. // Blood.- 2005.- Vol. 105, № 2.- P. 750-758.

57. Goldrath A.W., Bevan M.J. Selecting and maintaining a diverse T-cell repertoir. // Nature.- 1999.- Vol. 402.- P. 255-262.

58. Gregg R.K., Jain R., Schoenleber S.J., et al. A sudden decline in active membrane-bound TGF-{3 impairs both T regulatory cell function and protection against autoimmune diabetes. // J. Immunol.- 2004.- Vol. 173.- P. 7308-7316.

59. Groux H. Type 1 T-regulatory cells: their role in the control of immune responses. // Transplantation.- 2003.- Vol. 75.- 8S-12S.

60. Groux H., O'Garra A., Bigler M., et al. Generation of a novel regulatory CD4 T-cell population, which inhibits antigen-specific T-cell responses. // Nature.-1997.- Vol. 389.-P. 737-742.

61. Groux H., Bigler M., de Vries J.E., Roncarolo M.G. Interleukin-10 induces a long-term antigen-specific anergic state in human CD4+ T cells. // J. Exp. Med.-1996.- Vol. 184.-P. 19-29.

62. Gurney A.L., Marsters S.A., Huang R.M., et al. Identification of a new member of the tumor necrosis factor family and its receptor, a human ortholog of mouse GITR. // Curr.Biol.- 1999.- Vol. 9.- P. 215-218.

63. Harber M., Sundstedt A., Wraith D. The role of cytokines in immunological tolerance : potential for therapy. // Expert Rev. Mol. Med.- 2000.- Vol. 2,- P. 1-20.

64. Heidecke C.D., Hensler T., Weighardt H., et al. Selective defects of T lymphocyte function in patients with lethal intraabdominal infection. // Am. J. Surg.- 1999.- Vol. 178.- P. 288-292.

65. Heuer J.G., Zhang T., Zhao J., et al. Adoptive transfer of in vitro-stimulated CD4+CD25+ regulatory T cells increases bacterial clearance and improves survival in polymicrobial sepsis. // J. Immunol.- 2005.- Vol. 174,- P. 7141-7146.

66. Hoffmann P., Ermann J., Edinger M., Fathman C.G., Strober S. Donor-type CD4+CD25+ regulatory T cells suppress lethal acute graft-versus host disease after allogeneic bone marrow transplantation. // J. Exp. Med.- 2002.- Vol. 196, № 3.- P. 389-399.

67. Hori S., Nomura T., Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. // Science.- 2003.- Vol. 299.- P. 1057-1061.

68. Hori S., Carvalho T.L., Demengeot J. CD25+CD4+ regulatory T cells supress CD4+ T cell-mediated pulmonary hyperinflammation driven by Pneumocystis carini in immunodeficient mice. // Eur. J. Immunol.- 2002.- Vol. 32.- P. 12821291.

69. Horwitz D.A., Zheng S.G., Gray J.D. The role of the combination of IL-2 and TGF-p or IL-10 in the generation and function of CD4+CD25+ and CD8+ regulatory T cell subsets. // J. Leukocyte Biology.- 2003.- Vol. 74.- P. 471-478.

70. Hotchkiss R.S., Karl I.E. The pathophysiology and treatment of sepsis. // N. Engl. J. Med.- 2003.- Vol. 348, № 2.- P. 138-150.

71. Hotchkiss R.S., Swanson P.E., Freeman B.D. Apoptotic cell death in patients with sepsis, shock and multiple organ dysfunction. // Crit. Care Med.-1999.-Vol. 27.-P. 1230-1250.

72. Huber S., Schramm C., Lehr H.A., et al. Cutting Edge: TGF-p signaling is required for the in vivo expansion and immunosuppressive capacity of regulatory CD4+CD25+ T cells. //J. Immunol. 2004.- Vol. 173.- P. 6526-6531.

73. Iellem A., Mariani M., Lang R., et al. Unique hemotactic response profile and specific expression of chemokine receptors CCR4 and CCR8 by CD4+CD25+ regulatory T cells. // J. Exp. Med.- 2001.- Vol. 194.- P. 847-853.

74. Iwashiro M., Messer R.J., Peterson K.E., et al. Immunosuppression by CD4 regulatory T cells induced by chronic retroviral infection. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2001.- Vol. 98.- P. 9226-9231.

75. Jiang H., Chess L. An integrated view of suppressor T cell subsets in immunoregulation. // J. Clin. Invest.- 2004.- Vol. 114, № 9.- P. 1198-1208.

76. Jiang Sh., Camara N., Lombardi G., Lechler R.I. Induction of allopeptide-specific human CD4+CD25+ regulatory T cells ex vivo. // Blood.- 2003.- Vol. 102, №6.-P. 2180-2186.

77. Joffre O., Gorsse N., Romagnoli P., Hudrisier D. Induction of antigen-specific tolerance to bone marrow allografts with CD4+CD25+ T lymphocytes. // Blood.2004.- Vol. 103.- P. 4216-4221.

78. Jonuleit H., Schmitt E. The regulatory T cell family: distinct subsets and their interrelations. // J. Immunol.- 2003.- Vol. 171.- P. 6323-6327.

79. Jonuleit H., Schmitt E., Kakirman H., et al. Infectious tolerance: human CD25+ regulatory T cells convey suppressor activity to conventional CD4+ T helper cells. // J. Exp. Med.- 2002.- Vol. 196, № 2.- P. 255-260.

80. Jonuleit H., Schmitt E., Stassen M., et al. Identification and functional characterization of human CD4+CD25+ T cells with regulatory properties isolated from peripheral blood. // J. Exp. Med.- 2001.- Vol. 193, № 11.- P. 1285-1294.

81. Karim M., Kingsley C.I., Bushell A.R., Sawitzki B.S., Wood K.J. Alloantigen-induced CD25+CD4+ regulatory T cells can develop in vivo from CD25"CD4+ precursors in a thymus-independent process. // J. Immunol.- 2004.- Vol. 172.- P. 923-928.

82. Kataoka H., Takahashi S., Takase K., et al. CD25+CD4+ regulatory T cells exert in vitro suppressive activity independent of CTLA-4. // Int. Immunol.—2005.-Vol. 17.-P. 421-427.

83. Kemper C., Chan A.C., Green J.M., et al. Activation of human CD4+ cells with CD3 and CD46 induces a T-regulatory cell 1 phenotype. // Nature.- 2003.- Vol. 421.- P. 388-392.

84. Khattri R., Cox T., Yasayko S.A., Ramsdell F. An essential role for Scurfin in CD25+CD4+ T regulatory cells. // Nat. Immunol.- 2003.- Vol. 4.- P. 337-342.

85. Kingsley C.I., Karim M., Bushell A.R., Wood KJ. CD25+CD4+ regulatory T cells prevent graft rejection: CTLA-4 and IL-10 dependent immunoregulation of alloresponses. // J. Immunol.- 2002.- Vol. 168.- P. 1080-1086.

86. Knaus W.A., Draper E.A., Wagner D.P, Zimmerman J.E. APACH II: a severity of disease classifiction system. // Crit. Care. Med.- 1985.- Vol. 13.- P. 818-829.

87. Kullberg M.C., Jankovic D., Gorelick P.L., et al. Bacteria-triggered CD4+ T regulatory cells suppress Helicobacter hepaticus-induced colitis. // J. Exp. Med.-2002.- Vol. 196, №4.-P. 505-515.

88. Kuniyasu Y., Takahashi T., Itoh M., et al. Naturally anergic and suppressive CD25+CD4+ T cells as a functionally and phenotypically distinct immunoregulatory T cell subpopulation. // Int. Immunol.- 2000,- Vol. 12.- P. 1145-1155.

89. Kursar M., Bonhagen K., Fensterie J., et al. Regulatory CD4+CD25+ T cells restrict memory CD8+ T cell responses. // J. Exp. Med.- 2002.- Vol. 196.- P. 15851592.

90. Lederer J.A., Rodrick M.L., Mannick J.A. The effects of injury on the adaptive immune response. // Shock.- 1999.- Vol. 11.- P. 153-159.

91. Lee A., Whyte M.K.B., Haslett C. Inhibition of apoptosis and prolongation of neutrophil functional longevity by inflammatory mediators. // J. Leukoc. Biol.-1993.-Vol. 54.- P. 283-288.

92. Le Gall J.R., Loirat P., Aperovitch A., et al. A Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) based on a European/North American multicenter study. // JAMA.- 1993.- Vol. 270.- P. 2957-2963.

93. Levings M.K., Sangregorio R., Sartirana C., et al. Human CD4+CD25+ T suppressor cell clones produce transforming growth factor (3, but not 11-10, and are distinct from type 1 T regulatory cells. // J. Exp. Med.- 2002.- Vol. 196, № 10.- P. 1335-1346.

94. Levings M.K., Roncarolo M.G. T-regulatory 1 cells: a novel subset of CD4 T cells with immunoregulatory properties. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2000.- Vol. 106.- P. 109-112.

95. Lindley S., Dayan C.M., Bishop A., et al. Defective suppressor function in CD4+CD25+ T-cells from patients with type 1 diabetes. // Diabetes.- 2005.- Vol. 54.- P. 92-99.

96. Liu H., Hu B., Xu D., Liew F.Y. CD4+CD25+ regulatory T cells cure murine colitis: the role of IL-10, TGF-p, and CTLA-4. // J. Immunol.- 2003.-Vol. 171.- P. 5012-5017.

97. Liyanage U.K., Moore T.T., Joo H.-G., et al. Prevalence of regulatory T cells is increased in peripheral blood and tumor microenvironment of patients with pancreas or breast adenocarcinoma. // J. Immunol.- 2002.-Vol. 169.- P. 27562761.

98. Lucey D.R. Evolution of the Type-1 (Thl) Type-2 (Th2) cytokine paradigm // Infect. Dis. Clin, of North America.- 1999.- Vol. 13, № 1.- P. 1-9.

99. Lucey D.R., Clerici M., Shearer G.M. Type 1 and Type 2 cytokine dysregulation in human infectious, neoplastic, and inflammatory diseases // Clin. Microbiol. Rev.- 1996.- Vol. 9, № 4.- P. 532-562.

100. Mack V.E., McCarter M.D., Naama H.A., Calvano S.E., Daly J.M. Dominance of T helper 2 type cytokines after severe injury. // Arch. Surg.- 1996.- Vol. 131, № 12.-P. 1303-1308.

101. Maino V.C., Picker L J. Identification of functional subsets by flow cytometry: intracellular detection of cytokine expression. // Cytometry (Comm. Clin. Cytometry).- 1998.- Vol. 34.- P. 207-215.

102. Maloy K.J., Powrie F. Regulatory T cells in the control of immune pathology. //Nat. Immunol.- 2001.- Vol. 2, № 9.- P. 816-822.

103. Marshall J.C., Cook D.J., Christou N.V., et al. Multiple organ dysfunction score: A reliable descriptor of a complex clinical outcome. // Crit. Care Med.-1995.-Vol. 23.- P. 1638-1652.

104. Martin B., Banz A., Bienvenu B., et al. Suppression of CD4+ T lymphocyte effector function by CD4+CD25+ cells in vivo. // J. Immunol.- 2004.- Vol. 172.- P. 3391-3398.

105. Mason D., Powrie F. Control of immune pathology by regulatory T cells. // Curr. Opin. Immunol.- 1998.- Vol. 10.- P. 649-655.

106. Masuyama J., Kaga S., Kano S., Minota S. A novel costimulation pathway via the 4C8 antigen for the induction of CD4+ regulatory T cells. // J. Immunol.-2002.-Vol. 169.-P. 3710-3716.

107. Matsumoto T., Tateda K., Miyazaki S., et al. Effect of interleukin-10 on gut-derived sepsis caused by Pseudomonas aerugenosa in mice. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy.- 1998.- Vol. 42.- P. 2853-2857.

108. McGuire W., Hill A.V., Allsopp C.E., et al. Variation in the TNF-a promoter region associated with susceptibility to cerebral malaria. // Nature.- 1994.- Vol. 371.- P. 508-510.

109. McHugh R.S., Whitters M.J., Piccirillo C.A., et al. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells: gene expression analysis reveals a functional role for the glucocorticoid-induced TNF receptor. // Immunity.- 2002.- Vol. 16.- P. 311323.

110. Meakins J.L., Pietsch J.B., Bubenick O., et al. Delayed hypersensitivity: indicator of acquired failure of host defenses in sepsis and trauma. // Ann. Surg.-1977.-Vol. 186.-P. 241-250.

111. Mellor A.L., Munn D.H. IDO expression by dendritic cells: tolerance and tryptophan catabolism. // Nat. Rev. Immunol.- 2004.- Vol. 4.- P. 762-774.

112. Mittriicker H.-W., Kaufmann S.H.E. Regulatory T cells and infection: suppression revisited. // Eur. J. Immunol.- 2004,- Vol. 34.- P. 306-312.

113. Mok C.C., Lanchbury J.S., Chan D.W., Lau C.S. IL-10 promoter polymorphism in Southern Chinese patients with SLE. // Arthrit Rheumatism. -1998.- Vol. 41, № 6.- P. 1090-1095.

114. Montagnoli C., Bacci A., Bozza S., et al. B7/CD28-dependent CD4+CD25+ regulatory T cells are essential components of the memory-protective immunity to Candida albicans. // J. Immunol.- 2002.- Vol. 169.- P. 6298-6308.

115. Moore K.W., de Waal Malefyt R., Coffman R.L., O'Garra A. Interleukin-10 and interleukin-10 receptor. // Rev. Immunol.- 2001.- Vol. 19.- P. 683-765.

116. Mosmann T.R., Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Thl, Th2 and more. // Immunol. Today.- 1996.- Vol. 17, № 3.- P. 138-146.

117. Murakami M., Sakamoto A., Bender J., Kappler J., Marrack P. CD4+CD25+ T cells contribute to the control of memory CD8+ T cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2002.- Vol. 99.- P. 8832-8837.

118. Muret J., Marie C., Fitting C., Payen D., Cavaillon J-M. Ex vivo T-lymphocyte derived cytokine production in SIRS patients is influenced by experimental procedures. // Schock.- 2000.- Vol. 13.- P. 169-174.

119. Murphy T.J., Choileain N.N., Zang Y., Mannick J.A., Lederer J.A. CD4+CD25+ regulatory T cells control innate immune reactivity after injury. // J. Immunol.- 2005.- Vol. 174.- P. 2957-2963.

120. Nadel S., Newport M.J., Booy R., et al. Variation in the tumor necrosis factor-a gene promoter region may be associated with death from meningococcal disease. // J. Infect. Dis.- 1996.- Vol. 174.- P. 878-880.

121. Nakamura K., Kitani A., Strober W. T-cell contact-dependent immunosupression by CD4+CD25+ regulatory T cells is mediated by cell surface-bound transforming growth factor (3. // J. Exp. Med.- 2001.- Vol. 194.- P. 629644.

122. Ng W.F., Duggan P.J., Ponchel F., et al. Human CD4+CD25+ cells: a naturally occurring population of regulatory T cells. // Blood.- 2001.- Vol. 98, № 9.- P. 2736-2744.

123. Nguyen D.D., Beck L., Spiegelberg H.L. Anti-CD3-induced anergy in cloned human ThO, Thl and Th2 cells. // Cellular Immunol.- 1995.- Vol. 165.- P. 153157.

124. Oberholzer A., Oberholzer C., Moldawer L.L. Sepsis syndromes understanding the Role of innate and acquired immunity. // Shock.- 2001.- Vol.16.- P.83-96.

125. Palathumpat V., Dejbakhsh-Jones S., Holm B., Strober S. Different subsets of T cells in the adult mouse bone marrow and spleen induce or suppress acute graft-versus-host disease. // J. Immunol.-1992.- Vol. 149.- P. 808-817.

126. Patino-Garcia A., Sotillo-Pineiro E., Modesto C., Sierrasesumaga L. Screening of the Tumor Necrosis Factor- Alpha gene Promoter Polymorphisms by PCR-DGGE analysis. // Mutation Research Genomics.- 1999,- Vol. 406.- P. 121-125.

127. Piccirillo C.A., Letterio J.J., Thornton A.M., et al. CD4+CD25+ regulatory T cells can mediate suppressor function in the absence of transforming growth factor pi production and responsiveness. // J. Exp. Med.- 2002.- Vol. 196, № 2,-P. 237-246.

128. Powrie F., Maloy K.J. Regulating the regulators. // Science.- 2003.- Vol. 299.-P. 1030-1031.

129. Ramsdell F. Foxp3 and natural regulatory T cells: key to a cell lineage? // Immunity.- 2003,- Vol. 19.- P. 165-168.

130. Rao P.E., Petrone A.L., Ponath P.D. Differentiation and expansion of T cells with regulatory function from human peripheral lymphocytes by stimulation in the presence ofTGF-p. //J. Immunol.- 2005.- Vol. 174.- P. 1446-1455.

131. Read R.C., Camp N.J., di Giovine F.S., et al. An interleukin-1 genotype is associated with fatal outcome of meningococcal disease. // J. Infect. Dis.- 2000.-Vol. 182.-P. 1557-1560.

132. Robinson D.S., Larche M., Durham S.R. T regs and allergic disease. // J. Clin. Invest.- 2004.- Vol. 114, № 10.- P. 1389-1397.

133. Roncarolo M-G., Levings M.K., Traversari C. Differentiation of T regulatory cells by immature dendritic cells. // J. Exp. Med.- 2001.- Vol. 193, № 2,- F5-F9.

134. Rutella S., Pierelli L., Bonanno G. Role for granulocyte colony-stimulating factor in the generation of human T regulatory type 1 cells. // Blood.- 2002.- Vol. 100, №7.- P. 2562-2571.

135. Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. // Annu. Rev. Immunol. -2004,- Vol. 22.- P. 531-562.

136. Sakaguchi S. Control of immune responses by naturally arising CD4+ regulatory T cellsthat express toll-like receptors. // J. Exp. Med.- 2003.- Vol. 197.-P. 397-401.

137. Sakaguchi S. The origin of FOXP3-expressing CD4+ regulatory T cells: thymus or periphery. // J. Clin. Invest.- 2003.- Vol. 112.- P. 1310-1312.

138. Sakaguchi S. Regulaory T cells: key controllers of imunologic self-tolerance. // Cell.- 2002.- Vol. 101.- P. 455-458.

139. Sakaguchi S. Regulatory T cells: key controllers of immunologic self-tolerance. // Cell.- 2000.- Vol. 101.- P. 455-458.

140. Salgame P., Abrams J.S., Clayberger C., et al. Differing lymphokine profiles of functional subsets of human CD4 and CD8 T cell clones. // Science.- 1991.- Vol. 254.- P. 279-282.

141. Sarantopoulos S., Lu L., Cantor H. Qa-1 restriction of CD8+ suppressor T cells. // J. Clin. Invest.- 2004.- Vol.114.- P. 1218-1221.

142. Schwartz R.H. T cell anergy. // Arrnu. Rev. Immunol.- 2003.- Vol. 21.- P. 305334.

143. Schwartz R.H. Models of T cell anergy: is there a common molecular mechanism? // J. Exp. Med.- 1996.- Vol. 184.- P. 1-8.

144. Seddon B., Mason D. The third function of the thymus. // Immunol. Today.-2000.- Vol.21.- P. 95-99.

145. Sharif S., Arreaza G. A., Zucker P., Delovitch T.L. Regulatory natural killer T cells protect against spontaneous and recurrent type 1 diabetes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2002.- Vol. 958.- P. 77-88.

146. Shevach E.M. Introduction. // Seminars in Immunol.- 2004.- Vol. 16.- P. 6971.

147. Shevach E.M. CD4+CD25+ suppressor T cells: more questions than answers. // Nat. Rev. Immunol.- 2002.- Vol. 2, № 6.- P. 389-400.

148. Shevach E.M. Certified professionals: CD4+CD25+ suppressor T cells. // J. Exp. Med.- 2001.- Vol. 193, №11.- F41-F46.159. aShevach E.M. Regulatory T cells in autoimmunity. // Annu. Rev. Immunol.-2000.- Vol. 18.-P. 423-449.

149. Shevach E.M. Suppressor T cells: rebirth, function and homeostasis. // Curr. Biol.- 2000.- Vol. 10.- R 572-575.

150. Shi Y., Massague J. Mechanism of TGF-(3 signaling from cell membrane to the nucleus. // Cell.- 2003.- Vol. 113.- P. 685-700.

151. Shimizu J., Yamazaki S., Takahashi T., Ishida Y., Sakaguchi S. Stimulation of CD25+CD4+ regulatory T cells throught GITR breaks immunological self-tolerance. // Nat. Immunol.- 2002.- Vol. 3, № 2.- P. 135-142.

152. Shimizu J., Yamazaki S., Sakaguchi S. Induction of tumor immunity by removing CD25+CD4+ T cells a common basis between tumor immunity and autoimmunity. // J. Immunol.- 1999.- Vol. 163.- P. 5211-5219.

153. Shimizu J., Moriizumi E. CD4+CD25" T cells in aged mice are hyporesponsive and exhibit suppressive activity. // J. Immunol.- 2003.- Vol. 170.- P. 1675- 1682.

154. Steinbrink K., Graulich E., Kubsch S., Knop J., Enk A.H. CD4+ and CD8+ anergic T cells induced by interleukin-10-treated human dendritic cells display antigen-specific suppressor activity. // Blood.- 2002.- Vol. 99.- P. 2468-2476.

155. Stockinger B., Barthlott T., Kassiotis G. The concept of space and competition in immune regulation. // J. Immunol.- 2004.- Vol. 111.- P. 241-247.

156. Suvas S., Kumaraguru U., Pack C.D., Lee S., Rouse B.T. CD4+CD25+ T cells regulate virus-specific primary and memory CD8+ T cell responses. // J. Exp. Med.- 2003.- Vol. 198.- P. 889-901.

157. Taams L.S., van Eden, Wauben M.H.M. Dose-dependent induction of anergic phenotypes: multiple levels of T cell anergy. // J. Immunol.- 1999.- Vol. 162.- P. 1974-1981.

158. Takaguchi T., Tagani T., Yamazaki S., et al. Immunologic self-tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells constitutively expressing cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4. // J. Exp. Med.- 2000.- Vol. 192.- P. 303-310.

159. Tang G.J., Huang S.L., Yien H.W., et al. Tumor necrosis factor gene polymorphism and septic shock in surgical infection. // Crit. Care. Med.- 2000.-Vol. 28.- P. 2733-2736.

160. Tang Q., Henriksen K.J., Bi M., Finger E.B., Szot G., Ye J., Masteller E.L., McDevitt H., Bonyhadi M., Bluestone J.A. In vitro-expanded antigen-specific regulatory T cells suppress autoimmune diabetes. // J. Exp. Med.- 2004.- Vol. 199.- P. 1455-1465.

161. Tang Q., Henriksen K.J., Boden E.K., et al. CD28 controls peripheral homeostasis of CD4+CD25+ regulatory T cells. // J. Immunol.- 2003.-Vol. 171.-P. 3348-3352.

162. Taylor P.A., Lees C.J., Blazar B.R. The infusion of ex vivo activated and expanded CD4+CD25+ immune regulatory cells inhibits graft-versus-host disease lethality. // Blood.- 2002.- Vol. 99.- P. 3493-3499.

163. Thornton A.M., Donovan E.E., Piccirillo C.A., Shevach E.M. Cutting edge: IL-2 is critically required for the in vitro activation of CD4+CD25+ T cell suppressor function. // J. Immunol.- 2004.- Vol. 172.- P. 6519-6523.

164. Thornton A.M., Shevach E.M. Suppressor effector function of CD4+CD25+ immunoregulatory T cells is antigen nonspecific. // J. Immunol.- 2000.- Vol. 164.-P. 183-190.

165. Thornton A.M., Shevach E.M. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production. // J. Exp. Med.- 1998.- Vol. 188.- P. 287-296.

166. Trinchieri G. Regulatory role of T cells producing both interferon y and interleukin 10 in persisting infection. // J. Exp. Med.- 2001.- Vol. 194, № 10.-F53-F57.

167. Tutschka P.J., Hess A.D., Beschorner W.E., Santos G.W. Suppressor cells in transplantation tolerance. III. The role of antigen in the maintenance of transplantation tolerance. // Transplantation.- 1982.- Vol. 33.- P. 510.

168. Waggoner A.S. Fluorescent probes for cytometry // In: Melamed M.R., Lindmo T., Mendelsohn M.L. (eds) Flow cytometry and sorting. Second edition. Wiley-Liss, Inc., 1990.- P. 209-225.

169. Waldmann H., Cobbold S. Regulating the immune response to transplants: a role for CD4+ regulatory cells? // Immunity.- 2001.- Vol. 14.- P. 399-406.

170. Walker M.D., Carson B.D., Nepom G.T., Ziegler S.F., Buckner J.H. De novo generation of antigen-specific CD4+CD25+ regulatory T cells from human CD4+CD25" cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2005.- Vol. 102, № 11.- P. 4103-4108.

171. Walker M.D., Kasprowicz D.J., Gersuk V.H., Benard A., VanLandeghen M., Buckner J.H., Ziegler S.F. Induction of FoxP3 and acquisition of T regulatory activity by stimulated human CD4+CD25" T cells. // J. Clin. Invest.- 2003.- Vol. 112.-P. 1437-1443.

172. Walsh P.T., Strom T.B., Turka L.A. Routes to transplant tolerance versus rejection; the role of cytokines. // Immunity.- 2004.- Vol. 20.- P. 121-131.

173. Walsh P.T., Taylor D.K., Turka L.A. T regs and transplantation tolerance. // J. Clin. Invest.- 2004.- Vol. 114.- P. 1398-1403.

174. Weiner H.L. Oral tolerance: immune mechanisms and treatment of autoimmune diseases. // Immunol. Today.- 1997.- Vol. 18.- P. 335-343;

175. Wenzel R. Treating sepsis. // N. Engl. J. Med.- 2002.- Vol. 347.- P. 966-967.

176. Westendorp R.G.J., Langermans J.A.M., Huizinga T.W.J., Verweij C.L., Sturk A. Genetic influence on cytokine production and fatal meningococcal disease. //Lancet.- 1997.- Vol. 349.- P. 170-173.

177. Wing K., Larlsson P., Sandstrom K., et al. CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells from human thymus and cord blood suppress antigen-specific T cell responses. // J.Immunol.- 2005.- Vol. 115.- P. 516-521.

178. Wolf A.M., Wolf D., Steurer M., et al. Increase of regulatory T cells in the peripheral blood of cancer patients. // Clin. Canser Research.- 2003.- Vol. 9.- P. 606-612.

179. Woo E.Y., Yeh H., Chu C.S., et al. Cutting Edge: Regulatory T Cells from lung cancer patients directly inhibit autologous T cell proliferation. // J. Immunol.-2002.- Vol. 168.- P. 4272-4276.

180. Woo E.Y., Chu C.S., Goletz T.J., et al. Regulatory CD4+CD25+ T cells in tumors from patients with early stage non small cell lung cancer and late-stage ovarian cancer. // J. Cancer Research.- 2001.- Vol. 61.- P. 4766-4772 .

181. Yagi H., Nomura T., Nakamura K., et al. Crucial role of FOXP3 in the development and function of human CD25+CD4+ regulatory T cells. // Int. Immunol.-2004.-Vol. 16, № 11.-P. 1643-1656.

182. Yamagiwa S., Gray J.D., Hashimoto S., Horwitz D.A. A role for TGF-p in the generation and expansion of CD4+CD25+ regulatory T cells from human peripheral blood. // J. Immunol.- 2001.- Vol. 166.- P. 7282-7289.

183. Yamashiro H., Hozumi N., Nakano N. Development of CD25+ T cells secreting teansforming growth factor beta 1 by altered peptide ligands expressed as self-antigens. // Int. Immunol.- 2002.- Vol. 14.- P. 85-95.

184. Zhang X., Izikson L., Liu L., Weiner H.L. Activation of CD25+CD4+ regulatory T cells by oral antigen administration. // J. Immunol.- 2001.- Vol. 167.-P. 4245-4253.

185. Zhang Z.X., Yang L., Young K.J., DuTemple B., Zhang L. Identification of a previously unknown antigen-specific regulatory T cell and its mechanism of suppression. // Nat. Med.- 2000.- Vol. 6.- P. 782-789.

186. Zhou J., Carr R.I., Liwski R.S., Stadnyk A.W., Lee T.D. Oral exposure to alloantigen generates intragraft CD8+ regulatory cells. // J. Immunol.- 2001.- Vol. 167.- P. 107-113.

187. Zou L., Barnett B., Safah H., et al. Bone marrow is a reservoir for CD4+CD25+ regulatory T cells that traffic through CXCL12/CXCR4 signals. // J. Canser Research.- 2004.- Vol. 64.- P. 8451-8455.