Клинико-иммунологические аспекты цитокинотерапии хронических рецидивирующих инфекций. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат медицинских наук Желтова, Ольга Игоревна

• Желтова, Ольга Игоревна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Желтова, Ольга Игоревна

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Хронические рецидивирующие инфекции: иммунопатогенез и принципы иммунотерапии (обзор литературы).

1.1 Рецидивирующие инфекции, как проявления вторичной иммунологической недостаточности.

1.2 Иммунопатогенез рецидивирующих вирусных инфекций.

1.3 Иммунопатогенез рецидивирующих бактериальных инфекций.

1.4. Регуляторные Т-клетки при инфекционных заболеваниях.

1.5 Современные подходы к иммунокорригирующей терапии.

1.5.1 Место цитокинов в современной иммунокоррекции.

1.5.2 Биологические свойства интерлейкина-2.

1.5.3 Практическое применение интерлейкина-2.

1.6 Возможности специфической иммунотерапии ХРИ.

Глава И. Материалы и методы исследования.

2.1 Характеристика обследованных больных.

2.2 Протокол клинического исследования «Оценка эффективности Ронколейкина при различных режимах введения у часто и длительно болеющих пациентов с бактериальной или вирусной инфекцией».

2.3 Протокол клинического исследования «Специфическая иммунотерапия в лечении рецидивирующей герпетической инфекции».

2.4 Методы исследования.

2.4.1 Культивирование лимфоцитов.

2.4.2. Определение субпопуляций клеток методом проточной цитофлуориметрии.

2.4.3. Определение субпопуляций регуляторных Т-клеток.

2.4.4 Исследование фагоцитоза и продукции перекиси водорода.

2.4.5 Определение уровня иммуноглобулинов сыворотки.

2.4.6 Оценка продукции цитокинов.

2.4.7 Генерация ШГ-ДК.

2.4.8 Статистическая обработка.

Глава III. Результаты собственных исследований.

3.1 Особенности иммунопатогенеза хронических рецидивирующих инфекций вирусной и бактериальной этиологии.

3.1.1 Исходная оценка иммунного статуса пациентов с ХРИ.

3.1.2 Особенности иммунитета пациентов с ХРИ в зависимости от нозологической формы основного заболевания.

3.2. Иммунокорригирующая и клиническая эффективность иммунотерапии с использованием Ронколейкина.

3.2.1 Характеристика пациентов в подгруппах с различным способом введения препарата.

3.2.2. Оценка параметров иммунитета больных в динамике проводимой иммунотерапии.

3.2.3 Клиническая эффективность.

3.2.4 Выявление предикторов клинического ответа на иммунотерапию Ронколейкином.

3.3 Эффективность специфической иммунотерапии с использованием ДКвакцин и Ронколейкина в качестве адъюванта.

Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические аспекты цитокинотерапии хронических рецидивирующих инфекций.»

Несмотря на успехи, достигнутые в лечении и профилактике инфекционных заболеваний, вызванных бактериальной, вирусной или грибковой микрофлорой, увеличивается число тяжелых форм, а также форм с торпидным течением воспалительного процесса, частыми рецидивами и малой эффективностью от адекватной этиотропной и патогенетической терапии [81, 56, 166, 84]. Длительная персистенция патогенов находится в тесной причинно-следственной взаимосвязи с развитием вторичного иммунодефицита (ВИД), который проявляется снижением механизмов иммунной защиты [23, 25, 28, 56, 92], что клинически манифестирует в виде хронических упорно-рецидивирующих бактериальных или возвратных вирусных инфекций, резистентных к традиционным методам лечения [57].

Наиболее типичным представителем рецидивирующих вирусных инфекций является герпетическая инфекция. По данным глобального обзора герпесвирусных исследований, инфицированность/заболеваемость герпесом из года в год нарастает, опережая скорость прироста населения Земли. Многообразие клинических проявлений, особенности возбудителей, возможность их распространения практически всеми известными путями передачи позволили Европейскому региональному бюро ВОЗ отнести герпесвирусные инфекции в группу болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии в текущем столетии [89, 21, 95, 217]. Важно отметить, что по данным современных эпидемиологических исследований регистрируется не только увеличение количества пациентов с хронической герпетической инфекцией, но также - более тяжелых форм течения заболевания [37, 73, 96, 113, 133, 134].

Среди бактериальных инфекций наиболее распространены инфекции кожи и подкожно-жировой клетчатки (пиодермия и фурункулез). На сегодняшний день, по данным зарубежной и отечественной литературы, удельный вес пиодермии среди дерматологической патологии варьирует от

17 до 60 % [49, 6]. В экономически развитых странах инфекции кожи и мягких тканей составляют до 1/3 всех инфекционных заболеваний [62]. При этом также отмечается неуклонный рост хронических, часто рецидивирующих форм пиодермии, обусловленных различными нарушениями в системе врожденного и адаптивного иммунитета [78].

Принято считать, что в случаях хронизации инфекционно-воспалительного процесса для индукции эффективного противоинфекционного иммунитета и элиминации патогена необходимо проводить иммуностимулирующую терапию. Однако дефект специфического иммунного ответа может быть следствием активации регуляторных Т-клеток (T-reg), и в этом случае иммуностимуляция может потенцировать их супрессорную активность [176, 177, 10, 170]. Такую вероятность нельзя исключать, поскольку иммунные нарушения при рецидивирующих инфекционных заболеваниях не всегда удается четко верифицировать традиционными методами оценки иммунного статуса [38, 47].

В связи с этим в данной группе пациентов остается открытым вопрос о проведении патогенетически обоснованной иммунотропной терапии. Для ответа на этот вопрос актуальным является проведение углубленных иммунологических исследований с привлечением современных методов, позволяющих оценивать функциональную активность иммунокомпетентных клеток, характер продукции Thl/npo- и ТЬ2/противовоспалительных цитокинов, а также количество различных субпопуляций T-reg. Такой подход позволит получить новые данные об особенностях иммунопатогенеза хронических рецидивирующих инфекций, которые послужат научной основой для разработки более эффективных методов лечения пациентов с хроническими рецидивирующими инфекциями (ХРИ).

На современном фармакологическом рынке постоянно появляются новые иммунотропные препараты. Кроме того, активно идет процесс расширения арсенала методов лабораторной иммунодиагностики и иммуномониторинга, что позволяет клиническим исследователям более точно дифференцировать «точки приложения» не только новых, но и уже хорошо зарекомендовавших себя иммуномодулирующих препаратов. Постоянное обновление наших знаний о механизмах действия иммунотропных препаратов необходимо для последующего целенаправленного их включения в комплексную терапию больных хроническими рецидивирующими инфекциями с целью повышения клинического эффекта от проводимой иммуномодулирующей терапии.

В настоящее время в клинической практике все более широко используются препараты, основой которых являются цитокины. Одним из первых отечественных фармакопейных препаратов, относящихся к этой группе, является Ронколейкин - рекомбинантный интерлейкин-2 (р1Ь-2) человека. Многолетний опыт применения Ронколейкина при лечении сепсиса, острых гнойно-воспалительных заболеваний, некоторых злокачественных опухолей свидетельствует о его эффективности и безопасности [5, 7, 63, 39, 52, 53]. Тем не менее, остаются открытыми ряд вопросов. В частности, в отношении пациентов с хроническими рецидивирующими инфекционными заболеваниями не исследована клиническая и иммунокорригирующая эффективность Ронколейкина при его использовании в режиме монотерапии при различных способах введения препарата: в виде подкожных инъекций и виде ингаляций. Кроме того, представляется важным ответить на вопрос: не происходит ли на фоне курсового лечения Ронколейкином экспансии регуляторных супрессорных Т-клеток, что может быть отнесено к побочным, иммунотропным эффектам препарата, поскольку может усилить клинические проявления иммунной недостаточности.

Исходя из вышесказанного, была сформулирована цель работы:

Изучить особенности иммунопатогенеза и оценить эффективность различных вариантов иммунотерапии хронических рецидивирующих инфекций бактериальной и вирусной природы.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи;

1. Провести сравнительную оценку показателей иммунного статуса, пролиферативной активности Т-клеток, уровня продукции ТЫ /про- и ТЬ2/противовоспалительных цитокинов, а также количества различных субпопуляций T-reg в группах здоровых доноров и пациентов с ХРИ.

2. Оценить особенности иммунитета пациентов с ХРИ в зависимости от нозологической формы основного заболевания и природы этиопатогена (бактериальные уб. вирусные инфекции).

3. Разработать протокол клинических испытаний и провести открытое рандомизированное сравнительное исследование по оценке эффективности р1Ь-2 при подкожном и ингаляционном режимах введения препарата в параллельных группах пациентов с ХРИ.

4. На основе анализа результатов проведенных испытаний оценить безопасность, клиническую эффективность, и иммунокорригирующее действие цитокинотерапии р1Ь-2.

5. Разработать протокол клинических испытаний и провести пилотное клиническое исследование по оценке переносимости, безопасности и эффективности иммунотерапии с использованием дендритных клеток и р1Ь-2 в качестве адъюванта у больных рецидивирующей герпетической инфекцией.

Научная новизна.

Впервые показано, что больные с хроническими рецидивирующими инфекционными заболеваниями характеризуются количественным дефицитом активированных С056+СВ16+МК-клеток, повышенным содержанием регуляторных Т-клеток (СВ4+СВ25Ы8Ь Тге& СБ4+РохРЗ Тгея), сдвигом ТЫ/ТЬ2 баланса в сторону ТЬ2-клеток, секретирующих 1Ь-4, а также повышенной активностью Т-клеток, секретирующих 1Ь-10. Установлено, что больные с вирусными заболеваниями, в отличие от пациентов с бактериальной инфекцией, характеризуются более выраженными иммунными нарушениями, при этом дисбаланс Thl/Th2 (INF-y/IL-4) и про/противовоспалительных (TNF-ot/IL-10) цитокинов регистрируется у пациентов независимо от природы этиопатогена. Полученные результаты впервые аргументируют, что патогенетической основой персистенции и хронизации инфекции являются нарушения механизмов врожденного (дефицит NK-клеток) и приобретенного иммунитета (сдвиг Thl/Th2), которые развиваются на фоне количественной экспансии регуляторных супрессорных Т-клеток.

Впервые показано, что Th 1 -лимфоциты больных с ХРИ сохраняют свой функциональный резерв и способны в ответ на стимуляцию активно продуцировать INF-у, что доказывает принципиальную возможность коррекции баланса Thl/Th2 цитокинов у больных с хроническими рецидивирующими инфекционными заболеваниями

При проведении клинических испытаний впервые установлено, что цитокинотерапия pIL-2 (в курсовой дозе 1,5 мг) сопровождается усилением активности Thl-лимфоцитов и снижением уровня продукции IL-10 in vitro, и при этом не приводит к развитию побочных, иммунотропных эффектов, связанных с количественной экспансией регуляторных супрессорных Т-клеток. Напротив, при подкожном режиме введения препарата отмечается значимое снижение относительного и абсолютного числа CD4+CD25highTreg до уровня нормы. При ингаляционном пути введения препарата содержание CD4+CD25highTreg и CD8 FoxP3Treg сохраняется стабильно нормальным, а относительное и абсолютное количество CD4+FoxP3Treg снижается до уровня, при котором различия с донорами становятся статистически недостоверными.

Практическая значимость

Полученные в работе данные патогенетически обосновывают целесообразность проведения цитокинотерапии с использованием препарата pIL-2 в лечении хронических рецидивирующих инфекций. Результаты рандомизированных клинических исследований показали, что монотерапия pIL-2 позволяет в 65,6% случаев достичь клинически значимого позитивного ответа, который проявляется уменьшением частоты рецидивов, площади поражения и выраженности клинических проявлений, и 4-кратным увеличением длительности безрецидивного периода. Кроме того, впервые показано, что ингаляционный режим цитокинотерапии не уступает по своей эффективности традиционному, подкожному варианту введения препарата pIL-2 (70 и 60% позитивного ответа, соответственно), и позволяет статистически более значимо увеличить продолжительность ремиссии основного заболевания. Показано также, что pIL-2 может использоваться в качестве адъювантной цитокинотерапии в сочетании с дендритноклеточными вакцинами, и что применение такого подхода в лечении больных с рецидивирующей герпетической инфекцией позволяет уменьшить число и выраженность рецидивов без применения противовирусных препаратов.

Практическое значение проведенных исследований заключается также в том, что в качестве лабораторного маркера клинического ответа на монотерапию препаратом pIL-2 предложено использовать оценку относительного содержания CD4+CD25highT -reg в периферической крови больных с ХРИ. Показано, что данный тест является высокоинформативным и диагностически значимым (ДК= 6,7, RR= 13,7), и при исходном (до начала лечения) уровне циркулирующих CD4+CD25hlghT-reg более 2,0% позволяет с 84,6% специфичностью и 71,4% чувствительностью прогнозировать неэффективность цитокинотерапии.

Положения, выносимые на защиту;

1. Рецидивирующий характер течения хронических инфекционных заболеваний ассоциируется с количественным дефицитом СВ56+С016+1Ч1К-клеток, повышенным содержанием регуляторных Т-клеток, сдвигом цитокинового баланса в сторону ТЬ2-клеток, секретирующих 1Ь-4, а также повышенной активностью Т-клеток, секретирующих 1Ь-10.

2. Цитокинотерапия с использованием р1Ь-2 в лечении больных с хроническими рецидивирующими инфекциями является патогенетически обоснованным подходом, который характеризуется иммунокорригирующим и клинически значимым позитивным эффектом.

Объем и структура диссертации:

Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 124 страницах машинописного текста, включающего 21 таблицу и 8 рисунков. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 225 литературных источников, в том числе, 134 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Желтова, Ольга Игоревна

Выводы

1. Больные хроническими инфекционными заболеваниями характеризуются количественным дефицитом активированных CD56+CD16+NK-KneTOK, повышенным содержанием регуляторных Т-клеток (CD4+CD25hlgh Treg, CD4+FoxP3 Treg), сдвигом Thl—>Th2 баланса в сторону ТЬ2-клеток, секретирующих IL-4, а также повышенной активностью Т-клеток, секретирующих IL-10, что свидетельствует о выраженных иммунных нарушениях, которые развиваются на фоне количественной экспансии регуляторных супрессорных Т-клеток и являются патогенетической основой персистенции и хронизации инфекции.

2. Дисбаланс Thl/Th2 (INF-y/IL-4) и про-/противовоспалительных (TNF-a/IL-10) цитокинов регистрируется у пациентов с хроническими рецидивирующими инфекциями независимо от природы этиопатогена.

3. Thl-лимфоциты больных способны в ответ на стимуляцию активно продуцировать INF-y, что указывает на принципиальную возможность коррекции Thl/Th2 баланса, и научно обосновывает клиническое применение pIL-2 (препарата «Ронколейкин») в лечении хронических рецидивирующих инфекций.

4. Трехкратное введение pIL-2 в суммарной дозе 1,5 мг в виде подкожных инъекций или ингаляций сопровождается усилением активности Thl-лимфоцитов и снижением уровня продукции IL-10 in vitro, и при этом не приводит к развитию побочных, иммунотропных эффектов, связанных с количественной экспансией регуляторных супрессорных Т-клеток.

5. Монотерапия препаратом pIL-2 позволяет в 65,6% случаев достичь клинически значимого позитивного ответа, который проявляется уменьшением частоты рецидивов, площади поражения и выраженности клинических проявлений, и 4-кратным увеличением длительности безрецидивного периода. При этом ингаляционный режим цитокинотерапии не уступает по своей эффективности традиционному, подкожному варианту введения препарата pIL-2 (70 и 60% позитивного ответа, соответственно), и позволяет статистически более значимо увеличить продолжительность ремиссии основного заболевания.

6. Относительное количество в периферической крови больных СВ4+С025Ь1ёЬТ-ге§ является высокоинформативным и диагностически значимым предиктором клинического ответа на цитокинотерапию препаратом р1Ь-2. Исходно повышенное (>2,0%) содержание С04+С025ь'ё,1Т-гев позволяет с 84,6% специфичностью и 71,4% чувствительностью прогнозировать неэффективность монотерапии р1Ь-2 (ДК= 6,7, КК= 13,7).

7. Курсовое лечение больных с рецидивирующей герпетической инфекцией дендритноклеточными вакцинами в сочетании с адъювантной цитокинотерапией р1Ь-2 сопровождается индукцией антиген-специфического иммунного ответа, что позволяет уменьшить число и выраженность рецидивов без применения противовирусных препаратов.

Практические рекомендации

1. Использование Ронколейкина в режиме монотерапии в виде подкожных инъекций или ингаляций (в дозе 0,5 мг, № 3, через день) позволяет достичь клинически значимого позитивного ответа у 65% больных с ХРИ. Лечебный эффект проявляется в виде уменьшения частоты рецидивов, уменьшения площади поражения и выраженности клинических проявлений, и 4-кратным увеличением длительности безрецидивного периода.

2. Цитокинотерапия Ронколейкином не оказывает негативного эффекта на течение основного заболевания, и характеризуется хорошей переносимостью (возможно развитие «цитокиновых» реакций уже внесенных в официальную инструкцию). В связи с этим монотерапия Ронколейкином (как в виде подкожных инъекций, так и в виде ингаляций в общей дозе 1,5 мг на курс) может осуществляться не только в стационарных, но и в амбулаторных условиях при лечении больных с ХРИ вирусной и бактериальной этиологии.

3. Ингаляционный режим иммунотерапии Ронколейкином пациентов с хроническими рецидивирующими инфекциями не уступает по своей эффективности традиционному, подкожному варианту введения препарата (70 и 60% позитивного ответа, соответственно).

4. При первичном иммунологическом обследовании больных с ХРИ рекомендуется оценивать относительное количество регуляторных С04 СБ25 8 Т -клеток. Выявление исходно повышенного содержания в периферической крови СВ4+С025ь'8,1Т-ге§ (> 2,0%) позволяет с высокой вероятностью прогнозировать низкую эффективность использования Ронколейкина в режиме монотерапии. У таких больных также предпочтительнее назначать комбинированные схемы лечения

Ронколейкин в сочетании с другими этиопатогентическими и иммунотропными средствами).

5. Позитивные клинические эффекты, которые регистрируются у больных ХРИ в результате цитокинотерапии Ронколейкином, имеют транзиторный характер. Поэтому больным, у которых был получен значимый клинический ответ на первый лечебный курс, можно рекомендовать проведение поддерживающих повторных курсов цитокинотерапии (с кратностью до 2-4/год, по начальной схеме) с целью индукции стойкой ремиссии основного заболевания.

6. В качестве одного из альтернативных вариантов иммунотерапии рецидивирующей герпетической инфекции можно рекомендовать проведение курсового лечения с использованием аутологичных дендритноклеточных вакцин в комбинации с Ронколейкином. Возможна следующая схема лечения: первый курс включает 4-6 подкожных инъекций ПчЛ^-ДК, нагруженных рекомбинантными антигенами вируса герпеса (ШУ^О и Н8У2§0) с 2-недельным интервалом; второй курс включает 3-6 вакцинаций с кратностью 1 раз в месяц. Количество ДК на 1 вакцинацию не менее 5 млн. При проведении вакцинаций обязательно использовать адъювантную цитокинотерапию - подкожное введение Ронколейкина в дозе 0,25 мг.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Желтова, Ольга Игоревна, 2011 год

1. Баранова И.Д. Эффективность применения ликопида у больных хроническим рецидивирующим фурункулезом. // Intern J Immunorehabil. 1998. - № 8. - С. 97.

2. Баранова И.Д., Молотилов В.Ф., Симонова A.B. Сравнительная иммунологическая эффективность применения иммуномодуляторов в лечении больных фурункулезом. // Иммунология. 1998. - № 6. - С. 18-19.

3. Башкина O.A. Иммунокорригирующие препараты в профилактике заболеваний респираторного тракта у часто болеющих детей. / O.A. Башкина, Е.В. Красилова, A.B. Бойко // Инфекционные болезни. -2004.-Том 2, № 1. С. 24-29

4. Белохвостикова Ю.С. Цитокинотерапия в лечении гнойной хирургической инфекции // Аллергология и иммунология. 2005. - Т. 6, №2.-С. 173.

5. Белькова Ю.А. Пиодермия в амбулаторной практике. // Клин микробиол антимикроб химиотер. 2005. - Т.7, № 3. - С. 255-270

6. Волкова E.H., Бутов Ю.С., Морозов С.Г. К проблеме иммунопатогенеза гнойничковых заболеваний кожи. // Вестндерматол и венерол.- 2004. №1. С. 20—22.

7. Волчек И.В., Нестеров H.H., Сологуб Т.В. и др. Индивидуальная терапия вирусных гепатитов препаратами цитокинов и их индукторов. // Цитокины и воспаление.- 2002.- Т. 1, №2. С. 109.

8. Воробьёв A.A., Быковская С.Н., Пашков Е.П., Быков A.C. Роль клеток-регуляторов CD4+CD25+ в развитии хронических инфекционных заболеваний // Вестник РАМН.- 2006.- № 9-10. С. 2429.

9. Галкина О.В. Местная цитокиновая терапия при гнойных синуситах. / О.В. Галкина, Е.Б. Катинас, Г.В. Лавренова и др. // Медицинская иммунология.- 2001.- Том 3, № 2.- С. 311-312

10. Гамзаева И.В., Еременко А.И., Ханферян P.A., Боровиков О.В. Системная и местная терапия глубоких и рецидивирующих форм герпетических кератитов с использованием ронколейкина. // International Journal on Immunorehabilitation.- 2003.- Том 5, № 2.- С. 241

11. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей / под ред. В.А. Исакова. СПб.: СпецЛит, 2006.- 303 с.

12. Гладько В.В., Аковбян В.А., Масюкова С.А. и др. Клинико-эпидемиологические аспекты и современные рекомендации по лечению генитального герпеса. // Воен. мед. журн.- 2002.- № 12.- С. 32-8.

13. Гофман В.Р., Смирнов B.C. Состояние иммунной системы при острых и хронических заболеваниях ЛОР-органов // Иммунодефицитные состояния / Под ред. B.C. Смирнова и И.С. Фрейдлин. СПб.: Фолиант, 2000.- 568 с.

14. Давтян Т.К., Геворкян Г.А., Погосян Д.А. Эволюция.интегративной функции иммунной системы. 1. Эволюционное развитие иммунной системы. // Успехи современной биологии.- 2005.- Т. 125, № 1.- С.34.40

15. Дидковский H.A., Малашенкова И.К., Сарсания Ж.Ш. и др. Актуальные вопросы тяжелой герпесвирусной инфекции у взрослых. // Лечащий врач,- 2006.- № 9.- С. 8-12.

16. Егорова В.Н. Интерлейкин-2: опыт клинического применения. / В.Н. Егорова, A.M. Попович, И.В. Бабаченко. Санкт-Петербург: «Издательский дом «Новости правопорядка», 2009. - 64 с.

17. Егорова В.Н., Плужников М.С., Лавренова Г.В. и др. Монотерапия острых гнойных синуситов при местном применении Ронколейкина -рекомбинантного интерлейкина-2 человека. // Terra Medica.- 2000.- № 1(17).- С. 28-31

18. Железникова Г.Ф. Инфекции и иммунитет: стратегии обеих сторон. // Медицинская Иммунология.- 2006.- Т.8, № 5-6.- С. 597-614

19. Железникова Г.Ф. Резистентность к возбудителю инфекции и иммунный ответ. // Журн. микробиол. 2005.- № 2.- С. 104-112

20. Жукова О. Б., Рязанцева Н. В., Новицкий В. В., Радзивил Т. Т., Литвинова Л. С., Часовских Н. Ю. Изменение реакции лимфоцитов крови на апоптозмодулирующие факторы при вирусной инфекции. // Бюллетень СО РАМН.- 2007.- № 6 (128).- С. 44-48

21. Жукова О.Б., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В. Вирусная персистенция: иммунологические и молекулярно-генетические аспекты // Бюллетень сибирской медицины.- 2003.- № 4,- С. 113-119

22. Ильина Н.И., Латышева Т.В., Пинегин Б.В., Сетдикова Н.Х. Синдром вторичной иммунологической недостаточности (Протоколы диагностики и лечения) // Иммунология 2000 - № 5 - С. 8-9.

23. Иммунодефицитные состояния / под ред. Смирнова B.C., Фрейдлин И.С.- СПб.: Изд-во «Фолиант», 2000.- 568 с.

24. Исаков В. А., Рыбалкин С. Б., Романцов М. Г. Герпесвирусная инфекция: Рекомендации для врачей. СПб., 2006.- 96 с

25. Исаков В.А., Борисова В.В., Исаков Д.В. Герпес. Патогенез илабораторная диагностика: Руководство для врачей. СПб.: Лань, 1999.- 190 с.

26. Калинина Н.М. Нарушения иммунитета при рецидивирующем фурункулезе. // Цитокины и воспаление.- 2003.- № 1.- С. 41—44.

27. Карсонова М.И., Тельнюк Я.И., Сетдикова Н.Х. Изучение некоторых особенностей иммунного статуса при хроническом фурункулезе. // Иммунопатол иммунол аллергол.- 2002.- № 3.- С. 67—71

28. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины. СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008. - 552 с.

29. Кирсенко О.В., Черный В.А., Потебня Г.П, Лисовенко Г.С., Розумий Д.А., Танасиенко O.A. Клинические результаты иммунотерапии аутовакциной больных раком желудка. // Украинский химиотерапевтический журнал.- 2005.- №3-4.- С. 21

30. Ковальчук Л.В., Гановская Л.В., Рубакова Э.И. Система цитокинов. -М.: РГМУ, 1999.-74 с.

31. Козлов В.К. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным интерлейкином-2. Пособие для врачей. / В.К. Козлов, М.Н. Смирнов,

32. B.Н. Егорова, М.Ф. Лебедев СПб: изд. СПбГУ, 2001. - 24 с

33. Козлов В.К. Современная иммунотерапия при инфекционной патологии. Опыт клинического применения препарата Ронколейкин®. Пособие для врачей. СПб: изд. СПбГУ, 2001. - 24 с.

34. Кулаков A.B., Пинегин Б.В., Симонова A.B. Иммунный статус и антитела к некоторым условно-патогенным бактериям у ВИЧ-инфицированных больных. // Иммунология.- 1997.- №4,- С. 15-18

35. Латышева Т.В., Хутиева. Л.М: Герпесвирусная инфекция в конце XXвека. // Новости науки и техн., Серия: Мед. Аллергия, астма и клин, иммунол.- 2001.- N4.- С. 16-21

36. Латышева Т.В., Щербакова О.А. Новые возможности направленной иммунологической коррекции на примере отечественного иммуномодулятора "Галавит" // Российский аллергологический журнал.- 2004.- №1.- С.77-81.

37. Лобзин Ю.В., Козлов В.К., Журкин А.Т. Ронколейкин: иммунотерапия инфекционных заболеваний // Иммунол., аллергол., инфектология.- 2001.- № 2.- С. 19-35.

38. Лусс Л.В. Принципы назначения иммуномодулирующей терапии в клинике. // Цитокины и воспаление.- 2005.- Том 4, № 3.- С. 45-48

39. Львов Н.Д., Андронова В.Л., Леонтьева Н.А., Галегов Г.А. Изоляция из клинического материала штаммов вируса герпеса простого, обладающих резистентностью к ацикловиру. // Вопр вирусол. 1999.-№ 6.- С. 247—249.

40. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А. Принципы иммунокорригирующей терапии вторичных иммунодефицитных состояний, ассоциированных с хронической вирусно-бактериальной инфекцией // РМЖ,- 2002,- Т. 10, № 21.- С. 973-977.

41. Масюкова С.А. Хроническая пиодермия: патогенетическое значение структурно-функциональных изменений иммунокомпетентных клеток, иммунного статуса и новые методы корригирующей терапии: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М. 1993.

42. Масюкова С.А., Федоров С.М. Особенности иммунного статуса и новые методы корригирующей терапии больных хронической пиодермией. Ст-Петербург. 1994. 34 с.

43. Масюкова С.А., Гладько В.В., Кахишвили Н.Н., Гайворонский Д.А. Показатели иммунного статуса, военнослужащих больных пиодермией // Журн. клин, иммунол., аллергол. и мед. косметол.-2010.-№3 (10).-С. 5-11.

44. Масюкова С.В., Гладько В.В., Устинов М.В.,Владимирова Е.В., Тара-сенко Г.В., Сорокина Е.В. Бактериальные инфекции кожи и их значение в клинической практике дерматолога. // Consilium Medicum.- 2004.- Том 6, №3.- С. 180-186.

45. Медуницин Н.В., Покровский В.И. Основы иммунопрофилактики и иммунотерапии инфекционных болезней: Учеб. пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 528 с.

46. Молчанов О.Е., Карелин М.И., Жаринов Г.М. Современные тенденции применения препаратов рекомбинантного ннтерлейкина-2 в онкологии // Цитокины и воспаление.- 2002.- Т. 1, № 3.- С. 38-47.

47. Мусалимова Г.Г., Никонорова Т.А., Петрова О.В. Способ лечения стероидозависимой бронхиальной астмы. // Патент на изобретение №2348431. Зарегистирован 10.03.09. Дата приоритета 22.10.07

48. Мутаев A.A., Кузнецова О.В., Богданов Ю.В. и др. Цитокинотерапия рецидивирующего фурункулёза. // Terra Medica.-2004.-№3.-С. 18-20.

49. Наследникова И.О., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В.,Ткаченко С.Б., Зима А.П. Дисбаланс иммунорегуляторных Thl- и ТЬ2-цитокинов при персистентных вирусных инфекциях // Медицинская Иммунология.- 2007.- Т. 9, № 1.- С. 53-60

50. Нестерова И.В. Алгоритмы обследования пациентов со вторичными иммунодефицитными состояниями, сопровождающимися ведущим синдромом вирусно-бактериальной инфекции // Inter. J. on Immunorehabilitation. 2000. - № 1. - С. 72-86.

51. Нестерова И.В. Капранова Н.П. Роменская В.А Интерфероно- и иммунотерапия у иммунокомпроетированныхпациеннтов с вирусно-бактериальными инфекциями. // Российскийй аллергологический журнал.- 2009.- №3.- С. 187-188

52. Нестерова И.В. Вторичные иммунодефициты: необходимость корректной диагностики и адекватной интерфероно- и иммунотерапии. // Ремедиум Приволжье.- 2009.- № 4.- С.23-25

53. Нестерова И.В., Ломтатидзе Л.В., Кокова Л.Н. Значимость коррекции интерферонового статуса в комплексной иммунотерапии хронического упорно-рецидивирующего орофациального герпеса. // Цитокины и воспаление.- 2010.- Т. 9, № 2.- С. 57-61

54. Новиков Д.К., Аль-Габри A.M., Шейх Мохамед Муала и др. Опыт клинического и лабораторного применения Ронколейкина. Медицинская иммунология.- 2003.- Т. 5, № 3-4.- С. 311-313.

55. Новицкая Е.В., Коваленко С.А. Возможные прогностические маркеры хронизации при пиодермии и фурункулёзе // Актуальные вопросы дерматологии и венерологии: Сб.тр. РГМУ.- М. 1997.- С. 118-119.

56. Новоселов B.C., Плиева Л.Р. Пиодермии. // РМЖ.- 2004.- № 12 (5).- С. 327-335.

57. Останин A.A., Зайнутдинов Ю.Г., Стрельцова Е.И., Овечкин A.B., Агеев H.JL, Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Черных Е.Р. Хирургический сепсис. II. Эффективность иммунотерапии рекомбинантным интерлейкином-2 // Вест. Хирургии.- 2002.- Т. 161, № 4.- С. 79-84.

58. Останин A.A., Черных Е.Р. Ронколейкин в иммунопрофилактике постхирургических инфекций. Пособие для врачей.- Новосибирск, 2005.-31 с.

59. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика. Москва: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2009.- С. 108-110

60. Плужников М.С., Лавренова Г.В., Левин М.Я., Назаров П.Г., Никитин К.А. Тонзиллит: клинические и иммунологические аспекты. СПб.: Диалог, 2004 - 222 с.

61. Позняк А.Л., Лобзин Ю.В., Симбирцев A.C., Смирнов М.Н. Принципы рациональной иммунотерапии больных генерализованными формами хламидийной инфекции у лиц молодого возраста. // Terra Medica.- 2000.- № 2 (17).- С. 5-9

62. Попович A.M. Иммунотерапия при ВИЧ-инфекции рекомбинантными интерлейкинами-2. 2-е изд., обн. и доп. СПб: Изд-во "Знаменитые универсанты", 2004.- 64 с.

63. Попович A.M. Интерлейкин-2: иммунобиология и иммунтерапия. Санкт-Петербург, 2004.- 36 с.

64. Попович A.M., Коленова Т.В., Царенко Т.И., Попович Ю.В. Результаты иммунотерапии Ронколейкином® у пациентов с ВИЧ-инфекцией. // Материалы VI Российского съезда врачей-инфекционистов. СПб., 2003. С.308-309;

65. Приймяги Л.С., Тефанова В.Т., Талло Т.Г. Иммунорегуляторные Thl-и ТЬ2-цитокины при хронических инфекциях, вызванных вирусами гепатитов В и С // Вопр. вирусологии. 2003. -№ 4. - С. 37-40.

66. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ. — М.:1. Мир, 2000. 592 с.

67. Самгин М.А., Халдин A.A. Простой герпес (дерматологические аспекты). М.: МЕДпресс-информ, 2002. 160 с.

68. Сепиашвили Р.И., Балмасова И.П. Естественные киллеры и их рецепторы, специфичные к МНС1 // Иммунология. 2006. - № 1. - С. 46-51.

69. Серебряная Н.Б., Егорова В.Н. Новые подходы к терапии герпесвируной инфекции: пособие для врачей. СПб: Новая альтернативная полиграфия, 2007.- 28с.

70. Сетдикова H.X., Латышева T.B. Комплексные механизмы развития хронического рецидивиркующего фурункулеза и пути их коррекции // Иммунология.- 2000.- №3.- С. 48-50

71. Сетдикова Н.Х., Манько К.С., Латышева Т.В. Принципы диагностики и лечения хронического рецидивирующего фурункулеза. // Лечащий врач.- 2005.- № 6.- С. 44-49

72. Симбирцев A.C. Интерлейкин-2 и рецепторный комплекс интерлейкина-2 в регуляции иммунитета. // Иммунология.- 1998.- № 6.- С. 3-8

73. Симбирцев A.C., Цитокины: классификация и биологические функции. // Цитокины и воспаление.- 2004.- Т. 3, № 2.- С. 16-22.

74. Титов К.С., Киселевский М.В., Демидов Л.В. и др. Использование рекомбинантного интерлейкина-2 при внутриплевральном лечении опухолевых плевритов. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2009.- Т. 147, № 11.- С. 547-550

75. Фрейдлин И.С. Регуляторные Т-клетки: происхождение и функции. //

76. Медицинская Иммунология.- 2005.- Т. 7, №4.- С. 347-354

77. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. М.: ВИНИТИ РАН, 2001.-224 с.

78. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии // Иммунология. 2001. -№ 4. - С. 4-6

79. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы. Классификация. Механизм действия. Москва, 2005 - 28 с

80. Халдин А.А., Баскакова Д.В. Эпидемиологические аспекты заболеваний, вызываемых вирусом простого герпеса (обзор литературы) // Consilium-medicum.- 2007.- Т. 09, № 1.1.- С. 27-30.

81. Чурина Е.Г., Уразова О.И., Новицкий В.В., Наследникова И.О.,Воронкова О.В., Слепичева Н.Р. Особенности иммуносупрессии при вирусных инфекциях. // Бюллетень сибирской медицины.- 2009.-№4.- С. 112-118

82. Шульженко А.Е. Герпетические инфекции человека. Перспективы диагностики и противовирусной терапии. // Цитокины и воспаление.-2005.- Т. 4, № 3.- С. 76-81

83. Шульженко А.Е. Человек и герпес настоящее и будущее. // Физиология и патология иммунной системы. 2004. - № 2. - С. 4561

84. Ярилин А.А Иммунология: учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010 -752 с.

85. Ярилин АА. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. // Иммунология.- 1997.- № 5.- С. 7-14.

86. Ahmed R., Morrison L.A., Knipe D.M. Persistence of vims // Fields Virology. 3d Edition / Ed. by B.N. Fields, D.M. Knipe, P.M. Howley et al. - Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers. - 1996. -P. 219-249.

87. Annacker O., Powrie F. Homeostasis of intestinal immune regulation. // Microbes Infect.- 2002.- Vol. 4.- P. 567-574.

88. Arduino P.G., Porter S.R. Oral and perioral herpes simplex virus type 1 (HSV-1) infection: review of its management.// Oral. Dis. -2006, May. V. 12, N3. P. 254-270

89. Baecher-Allan C., Brown J.A., Freeman G.J., Hafler D.A. CD4+CD25high regulatory cells in human peripheral blood. // J. Immunol.- 2001.-Vol. 167.-P. 1245-1253

90. Baecher-Allan C., Hafler D.A. Suppressor T cells in human diseases. // J. Exp. Med.- 2004.- Vol. 200, № 3.-P. 273-276.

91. Ball S.C. Persistent herpes simplex virus infection. // AIDS. Read. 2001, May.-V. 11, N5.-P. 249-251

92. Banchereau J., Steinmann R.M. Dendritic cells and control of immunity // Nature .- 1998.- Vol. 392.- P. 245-252

93. Beilharz M.W., Sammels L.M., Paun A., et al. Timed ablation of regulatory CD4+ T cells can prevent murine AIDS progression // J. Immunol.- 2004.- Vol. 172,- P. 4917-4925.

94. Belkaid Y., Piccirillo C.A., Mendez S., Shevach E.M., Sacks D.L. CD4+CD25+ regulatory T cells control Leishmania major persistence and immunity // Nature.- 2002.- Vol. 420.- P. 502-507

95. Belkaid Y., Rouse B.T. Natural regulatory T cells in infectious disease. // Nat. Immunol.- 2005.- Vol. 6.- P. 353-360.

96. Bella S.D., Nicola S., Riva A., et al. Functional repertoire of dendritic cells generated in granulocyte macrophage-colony stimulating factor and interferon-« // J. Leukoc. Biol.-2004.- Vol. 75.- P. 106-116

97. Bellone S, Pecorelli S, Cannon MJ, Santin AD. Advances in dendritic-cell-based therapeutic vaccines for cervical cancer. // Expert Rev Anticancer Ther.- 2007.- Oct. 7 (10).- P. 1473-86.

98. Bienvenu B., Martin B., Auffray C., et al. Peripheral CD8+CD25+ T lymphocytes from MHC class II-deficient mice exhibit regulatory activity.

99. J. Immunol.- 2005.- Vol. 175.- P. 246-253

100. Birnkrant M.J., Papadopoulos A.J., Schwartz R.A., Lambert W.C. Pyoderma gangrenosum, acne conglobata, and IgA gammopathy. // Int J Dermatol.- 2003.- Vol. 42, № 3.- P. 213—216.

101. Boswell C.M., Duncan I.A., Uttridge J., Sonnex C., Hickling J.K. Herpes virus-specific immune responses in individuals experiencing recurrent genital herpes. // Biochem. Soc. Trans. — 1999.- Vol. 25, № 2.- P. 278

102. Cabrera R., Tu Z., Xu Y., et al. An immunomodulatory role for CD4+CD25+ regulatory T lymphocytes in hepatitis C virus infection. // Hepatology.- 2004.- Vol. 40.- P. 1062-1071

103. Carol B. and Kendall A.S. DNA array analysis of interleukin-2 regulated immediately genes. // Med. Immunol. 2002. - Vol. 1. - P. 1-14.

104. Carrillo-Infante C, Abbadessa G, Bagella L, Giordano A. Viral infections as a cause of cancer (review). // Int. J. Oncol.- 2007.- V. 30, N 6. P. 1521-1528.

105. Chiller K., Selkin B.A., Murakawa G.J. Skin microflora and bacterial infections of the skin. // J Invest Dermatol Symp Proc.- 2001.- Vol. 6, № 3io- P. 170—174

106. Corey L. Synergistic copathogens — HIV-1 and HSV-2. // N Engl J Med.-2007.- Vol. 356.- P 854—856.

107. Corey L. Challenges in genital herpes simplex virus management.// J. Infect. Dis.- 2002. V. 186, Suppl. 1. - P. 29-33

108. Corey L., Handsfield H.H. Genital herpes and public/health: addressing a global problem.// JAMA.- 2000.- № 283. P. 791-794

109. Dai Z., Li Q., Wang J., et al. CD4+CD25+ regulatory T cells suppress allograft rejection mediated by memory CD8+ T cells via a CD30-dipendent mehanism. // J. Clin. Invest.- 2004.- Vol. 113, № 2.-P. 310-317.

110. Dauer M., Schnurr M., Eigler A. Dendritic cell-based cancer vaccination: quo vadis? // Expert Rev. Vaccines.- 2008.- № 7(7).- P. 1041-1053

111. Decman V., Kinchington P.R., Harvey S.A.K. and Hendricks R.L.

112. Gamma interferon can block Herpes simplex virus type 1 reactivation from latency, even in the presence of late gene expression. // J. Virol. -2005 Vol.79, № 16 - P. 10339-10347.

113. Eggena M.P., Barugahare B., Jones N., et al. Depletion of regulatory T cells in HIV infection is associated with immune activation // J. Immunol.-2005.- Vol. 174.- P. 4407-4414.

114. Ellermann-Eriksen S. Macrophages and cytokines in the early defence against herpes simplex virus. // Virol J. 2005. - Vol.3, №2. - P.59.

115. Fatahzadeh M., Schwartz R.A. Human herpes simplex virus infections: epidemiology, pathogenesis, symptomatology, diagnosis, and management. // J Am Acad Dermatol.- 2007. Vol. 57, N. 5.- P. 737-763

116. Fontenot J. D, Rasmussen J.P. Gavin M.A., Rudensky A.Y. A function for interleukin 2 in Foxp3-expressing regulatory T cells. // Nature immunology .-2005.-Vol. 6, N. 11. P.- 1142-1151

117. Fontenot J.D., Gavin M.A., Rudensky A.Y. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells // Nat. Immunol.- 2003.- Vol. 4.- P. 330-336.

118. Furuichi Y., Tokuyama H., Ueha S., et al. Depletion of CD25+CD4+ T cells (T-regs) enhances the HBV-specific CD8+ T cell response primed by DNA immunization // Wld J. Gastroenterol.- 2005.- Vol. 11,- P. 37723777.

119. Gaffen SL, Liu KD. Overview of interleukin-2 function, production and clinical applications. // Cytokine. 2004. - Vol.28 (3). - P. 109-23.

120. Gershon R.K, Kondo K. Cell interaction in the induction of tolerance: role of thymic lymphocytes. // J. Immunol.- 1970.- Vol. 18.- P. 723-735.

121. Gill N, Davies EJ, Ashkar AA. The role of tolllike receptor ligands /agonists in protection against genital HSV-2 infection. // Am J Reprod Immunol.- 2008. Vol. 59,- P. 35—43.

122. Godfrey W. R., Spoden D.J., Ge Y.G., et al. Cord blood CD4+CD25+-derived T regulatory cell lines express FooxP3 protein and manifest potent suppressor function. // Blood.- 2005.- Vol. 105, № 2.- P. 750-758.

123. Groux H., 0,Garra A., Bigler M., et al. Generation of a novel regulatory CD4 T-cell population, which inhibits antigen-specific T-cell responses. // Nature.- 1997.- Vol. 389.- P. 737-742.

124. Guidotti, L.G. and F.V. Chisari. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response. Review. // Annu. Rev. Immunol. -2001. Vol. 19. -P.65-91

125. Hjalmarsson A, Blomqvist P, Skoldenberg B. Herpes simplex encephalitis in Sweden, 1990-2001: incidence, morbidity, and mortality. // Clin Infect Dis.-2007.-№45.- P. 875

126. Hjalmarsson A. Studies on viral encephalitis with emphasis on herpes simplex encephalitis. Stockholm. 2009. - P. 44

127. Hori S., Carvalho T.L., Demengeot J. CD25+CD4+ regulatory T cells supress CD4+ T cell-mediated pulmonary hyperinflammation driven by Pneumocystis carini in immunodeficient mice. // Eur. J. Immunol.- 2002.-Vol. 32.-P. 1282-1291.

128. Horwitz D.A., Zheng S.G., Gray J.D. The role of the combination of IL-2 and TGF-P or IL-10 in the generation and function of CD4+CD25+ and CD8+ regulatory T cell subsets. // J. Leukocyte Biology.- 2003.- Vol. 74.-P. 471-478

129. Iwashiro M., Messer R.J., Peterson K.E., et al. Immunosuppression by CD4+ regulatory T cells induced by chronic retroviral infection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2001.- Vol. 98.- P. 9226-9230.

130. Jennifer S. Smith, N. Jamie Robinson Age-Specific Prevalence of infection with Herpes Simplex Virus Types 2 and 1: A Global Review // Journal of Infectious Diseases.- 2002.- Vol. 186, № 1. P. 3-28.

131. Jiang Sh., Camara N., Lombardi G., Lechler R.I. Induction of allopeptide-specific human CD4+CD25+ regulatory T cells ex vivo. // Blood.- 2003.-Vol. 102, №6.-P. 2180-2186.

132. Joffre O., Gorsse N., Romagnoli P., Hudrisier D. Induction of antigen-specific tolerance to bone marrow allografts with CD4+CD25+ T lymphocytes. //Blood.- 2004.- Vol. 103.- P. 4216-4221.

133. Jones C.M., Cose S.C., McNally J.M. et al. Diminished secondary CTL response in draining lymph nodes on cutaneous challenge with He rpessimplex virus. // J. Gen. Virol. 2000.- Vol.81.- P. 407-414

134. Jonuleit H., Schmitt E. The regulatory T cell family: distinct subsets and their interrelations // J Immunol.- 2003.- Vol. 171.- P. 6323-6327.

135. Jungmann E. Genital herpes. // Clin Evid.- 2006. Aug. - P. 1—13.

136. Kadowaki N., Antonenko S., Lau J. Y.-N. and Liu Y.-J. Natural interferon a/J3-producing cells link innate and adaptive immunity. // J. Exp. Med. -2000.- Vol. 192, № 2.- P.219-226.

137. Karlsson Merja Nurkkala Therapeutic dendritic cell vaccination against human papillomavirus // Geson Hylte Tryck, Goteborg, Sweden 2009. -P.76

138. Kassim S.H., Rajasagi N.K., Zhao X. et al. In vivo ablation of CDllc-positive dendritic cells increases susceptibility to Herpes simplex virus type 1 infection and diminishes NK and T-cell responses. // J. Virol. -2006.- Vol.80, № 8.- P. 3985-3993

139. Kimberlin DW, Rouse DJ. Clinical practice. Genital herpes. // N Engl J Med 2004,- 350.- Vol. 19. P. 1970—1977.

140. Kingsley C.I., Karim M., Bushell A.R., Wood K.J. CD25+CD4+ regulatory T cells prevent graft rejection: CTLA-4 and IL-10 dependent immunoregulation of alloresponses. // J. Immunol.- 2002.- Vol. 168.- P. 1080-1086.

141. Kovalenko E.V., Novitskaia S.A. Probable prognostic markers of immune status in patients with chronic infectious diseases. // J. Mikrobiol. Epidimiol. Immunobiol.- 1998.- №3.- P.44-47

142. Krug A., Luker G.D., Barchet W. et al. Herpes simplex virus type 1 activates murine natural interferon-producing cells through toll-like receptor 9. // Blood.- 2004.- Vol. 103, № 4 P. 1433-1437

143. Kullberg M.C., Jankovic D., Gorelick P.L., et al. Bacteria-triggered CD4+ T regulatory cells suppress Helicobacter hepaticus-induced colitis. // J. Exp. Med.- 2002.- Vol. 196, № 4.- P. 505-515.

144. Kuniyasu Y., Takahashi T., Itoh M., et al. Naturally anergic and suppressive CD25+CD4+ T cells as a functionally and phenotypically distinct immunoregulatory T cell subpopulation. // Int. Immunol.- 2000.-Vol. 12.-P. 1145-1155.

145. Kursar M., Bonhagen K., Fensterie J., et al. Regulatory CD4+CD25+ T cells restrict memory CD8+ T cell responses. // J. Exp. Med.- 2002.- Vol. 196.-P. 1585-1592.

146. Lang A. and Nikolich-Zugich J. Development and migration of protective CD8+ T cells into the nervous system following ocular Herpes simplex virus-1 infection. //J. Immonol.- 2005.- Vol. 174.- P. 2919-2925.

147. Levings M.K., Sangregorio R., Sartirana C., et al. Human CD4+CD25+ T suppressor cell clones produce transforming growth factor P, but not 11-10, and are distinct from type 1 T regulatory cells. // J. Exp. Med.- 2002.- Vol. 196, № 10.-P. 1335-1346.

148. Liu H., Hu B., Xu D., Liew F.Y. CD4+CD25+ regulatory T cells cure murine colitis: the role of IL-10, TGF-p, and CTLA-4. // J. Immunol.-2003,- Vol. 171.- P. 5012-5017.

149. Liu T., Khanna K.M., Carriere B.N. and Hendricks R.L. Gamma interferon can prevent Herpes simplex virus type reactivation from latency in sensory neurons. // J. Virol. -2001.- Vol. 75, № 22.- P. 11178-11184

150. Liu T., Khanna K.M., Chen X.-P. et al. CD8+ T cells can block Herpes simplex virus type 1 reactivation from latency in sensory neurons. // J. Exp. Med.- 2000.- Vol.191, № 9.- P. 1459-1466.

151. Lorusso L, Mikhaylova SV, Capelli E, Ferrari D, Ngonga GK, Ricevuti G. Immunological aspects of chronic fatigue syndrome. // Autoimmun Rev.-2009.-№ 8.- P.287-291

152. Lundgren A., Suri-Payer E., Enarsson K., et al. Helicobacter pylorispecific CD4+CD25high regulatory T cells suppress memory T-cell responses to H.pylori in infected individuals // Infect, and Immun.- 2003.-Vol. 71.- P. 1755-1762.

153. Mahe E., Girszin N., Descamps V., Crickx B. Furunculosis and IgG subclass deficiency. // Dermatology.- 2004.- Vol. 208, № 1.- P.84—85.

154. Malek T., Bayer A. Tolerance, not immunity, crucially depends on IL-2 // Nat. Rev. Immunol.- 2004.- Vol 4.- P. 665-674

155. Malkin J. E. Epidemiology of genital herpes simplex virus infection in developed countries // Herpes.- 2004.- Vol. 11, Suppl. 1.- P. 2-23.

156. Maloy K.J., Powrie F. Regulatory T cells in the control of immune pathology. // Nat. Immunol.- 2001.- Vol. 2, № 9.- P. 816-822

157. Masihi KN. Fighting infections using immunomodulatory agents. // Expert Opin Biol Ther.- 2001.- Vol. 1, №.4.- P.641—653.

158. Mason D., Powrie F. Control of immune pathology by regulatory T cells. // Curr. Opin. Immunol.- 1998.- Vol. 10.- P. 649-655.

159. Maurus de la Rosa, Sascha Rutz, Heike Dorninger and Alexander Scheffold Interleukin-2 is essential for CD4+CD25+ regulatory T cell function. // Eur. J. Immunol.- 2004,- № 34.- P. 2480-2488

160. McKenna K., Beignon A-S. and Bhardwaj N. Plasmacytoid dendritic cells: linking innate and adaptive immunity. // J. Virology. 2005 - Vol.79 -No.l - P. 17-27.

161. Melchjorsen, J.; Matikainen, S.; Paludan, S.R. Activation and Evasion of Innate Antiviral Immunity by Herpes Simplex Virus. // Viruses.- 2009,- N l.-P. 737-759.

162. Mempel T.R., Henrickson S.E. and von Andrian U.H. T-cell priming by dendritic cells in lymph nodes occurs in three distinct phases. // Nature. -2003,- Vol.427-P. 154-159.

163. Mevio E., Perano D., De Amici M. et al. Chronic tonsillitis in children: activation ot polymorphonuclear cells from peripheral blood and tonsillar tissue. In vitro production of MPO, ECP and EPX // Acta Otolaryngol.

164. Suppl. (Stockh.).- 1996.-Vol. 523.-P. 101-104.

165. Michinori K., Kazuaki I. Mechanism of persistence in HCV infection // Uirusu. 2004. - Vol. 2. - P. 197-204

166. Mills K.H. Regulatory T cells: friend or foe in immunity to infection? // Nav. Rev. immunol.- 2004,- Vol. 4.- P. 841-855.

167. Mittrücker H.-W., Kaufmann S.H.E. Regulatory T cells and infection: suppression revisited. // Eur. J. Immunol.- 2004.- Vol. 34.- P. 306-312.

168. Moore K.W., de Waal Malefyt R., Coffman R.L., O,Garra A. Interleukin-10 and interleukin-10 receptor. // Rev. Immunol.- 2001.- Vol. 19.- P. 683765.

169. Mossman K. L., Ashkar. A. A Herpesviruses and the innate immune response. // Viral Immunology.- 2005.- Vol. 18, № 2,- P. 267-281.

170. Paladino, P., Mossman, K.L. Mechanisms employed by HSV-1 to inhibit the interferon response. // Journal of Interferon and Cytokine Research.-2009.- Vol.29, № 9.- P. 599-607

171. Paul Andrew Antony and Nicholas P. Restifo CD4+CD25+ T Regulatory Cells, Immunotherapy of Cancer, and Interleukin-2. // J Immunother.-2005.- Vol. 28, No.2. P.120-128

172. Paz-Bailey G, Ramaswamy M, Hawkes SJ, Geretti AM. Herpes simplex virus type 2: epidemiology and management options in developing countries. // Sex Transm Inf.- 2007.- Vol. 83.- P. 16—22.

173. Peretti S., Shaw A., Blanchard J. et al. Immunomodulatory effects of HSV-2 infection on immature macaque dendritic cells modify innate and adaptive responses. Blood.- 2005,- Vol. 106, № 4.- P. 1305—1313.

174. Pollara G., Speidel K., Samady L. et al. Herpes simplex virus infection of dendritic cells: balance among activation, inhibition and immunity. // J.1.f. Dis.- 2003.- Vol.187.- P. 165-178.

175. Prasanthi S., Kranthi Т., Bharani N. L. S., Radha Rani V., Syamala B. and Srinivasulu K.Cancer vaccines: A Mile Stone in Cancer Therapy. // International Journal of Biotechnology and Biochemistry.- 2010.- Vol. 6, №. 2.- P. 259-269

176. Raftery M.J., Behrens C.K., Miiller A. et al. Herpes simplex virus type 1 infection of activated T cells: induction of fratricide as a mechanism of viral immune evasion. // J. Exp. Med. 1999.- Vol. 190, № 8.- P. 11 ОЗИМ.

177. Raghavan S, Holmgren J.CD4+CD25+ suppressor T cells regulate pathogen induced inflammation and disease. // FEMS Immunol Med Microbiol.- 2005. Vol. 44, № 2. - P. 121-127.

178. Raulet D.H. Interplay of natural killer cells and their receptors with the adaptive immune response. // Nature Immunology. 2004 - Vol.5 - No. 10 -P. 996-1002.

179. Rhodes J. Discovery of immunopotentiatory drugs: current and future strategies. // Clin Exp Immunol.- 2002. No. 130.- P. 363-369.

180. Roncarolo M-G., Levings M.K., Traversari C. Differentiation of T regulatory cells by immature dendritic cells. // J. Exp. Med.- 2001.- Vol. 193, №2.- P. 5-9.

181. Ross JD, Smith IW. The epidemiology of Herpes simplex virus types 1 and 2 infection of the genital tract in Edinburgh 1978-91. // Genitourin Med.- 1993.- №.69.- P. 381-383.

182. Rushbrook S.M., Ward S.M., Unitt E., et al. Regulatory T cells suppress in vitro proliferation of virus-specific CD8+ T cells during persistent hepatitis С virus infection // J. Virol.- 2005.- Vol. 79.- P. 7852-7859.

183. Rutella S., Pierelli L., Bonanno G. Role for granulocyte colony-stimulating factor in the generation of human T regulatory type 1 cells. // Blood.- 2002.- Vol. 100, № 7,- P. 2562-2571.

184. Safrin S., Phan L. In vitro activity of penciclovir against clinical isolates of acyclovir-resistant and foscarnet-resistant herpes simplex virus. // Antimicrob Agents Chemother.- 1993.- Vol. 37, № 10. P. 2241—2243.

185. Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. // Annu. Rev. Immunol. 2004.- Vol. 22.- P. 531-562.

186. Santini S., Pucchini T., Lapenta C., et al. A new type 1 INF-mediated pathway for the rapid differentiation of monocytes into highly active dendritic cells // Stem cells.- 2003.-Vol. 21.- P. 357-362.

187. Santini SM, Di Pucchio T, Lapenta C et al. The natural alliance between type I INF- and dendritic cells and its role in linking innate and adaptive immunity. // J Interferon Cytokine Res.-2002.- № 22.- P.1071-1080.

188. Seledtsov VI, Niza NA, Felde MA, Shishkov AA, Samarin DM, Seledtsova GV, and Seledtsov DV. //Xenovaccinotherapy for colorectal cancer.Biomed Pharmacother.- 2007,- Vol. 61, № 2-3.- P. 125-30.

189. Seledtsov VI, Shishkov AA, Surovtseva MA, Samarin DM, Seledtsova GV, Niza NA, and Seledtsov DV Xenovaccinotherapy for melanoma. // Eur J Dermatol.-2006. Vol. 16, № 6.-P. 655-61.

190. Sharma S., Verma K.K. Skin and soft tissue infection. // Indian J Pediat 2001.-V. 68, Suppl. 3.-P. 46—50.

191. Shevach E.M. CD4+CD25+ suppressor T cells: more questions than answers. // Nat. Rev. Immunol.- 2002.- Vol. 2, № 6.- P. 389-400

192. Shevach E.M. Introduction. // Seminars in Immunol.- 2004.- Vol. 16.- P. 69-71.

193. Shevach E.M. Suppressor T cells: rebirth, function and homeostasis. // Curr. Biol.- 2000.- Vol. 10.- P. 572-575.

194. Siegal F. P., Kadowaki N., Shodell M. et al. The nature of the principal type 1 interferon-producing cells in human blood. // Science. 1999. -Vol. 284, №. 5421. - P. 1835-1837.

195. Sloan D.D., Zahariadis G., Posavad C.M. et. Al. CTL are inactivated by Herpes simplex virus-infected cells expressing a viral protein kinase. // J.Immunol. 2003.- Vol. 171,- P. 6733-6741.

196. Steben M. // Genital herpes simplex virus infection. Clin Obstet Gynecol.-2005.- Vol. 48.-P. 838—844.

197. Stulberg D.L., Penrod M.A., Blatny R.A. Common bacterial skin infections. // Am Fam Physician.- 2002.- Vol.66, № 1,- P. 119—124.

198. Swets J.A. Measuring the accuracy of diagnostic systems // Science.-1988.- Vol. 240.- P. 1285-1293

199. Thurner B., Roder C., Dieckmann D., et al. Generation of large numbers of fully mature and stable dendritic cells from leukapheresis products for clinical applications // J Immunol. Meth.- 1999,- Vol. 223,- P. 1-15.

200. Toka F.N., Suvas S., Rouse B.T. CD4+CD25+ T cells regulate vaccine-generated primary and memory CD8+ T-cell responses against herpes simplex virus type-1 // J. Virol.- 2004.- Vol. 78,- P. 13082-13089.

201. Trinchieri G. Regulatory role of T cells producing both interferon y and interleukin 10 in persisting infection. // J. Exp. Med.- 2001.- Vol. 194, № 10.-P. 53-F57

202. Vgyrkonyi V. Sexually transmitted infections in the XXI century. //

203. OrvHetil.- 2006, Dec. 10.- Vol. 147, № 49.- P. 2353-2358.

204. Walther M., Tongren J.E., Andrews L., et al. Upregulation of TGF-beta, FOXP3 and CD4+CD25+ regulatory T cells correlates with more rapid parasite growth in human malaria infection // Immunity.- 2005.- Vol. 23,-P. 287-296.

205. Wing K., Larlsson P., Sandstrom K., et al. CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells from human thymus and cord blood suppress antigen-specific T cell responses. //J.Immunol.- 2005.- Vol. 115.- P. 516-521.

206. Wucherpfennig K. Structural basis of molecular mimicry // J. Autoimmunity. 2001. - Vol. 16. - P. 293-302.

207. Yoneyama H., Matsumo K., Toda E. et al. Plasmocitoid DCs help lymph node DCs to induce anti-HSV CTLs. // JEM. 2005 - Vol.202 - No.3 - P. 425-435.

208. Zhang Z.X., Yang L., Young K.J., DuTemple B., Zhang L. Identification of a previously unknown antigen-specific regulatory T cell and its mechanism of suppression. // Nat. Med.- 2000.- Vol. 6.- P. 782-789.

209. Zheng S.G., Wang J.H., Gray J.D. et al. Natural and induced CD4+CD25+ cells educate CD4+CD25- cells to develop suppressive activity: the role of IL-2, TGF-beta and IL-10. // J. Immunol. 2004.- № 172.- P. 5213-5221

210. Zhou J., Carr R.I., Liwski R.S., Stadnyk A.W., Lee T.D. Oral exposure to alloantigen generates intragraft CD8+ regulatory cells. // J. Immunol.-2001.-Vol. 167.- P. 107-113.

211. Zou L., Barnett B., Safah H., et al. Bone marrow is a reservoir for CD4+CD25+ regulatory T cells that traffic through CXCL12/CXCR4 /signals. // J. Canser Research.- 2004.- Vol. 64.- P. 8451-8455. '