Проявления и механизмы формирования иммуносупрессии на различных этапах репродуктивного процесса в норме и при патологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, доктор медицинских наук Хонина, Наталья Алексеевна

• Хонина, Наталья Алексеевна
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Хонина, Наталья Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.ИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ РЕПРОДУКТИВНОЙ

ФУНКЦИИ (обзор литературы).

1.1 роль иммунной системы в овариальной функции.

1.1.1 взаимодействие иммунной и эндокринной систем в реализации репродуктивной функции у человека

1.1.2 иммунологические факторы бесплодия 1.2 цитокин-опосредованные механизмы регуляции ооцитогенеза.

1.2.1 цитокиновый профиль фолликулярной жидкости.

1.3. роль регуляторных клеток в индукции физиологической толерантности.

1.3.1 характеристика компартмента регуляторных cd4+ клеток.:.

1.3.2 особенности функционирования моноцитарно-макрофагального звена иммунитета при беременности

1.3.3 естественные цитотоксические клетки и их роль в репродуктивном процессе

1.4 цитокиновый баланс и регуляторные клетки при физиологической беременности и иммунные дисфункции при развитии ранних осложнений гестации.

1.5 особенности цитокин-опосредованной и клеточной регуляции во второй половине физиологической беременности и при гестозе.

глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА З.РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАРАМЕТРОВ ИММУНИТЕТА У ЖЕНЩИН В РАЗЛИЧНЫЕ ФАЗЫ ОВУЛЯТОРНОГО ЦИКЛА.

3.2. формирование активной иммуносупрессии в 1-ой половине физиологической гестации.

3.3 характеристика цитокинового профиля и регуляторных клеток во и-ой половине физиологической беременности.

3.4 ИММУННЫЕ ДИСФУНКЦИЙ ПРИ БЕСПЛОДИИ НЕЯСНОГО ГЕНЕЗА. 94 3.5. ОСОБЕННОСТИ СОСТОЯНИЯ ИММУНИТЕТА У БЕРЕМЕННЫХ С угрозой самопроизвольного выкидыша.

3.6 механизмы гуморальной и клеточной регуляции при гестозе.

3.7 клинико-иммунологический анализ показателей эффективности лечения бесплодия методом аллоиммунизации лимфоцитами партнера.

3.8. влияние дюфастона на течение второй половины гестации у женщин с угрозой самопроизвольных выкидышей. обсуждение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Проявления и механизмы формирования иммуносупрессии на различных этапах репродуктивного процесса в норме и при патологии»

Актуальность темы исследования обусловлена ухудшением демографической ситуации, связанной с одной стороны - с нарастанием числа бесплодных браков, а с другой стороны - увеличением случаев осложненного течения беременности. По данным статистики у каждой 15-ой семейной пары регистрируется нарушение репродуктивной функции, требующее тщательного обследования и лечения. Современные методы диагностики и лечения гинекологических и эндокринных заболеваний позволяют добиться их излечения, однако, в ряде случаев, это не сопровождается восстановлением репродуктивной функции. Поэтому, в последние годы особое внимание стало уделяться иммунным дисфункциям, ассоциированным с нарушением репродуктивных процессов. Соответственно, характеристика показателей иммунитета у фертильных женщин на всех этапах репродуктивного цикла и исследование иммунных нарушений при патологии представляется исключительно важной задачей для выяснения роли иммунных дисфункций в развитии патологии репродукции.

Из данных литературы известно о тесном взаимодействии иммунной и эндокринной систем на различных этапах реализации репродуктивной функции. Об этом свидетельствуют данные о влиянии половых гормонов на функции иммунокомпетентных клеток (ИКК) и наличие на них рецепторов к этим гормонам [62, 139, 220, 221, 341]. Показано, что к моменту имплантации в эндометрии накапливаются ИКК, среди которых доминируют натуральные киллерные (НК) клетки с низкой цитолитической активностью [17, 97, 253]. Имеются данные об изменении уровня продукции цитокинов в зависимости от фазы овуляторного цикла [67, 154, 359]. Современные достижения репродуктивной медицины позволили вплотную подойти к исследованию микроокружения фолликулов и продемонстрировали важную роль ИКК и продуцируемых ими цитокинов в созревании ооцитов, от степени зрелости которых во многом зависит наступление беременности [134, 200, 346]. Согласно современным представлениям иммунные нарушения могут приводить к развитию патологических изменений репродуктивной системы, включая самые ранние этапы - оплодотворение яйцеклетки и имплантацию бластоцисты, что в конечном итоге провоцирует развитие бесплодия. Подобные нарушения относят к так называемому "иммунологическому бесплодию", которое, по некоторым данным, регистрируются в 50% всех случаев бесплодных браков [73]. В современной литературе обсуждается несколько причин иммунологического бесплодия. Прежде всего, это низкий иммунный ответ на аллоантигены партнера из-за сходства по отдельным HLA-локусам и низкое содержание в сыворотке крови блокирующих факторов [2, 21, 270, 311]. В данном случае процедура аллоиммунизации лимфоцитами партнера (АИЛ) усиливает продукцию блокирующих факторов и индуцирует состояние иммуносупрессии [254, 255]. Иммунные дисфункции у женщин с бесплодием могут проявляться повышением содержания активированных натуральных киллерных (НК) клеток (CD56+CD16+), которые способны разрушать клетки формирующегося трофобаста [264, 265, 313]. Причем, важное значение имеет не только субпопуляция эндометриальных НК, но и циркулирующих НК, которые могут рекрутироваться в зону имплантации [104, 173]. Высокое содержание у женщин антиспермальных антител (АСАТ) также может являться препятствием к оплодотворению и успешной имплантации бластоцисты. [2]. Следовательно, снижение продукции блокирующих факторов, повышение содержания активированных НК, наряду с усилением продукции АСАТ, могут препятствовать успешной имплантации эмбриона.

Наступление беременности ассоциировано с индукцией толерантности к аллоантигенам плода, что достигается посредством иммунологической перестройки, направленной на формирование физиологической иммуносупрессии [121, 325]. Индукция и поддержка гестационной иммуносупрессии достигается в результате сложного взаимодействия цитокин-опосредованных и клеточных механизмов регуляции иммунитета у беременных [23, 30, 81, 152]. В то же время развитие иммунных дисфункций, по данным литературы, ассоциировано с осложненным течением беременности [151, 179, 205, 206, 267, 268].

Известно, что физиологическая беременность сопровождается активной цитокин-опосредованной супрессией, направленной на смещение цитокинового баланса в сторону продукции ТЪ2/иммуносупрессорных медиаторов [106, 154, 205, 206, 267, 268, 286]. Переключение иммунного ответа по ТЫ типу приводит к угнетению активности натуральных киллерных клеток и цитотоксических CD8+T-лимфоцитов [257]. Ранние осложнения гестации проявляются угрозой невынашивания беременности и в ряде случаев носят характер повторяющихся самопроизвольных выкидышей. Однако, данные о нарушениях иммунитета у беременных с угрозой самопроизвольных выкидышей (УСВ), касающиеся цитокинового статуса, носят неоднозначный характер. Большинство сообщений свидетельствует об активации Thl-клеток и, соответственно, усиленной продукции провоспалительных цитокинов [100, 205, 206, 258, 261, 267, 268]. В других исследованиях не находят значимых различий цитокинового профиля при физиологической беременности и угрозе невынашивания [65]. В последних сообщения представлены данные о повышенной продукции Th2 - цитокинов у женщин со спонтанным прерыванием гестации [39, 63, 370].

Учитывая, что в последние годы в литературе широко обсуждается роль CD4+CD25+ Т-клеток в контексте подавления трансплантационных реакций при аллогенных пересадках органов и тканей [113, 162, 175, 291], представляется актуальным исследование их роли при беременности. Особенно, это важно при самопроизвольных выкидышах, которые по сути являются отторжением аллотрансплантанта. В единичных работах сообщается о повышении содержания CD4+CD25+-KneTOK при физиологической беременности и снижении их количества у женщин с УСВ [292, 293, 303]. Как показывают последние данные, CD4+CD25+-ioieTKH регулируют не только пролиферацию Т-лимфоцитов, но и могут ингибировать В-лимфоциты, дендритные клетки, моноциты и подавлять активность НК-клеток [269, 297, 315, 372]. Роль CD16+CD56+ НК-клеток, индуцирующих дифференцировку в направлении Thl-клеток [80, 263, 337], особенно важна в период имплантации эмбриона и на раннем этапе гестации. "Имеются данные о том, что повышение содержания CD16+CD56+ НК-клеток в эндометрии и периферической крови является угрожающим фактором для вынашивания беременности [101]. Особый интерес представляет также минорная субпопуляция CD14+CD16+- моноцитов с полифункциональной активностью, которые по разным данным могут продуцировать как TNFa [40], так и IL-10 [164, 301] и, таким образом, влиять на характер иммунного ответа.

Исследования параметров иммунитета у беременных во второй половине гестации в основном касаются цитокинового статуса. Показано, что беременность сопровождается цитокин-опосредованной супрессией, ассоциированной с Thl/Th2,Th3 переключением в сторону продукции ТЪ2/иммуносупрессорных медиаторов [206, 268]. Предполагается, что иммунная дисрегуляция во второй половине беременности может служить одной из причин развития серьезного осложнения - гестоза и его наиболее тяжелой формы - преэклампсии [8, 87, 91, 170, 276, 356]. До настоящего времени гестоз остается наиболее тяжелым осложнением, так как занимает 2-3 места в структуре материнской смертности и даёт наиболее высокий процент перинатальных осложнений [9, 15]. В основном все сообщения касаются цитокинового дисбаланса при развитии преэклампсии у беременных, в меньшей степени исследовано содержание цитокинов при других формах гестоза. Но даже при оценке цитокинового профиля у беременных с гестационными осложнениями результаты часто противоречивы. Развитие гестоза может быть сопряжено не только с доминированием Thl цитокинов [7, 14, 5, 38, 43, 119, 187, 188, 357], как считалось ранее, но и с повышенным содержанием Th2 медиаторов [91, 215, 246], а также с отсутствием изменений в продукции Thl и Th2 цитокинов [42, 155, 194, 338]. Несмотря на противоречивые данные определение цитокинового баланса может иметь важное значение для прогноза течения беременности. Так, показано, что преобладание продукции ТЫ/ провоспалительных цитокинов задолго предшествует клинической манифестации гестоза. В частности было выявлена взаимосвязь между повышенным во втором триместре уровнем интерлейкинов: IL-6, IL-8 [239], IL-2, TNF-a [133], IL-2R [103], а также растворимых рецепторов IL-2R [103], sTNFp55 [357] и развитием у беременных впоследствии преэклампсии. Учитывая, что в периферической циркуляции содержится большое количество биологически активных факторов, в том числе и цитокинов, представляется сложным оценить их суммирующее действие. С этой позиции суммарным показателем баланса цитокинов может служить оценка биологической активности сыворотки крови, которая адекватно отражает феномен Thl/Th2,3 переключения и может быть использована в качестве скринингового метода.

Данные статистики, свидетельствующие о том, что гестоз остается основной причиной детской и материнской смертности, диктуют необходимость поиска патогенетически обоснованных критериев его профилактики и лечения. Известно, что развитие гестоза ассоциировано с неполноценной лютеиновой фазой (НЛФ), формирование которой связано с недостаточной продукцией прогестерона [12, 13, 102]. Назначение гестагена -дюфастон обычно применяется при угрозе невынашивания беременности и основано на его способности индуцировать Thl—>Th2/Th3 переключение, следствием которого является формирование физиологической цитокин-опосредованной иммуносупрессии [12, 223]. В этом аспекте представляется оправданным назначение дюфастона женщинам с риском развития гестоза и оценка его иммунокорригирующего влияния.

Несмотря на большой интерес к проблеме иммунной регуляции репродуктивной функции, остается много нерешенных вопросов. До сих пор не ясно, в какой момент включаются механизмы иммунносупрессии и как иммунные дисфункции на ранних этапах репродукции могут быть связаны с развитием бесплодия. Практически не исследована роль клеточно-опосредованных механизмов развития гестационной иммуносуперссии, в частности не изучены функции естественных регуляторных Т-клеток и моноцитов. Недостаточно охарактеризован при физиологическом и патологическом репродуктивном процессе компартмент естественных цитотоксических Т-клеток, которые обладают не только эффекторными, но и иммунорегуляторными свойствами. Недостаточное понимание механизмов формирования гестационной иммуносупрессии при бесплодии, физиологической и осложненной беременности в свою очередь обусловливают отсутствие патогенетически обоснованных подходов к лечению патологии репродукции, особенно ее поздних осложнений. Так, несмотря на то, что гестоз остается основной причиной детской и материнской смертности, до сих пор не существует эффективных методов его профилактики и лечения. Принимая это во внимание, представляется обоснованным оценить опыт по применению аналога прогестерона -дюфастона для снижения частоты развития гестоза.

Таким образом, согласно представленным данным иммунная дисрегуляция является одной из причин нарушения репродуктивной функции у женщин, что может проявляться как иммунологическим бесплодием, так и развитием осложнений при беременности. Вместе с тем до настоящего времени отсутствует цельное представление о механизмах нарушения регуляторной функции иммунной системы на этапах имплантации и развития беременности. Учитывая представленные выше данные, сформулирована цель работы:

- на основе комплексного анализа параметров иммунитета охарактеризовать механизмы формирования физиологической иммуносупрессии в различные фазы репродуктивного процесса и оценить их значение для развития беременности.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Охарактеризовать особенности локального и системного иммунитета у женщин в динамике овуляторного цикла.

2. Изучить уровень продукции Thl/Th2 цитокинов и параметры клеточного звена иммунитета (пролиферативную активность Т-клеток, относительное содержание регуляторных С04+С025+-лимфоцитов и естественных киллерных клеток) при физиологическом течении первой половины беременности.

3. Проанализировать закономерности продукции Thl/Th2 цитокинов, содержания СБ4+С025+-Т-клеток, CD 14+CD16+-моноцитов и субпопуляций естественных киллерных клеток во второй половине физиологической беременности.

4. Охарактеризовать параметры иммунитета у женщин с бесплодием неясного генеза.

5. Оценить продукцию Thl/Th2 цитокинов и параметроы клеточного звена иммунитета у беременных с угрозой самопроизвольного выкидыша.

6. Охарактеризовать цитокиновый статус, количественное содержание CD4+-лимфоцитов, CD14+CD16+-moho4Htob и популяций естественных киллерных клеток у женщин с осложненной гестозом беременностью.

7. Провести клинико-иммунологический анализ эффективности лечения бесплодия неясного генеза методом аллоиммунизации лимфоцитами партнера.

8. На основании клинико-иммунологической характеристики женщин из группы риска по невынашиванию беременности оценить иммуномодулирующий эффект аналога прогестерона - дюфастона и эффективность его использования для профилактики гестоза.

Научная новизна. На основании проведенных исследований показано, что супрессорная реорганизация иммунной системы формируется уже в период овуляции как на системном, так и на локальном уровнях и обусловлена доминированием активности супрессорных факторов в сыворотке крови и фолликулярной жидкости и увеличением в рециркуляции доли естественных регуляторных CD4+CD25+-KneTOK. Впервые показано, что наступление беременности, диагностируемое по уровню ХГЧ, прямо коррелирует с супрессорной активностью ФЖ. Состояние иммуносупрессии, характерное для физиологической беременности, наиболее выражено в 1-ом триместре гестации, постепенно снижается к исходу беременности и коррелирует с супрессориой активностью ФЖ. Состояние иммуносупрессии, характерное для физиологической беременности, наиболее выражено в 1-ом триместре гестации, постепенно снижается к исходу беременности и определяется долевым участием как гуморальных факторов, так и регуляторных клеток. Получены новые данные о динамике содержания регуляторных Т-лимфоцитов (CD4+CD25+ и CD4+CD25high) и естественных цитотоксических клеток (CD56+CD16", CD56+CD16+, CD56+CD3+ НК) в различные триместры физиологической гестации. Впервые показано, что при физиологической беременности в периферической крови регистрируется снижение содержания Т№а/|3+-моноцитов и возрастает доля CD14+ клеток с внутриклеточной продукцией IL-10.

Дефект супрессорной реорганизации иммунной системы у женщин с первичной и вторичной формами бесплодия неясного генеза может проявляться как изолированными нарушениями (снижением продукции блокирующих факторов, повышением числа CD56+CD16+НК-клеток), так и их сочетанным вариантом. Продемонстрировано, что снижение иммуносупрессии у беременных с УСВ ассоциировано с одновременным смещением цитокинового баланса в сторону повышения Thl-медиаторов и уменьшением содержания CD4+CD25+ Т-клеток, включая CD4+CD25hlgh.

У беременных с тяжелым гестозом в периферической циркуляции регистрируется повышение продукции как Thl-, так и ТИ2-цитокинов. При этом оценка супрессорной активности сыворотки и соотношения отдельных Th 1/ТЬ2-цитокинов указывают на снижение содержания факторов/цитокинов с супрессорной активностью при развитии гестоза. Впервые показано, что в повышении продукции цитокинов при гестозе участвуют CD 14+-моноциты с внутриклеточной продукцией TNFa/(3 и CD 14+CD16+IL-10+ моноциты.

Выявлены новые данные о снижении у беременных с гестозом в циркуляции естественных регуляторных CD4+CD25+-imeTOK, включая CD4+CD25high. На основе анализа уровня пролиферативного ответа и апоптоза Т-клеток в анти-СБЗ-стимулированных культурах МНК охарактеризовано состояние функциональной активности Т-клеток при различных вариантах течения беременности. Показано, что повышение при гестозе продукции ТЬ2-цитокинов и содержания CD 14+CD16+-моноцитов с внутриклеточной продукцией IL-10+ отражает включение механизмов feedback регуляции в ответ на усиление продукции провоспалительных цитокинов, а глубокое угнетении продукции IL-10 у беременных с ПЭ означает ее срыв.

Установлено, что устранение дефекта иммуносупрессии, которое при бесплодии неясного генеза сопровождается повышением уровня блокирующих факторов в сыворотке крови и снижением содержания активированных CD56+CD16+ НК-клеток, ассоциировано с наступлением беременности. Пролонгированный прием дюфастона в 1-ой половине гестации приводит к коррекции цитокинового баланса у женщин с риском развития гестоза и позволяет снизить частоту развития осложнений во П-ой половине беременности, что свидетельствует о патогенетической роли иммунных дисфункций в развитии гестоза.

Теоретическая и практическая значимость. В результате выполнения работы получены новые данные о механизмах формирования и значимости иммуносупрессии для физиологического течения репродуктивного процесса. Показано, что наряду с цитокинами важную роль в супрессорной реаранжировке иммунной системы играют регуляторные клетки, при этом их долевое участие на различных этапах варьирует. Дефект иммуносупрессорной реорганизации может возникать на всех этапах репродуктивного цикла, являясь причиной развития различных патологий -бесплодия, самопроизвольных выкидышей и гестоза. Данные об обратной корреляционной зависимости между супрессорной активностью сыворотки крови и содержанием CD4+CD25+/CD4+CD25hieh i -клеток со степенью тяжести гестоза подтверждают важность нарушения механизмов гестационной иммуносупрессии в развитии поздних гестационных осложнений.

В процессе проведения работы выявлены новые иммунологические маркеры, которые могут служить дополнительным критерием при оценке степени тяжести гестоза. Непосредственное клиническое значение имеют данные об эффективности иммунокоррекции с использованием метода аллоиммунизации лимфоцитами партнера у женщин с бесплодием неясного генеза, а также характеристика иммуномодулирующего эффекта гестагена дюфастон, что позволило разработать принципиально новый подход к профилактике гестоза в группах высокого риска, имеющий важное значение для предотвращения репродуктивных потерь.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Овуляторный период и физиологическое течение беременности ассоциировано с супрессорной реорганизацией иммунной системы, которая формируется к моменту овуляции яйцеклетки, максимально выражена в 1-ом триместре и снижается к исходу гестации.

2. Формирование иммуносупрессии обусловлено действием гуморальных факторов, в том числе ТЬ2-цитокинов, и регуляторных клеток, включая CD4+CD25+T-ioieTKH и 1Ь-10+моноциты. При этом долевое участие и выраженность клеточных и гуморальных механизмов иммуносупрессии меняется в ходе течения репродуктивного процесса.

3. Дефект иммунносупрессорной реорганизации ассоциирован с развитием дисфункций в репродуктивной сфере и проявляется снижением продукции блокирующих факторов и повышением доли активированных НК-клеток при бесплодии; уменьшением супрессорной активности сыворотки крови, повышением соотношения Thl/Th2-цитокинов и уменьшением количества CD4 CD25 / СВ4+СВ25н'еЬрегуляторных Т-клеток при угрозе выкидыша; снижением супрессорной активности сыворотки крови на фоне существенного усиления продукции Thl-цитокинов и уменьшением содержания CD4+CD25+/CD4+CD25hish Т-клеток при гестозе.

4. Коррекция дефекта иммуносупрессии при патологии репродуктивной функции позволяет добиться положительного клинического эффекта. В частности, восстановление продукции блокирующих факторов на фоне аллоиммунизации лимфоцитами партнера приводит к повышению фертильности, а коррекция цитокинового баланса на фоне пролонгированного приема гестагена (дюфастон) — снижению частоты развития гестоза.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Хонина, Наталья Алексеевна

ВЫВОДЫ

1. Состояние физиологической иммуносупрессии, формирующееся в овуляторный период, обусловлено действием регуляторных CD4+CD25+ Т-клеток и гуморальных супрессорных факторов, активность которых прямо коррелирует с биохимическим показателем ранней беременности — уровнем хорионического гонадотропина человека, что свидетельствует о важном значении иммуносупрессорной перестройки в наступлении беременности.

2. Супрессорная реорганизация иммунной системы наиболее выражена в I-ом триместре физиологической беременности, проявляется усилением супрессорной активности сыворотки крови и снижением митоген-индуцированного пролиферативного ответа Т-клеток и обусловлена смещением цитокинового баланса в сторону ТЬ2/иммуносупрессорных факторов и увеличением содержания регуляторных CD4+CD25+ Т-клеток.

3. К Ш-ему триместру физиологической беременности выраженность иммуносупрессии ослабевает. Это проявляется усилением пролиферативной активности Т-клеток и увеличением доли активированных CD56+CD16+NK-клеток и ассоциировано со снижением содержания регуляторных CD4+CD25hlgh Т-клеток и уменьшением степени поляризации цитокинового баланса в сторону ТЬ2-медиаторов.

4. Иммунные дисфункции при бесплодии неясного генеза сопряжены с дефицитом в сыворотке крови блокирующих факторов, подавляющих ответ на аллоантигены, и повышением содержания различных субпопуляций киллерных клеток, в том числе активированных CD56+CD16+HK.

5. Беременность у женщин с угрозой самопроизвольных выкидышей ассоциирована с нарушением формирования гестационной иммуносупрессии, о чем свидетельствует снижение супрессорной активности сыворотки крови, усиление пролиферации Т-клеток и повышение доли активированных CD56+CD16+ НЕС. Выявленные изменения связаны с усилением продукции Thl-цитокинов и снижением количества регуляторных CD4+CD25+/CD4+CD25high Т-клеток.

6. Осложненная гестозом беременность характеризуется дефектом механизмов гестационной иммуносупрессии, что проявляется снижением супрессорной активности сыворотки крови и увеличением доли активированных НК-клеток и обусловлено снижением содержания регуляторных Т-клеток (CD4+CD25+/CD4+CD25hlgh), усилением продукции Th 1 /ТЬ2-цитокинов и количества TNFa/p+ и IL-10+ секретирующих моноцитов. Усиление продукции Th2 цитокинов и 1Ь-10+-секретирующих моноцитов при геетозе является проявлением механизмов feed-back регуляции в ответ на запуск провоспалительных цитокинов, поскольку развитие наиболее тяжелого проявления гестоза - преэклампсии сопровождается резким снижением продукции IL-10.

7. Наличие обратной корреляционной зависимости тяжести гестоза с супрессорной активностью сыворотки крови и относительным содержанием CD4+CD25+/CD4+CD25high Т-клеток свидетельствует о важности нарушений механизмов гестационной иммуносупрессии в развитии поздних осложнений беременности.

8. Повышение уровня блокирующих факторов в сыворотке крови и снижение содержания активированных CD56+CD16+ НК-клеток на фоне аллоиммунизации лимфоцитами партнера ассоциировано с наступлением беременности, что свидетельствуют о необходимости индукции иммуносупрессии для повышения фертильности у женщин с бесплодием неясного генеза.

9. Пролонгированный прием гестагена (дюфастон) в 1-ой половине гестации приводит к коррекции цитокинового баланса у женщин с риском развития гестоза и позволяет снизить частоту развития осложнений во П-ой половине беременности, что свидетельствует о патогенетической роли иммунных дисфункций в развитии гестоза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итогом данной работы явились новые данные о значимости и механизмах формирования иммуносупрессии на различных этапах репродуктивного процесса. Проведенные исследования позволили охарактеризовать цитокин-опосредованные и клеточные механизмы и их долевое участие в супрессорной реаранжировке и выявить общие закономерности формирования иммуносупрессии на пике овуляции и при беременности.

Полученные данные о снижении выраженности супрессии при бесплодии и гестационных осложнениях свидетельствуют о том, что нарушение супрессорной реорганизации сопряжено с развитием патологии. Поскольку при бесплодии неясного генеза у подавляющего большинства женщин выявляется дефектность супрессорных механизмов, коррекция которых приводит к восстановлению фертильности, можно рассматривать данную форму бесплодия как иммунологическую. Развитие ранних (УСВ) и поздних (гестоз) гестационных осложнений сопряжено с нарушением цитокинового баланса, характерного для физиологической беременности, и снижением относительного количества естественных регуляторных Т-клеток. Наличие обратной взаимосвязи между содержанием регуляторных Т-клеток и супрессорной активностью сыворотки крови со степенью тяжести гестоза подтверждает значимость выявленных механизмов нарушения иммуносупрессии в развитии гестационных осложнений. Следствием реципрокных взаимоотношений между регуляторными Т-клетками и естественными цитотоксическими лимфоцитами является повышение доли активированных НК-клеток при осложненном течении беременности. Несмотря на ряд общих закономерностей развития гестационных осложнений при УСВ и гестозе имеются существенные различия. УСВ характеризуется возрастанием пролиферативной активности Т-клеток, сопряженной с увеличением в циркуляции провоспалительных цитокинов. Напротив, при гестозе уровень пролиферации снижен, что обусловлено делецией отвечающей популяции лимфоцитов. При гестозе регистрируется одновременное усиление продукции про- и противовоспалительных цитокинов, продуцируемых как Т-хелперными клетками, так и моноцитами, что можно рассматривать как ответную реакцию на повышение содержания провоспалительных факторов. Срыв регуляции цитокинов приводит к прогрессированию заболевания и развитию ПЭ.

С учетом полученных данных была проведена апробация 2-х методов иммунотерапии, целью которых являлась коррекция иммунных нарушений при патологии репродукции. Индукция состояния иммуносупрессии у женщин с иммунологическим бесплодием методом АИЛ позволила повысить фертильность, что сопровождалось наступлением беременности. Пролонгированный прием гестагена (дюфастон) в 1-ой половине беременности с целью коррекции цитокинового баланса сопровождался достоверным снижением частоты развития гестоза в группах высокого риска. В результате был разработан принципиально новый подход к профилактике гестоза, имеющий важное значение для предотвращения репродуктивных потерь.

Таким образом, изучение механизмов иммуносупрессии в норме и при патологии репродуктивного процесса, а также патогенетическое обоснование использования новых подходов к коррекции иммунных нарушений при патологии репродукции является новым научным направлением исследований в клинической иммунологии, разработка которого в рамках настоящей работы позволяет с новых позиций оценить иммунопатогенез репродуктивных нарушений и разработать принципиально новые подходы к иммунокоррекции при данной патологии. Дальнейшие исследования в этой области могут быть плодотворными для повышения фертильности у женщин с иммунологическим бесплодием и снижения частоты гестационных осложнений.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Хонина, Наталья Алексеевна, 2007 год

1. Дранник Г.Н.Клиническая иммунология и аллергология. // М.,2003 .-603 с.

2. Дрынов Г.И.Терапия аллергических заболеваний. // М.,-2004.-398с.

3. Кетлинский С.А.Явление толерантности на интерфейсе мать-плод.// Russ.J.Immunol.-2005.-Vol.9.-P.34-36.

4. Медвинский И.Д., Зислин Б.Д., Юрченко Л.Н. Концепция развития полиорганной недостаточности на модели гестоза. //Анестезиология и реаниматология.- 2000.- №3.-С.48-52.

5. Медвинский И.Д., Серов В.Н., Юрченко Л.Н., Шабунина-Басок Н.Р., Мазуров А.Д. Тяжелый гестоз с позиции синдрома системного воспалительного ответа. //Вестник интенсивной терапии.-2003.- №1.-С. 19-26.

6. Останин А.А., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я.,Черных Е.Р. Коненков В.И. Оценка цитокинового профиля у больных с тяжклым сепсисом методом проточной флюориметрии (Bio-Plex анализа). // Цитокины и воспаление.2004.-Т.З, № 1.- С.20-27.

7. Посисеева Л.В.,Сотникова Н.Ю.,Панова И.А.Дудряшова А.В.ДСрошкина Н.В.Характеристика иммунного ответа при гестозе. //Материалы 36-го конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности.- Москва.-2004.-С. 182-183.

8. Репина М.А.Преэклампсия и материнская смертность. // СПб, МАПО.2005.

9. Серов В.Н.,Пасман Н.М.,Бородин Ю.И.,Бурухина А.Н. Гестоз болезнь адаптацию //Новосибирск, изд-во Рипэл плюс.-2001.- 74с.

10. П.Серов В.Н., Пасман Н.М., Бурухина А.Н.Синдром системной воспалительной реакции при критических состояниях в акушерской клинике // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии.-2001-2002.-Т.1, раздел I.

11. Сидельникова В.М.Неполноценная лютеиновая фаза (НЛФ) тактика ведения пациенток с привычной потерей беременности./ /Гинекология.-2002.-№45.-С. 1-4.

12. Сидорова И.С. Гестоз// М.:Изд-во Медицина, 2003. Гестоз и НЛФ.

13. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунные механизмы в физиологии и патологии беременности. //Russian J. Immunol.-2005.-Vol.l0.-P.103-107.

14. Трунов А.Н.,Кулешов В.М., Сафронов А.П., Шваюк О.М. Горбенко О.М. Влияние дюфастона на уровни иммунобиохимических показателей при угрозе прерывания 6epeMeHHocTH.//Rus.J.Immunol.-2005.-Vol.9,suppl.2.-Р.181-182.

15. Трунова Л.А. Иммунология репродукция.//Новосибирск-1984.- 160 С.

16. Шмагель. К.В., Черешнев В.А. Роль иммунной системы в адаптации женского организма к беременности.// Russ.J.Immunol.-2005.-Vol.9.-С.136-144.

17. Щербавская А. Изменение цитокинового профиля как адаптационный процесс в ходе прогрессирования гестоза. //Проблемы репродукции.-2003.-Т.-С.49-53.

18. Ярилин Ф.Ф.,Донецкова Ф.Д. Регуляторные Т-клетки, зависимые от фактора FOXp3, и перспективы их изучения при беременности. // Russ. J.Immunol.-2005.-Vol.9.-P. 149-152.

19. Abramov Y.,Schenker J.G, Lewin A. et al. Plasma inflammatory cytokines correlate to the ovarian hyperstimulation syndrome. //Hum.reprod.-1996-Vol.l 1.-P.1381-1386.

20. Agarwal S.,Pandey M.K.,Mandal S.K.,Mishra L.C.,Agatwal S.S.Humoral immune response to an allogenic foetus in normal fertile women and recurrentaborters.//BMC, Pregnancy Childbirth.-2002.-Vol.2.-P.l-6.

21. Agerwal N.,Gosh R.,Jain A.,Arya S.C. Elevated peripheral natural killer cell and infertility .//Am. J.Reprod.Immunol.-2006.-Vol.56.-P.77-78.

22. Aluvihare V.R., Kallikourdis M., Betz A.G. Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus.//Nature Immunology.-2004.-Vol.5.-P.266 271.

23. Andalib A.,Rezaie A.,Oreizy F.,Baluchi S. The Assessment of NK Cytotoxicity and CD56+/CD16+ Phenotype by Flow cytometry in PBL Isolated from Women with Recurrent Spontaneous Abortion. // Int .J.Immunol.-2005.-Vol.2.-P.213-218.

24. Arici A., Oral E.,Bukulmez O.IL-8 expression and modulation in human preovulatory follicles and ovarian cells. //Endocrinol.-1996-Vol.137.-P.3762-3769.

25. Arici A., Oral E.,Bahtiyar O. et al. LIF expression in human follicular fluid and ovarian cells.//Hum.Reprod.-1997-Vol. 12.-P. 1233 -123 9.

26. Arici A., Oral E.,Biikulmez o. et al. MCP-1 expression in human preovulatory follicles and ovarian cells./ /J.Reprod.Immunol.-l 997-Vol. P.201-210.

27. Artini P.G., Monti M., Fasciani A. Vascular endothelial growth factor, IL-6 and IL-2 in serum and follicular fluid of patients with ovarian hyperstimulation syndrome. //Eur.J.Obstet.Gunecol.Reprod.Biol.-2002. Vol. 101.-P. 169-174.

28. Ashkar A.A.,Black G.P.,Wei Q,He H.,Liang L.,Head J.R.,Croy B.A. Assessment of Requirements for IL-15 and IFN Regulatory Factors in Uterine NK Cell Differentiation and Function During Pregnancy.//J.Immunol.-2003.-Vol. 171 .-P.2937-2944.

29. Athanassakis I.,Vassiliadis S. Interplay between T helper type 1 and type 2 cytokines and soluble major histocompathibility complex molecules: a paradigm in pregnancy. ^mmunology.-2002.-Vol,107.-P.281-297.

30. Austgulen R. Recent knowledge on mechanisms underlying development of pre- eclampsia.// Tidsskr Nor Laegeforen.-2004.-Vol.l24.-P.21-24.

31. Ayala A.,Chung C.-S.,Song G.Y.IL-10 mediation of activation-induced Thlcell apoptosis abd lymphoid dysfunction in polymicrobial sepsis .//Cytokine.-2001.-Vol .14.-P.37-48.

32. Baecher-Allan C.,Drawn J.A.,Freeman G.J.,Hafler D.A.CD4+CD25 high regulatory cells in human peripheral blood. //J Immunol.-2001.-Vol.167.-P.1245-1253.

33. Baecher-Allan C., Hafler D.A. Suppressor T cells in human diseases.//J.Exp.Med.-2004-Vol.2004.-P.273-276.

34. Balandina A.,Lecart S.,Dartevelle P.,Saoudi.,Berrih-Aknin. Functional defect of regulatory CD4+CD25+ T cells in the thymus of patients with autoimmune myasthenia gravis.//Blood.-2005.-Vol.l05.-P.735-741.

35. Barao I.,Hanash A.M.,Hallett W.,Welniak L.A.,Sun K.,Redelman D.,Blazar B.R.,Levy R.B.,Murphy W.J. Suppression of natural killer cell-mediatad bone-marrow cell rejection by CD4+CD25+regulatoiy T cells.//Proc.Nath.Acad.Sci.-2006.-Vol.l03.-P.5460-5465.

36. Barber E.M.,Pollard J.W.The Uterine NK Cell Population Requires IL-15 but These Cells Are Not Required for Pregnancy nor the Resolution of a Listeria monocytogenes Infection.//J.Immunol.-2003 .-Vol. 171 .P.37-46.

37. Bartha J.L.,Romero-Carmona R.,Escolbar-Llompar T.The relantionships between leptin and inflammatory cytokines in women with pre-eclampsia.//Biology.-2001.-Vol. 108.-P. 1272-1276.

38. Bates M.D.,Quenby S.,Takakuwa K.,Johnson P.M.,Vince GS.Aberrant cytokine by peripheral blood mononuclear cells in recurrent pregnancy loss?//Hum.Reprod.-2002.-Vol. 17.-P.2439-2444.

39. Beige K.-U., Dayyani F., Horelz A.The proinflammatory CD14+CD16+DR++ monocytes are a major source of TNF. //J.Immunol.-2002.-Vol.l68.-P.3536-3542.

40. Belkaid Y., Rouse B.T. Natural regulatory T cells in infectious disease. //Nath.Immunol.-2005.-Vol.6.-P.353-360.

41. Benian A., Madazli R., Aksu F., Uzun H., Aydin V.Plasma and placental levelsof interleukin-10, transforming growth factor-betal, and epithelial-cadherin in preeclampsia.//Obstet.Gynecol.-2002.-Vol.l00.-P.327-331.

42. Benyo D.F.,Smarason A.,Redman C.W.,Sims C.,Conrad K.P.Expression of inflammatory cytokines in placentas from women with preexlampsia.//J.Endocrinol.Metab.-2001 .-Vol.86.-P.2505-2512.

43. Blidaru I., CiangaC., SlatineanuS. NK cells in the physiology of the fetomaternal relationships./ZRev.Med.Chir. Soc.Med.Nat.Iasi.-2001 .-Vol. 105 .P. 19-22.

44. Bluestone J., Nang Q. Therapeutic vaccination using CD4+CD25+ antigen-specific regulatiry T cells. // Proc.Nath.Acad.Sci.USA.-2004.-Vol. 101.-P. 14622-14626.

45. Bone R.C. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS.//Crit.Care.Med.- 1996. -Vol.24.-P. 1125-1129.

46. Bone R.C., Godzin C.J., Balk R.A. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process.//Chest.- 1997. Vol.112,- P.235-243.

47. Brannstrom M., Janson P.O.The biochemistry of ovulation. In: Hiller S.Ovarian endocrinology. //Oxford: Blackwell Scientific Publications.-1991-P. 133-66.

48. Brannstrom M., Mayrhofer G.,Robertson S.A. Localization of leukocytes subsets in the rat ovary during the preovulatory period. //Biol.Reprod.-1993-Vol.48.-P.277-86.

49. Brannstrom M., Norman R.J.Involvement of leukocytes and cytokines in the ovulatory process and corpus luteum function. //HumReprod.-1993.-Vol.8.-P.1762-1775.

50. Brannstrom M.,Pascoe V.,Norman R.J.,McClure N.Localization of leukocyte subsets in the follicle wall and in the corpus luteum throughout the humanmenstrual cycle. //Fertil.Steril.-1994.-Vol.61.-P.488-495.

51. Budak E, Madazli R, Aksu MF, Benian A, Gezer A, Palit N, Yildizfer F. Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) and leukocyte activation in preeclampsia and eclampsia. // Int. J. Gynaecol. Obstet.-1998.-Vol.63.-P.l 15-121.

52. Bukovsky A.,Chen T.T.,Wimalasena J.,Caudle M.R. Cellular localization of luteinizing hormone receptor immunoreactivity in the ovaries of immature, gonadotropin-primed and normal cycling rats. //Biol.Reprod.-1993-Vol.48,-P.1367-1382.

53. Bukulmez 0.,Arici A.Leukocytes in ovarian function.//Hum.Reprod.-2000.-Vol.6.-P.l-15.

54. Burke F.,Relf M.,Negus R.,Balkwill F.A. Cytokine profile of normal and malignant ovary. //Cytokine.-1996.-Vol.8.-P.579-585.

55. Buscher U., Chen F.C., Kentenich H., Schmiady H± Cytokine in follicular fluid of stimulated and non-stimulated human ovaries; is ovulation a suppressed inflammatory reaction? //Hum.Reprod.-1999-Vol.l4.-P.162-166.

56. Cederbom L., Hall H., Ivars F. CD4+CD25+ regulatory T cells down-regulate co-stimulatory molecules on antigen-presenting cells. // Eur.J.Immunol.-2000.-Vol.30.-P. 1538-1543.

57. Chai J.G., Tsang J.Y., Lechler R. CD4+CD25+ T cells as immunoregulatory T cells in vivo. // Eur. J.Immunol.-2002.-Vol.32.-P.2365-2375.

58. Chang R.J.,Gougeon A.,Erikson G.F.Evidence for a neutrophil-interleukin-8 system in human folliculogenesis. //Am.J.Obstet.Gynecol.-1998-Vol.l78.-P.650-657.

59. Chao T.C., Van Alten P.J., Greager J.A., Walter R.J. Steroid sex hormones regulate the release of tumor necrosis factor by macrophages. //Cell Immunol.1995 .-Vol. 160.-P.43-49.

60. Chaouat G.,Ledee-Bataille N.,Dubanchet S.,Zourbas S.,Sandra O.M.Thl/Th2 paradigm in pregnancy:paradigm lost?Cytokines pregnancy/early abortion:reexaming the Thl/Th2 paradigm. //Int.Arch.Allergy Immunol.-2004.-Vol.l3.-P.93-119.

61. Chaouat G., Menu E., Clark D.A.,Dy M.,Minkovski M.,Wegmann N.G.Control of fetal survival in CBA/JxDBA/2 mice by lymphokine therapy. //J.Reprod.Fertil.-1990.-Vol.89.-P.447-453.

62. Chaouat G. Innately moving away from the Thl/Th2 paradigm in pregnancy. //Clin.Exp.Immunol.-2003.-Vol.131 .-P.393-395.

63. Chernykh H.R, Norkin M.N.,Leplina O.Yu., Khonina N.A., Tihonova M.A.Peripheral T cell apoptosis and its role in generalized infection. //Russian J.Immunol.-2001-Vol.6.-P. 131-146.

64. Chen Y.,Kuchroo V.K.,Inobe J.,Hafler D.A.,Weiner H.L. Regulatory T cell clones induced by oral tolerance:suppression of autoimmune encephalomyelitis. //Science.-1994.-Vol.265 .-P. 1237.

65. Chen Y.F., Ho H.N., Chao K.H. et al. IL-13 is increased in the follicular fluids of patients with premature luteinization.//Am.J.Reprod.Immunol.-1995.-Vol.34.-P.356-362.

66. Check J.H.,Arwitz M.,Gross J.,Peymer M.Szekeres-Bartho J.Lymphocyte immunotherapy (LI) increases serum levels of progesterone induced blocking factor (PIBF).//Am J.Reprod.Immunol.-l 997.-Vol.37.-P. 17-20.

67. Chen Z., O'Shaughnessy M.J., Gramaglia I., Panoskaltsis-Mortari A., Murphy W.J., Narula S., Roncarolo M.G., Blazar B.R. IL-10 and TGF- induce alloreactive CD4+CD25+ T cells to acquire regulatory cell function./ZBlood.2003.-Vol.l01.-P.5076-5083.

68. Chen M.-L., Pittet M .J.,Gorelik L. Regulatory T cells suppress tumor-specific CD8 T cell cytotoxocity through TGF-p signals in vivo. // Proc.Nath. Acad.Sci.USA.-2005.-Vol.l02.-P.419-424.

69. Chong PJ.,Matzner W.L.,Ching W.T.W.Immunology of recurrent spontaneous abortion. // Female Patient.-1995.-Vol.20.-P.l-5.

70. Cianci A., Calogero A.E., Palumbo M.A. et al. Relationship between TNF-a and sex steroid concentrations in the follicular fluid of women with immunological infertility.//Hum.Reprod.-1996-Vol.l 1.-P.256-258.

71. Clark D.A., Croitoru K. Thl/Th2,3 imbalance due to cytokine-producing NK, gammadelta T and NK in murine pregnancy decidua in success or failure of pregnancy.// Am. J.Reprod.Immunol.-2001 .-Vol.45 .-P.25 7-265.

72. Clark DA, Vince G, Flanders КС, Hirte H, Starkey P.CD56+ lymphoid cells in human first trimester pregnancy decidua as a source of novel transforming growth factor-beta 2-related immunosuppressive factors. //Hum.Reprod.-1995.-Vol.l0.-P.976-981.

73. Conrad KP, Miles TM, Benyo DF. Circulating levels of immunoreactive cytokines in women with preeclampsia.//Am.J.Reprod.Immunol.- 1998.-Vol.40.-P.102-lll.

74. Coskun S., Uzumcu M., Jaroudi K. et al. Presence of LIF and IL-12 in human follicular fluid during follicular grouwth.//Am.J.reprod.Immunol.-1998-Vol.40.-P.13-18.

75. Coumans B.,Thellin O., ZorziW., Melot F., Bougoussa M.,Melen L., Zorzy D., Hennen G., Igout A., Heinen E. Lymphoid cell apoptosis induced by trophoblastic cells:a model of active foeto-placental toreance.//J. Immunol.Meth.-1999.-Vol.224.-P. 185-196.

76. Croy B.A., Ashkar A.A., Minhas K., Greenwood J.D. Can murine uterine NK cells give insights into the pathogenesis of preeclampcia?//J.Soc. Gynecol.Invest.-2000-Vol.7.-P. 12-20.

77. Cua D.J.,Stohlman S.A. In vivo effect of T helper cell type 2 cytokines on macrophage antigen-presenting cell induction of T helper subsets.//J.Immunol.-1997.-Vol. 159.-P.5834-5840.

78. Dai Z., Li Q., Wang J. CD4+CD25+ regulatory T cells suppress allograft rejection mediated by memory CD8 T cells via a CD30-dependent mechanism. // J.Clin.Invest.-2004.-Vol. 113 .-P.310-317.

79. Dalton D.K.,Pitts-Meek S., Keshav S. et al. Multiple defects of immune cell function in mice with disrapted IFNy genes.// Science.-1993-Vol.259-.P.1739-1742.

80. Daniel Y.,Kupferminc M.J.,Baram A.,Jaffa A.J.,Wolman I.,Lessing J.B. Plasma IL-12 is elevated in patients with preeclampsia.//Am.J.Reprod.Immunol.-1998.-Vol.39.-P.376-380.

81. Darmochwal-Kolarz D.,Leszczynska-Gorgelak B.,Rolinski J.T-helperl and T-helper 2-type cytokine imbalance in pregnant women with pre-eclampsia.//Eur.J.Obstet.Gynecol. Reprod.Biol.-1999.-Vol.86.-P.165-170.

82. Darmochwal-Kolarz D.,Rolinski J.,Leszczynska-Gorzelak B.,01eszczuk J. Fas antigen expression on the decidual lymphocytes of pre-eclamptic patients.//Am.J.Reprod. Immunol.-2000.-Vol.43 .-P. 197-201.

83. Deehan D.J., Heys S.D., Simpson W. Correlation of serum cytokine and acute phase reactant concentrations with alteration in weight and serum albumin inpatients receving immunotherapy with recombinant IL-2.//Clin.Exper.Immunol.-1994-Vol.95.-P.366-372.

84. Dekker G.A.,Sibai B.M.Etiology and pathogenesis of preeclampsiaxurrent concepts.//Am.J.Obstet.Gynecol.-1998.-Vol.l79.-P. 1359-1375.

85. Del Gobbo V., Giganti M.G., Zenobi R., Villani V., Premrov M.G. The immunosuppressive cytokines influence the fetal survival in patients with pregnancy-induced hypertension.//Am.J.Reprod.Immunol.- 2000.-Vol. 44.-P.214-221.

86. Desai N., Scarrow J., Kinzer D., Goldfarb J. Evaluation of the effect of IL-6 and human extracellular matrix on embrionic development.//Hum.Reprod.-1999-Vol.14.-P. 1588-1592.

87. Dieckmann D., Ploettner H., Berchtold S., Berger T.„Schuler G. Ex vivo isolation and characterization of CD4+CD25+ T cells with regulatory properties from human blood. //J.Exp.Med.-2001.-Vol. 193.-P. 1303-1310.

88. Dieckmann D.,Bruett C.H.,Ploettner H.JLutz M.B.,Schuler G.Human CD4+CD25+ regulatory, contact-dependent T cells induce IL-10-producing, contact-independent type 1-like regulatory t cells.//J Exp.Med.-2002.-Vol. 196.-P.247-253.

89. Dirnteld M.,Lahat N.,Daniel-Spigel E.Immunosupressive properties of follicular fluid and media conditioned by zigotes correlate with subsequent conception in IVF.//Am.J.Reprod.Immunol.-2002.-Vol.47.-P.82-90.

90. Dizon-Townson D.S., Major H., Ward K. A promoter mutation in the TNF alpha gene is not associated with preeclampsia.//J.Reprod. Immunol.-1998.-Vol. 38.-P. 55-61.

91. Drake P.M.,Gunn M.D.,Charo I.F. et al.Human placental cytotrophoblasts attract monocytes and CD56(bright) natural killer cells via actions of monocyte inflammatory protein-1 alpha.//J.Exp.Med.-2001.-Vol. 193.-P. 1199-1212.

92. Dunglision G.F., Barlow D.H., Sargent I.L. LIF significantly enhances the blastocyst formation rates of human embryos cultured in serum-freemedium.//Hum.Reprod. -1996.-Vol.l 1.-P.191-196.

93. Ekerfelt C.,Lindstrom C.,Matthiesen L.,Berg G.,Sharma S.,Ernerudh J.Spontaneous secretion of IL-4, IL-10 and IFNy by first trimester decidual mononuclear cells.//Am.J.Reprod.Immunol.-2002.-Vol.47.-P. 159-166.

94. Ellis J.,Wennerholm U.B.,Bengtsson A.,Lilja H.,Pettersson A., Sultan В., Wennergren M., Hagberg H.Levels of dimethylarginines and cytokines in mild and severe preeclampsia.// Acta Obstet.Gynecol.Scand.- 2001.- Vol.80.- P.602-608.

95. Emmer P.M.,Nelen W.L.D.M., Steegers E.A.P. Peripheral natural killer cytotoxicity and CD56(pos)CD16(pos) cells increase during early pregnancy in women with a history of recurrent spontaneous abortion.//Hum.Reprod.-2000.-Vol.l5.-P.l 163-1169.

96. Empson M. Recurrent pregnancy loss with antiphospholipid antibody: a systematic review of therapeutic trials.//Obstet.Gynecol.- 2002.-Vol. 99.-P.135-144.

97. Eneroth E.,Remberger M.,Vahlne A.,Ringden O.Increased serum concentrations of IL-2R in the first trimester in women who later developed preeclampsia.//Acta obstet.Gynecol.Scand.-1998.-Vol.77.-P.591-593.

98. Engelhardt H.,Croy B.A.,King G.J.Evaluation of natural killer cell recruitment to embryonic attachment sites during early porcine pregnancy.//Biol.Reprod.-2002.-Vol.66-P.l 185-1192.

99. Erlebacher A. Why isn't the fetus rejected? Review.//Curr.Opin.Immunol.-2001.-Vol. 13.-P.590-593.

100. Ermann J., Fathman C.G. Costimulatory signals controlling regulatory T cells. // Proc.Nath.Acad.Sci.Usa.-2003 .-Vol. 100.-P. 15292-15293.

101. Ermann J.,Hoffman P.JEclinger M.Only the CD62L+suppression of CD4+CD25+ regulate T cells protects from lethal acute GVHD.//Blood.-2005.-Vol.l05.-P.2220-2226.

102. Faas M.M., Schuiling G.A., Linton E.A., Sargent I.L., Redman C.W.Activation of peripheral leukocytes in rat pregnancy and experimental preeclampsia//American J. Obstet.Gynecol.-2000.-Vol.l82.-P.351-357.

103. Faas M.M.,Brockema M.,Moes H.,Schaat G.,Heineman M.S. Altered monocyte fiiction in experimental preeclampsia in the rat.//Am.J.Obstet.Gynecol.-2004.-Vol.4.-P. 1061-1062.

104. Faas M.M.,Moes H.,deVos P. Monocyte cytokine production during pregnancy.//J.Leukoc. Biol.-2004.-Vol.75.-P.153-154.

105. Fantini M.C., Becker C., Monteleone G., Cutting edge: TGF-0 induces a regulatory phenotype in CD4+CD25- T cells through Foxp3 induction and down-regulation of Smad7. // J.Immunol.-2004.-Vol.l72.-P.5149-5153.

106. Fehervari Z.,Sakaguchi S.CD4+T regs and immune control. //J.Clin.Invest.-2004.-Vol. 114.-P.1209-1216.

107. Fingerle G., Pforte A., Passlick В., Blumenstein M., Strobel M., Ziegler-Heitbrock H.W. The novel subset of CD14+/CD16+ blood monocytes is expanded in sepsis patients. //Blood.-1993.-Vol.82.-P.3170-3176.

108. Fisher K.A.,Luger A.,Spargo B.H.,Lindheimer M.D.Hypertension in pregnancy: clinical-pathological correlations and remote prognosis. //Medicine.-1981 .-V.60.-P.267-276.

109. Fontana V., Choren V., Vauthay L. Exogenous interferon-(gamma) altered murine inner mass and trophoblast development. // reproduction.-2004.-Vol.l28.P.717-725.

110. Fontenot J.D.,Gavin M.A.,Rudensky A.Y. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+regulatory T cells.//Nat.Immunol.-2003.-Vol.4.-P.330-335.

111. Frankenberg M., Passlick В., Hoter Т., et al. Immunologic characterizationof human pleural macrophagesV/AmJ.Respir.CellMol3iol.-2000.-Vol.23.-P.419-426.

112. Freeman D.S.,Mc Manus F.,Broun E.A.,Cheny L.,Norrie J.,Ramsay J.E.,Clar K.P.Short- and long-term changes in plasma inflammatory markers associated with preeclampsia.//Hypertension.-2004.-Vol.44.-P.708-714.

113. Gallinelli A.,Ciaccio I.,Gianella L.Correlation between concentrations of IL-12 and IL-13 and lymphocyte subsets in the follicular fluid of women with and without polycystic ovary syndrome.//Fertil.Steril.-2003.-Vol.79.-P.1365-1372.

114. Gaunt G.,Ramin K.Immunological tolerance of the human fetus.//Am.J.Perinatol.-2001.-V61.18.-P.299-312.

115. Gazvani M.R., Bates M., Vince G., Christmas S. Follicular fluid concentrations of IL-12 and IL-8 in IVF cycles.//Fertil.Steril.-2000-Vol.74.-P.953-958.

116. Getiner S.,Yaman A.,Dundar I.H.,Logoglu G.,Aksungur D. A study of T and В lymphocytes and NK cells in healthy and preeclamptic pregnant women.//Tr.J.Med.Sci.-1992.-Vol.28.-P.277-279.

117. Geva E.,Lessing J.B.Lerner-Geva L., et al.Interleukin-10 in preovulatory follicular fluid of patients undergoing in-vitro fertilization and embryo transfer.//Am.J.Reprod. Immunol.-1997.-Vol.37.-P.187-190.

118. Ghiringhelli F.,Menard C.,Terrme M.,Flament C.,Taieb J.CD4+CD25+ regulatory T cells inhibit natural killer cell functions in a transforming growth factor-beta-dependent manner.// J.Exp.Med.-2005-Vol.8.-P. 1075-1085.

119. Godfrey D.I., Hammond K.J., Poulton L.D., Smyth M.J., Baxter A.G. NKT cells: facts, functions and fallacies.// Immunol. Today.-2000.-Vol.21.-P.573-583.

120. Godfrey D.I., Spoden D.J., Ge Y.G. Cord blood CD4+CD25+ derived T regulatory cell lines express Fosp3 protein and manifest potent suppressor function. // Blood.-2005.-Vol.l05.-P.750-758.

121. Goerdt S., Orfanos C.E. Other functions, other genes: alternative activation ofantigen-presenting cells.// Immunity.-1999.-Vol.l0.-P.137-142.

122. Goldman-Wohl D.S., Ariel I., Greenfield C., Hochner-Celnikier D., Cross J., Fisher S.,Yagel.S.Lack of human leukocyte antigen-G expression in extravillous trophoblasts is associated with pre-eclampsia. //Mol.Hum. Reprod.-2000.-Vol.6.-P.88-95.

123. Gratacos E., Filella X., Palacio M. et al. Interleukin-4, interleukin-10, and granulocyte-macrophage colony stimulating factor in second-trimester serum from women with preeclampsia.//Obstet.Gynecol.-1998.-Vol.92.-P.849-53.

124. Gregg R.K., Jain R., Schoenleber S.J. A sudden decline in active membrane-bound TGF-f} impairs both T regulatory cell function and protection against autoimmune diabetes. // J.Immunol.-2004.-Vol.l73.-P.7308-7316.

125. Groux H. Type 1 T-regulatory cells:their role in the control of immune responses// Transplantation-2003.-Vol.75.-P.85-88.

126. Hamai Y.,Fujii T.,Yamashita T.,Nishina H.,Kozuma S.,Mikami Y.,Taketani Y.Evidence for an evalution in serum IL-2 and TNFa levels bfore the clinical manifestations of preeclampsia.//Am.J.Reprod.Immunol.-1997.-Vol.38.-P.89-93.

127. Hammadeh M.E.,Etran A.K.,Zeppezauer M.,Baltes S.Immunoglobulins and cytokines level in follicular fluid in relation to etiology of infertility and their relevance to IVF outcome.//Am.J.Reprod.Immunol.-2002.-Vol.47.-P.82-90.

128. Hashi K.,Fujiwara H.,Yoshioka S., kataoka N.,Yamada S.,Hirano Т.,Mori

129. T.,Fujii S.,Maeda M.PBL stimulate progesterone production by luteal cellsderived from pregnant and non-pregnant women .'possible involvement of IL-4 and1.-10 in corpus luteum function and differentiation.//Human reprod.-19981. Vol.13.-P.2738-2742.

130. Hattori N.,Ueda M.,Fujiwara H. Et al. Human luteal cells express leukocyte functional antigen (LFA)-3. //J.Clin.Endocrinol.Metab.-1995.-Vol.80.-P.78-84.

131. Hayano C., KoiH., OgawaK., NagataK., Matsumoto Y., NakamuraM., Aso T. Accumulation of CD16+ cells with secretion of Ksp37 in decidua at theend of pregnancy. //Am. J. Reprod. Immimol.-2002.-Vol.48.-P.57-62.

132. Heikkinen J.,Mottonenm.,Pulkki K.,Lassila 0.,Alanen A.Cytokine midtrimester levels in amniotic fluid in normal pregnancy and the prediction of pre-eclampsia. // Scan.J.Immunol.-2001.-Vol.53.-P.310-314.

133. Heikkinen J.,Mottonen M.,Alanen A.,Lassila O.Phenotypic characterization of regulatory T cells in the human deciduas.//Clin.Exp.Immunol.-2004.-VoU36.-P.373-378.

134. Henderson T.A.,Saunders P.T.K.,Moffett-King A., Groome N.P.,Critchley H.O.D.Steroid Receptor Expression in Uterine Natural Killer Cells. //J.Clin.Endocrinol. Metab.-2003.-Vol.88.-P.440-449.

135. Hennessy A, Pilmore HL, Simmons LA, Painter DM.A deficiency of placental IL- 10 in preeclampsia. //J. Immunol.- 1999.-Vol.163.-P. 3491-3495.

136. Heuer J.G., Zhang Т., Zhao J. Adoptive transfer of in vitro-stimulated CD4+CD25+ regulatory T cells increases bacterial clearance and improves survival in polymicrobial sepsis. // J.Immunol.-2005.-Vol.l74.-P.7141-7146.

137. Hiby S.E.,Walker J.J.,0'Shaughnessy K.M., Redman C.W.G., Mary Carrington M. et al. Combinations of Maternal KIR and Fetal HLA-C Genes Influence the Risk of Preeclampsia and Reproductive Success.//J.Exp.Med.-2004.-Vol.8.-P.957-965.

138. Hill J.A.,Welch W.R.,Faris H.M.,Anderson D.J. Induction of class II MHC antigen expression in human granulosa cells by interferon gamma: a potential mechanism contributing to autoimmune ovarian failure.//Am.J.Obstet.Gynecol.-1990-Vol.162.-P. 534-540.

139. Hill J.A. Immunological factors in RSA.//Immun.Hum. Reprod.Bios, Oxford.-1995.-P.401-424.

140. Ho H.N., Wu M.Y., Chen H.F. et al. In vivo CD3 lymphocyte subpopulation is down-regulated without increased serum-soluble IL-2 receptor (sIL-2R) by gonadotropin releasing hormone agonist (GnTH-a).//Am.J.Reprod.Immunol.-1995-Vol.33.-p. 134-139.I

141. Hoves S.,Krause S.W.,Schutz C.,Halbritter D.,Scholmerich J.,Herfarth H.,Fleck M. //Monocyte-derived human macrophages mediate anergy in allogeneic T cells induce regulatory T cells.//J. Immunol.-2006.-Vol. 177.-P.2691-2698.

142. Hviid U.R.,Hviid T.V.New insights into the etiology and pathogenesis of preeclampsia. //Ugeskr Iaeger.-2000.-Vol.l62.-P.6057-6061.

143. Jasper M.J.,Tremellen R.P.,Robertson S.A.Primary unexplained infertility is associated with reduced expression of the T-regulatory cell transcription factor FoxP3 in endometrial tissue. //Mol.Hum.Reprod.-2006.-Vol.l2.-P.301-308.

144. Jean M., Mirallie S., Barriere P. et al. LIF expression in human follicular fluid. //Hum.Reprod.-1999-Vol. 14.-P.571.

145. Jenkins C.,Roberts J.,Wilson R.,MacLean M.A.,Shilito J.,Walker J.J. Evidence of a Thl type response associated with recurrent miscarriage.//Fertil.Steril.-2000.-Vol.73 .-P. 1206-1208.

146. Jiang S.P., Vacchio M.S. Multiple mechanisms of peripheral T cell tolerance to the fetal"allograft".// J.Immunol.-1998.- Vol.l60.-P.3086-3090.

147. Jones B.M.,Kwok J.S.,Kung A.W.Changes in cytokine production during pregnancy in patients with Graves'desease. //Thyroid.-2000-Vol.10.-P.701-707.

148. Jonuleit H., Schmitt E., Stassen M, Tuettenberg A.,Knop J., Enk A.H.Identification and functional characterization of human CD4+CD25+ T cells with regulatory properties from peripheral blood.//J.Exp.Med.-2001.-Vol.193.-P. 1285-1294.

149. Jonuleit H.,Schmitt E.,Kakirman H.,Stassen M., Knop J.,Enk A.H.//Infectious tolerance:human CD25+regulatory T cells convey suppressor activity to conventional CD4+Thelper cells.//J.Exp.Med.-2002.-Vol.l96.-P. 255-260.

150. Jonuleit H.,Schmitt E.The regulatory T cell family .'distinct subsets and their interrelations.//! Immunol.-2003.-Vol. -P.6323-6327.

151. Ju Z.,Fan L.,Lu L. Study on normal pregnancy and reccurent spontaneous abortions from helper T cell 1/helper T cell 2 cytokines balance.//Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.-2000.-Vol.35.-P.473-475.

152. Juretic E, Gagro A, Vukelic V, Petrovecki M. Maternal and neonatal lymphocyte subpopulations at delivery and 3 days postpartum: increased coexpression of CD45 isoforms.//Am.J.Reprod.Immunol.-2004.-Vol.52.-P.l-10.

153. Karagouni E.E., Chryssilopoulos A., Mantzavinos T. IL-ip and IL-la may affect the implantation rate of patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer.//Fertil.Steril.-1998.-Vol.70.-P.553-559.

154. Karim M.,Kingsley C.I.,Bushell A.R.,Sawitzki B.S.WOOd K.J.Alloantigen-induced CD25+CD4+ regulatory T cells can develop in vivo from CD25-CD4+ precursors in a thymus-independent process//J.Immunol.-2004.-Vol.l72.-P.923-928.

155. Kataoka H., Takahashi S., Takase K. CD4+CD25+ regulatory T cells exert in vitro suppressive activity independent of CTLA-4. // Int.Immunol.-2005.-Vol.17.-P.421-427.

156. Katayama R.,Matsubara T.,Fujiwara M.,Koga M.,Furukawa S.CD14+CD16+ monocytes subpopulation in Kawasaki disease.//Clin.Exp.Immunol.-2000.-Vol. 121 .-P.566-570.

157. Kauma S., Takacs P., Scordalakes C. et al. Increased endothelial monocytechemoattractant protein-1 and interleukin-8 in preeclampsia.//Obstet.Gynecol.-2002.-Vol.100.-P.706-14.

158. Kawano Y., Narahara H.,Matsui N.et al. Insulin -like growth factor-binding protein-1 in human follicular fluid: a marker for oocyte maturation.//Gynecol.Obstet.invest.-1997-Vol.44.-P. 145-48.

159. Kawano Y.,Kawasaki F.,Nakamura S. et al. The production and clinical evaluation of macrofage colony-stimulating factor and MCP-1 in human follicular fluid. /Am.J.reprod.immunol.-2001-Vol.45.-P. 1-5.

160. Kawasaki F.,Kawano Z.,Kosay hasan Z. The clinical role of IL-6 and IL-6sR in human follicular fluids. //Clin.Exp.Med.-2003-Vol.3.-P.27-31.

161. Kemper C.A.,Chan J.M.,Green K.a., Brett K.M.,Murphy K.M.,Atkinson J.P. Activation of human CD4+ cells with CD3 and CD 46 induces a T-regulatory cell 1 phenotype.//Nature-2003.-Vol.421.-P.3 88-394.

162. Kilpatrick D.C.Influence of HLA antigen and TNF genes on the development of pre-eclamsia. //Hum.Reprod.Update.-1999.-Vol.5.-P.94-102.

163. King A., Allan D.S., Bower M. HLA-E is expressed on trophoblast and interacts with CD94/NKG2 receptors on decidual NK cells. // Eur.J.Immunol.-2000.-Vol.30.-P. 1623-1631.

164. Kingsley C.I., Karim M., Bushell A.R., Wood K.J. CD25+CD4+ regulatory T cells prevent graft rejection: CTLA-4 and IL-10 dependent immunoregulation of alloresponses. //J.Immunol.- 2002.-Vol.l68.-P.l080-1086.

165. Kreiner D., Liu Y-C., Itskovitz J. et al. Follicular fluid estradiol and progesterone are markers of preovulatory oocyte quality. //Fertil.Steril.-1987-Vol.48.-P.991-997.

166. Kuniyasu Y.,Takahashi T.,Iton M.,Shimizu J.,Toda G.,Sakaguchi S.Naturallyanergic and suppressive CD25+CD4+ T cells as a functionally and phenotypically distinct immunoregulatory T cell subpopulation. //Intemat.Immunol.-2000.-Vol.l2.-P.l 145-1155.

167. Kupferminc M.J., Peaceman A.M.,Wigton T.R.,Rehnberg K.A.,Socol M.L. TNFoc is elevated in plasma and amniotic fluid of patients with severe preeclampsia. // Am. J. Obstet.Cynecol.-1994.-Vol.l70.-P.1752-1757.

168. Kwak J.Y.H., Kwak M.,Gilman-Sachs A.,Beaman K.D.,Cho D.D.,Beer A.E. Immunoglobulin G Infusion Treatment For Women With Recurrent Spontaneous Abortions And Elevated CD56+ Natural Killer Cells. //Early pregnancy, 2000.- Vol.4.-P.154-164.

169. Laird S.M., Tuckerman E.M.,Cork B.A., A review of immune cells and molecules in women with recurrent miscarriage. // Hum.Reprod.-2003.-Vol.9.-P.163-174.

170. Langer-Gould A.,Garren H.,Slansky A. Late pregnancy suppresses relapses in experimental autoimmune encephalomyelitis revidence for a suppressive pregnancy-related serum factor. //J.Immunol.-2002.-Vol.l69.-P.l084-1091.

171. Lanier L.L.NK cell recognition. //Annu.Rev.Immunol.-2005.-Vol.23.-P.225-274.

172. Lash G.E.,Schiessl B.,Kirkley M.,Innes B.A.Cooper A.,Searle R.F.,Robson S.C.,Bulmer J.N. Expression of angiogenic growth factors by uterine natural killer cells during early pregnancy. //J.Leukoc.Biol.-2006.-Vol.80.-P.572-580.

173. Ledee-Bataille N.,Lapree-Delage G., Taupin J.L.et al. Follicular fluid concentration ofLIF is decreased among women with polycystic ovarian syndrome during assisted reproduction cycles. //Hum.Reprod.-2001-Vol.16.-P.2073-2078.

174. Lepault F.,Gagnerault M.C.Characterization of peripheral regulatory CD4 T cells that prevent diabetes onsetin nonobese diabetic mice. //J.Immunol.-2000.-Vol.l64.-P.240-247.

175. Lessin D.L., Hunt J.S., King C.R., Wood G.W. Antigen expression by cells near the maternal-fetal interface. //Am.J.Reprod.Immunol.Microbiol.-1988.-V.16.-P.1-7.

176. Leszczy A.,Ska-Gorzelak B.,Darmochwa A.Immunological aspects of preeclampsia.//Gynecol.Pol.-2000.-Vol.71.-P.448-463.

177. Li K.,Wang H.,Tong X. Study on TNFa and pathogenesis of pregnancy induced hypertension. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.-1999.-Vol.34.-P.339-341.

178. Lidstrom C, Matthiesen L, Berg G, Sharma S, Ernerudh J, Ekerfelt

179. C.Cytokine Secretion Patterns of NK Cells and Macrophages in Early Human Pregnancy Decidua and Blood: Implications for Suppressor Macrophages in Decidua. //Am.J. Reprod.Immunol.-2003.-Vol.50.-P.444-452.

180. Lim K.J.,Odukova O.A.,Ajjan R.A,,Li T.C.,Weetman A.P. The role of T-helper cytokines in human reproduction. //Fertil.Steril.-2000-Vol73.-P.136-142.

181. Liu R.,La Cava A., Xue-Feng Bai,Jee Y., Price M.,Campagnolo

182. D.I.,Christadoss P., Vollmer T.L.,Van Kaer L.,Fu-Dong Shi. Cooperation of Invariant NKT Cells and CD4+CD25+ T Regulatory Cells in the Prevention of Autoimmune Myasthenia. //J.Immunol.-2005.-Vol.l75.-P.7898-7904.

183. Loke P.,MacDonald A.S.,Allen J. Antigen-presentingcells recruited by Brugia malayi induce Th2 differentiation of naive CD4 T cells. //Eur.J.Immunol.-2000.-Vol.30.-P.l 127-1135.

184. Lopez-Jaramillo.,Casas J.P.,Serrano N.Preeclampsiarfrom epidemiological observations to molecular mechanisms. //Braz.J.Med.Biol.Res.-2001.-Vol.34.-P.1227-1235.

185. Loret de Mola J.R., Baumgardner G.,Goldfarb J.M. Ovarian hyperstimulation syndrome: pre-ovulatory serum concentrations of IL-6,IL-lRa and TNFa cannot predict in occurrence. // Hum.Reprod.-1996-Vol.ll.-P.1377-1380.

186. Loret de Mola J.R., Goldfarb J.M.,Hecht B.R. et al. Gonadotropins induce the release ofIL-lb,Il-6 and TNFa the human preovulatory follicle.//Am.J Reprod.Immun.-1998-Vol.39.-P.3 87-390.

187. Lukassen H.G., van der Meer A., van der Lierop M.J. The proportion of follicular fluid CD16+CD56DIM NK cells is increased in IVF patients with idiopathic infertility. // J.Reprod.Immunol.-2003.-Vol.60.-P.71-84.

188. Luppi P.,Haluszczak C.,Betters D.,Craig A.H.RMonocytes are progressively activated in the circulation of pregnant women. //J.Leukocyte Biol.-2002.-Vol.-72.-P. 874-884.

189. Maccio A., Mantovani G.,Turnu E.,Artini P et al. Evidence that granulosa cells inhibit IL-lf and IL-2 production from follicular lymphomonocytes. //Assist.Reprod Genet.-1993-Vol.l0.-P.517-522.

190. Maccio A., Mantovani G.,Turnu E.et al. Preovulatory human follicular fluid in vitro inhibits IL-1 a, IL-2 and production and expression of p55 chain IL-2 receptor of lymphomomocytes.//Fertil.Steril.-1994.-Vol.62.-P.327-332.

191. Machelon V., Emilie D., Lefevre A. et al. IL-6 biosynthesis in human preovulatory follicles: some of its potential roles at ovulation. //J.Clin.Endocrinol.Met.-1994-Vol.79.-P.633-642.

192. Machelon V., Nome F.,Salesse R. Comparative IL-6 effects on FSH and hCG-induced functions in porcine granulosa cell cultures. //Cell.Molecul.Biol.-1994.-Vol.40.-P.373-380.

193. MahmoudF., Omu A., Abul H., El-Rayes S., Haines D. Lymphocyte subpopulations in pregnancy complicated by hypertension. //J.Obstet.Gynaecol. -2003.-Vol.23.-P.20-26.

194. Maksheed M.,Raghupathy R.,Azizieh F.,Farhat R. Circulating cytokines and CD30 in normal human pregnancy and reccurent spontaneous abortions. //Hum.Reprod.-2000-Vol. 15 .-P.2011-2017.

195. Maksheed M.,Raghupathy R.,Azizieh F.,Omu A.Thl and Th2 cytokine profiles in reccurent aborters with succesful pregnancy and with subsequent abortions. //Hum. Reprod.-2001-Vol. 16.-P.2219-2226.

196. Maksheed M., Rajhuparty R. Cytokine profiles in recurrent aborters may merely reflect the progesterone status. //Hum.Reprod.-2002.-Vol.17.-P.1669-1670.

197. Margni R.A., Zenclussen A.C.During pregnancy, in the context of a Th2 type cytokine profile, serum IL-6 levels might condition the quality of the synthesized antibodies. //Am.J.Reprod.Immunol.-2001 .-Vol.46.-P. 181-187.

198. Marinoni E.,De Pita 0.,Bresadola M.,Ippoliti F.,Di Iorio R.Cell-mediated immunity imbalance in pregnancy-induced hiypertension. //Cynecol.Obstet.Invest.-1994.-Vol.3 8.-236-240.

199. Maruo N., Morita I., Shrao M., Murota S. IL-6 increases endothelial premeability in vitro.//Endocrinol.-1992-Vol.l31.-P.710-714.

200. Marzni M.,Vigano A.,Trabbatoni D.Characterization of type 1 and type 2 cytokine production profile in physiologic pathologic human pregnancy.

201. Clin.Exp .Immunol.-1996.-Vol. 106.-P. 127-133.

202. Mathur R.S.,Jenkins J.M.,Bansal A.S. The possible role of the immune in the aetiopathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome. //Hum.Reprod.-1997.-Vol. 12.-P.2629-2634.

203. Matsubara K., Ochi H., Kitagawa H. et al. Concentrations of serum granulocyte-colony-stimulating factor in normal pregnancy and preeclampsia.//Hypertens Pregnancy.-1999.-Vol.18.-P. 95-106.

204. Matsubayashi H.,Hosaka T.,Sugiyama Y.,Suzuki T.,Arai T.,Kondo A.,Sugi T.,Izum S.Makino T. Increased natural killer-cell activity is associated with infertile women. //Am. J.Reprod.Immunol.-2001.-Vol.46.-P.318-322.

205. Matthiesen L.,Khademi M.,Ekerfelt C.,Berg G.In situ detection of both inflammatory and anti-inflammatory cytokines in resting peripheral blood mononuclear cells during pregnancy. //J.Reprod.Immunol.-2003-Vol.58.-P.49-59.

206. Matzner W.,Chong P.,Xu G.,Ching W.A Comparison of flow cytometry and Microcytotoxicity for the evaluation of alloimmune therapy in patients

207. Medawar P.B., 1953. Some immunological and endocrinological problems raised by the evolution of viviparity in vertebrates. // Society for Experimental Biology Symposia.-1953.-Vol.7.-P.320-338.

208. Mendoza C., Cremades N., Ruiz-Requena E. et al. Relantionship between fertilization results after ICSI, and intrafollicular steroid, pituitary hormone and cytokine concentration.//Hum.Reprod.-1999-Vol. 14-P.628-635.

209. Michimata N., H. Tsuda H.,Sakai M.,Fujimura M.,Nagata K.,Nakamura M.,Saito S.Accumulation of CRTH2-positive T-helper 2 and T-cytotoxic 2 cells at implantation sites of human decidua in a prostaglandin D2-mediated manner.

210. Mol.Hum.Reprod.-2002.-Vol. 8.P. 181-187.

211. Mishimata T.,Sakai M.,Miyazaki S. et al. Decrease of T-helper 2 and T-cytotoxic 2 cells at implantation sites occurs in unexplained recurrent spontaneous abortion with normal chromosomal content. //Hum.Reprod.-2003.-Vol.8.-P.181-187.

212. Miyaura H., Iwata M. Direct and indirect inhibition of Thl development by progesterone and glucocorticoids. //J.Immunol.- 2002.-Vol.168.-P. 1087-1094.

213. Miyazaki S.,Tsuda H.,Sakai M.,Hori S. et al.Predominance of Th2-promoting dendritic cells in early human pregnancy deciduas. //J.Leukoc.Biol.-2003.-Vol.74.-P.514-522.

214. Moffet-King N.Natural killer cells and pregnancy. //Nat.Rev.Immunol.-2002.-Vol.2.-P.656-663.

215. Mor G.,Abrahams V.M.Potential role of macrophages as immunoregulators of pregnancy. //Reprod.Biol.Endocrinol.-2003.-Vol. l.-P.l 19-127.

216. Moreau P., Andrian-Cabestre F., Menier C., Guiard V., Gourand L., Dausset J., Carosella E.D., Paul P. IL-10 selectively induce HLA-G expression in human trophoblasts and monocytes. // Int. Immunol.-1999.-Vol. 11.-P. 803-811.

217. Morelli A.E.,Hackstein h., Thomson A.W.Potential of tolerogenic dendritic cells for transplantation. //Semin.Immunol.-2001.-Vol.13.-P.323-326.

218. Moretta I.,Bottino C.,Pende D.,Castriconi R.et al.Surface NK receptors and their ligands on tumor cells.//Semin.Immunol.-2006.-Vol.l8.-P.151-158.

219. Mosmann T.R.,Sad S.The expanding universe of T-cell subsets.1.munol.Today.-1996.-Vol. 17.-P. 138-146.

220. Mosser D.M.The many faces of macrophage activation. //J.Leukocyte Biol.-2003 .-Vol.73 .-P.209-212.

221. Motran C.C.,Diaz F.L.,Gruppi A.,Slavin D. Human pregnancy-specific glycoprotein la induces alternative activation in human and mouse monocytes and suppresses the accessory cell-dependent T cell proliferation. // J.Leukoc.Biol.-2002.-Vol.72.-P.512-521.

222. Motro B.,Itin A.,Sachs L. Keshet E. Pattern of IL-6 gene expression in vivo suggests a role for this cytokine in angiogenesis.//Proc.Natl.Acad.Sci.USA.-1990-Vol.87.-P.3092-3096.

223. Mues B.,Langer D.,Zwadlo G.,Sorg C.Phenotype characterization of macrophages in human term placenta. //Immunology-1989-Vol.67.-P.303-307.

224. Munder M.,Eichman K.,Modolell M.Alternative metabolic state in murine macrophage reflected by the NO synthase arginase balance in mouse bone marrow-derived macrophages by Thl and Th2 cytokines. //Eur.J.Immunol.-1998-Vol.25.-P.l 101-1104.

225. Munno I., Chiechi L.M., Lacedra G. et al. Evaluation of nonspecific immunity and plasma levels of interferon-gamma, interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in preeclampsia. //Immunopharmacol. Immunotoxicol.-1999.-Vol.21 .-P.551 -64.

226. Nakabayashi M.,Sakura M.,Takeda Y.,Sato K.Elevated IL-6 in midtrimester amniotic fluid is involved with the onset of pre-eclampsia. //AmJ.Reprod.Immunol.-1998.-Vol.39.-P.329-334.

227. Narasaki M.,Yasukawa K., Saito T. et al. Soluble forms of the IL-6 signaltransducing receptor component gpl30 in human serum possessing a potential to inhibit signals through membrane-anchored gpl30. //Blood-1993-Vol.82.-P.l 120-1126.

228. Nishizuka Y.,Sakakuta N. Thymus and reproduction: sexlink disgenesia of the gonadal after neonatal thymectomy in mice. //Science.-1969.-Vol.166.-P.753-755.

229. Norman R.J., Brannstrom M. Cytokines in the ovary: pathophysiology and potential for pharmacological intervention. //Pharmacol.Ther.-1996-Vol.69.-P.219-217.

230. Ober C.,Karrison T.,Odem R.R.,Barnes R.B.,Branch D.W.,Stephenson M.D.,Baron В.,Walker M.A., Scott J.R.,Schreiber J.R.Mononuclear-cell immunization in prevention of recurrent miscarriages;a randomized trial. //Lancet.-1999.-Vol.354.-P.365-369.

231. Olusi S.O.,Diejomaoh M.,Omu A.,Abdulaziz A.,Prabha K.,George S.Interleukins in preeclampsia. //Ann.Saudi Med.-2000.-Vol.20.-P.4-7.

232. Omu A.E.,Al-Qattan.,Diejomaoh M.E.,A1-Yatama M.Differential levels of T-helper cytokines in preeclampsia:pregnancy,labor and puerperium. //Acta Obstet. Gynecol. Scand.-1999.-Vol.78.-P.675-680.

233. Orange S, Horvath J, Hennessy A. Preeclampsia is associated with a reduced IL-10 production from peripheral blood mononuclear cells. //Hypertens.Pregnancy.-2003.-Vol.22.-P.l-8.

234. Orvieto R., Ben-Rafael Z.The role of the immune system in severe ovarian hyperstimulation syndrome.//Mtd.Hypoth.-l995-Vol.45.-P.231-234.

235. Orvieto R., Voliovitch I., Fishman P. et al. IL-2 and ovarian hyperstimulation syndrom: a pilot assay. //Hum.Reprod.-1995-Vol.l0.-P.24-27.

236. Ostensen M.Sex hormones and pregnancy in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus./ /Ann.N.Y. Acad.Sci.-1999.-Vol. 876.-P.131-143.

237. Ozenci G.G.,Korgun E.T.,Demir R.Immunohistochemical detection of CD45+,CD56+ and CD 14+ cells in human deciduas during early pregnancy. //Early pregnancy-2001 .-Vol.5.-P. 154-175.

238. Pandey M.K.,Haider A.,Agarwal S.,Srivastava M., Agarwal S.S.,Agarwal S.Immunotherapy in recurrent spontaneous abortion: randomized and nonrandomized trials. //Internet J.Gynecol.Obstetrics.-2006.-ISSN: 1528-8439.

239. Pandey M.K.,Saxena V.,Agrawal S.Characterization of mixed lymphocyte reaction blocking antibodies (MLR-Bf) in human pregnancy. //Pregnancy Childbirth.-2003.-Vol.3.-P.l-7.

240. Papadopoulos N.,Simopoulos C.,Karamanidis D.,Kotini A.,Tamiolakis D.La rge granular lymphocytes (LGLS) activity in women with spontaneous abortions during the 1st trimester of gestation. //Panminerva Med.-2002.-Vol.44.-P.343-347.

241. Piccini M.P.,Scaletti C.,Vultagio A.,Maggi E. Defective production of LIF,M-CSM and Th2-type cytokines by T cell at fetomaternal interface is associated with pregnancy loss. //J.Reprod.Immunol.-2001.-Vol.52.-P.35-43.

242. Polanczyk M.,Carson D.D.,Subramanian S.A.,Afentoulis M.,Vandenbark A.A.,Ziegler. S.F.,Of&ier H.J. Estrogen drives expansion of the CD4+CD25+ regulatory T cells compartment. //J Immunol.-2004.-VoU73.-P.2227-2230.

243. Pollan M.L.,Loukides J. A.,Honing J.IL-1 in human ovarian cells and in peripheral blood monocytes increases during the luteak phase:evidence for a midcycle surge in the human. //Am.Jobstet.Gynecol.-1994-Vol.170.-P.1000-1007.

244. Power L.L.5Popplewell E.J.,Holloway J.A.,Diaper N.D.,Warner J.O.,Jones C.A.Immunoregulatory molecules during pregnancy and at birth .//J.Reprod .Immunol. -2002. Vol. 5 6. -P. 19-2 8.

245. QuackK.C., Neratzoula Vassiliadou.,Jeffrey Pudney.,Debora J.Anderson., Joseph A.Hilly (2001) Leucocyte activation in the decidua of chromosomally normal and abnormal fetuses from women with reccurent abortion. //Hum.Reprod.-2001 .-Vol. 16.-P. 949-955.

246. Quenby S.,Vince G.,Farquharson R.,Aplin J.Recurrent miscarriage: a defect in nature's quality control?// Hum. Reprod.-2002.-VoU 7. P. 1959-1963.

247. Quenby S.,Farquharson R.Uterine natural killer cells, implantation failure and recurrent miscarriage. //Reprod.Biomed.-2006.-Vol.l3.-P.24-28.

248. Ragupathy R., Makhseed M., Azizieh F., et al. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion. //Hum. Reprod.-2000.-Vol.15.-P. 713-718.

249. Raghupathy R.Pregnancy: success and failure within the Thl/Th2/Th3 paradigm. //Semin.Immunol.-2001 -Vol. 13 .-P.219-227.

250. Ralainirina N.,Poli A.,Michel Т.,Poos L.,Andres E.,Hentges F.,Zimmer J. Control of natural killer (NK) cells functions by CD4+CD25+ regulatory T .-P.cells. //J.Leukoc.Biol.-2007.-Vol.81.

251. Ramhorst R.E.,Fainboim L.New actors for immunological mechanisms involved in the materno-fetal tolerance. //Current Women's Health Reviews.-2005 .-Vol. 1 .-P. 15-20.

252. Ramsdell F.Foxp3 and natural regulatory T cells:key to a cell lineage? /tfmmunity-2003.-Vol.19.-P.165-168.

253. Read S.V.,Malmstrom V.,Powrie F.Cytotoxic T lymphocytes-associated antigen 4 plays an essential role in the function of CD25+CD4+ regulatory cells that control intestinal inflammation. //J.Exp.Med.-Vol.l92.-P.295-299.

254. Redman C.W.G.,Sacks G.P.,Sargent I.L.Preeclampsia: an excessive maternal inflammatory response to pregnancy. //Am.J.Obstet.Gynecol.-1999.-Vol. 180.-P. 499-506.

255. Rein d.T.,Schondorf T.,Gohring U.S.Cytokine expression in PBL indicates a switch to T-helper cells in patients with per-eclampsia. //J.Reprod.immunol.-2002.-Vol.54.-P. 133-142.

256. Rijihsinhani A.G.,Thomson K.,Tygrette L.,Bhatia S.K. Inhibition of IL-10 during pregnancy results in neonatal growth retardation. //Am.J.Reprod.Immunol.-1997-Vol.37.-P.232-235.

257. Rinehart B.K.,Terrone D.A.,Lagoo-Deenadayalan S.,Barber W.H.,Hale E.A. Expression of the placental cytokines tumor necrosis factor alpha, IL-lbeta and IL-10 is increased in preeclampsia. //Am.J.Obstet.Gynecol.-1999-Vol. 181.-P.915-920.

258. Robinson D.S., Larche M., Durham S.R. T regs and allergic disease. //J.Clin.Invest. 2002. - Vol.114. - P. 1389-1397.

259. Roberts J.M. Preeclampsia: what we know and what we do not know. //Semin. Perinatol.-2000.-Vol.24.-P. 24-28.

260. Roby K.F.,Lyles W.R.,Terranova P.F. Immunological evidence for a human ovarian TNFa. //J.Clin.Endocrnol.Metab.-1990-Vol.71.-P.1096-1102.

261. Romero-Adrian Т., Ruiz A., Molina-Vilchez R. et al. Interleukin-2 receptor serum concentrations in normal pregnancy and pre-eclampsia. // Invest. Clin.-2002.-Vol. 43.-P. 73-78.

262. Runesson E., Ivarsson K., Janson P.O. Gonadotropin- and cytokine-regulated expression of the chemokine OL-8 in the human preovulatory follicle of the menstrual cycle. //J.Clin.Endocrinol.Met.-2000-Vol.85.-P.43 87-4395.

263. Sacks G.P., Studena K., Sargent I.L.,Redman C.W.G. Normal pregnancy and preeclampsia both produce inflammatory changes in peripheral blood leukocytes akin those of sepsis. //Am.J.Obstet.Cynecol.-1998.-Vol 179.-P. 8086.

264. Saito S.,Sakai M.,Sasaki Y.,Tanebe K.,Tsuda H.,Michimata T. Quantitative analysis of peripheral blood ThO,Thl,Th2 and Thl/Th2 cell ratio during normal human pregnancy and preeclampsia. //Clin/Exp.Immunol.-1999.-Vol.ll7.-P.550-555.

265. Saito S.,Umekage H.,Sakamoto Y.,Sakai M.,Sasaki Y.,Moricawa H.Increased T-helper-l-type-2-type immunity in patients with preeclampsia. //Am.J. Reprod. Immunol. -1999.-Vol.41 .-P.297-306.

266. Saito S. Cytokine nework at the feto-maternal interface. //J.Reprod. Immunol.-2000-Vol.47.-P.87-103

267. Sakai M., Tsuda H., Tanebe К. et al. Interleukin-12 secretion by peripheral blood mononuclear cells is decreased in normal pregnant subjects and increased in preeclamptic patients. // Am. J. Reprod. Immunol.-2002.-Vol.47.-P. 91-92.

268. Salmassi A., Schmutzler A.G., Huang Let. Detection of GMC-SF and its receptor in human follicular luteinized granulose cells. // Ferti.Steril.-2004.-Vol.81.-P.786-791.

269. Salmon J.E. A non-inflammatory pathway for pregnancy loss: innate immune activation? //J.Clin.Invest.-2004.-Vol.l 14.P.15-17.

270. Sanchez-Frueyo A.,Weber M., Domenig C.,Strom T.B.,Zheng X.X. Tracking the immunoregulatiry mechanisms active during allograft tolerance. //J Immunol.-2002.-Vol. 168.-P.2274-2281.

271. Sanchez-Ramon S.,Navarro A.J.,Aristimuno C.,Rodriques-Mahou M.,Bdlon J.M.,Fernandez-Cruz E.//Pregnancy-induced expansion of regulatory T-lymphocytes may mediate protection to multiple sclerosis activity.//Immunol.Letter.-2005.-Vol.96.-P. 195-201.

272. Sasaki Y.,Sakay M.,Miyazaki S.,Higuma S.,Shiozaki A.,Saito S.Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases.//Mol.Human Reprod.-2004.-Vol. 10.-P.347-353.

273. Senturk L.M., Seli E., Gutierrez L.S. et al. MCP-1 expression in human corpus luteum.//Mol.Hum.Reprod.-1999-Vol.5.-P.697-702.

274. Shakhar K, Ben-Eliyahu S, Loewenthal R, Rosenne E, Carp H. Differences in number and activity of peripheral natural killer cells in primary versus secondary recurrent miscarriage.//Fertil Steril.- 2003.-Vol.80.-P.368-375.

275. Shevach E.M.CD4+CD25+ suppressor T cells:more questions than answers.//Nat.Rev.Immunol.-2002.-Vol.2.-P.389-396.

276. Shi F.D.,Van Kaer L. reciprocal regulation between natural killer cells and autoreactive T cells.//Nat.Rev.Immunol.-2006.-Vol.6.-P.751-760.

277. Shimizy J.S.,Yamazaki S.,Takahashi T.,Ishida Y.,Sakaguchi S.Stimulation of CD4+CD25+ T cells through GITR breaks immunological self-tolerance.//Nat. Immunol.-2002.-Vol.3.-P. 135-141.

278. Shinetugs В., Runesson Т., Bonello N.P. et al. CSF-1 concentration in blood and follicular fluid during the human menstrual cycle and ovarian stimulation; possible role in the ovulatory process.//Hum.reprod.-1999-Vol.l4.-P.1302-1306.

279. Skrzeczynska J., Kobylarz K., Hartwich Z., Zembala M., Pryjma J. CD 14+16+ monocytes in the course of sepsis in neonates and small children: monitoring and functional studies.//Scand.J.Immunol. 2002. -Vol.55. -P.629-638.

280. Smyth M.J.,Teng M.W.,Swan S.,Kyparissoudis K.,Codfrey D.I.,Hayakawa Y.CD4+CD25+T regulatory cells suppress NK cell-mediated immunotherapy of cancer .//J.Immunol.-2006.-Vol. 176.-P. 15 82-1587.

281. Somerset D.A.,Zhengt Y.,Kilby M.D.,Sansom D.M.,Draison M.T.Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD25+CD4+ regulatory T-cell subset.//Immunol.-2004.-Vol.l 12.-P.38-48.

282. Spaczynski R.Z., Arici A., Duleba A .J. TNF-a stimulates proliferation of rat ovarian theca-interstitial cells.//Biol.Reprod.-1999-Vol.61 .-P.993-998.

283. Srivastava M.D., Lippes J., Srivastava B.I. Cytokine in human reproductive tract.//Am.J.Reprod.Immunol.-1996-Vol.36.-P. 157-66.

284. Stassen M.,Jonuleit H.,Muller C.et al. Differential regulatiry capacity of development, functional activation and proliferation of Th2 cells.//J.Immunol.-2004.-Vol.l73.-P.267-274.

285. Stein M., Keshav S., Harris N.,Gordon S. IL-4 potently enhances murine macrophage mannose recepter activityra marker of alternative immunologic macrophage activation.//J.Exp.Med.-1992.-Vol.l76.-P.287-292.

286. Suri-Payer E, Amar A.Z.,Thornton A.M.,Shevach E.M. CD4=CD25+T cells inhibit both the induction and effector function of autoreactive T cells and represent a unique lineage of immunoregulatory cells.//J.Immunol.-1998.-Vol.160.-P. 1212-1220.

287. Szekeres-Bartho J., Wegman T.G. Progesterone-dependent immunomodulatory protein alters the Thl/Th2 balance.//J.Reprod.Immunol.-1996.-Vol.31.-P.81-95.

288. Szekeres-Bartho J. Progesterone-receptor mediated immunomodulation and anti-abortive effects: the role of progesterone induced blocking Factor (PIBF)//IX World congress of gynec.endocrinol.- 2001.

289. Szekeres-Bartho J. Immunological relationship between the mother and the fetus. /flnt.Rev.Immunol.-2002.-Vol.21.-P.471-475.

290. Szpakowski M.,Wieczorek A.,Nowak M.,Szpakowski A.,Zeman K.,Wilczynski J. Decidual lymphocyte subsets in pregnant women.//Ginekol.Pol.-2001.-Vol.72.-P.1233-1239.

291. Taams L.S.,van Amelforst J.M.,Tiemessen M.M.,Jacobs K.M. et al. Modulation of monocyte/macrophage function by human CD4+CD25+ regulatory T cells.//Hum.Immunol.-2005.-Vol.66.-P.222-230.

292. Tabraue C., Diaz Penate R, Gillardo G. et al. Induction of guanosine trihposphate cyclohydrolase by follicle stimulating hormone enhances IL-lb stimulated nitric oxide synthase activity in granulosa cell.//Endocrinol.-1997-Vol.138.-P. 162-168.

293. Takacs P., Green K.L., Nikaeo A., Kauma S.W. Increased vascular endothelial cell production of interleukin-6 in severe preeclampsia.//Am.J.Obstet.Gynecol.-2003.-Vol.l88.-P.740-744.

294. Takagushi Т., Nagani Т., Yamaszaki S. Immunologic self tolerance maintained by CD4+CD25+ regulatory T cells constitutively expressing cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4. //J.Exp.Med.- 2000.- Vol. 192,-P.303-310.

295. Takeshita T.Diagnosis and treatment of recurrent miscarriage associated with immunologic disordes:is paternal lymphocyte immunization a relic of the past?//J.Nippon Med.Sch.-2004.-Vol.71 .-P.308-313.

296. Tavmergen E.,Tavmergen E.N., Capanoglu R. Do analogues of gonadotropin releasing hormone influence follicular fluid steroid levels, oocyte maturity and fertilization rates?//Hum.Reprod.-1992-Vol.7.-P.479-482.

297. Tayler P.A.,Lees C.J.,Blazar B.R.The infusion of ex vivo activated and expanded CD4CD25 immune regulatory cells inhibits graft-versus-host desease lethality//Blood-2002-Vol.99.-P.3493-3499.

298. Taylor P.A.,Noelle R.J.,Blazar B.R.CD4CD25 immune regulatory cells are required for induction of tolerance to alloantigen via costimulatory blockade.//J.Exp.Med.-2001 -Vol. 193.-P.1311-1317.

299. Teran E.,Escudero C.,Moya W.Elevated C-reactive protein and proinflammatory cytokines in Andean women with pre-eclampsia.^nt J.Gynecol.Obstet.-2001.-Vol.75.-P.243-249.

300. Terranova P.F., Sancho-Tello M Hunter V.J. TNFa and ovarian function.//In Adashi E.Y. and Leung P.C.K.The ovary.-1993.- Raven,N.Y.

301. Thellin O., Heinen E. Pregnancy and the immune system: between tolerance and rejection.//Toxicology- 2003,- Vol. 185.-P.179-184.

302. Thornton A.M.,Shevach E.M.Suppressive effector function of CD4+CD25+ immunoregulatory T cells is antigen nonspecific.//J.Immunol.-2000.-Vol.l64.-P.389-398.

303. Towson D.H., Warren J.S., Flory C.M. Expression of MCP-1 in the corpus luteum of rat.//Biol.Reprod.-1996-Vol.54.-P.513-520.

304. Tranchot-Diallo, J., Gras, G., Parnet-Mathieu, F., Benveniste, O., Marce, D., Roques, P., Milliez, J., Chaouat, G. and Dormont, D. (1997) Modulations of cytokine expression in pregnant women.//Am,J.Reprod.Immunol.-1997.-Vol.37.-P. 215-216.

305. Trzonkowski P.,Szmit E.,Mysliwska J.,Dobyszuk A.,Mysliwski A.CD4+CD25+ T regulatory cells inhibit cytotooxic activity of T CD8+ and NK lymphocytes in the direct cell-to cell interaction.//Clin.Immunol.-2004.-Vol.l 12.-P.258-267.

306. Trzonkowski P.,Szmit E.,Mysliwska J., Mysliwski A.CD4+CD25+ T regulatory cells inhibit human cytotooxic activity of CTL and NK cells inhumans -impact of immunosenescence.//Clin.Immunol.- 2006.-Vol.119.-P.307-316.

307. Tsay H.D., Chang c.C., Hsieh Y.Y. et al. Recombinant human LIF enhances the development of preimplantation mouse embryo in vitro.//Fertil.Steril.-1999-Vol.71.-P.722-725.

308. Tsuda H., Sakai M., Michimata Т., Tanebe K., Hayakawa S., Saito S. Characterization of NKT cells in human peripheral blood and decidual lymphocytes.//Am. J. Reprod. Immunol.-2001.-Vol.45.-P.295-302.

309. Ujioka T.,Matsukawa A.,Tanaka N. et al. IL-8 as an essential factor in the human HGH-induced rabbit bvulatory process: IL-8 induced neutrophil accumulation and activation in ovulation.//Biol.Reprod.-1998-Vol.58.-P.526-530.

310. Varuna R., Aluvihare R., Kallikourdis M., Betz A.G. Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus. //Nat. Immunol.-2004.-Vol. 5.-P. 266 -271.

311. Vassiliadou N., Searle R.F.,Biilmer J.N.Elevated expression of activation molecules by decidual lymphocytes in women suffering spontaneous early pregnancy loss.//Hum.Reprod.- 1999.-Vol.14. -P.l 194-1200.

312. Verma S.,Hiby S.E.,Loke Y.W.,King A. Human Decidual Natural Killer Cells Express the Receptor for and Respond to the Cytokine Interleukin 15.//Biol.Reprod.-2000.-Vol.62.-P. 959-968.

313. Vigano P.,Gaffuri B.,Ragni G. ICAM-1 is expressed on human granulosa cells and mediates their binding to lymphoid cells.//J.Clin.Endocrinol.Metab.-1997-Vol.82.-P. 101-105.

314. Vigano P.,Gaffuri B.,Somigliana E. ,Infantino M.,Vignali M., Di Blasio A.M. Interleukin-10 is produced by human uterine natural killer cells but does not affect their production of interferon-y.// Mol.Human Reprod.-2001.-Vol.7.P.971-977.

315. Vigano P.,Somigliana E.,Mangioni S.,Vignali M.,Vignali M.,Di Blasio A.M. Expression of Interleukin-10 and its receptor is up-regulated in early pregnant versus cycling human endometrium.//J.Clin.Endocrinol. Metab.-2002.-Vol.87.-P.5730-5736.

316. Vince G.S.,Johnson P.M.Leucocyte populations and cytokine regulation in human utero placental tissues.//Biochem.Soc.Trans.-2002.-Vol.28.-P. 191-195.

317. Vizi E.S.,Szelenyi J.,Selmeczy Z.S.,Papp Z.,Nemeth Z.H.,Hasko G. Enhanced TNF-a and decreased Il-10-specific immune responses to LPS during the third trimestr of pregnancy in mice.//J.Endocrinol.-2001.-Vol.171.-P.355-361.

318. Vujisis S.,Lepej A.,Aksamija A. et al. T-cells in the follicular fluid and peripheral blood of patients undergoing IVF/ET procedures.//Am. J.Reprod.Immunol.-2004.-Vol.52.-P.379-382.

319. Wang L.J., Robertson S.,Seamark R.F.,Norman R.J. Lymphokines. Inducing IL-2. After gonadotropin-stimulated progesteron production and proliferation of human granulosa luteal cells in vitro.//J.Clin.Endocrinol.Metab.-1991-Vol.72.-P.824-31.

320. Wang L., Brannstrom M., Robertson S., Norman R.J. TNFa in the human ovary; presents in follicular fluid and effects in cell proliferation and prostoglandin production.//Fertil.Steril.-1992.-Vol.58.-P.934-940.

321. Wang L.J.,Norman R.J. Concentrations of immunoreactive IL-1 and IL-2 inhuman preovulatory follicular fluid.//Hum.Reprod.-1992-Vol.7.-P.147-150.

322. Wegman T.G.,Lin H.,Guilbert L.,Mosman T.R.Biderectoal cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a Th2 phenomen?//Immunol. Today.-1993.-Vol.l4.-P.353-356.

323. Weiner H.L.Induction and mechanism of action of transforminf growth factor-J3-secreting Th3 regulatory cells.//Immunol.Rev.-2001.-Vol.l82.-P.207-214.

324. Wilczynski J.R., Tchorzewski H., Glovatcka E., Banasik M.,Lewkowicz P., Szpakowski A., Zeman K.,Wilczynski J.Cytokine secretion by decidual lymphocytes in transient hypertension of pre-eclampsia.//Mediators Inflamm.-2002.-Vol.ll.-P.105-lll.

325. Wilery A.,Ski J.R.,Tcharzewski h.,Owaska E.Cytokine secretion by decidual lymphocytes in transient hypertension of pregnancy and pre-eclampsia./ZMediators Inflam.-2002-vol.l 1.-P. 105-111.

326. Wilson R.,Moore J.,Jenkins C.,Miller H.,Maclean M.A.,McInnes I.B.,Walker JJ.Abnormal IL-2 receptor levels in non-pregnant women with a history of recurrent miscarriage.//Hum. Reprod.-2003.-Vol.l8.-P.1529-1530.

327. Wolff M.V.,Thaler C.J.,Strowitzki Т.,Broome J.,Stolz W.,Tabibzadeh S. Regulated expression of cytokines in human endometrium throughout the menstrual cycle: dysregulation in habitual abortion.//Mol.Hum.Reprod.-2000.-Vol.6.-P.627-634.

328. Wu M.Y.,Chen H.F.,Chao K.H. Am.J.Reprod.Immunol.-2001.-Vol.46.-P.386-392.

329. Wu R.,Van Der Hoek K.H., Ryan N.K., Norman R.J., Robker R.L. Macrophage contributions to ovarian function. // Hum.Reprod.Update.-2004.-Vol.lO.-P.l 19-133.

330. Wu X., Jin L.-P.,Yuan M.-M., Zhu Y.,Wang M.-Y., D.-J. Li. Cooperation of Invariant NKT Cells and CD4+CD25+ T Regulatory Cells in the Prevention of Autoimmune Myasthenia.// J.Immunol.-2005.-Vol.l75.-P.7898-7904.

331. Xu W.,Yang Q.,Chen H. TNFa in pregnancies associated with pregnancy induced hypertension.//Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.-1997.-Vol.32.-P.9-l 1.

332. Yamagiwa S.,Gray J.D.,Hashimoto S.,Horwits D.A. A role for TGFb in the generation and expansion of CD4CD25 regulatory T cells from human peripheral blood.//J.Immunol.-2001-Vol.l66.-P.7282-7289.

333. Yoneyama Y.,Suzuki S.,Sawa R.,Yoneyama K.,Power C.G.,Araki T.Relation between adenosine and Thl/Th2 imbalance inwomen with preeclampsia.//Obstet.Gynecol.-2002-Vol.-99.-P.641 -646.

334. Yoshioka S.,Fujiwara H.,Yamada S.//J.Clin.Endocr.Methab.-1998.-Vol.83.200 J1. P.3943-3950.

335. Yui J.,Carcia-Lloret M.,Wegman T.G.,Guilbert L.J. Cytotoxity of TNFa and IFNy against primary human placental trophoblasts.//Placenta-1994.-Vol.l5.

336. Zelder S.,Bone R.C.,Baue A.E.Donnersmmark G.D.T-cell reactivity and its predictive role in immunosuppression after burns.//Crit.Care Med.-1999,-Vol.27.-P.66-73.

337. Zenclusssen A.C.,Fest S.,Busse P.5Joahim R.,Klapp B.F.,Arck P.Questioning the Thl/Th2 paradigm in reproduction: peripheral levels of IL-12 are down-regulated in miscarriage patients.//Am.J.Reprod.Immunol.-2002.-Vol.48.-P.245

338. Zhang C.,Zhang J.,Tian Z.GThe regulatory effect of natural killer cells:do "NK-reg cells" exist?//Cell.Mol.Immunol.-2006.-vol.3.-P.241-254.

339. Ziegler-Heitbrock H.W., Fingerle G., Strobel M., Schraut W., Stelter F., Schutt C., Passlick В., Pforte A. The novel subset of CD14+/CD16+ blood monocytes exhibits features of tissue macrophages.//Eur.J.Immunol.-1993.-Vol.23.-P.2053-2058.

340. Ziegler-Heitbrock H.W.L. Heterogeneity of human blood monocytes: CD14+CD16+ subpopulation.//Immunol.Today. -1996. Vol.17. - P.424-428.1. P.819-835.251.