Характеристика интерферон-альфа-индуцированных дендритных клеток и их терапевтический потенциал в лечении онкологических и инфекционных заболеваний. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, доктор медицинских наук Леплина, Ольга Юрьевна

• Леплина, Ольга Юрьевна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Леплина, Ольга Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.РШТЕРФЕРОН-АЛЬФА-ИНДУЦИРОВАННЫЕ ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1 Л. Сравнительная характеристика интерферон-а-индуцированных дендритных клеток (ИФН-ДК) и дендритных клеток, индуцированных в стандартном протоколе с использованием ИЛ-4 (ИЛ4-ДК).

1.1.1. Фенотипическая характеристика ИФН-ДК.

1.1.2. Функциональные свойства ИФН-ДК.

1.1.3. Цитотоксический потенциал ИФН-ДК.

1.1.4. Супрессорный/толерогенный потенциал ДК.

1.2. Особенности ИФН-ДК при иммунопатологических состояниях.

1.2.1. Свойства ДК у больных злокачественными заболеваниями (опухоли головного мозга, злокачественная лимфома, множественная миелома).

1.2.2. Характеристика ДК у больных инфекционно-воспалительными заболеваниями (хронические вирусные гепатиты и гепатиты с исходом в цирроз, туберкулез легких).

1.3. Особенности ДК при физиологической и патологической беременности

1.3.1. Иммуномодулирующее влияние дегидроэпиандростерона.

1.4. Возможности использования вакцин на основе ДК в экспериментальных моделях и в клинической практике у больных ЗОГМ.

1.4.1. Перспективы применения ДК в лечении злокачественных опухолей головного мозга.

1.5. Возможности использования вакцин на основе ДК у больных хроническими вирусными инфекциями.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика больных, включенных в исследование.

2.2. Культивирование лимфоцитов.

2.2.1 Смешанная культура лимфоцитов.

2.3. Генерация дендритных клеток и сбор СН цельных культур клеток.

2.3.1. Генерация ИФН-ДК.

2.3.2. Генерация ИЛ4-ДК.

2.4. Определение субпопуляций клеток методом проточной цитофлуориметрии.

2.4.1 Оценка способности ДК к эндоцитозу.

2.5. Оценка продукции цитокинов.

2.6. Определение внутриклеточной экспрессии цитокинов.

2.7. Оценка клеточного цикла.

2.8. Определение цитостатической/цитотоксической активности ДК.

2. 9. Оценка толерогенной/супрессорной активности ДК.

2.10. Апробация лечения злокачественных глиом головного мозга (ЗОГМ) с использованием ИФН-ДК.

2.10.1. Исследование общего состояния больных.

2.10.2. Исследование качества жизни больных.

2.10.3. Оценка реакции ГЗТ in vivo и in vitro.

2.11. Клиническая апробации вакцин на основе ИФН-ДК у больных с вирусными инфекциями.

2.12. Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИСЛЕДОВАНИИ.

3.1. Сравнительная характеристика фенотипических особенностей ИФН-ДК и ИЛ4-ДК.

3.2. Характеристика функциональных свойств ИФН-ДК и ИЛ4-ДК.

3.2.1. Оценка фагоцитарной активности ИФН-ДК.

3.2.2. Продукция цитокинов в культурах ДК.

3.2.3. Аллостимуляторная активность ИФН-ДК и ИЛ4-ДК.

3.2.4. Thl/Th2 стимуляторная активность ДК.

3.2.5. Эффекторные функции ДК.

3.2.6. Толерогенные/супрессорные свойства ДК.

3.3. Фенотипические и функциональные свойства ИФН-ДК у больных с онкологическими заболеваниями.

3.3.1. Характеристика ИФН-ДК у больных с первичными злокачественными опухолями головного мозга (ЗОГМ).

3.3.2. Характеристика ИФН-ДК у больных со злокачественной лимфомой и множественной миеломой.

3.4. Фенотипические и функциональные свойства ИФН-ДК у больных с хроническими инфекционными заболеваниями (хроническими вирусными гепатитами В и С и туберкулезом легких).

3.4.1. Характеристика ИФН-ДК у больных хроническими вирусными гепатитами В и С.

3.4.2. Характеристика ИФН-ДК у больных туберкулезом легких.

3.5. Коррекция in vitro иммунных дисфункций ИФН-ДК у больных с иммунопатологическими состояниями.

3.6. Фенотипические и функциональные свойства ИФН-ДК при физиологической и патологической беременности.

3.7. Влияние дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) на дифференцировку/созревание и функциональную активность ИФН-ДК в культуре in vitro.

3.8. Оценка безопасности и эффективности иммунотерапии с использованием ИФН-ДК в лечении больных злокачественными глиомами головного мозга.

3.8.1. Оценка антигенспецифического иммунного ответа у больных злокачественными глиомами.

3.8.2. Оценка клинического эффекта иммунотерапии у больных ЗОГМ.

3.9. Клиническая апробации вакцин на основе ИФН-ДК у больных с вирусными инфекциями.

3.9.1. Иммунотерапия у больных хроническими вирусными гепатитами.

3.9.2. Иммунотерапия у больных хронической герпесвирусной инфекцией

ОБСУЖДЕНИЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика интерферон-альфа-индуцированных дендритных клеток и их терапевтический потенциал в лечении онкологических и инфекционных заболеваний.»

Актуальность исследования

Дендритные клетки (ДК) являются профессиональными антигенпрезентирующими клетками (АПК), играют центральную роль в поддержании врожденного иммунитета и обеспечивают взаимосвязь между врожденным и приобретенным иммунитетом благодаря способности инициировать антигенспецифический иммунный ответ и детерминировать его направленность. ДК обладают уникальной способностью активировать как CD4, так и СЭ8-клетки. При этом стимулирующий эффект ДК в 10-100 превышает стимулирующее действие макрофагов и других антиген-презентирующих клеток в силу более высокого уровня экспрессии костимуляторных молекул, медленной внутриклеточной деградации антигена и длительной презентации антигена на поверхности клеток. Кроме того, ДК являются единственными АПК, которые способны активировать наивные Т-клетки [181, 206].

Наряду со способностью к индукции Т-клеточного ответа, ДК могут также ингибировать иммунный ответ. Толерогенные свойства ДК обусловлены различными механизмами - снижением экспрессии HLA-DR и костимуляторных молекул, необходимых для эффективной активации Т-клеток и усилением экспрессии поверхностных коингибиторных молекул и рецепторов (В7-Н1, ILT-2, ILT-3, ILT-4, CD209, CD200R и HLA-G), индуцирующих апоптоз или анергию Т-клеток; усилением продукции супрессивных цитокинов (IL-10, TGF-p), ингибирующих функции эффекторных Т-клеток и селективно активирующих ТЬ2-ответ [221, 89], а также способностью ДК к генерации регуляторных Т-клеток (CD4+CD25+T per) [255]. Наличие толерогенной активности ДК в большей степени свойственно незрелым ДК и может индуцироваться рядом факторов -иммуносупрессивными цитокинами, простагландином Е2, гистамином, витамином D3, молекулой HLA-G, а также глюкокортикоидами [184, 42, 269, 99].

Недавние исследования также показали, что ДК могут подавлять пролиферацию и оказывать непосредственный цитотоксический эффект на клетки опухолевых линий [281, 53]. Противоопухолевая активность ДК опосредуется с участием различных молекул семейства фактора некроза опухоли-альфа (TNF-a, lymphotoxin-al(32, FasL, TRAIL), а также перфорина и/или гранзима [281, 139] и имеет, по-видимому, большое значение, поскольку высвобождающиеся опухолевые антигены могут сразу же презентироваться дендритными клетками Т-лимфоцитам, обеспечивая более ранний запуск специфического иммунного ответа. При этом, вовлечение различных молекулярных механизмов позволяет ДК преодолеть «резистентность» опухолевых клеток к лизису.

Изменения в количественном содержании и функциональной активности ДК выявлены при хронических вирусных и бактериальных инфекциях, онкопатологии, патологии беременности [79, 208, 292, 294]. Так, рядом исследований было показано, что опухолевый процесс и хронические инфекционные заболевания сопровождаются снижением количества миелоидных ДК и угнетением их стимуляторной активности, что рассматривается в качестве одного из возможных механизмов персистенции инфекции и ускользания опухоли от иммунного надзора [19, 69, 300, 271, 273, 58]. С другой стороны имеются данные, что при физиологической беременности ДК приобретают толерогенные свойства, а снижение этой активности ассоциируется с угрозой преждевременного прерывания беременности [238, 66].

Учитывая уникальные свойства ДК, в частности их способность индуцировать антигенспецифический иммунный ответ, а также обладать эффекторной цитотоксической функцией, эти клетки рассматриваются в качестве перспективных мишеней терапевтических воздействий. В частности, обсуждается возможность их применения для индукции противоопухолевого и противоинфекционного иммунного ответа. Действительно, исследования на животных [16] и клинические испытания у человека [252, 180, 166, 57] показали, что вакцинация миелоидными ДК, презентирующими вирусные или опухолевые антигены, позволяет восстановить специфический иммунный ответ. С другой стороны, поскольку ДК могут проявлять толерогенные свойства, сферой их приложения могут стать аутоиммунные заболевания, патология беременности и трансплантация органов и тканей [159].

Низкое содержание ДК в периферической крови (менее 1%) долгое время сдерживало возможности изучения и клинической апробации ДК. Поэтому разработка методов генерации ДК in vitro стала важным шагом на пути изучения ДК и проведения клинических испытаний дендритно-клеточных вакцин. Исследования в указанном направлении также показали, что источником ДК могут быть не только костномозговые клетки [254, 228], но и моноциты периферической крови, способные дифференцироваться в миелоидные ДК при культивировании в присутствии ростовых факторов [264]. Анализ генерируемых in vitro ДК позволил более детально охарактеризовать фенотип и функциональные свойства ДК на различных этапах их дифференцировки и созревания [161]. Кроме того, эти исследования показали существенное влияние условий культивирования на функциональные свойства ДК, свидетельствуя о важной роли микроокружения в регуляции ДК [109, 32].

Традиционно ДК генерируют путем культивирования прилипающей фракции мононуклеарных клеток (МНК) в присутствии двух ключевых цитокинов - гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и интерлейкина-4 (IL-4) [264]. GM-CSF индуцирует дифференцировку в миеломоноцитарном направлении, a IL-4 ингибирует созревание моноцитов в сторону макрофагальной линии [259]. Генерируемые таким образом незрелые миелоидные дендритные клетки (ИЛ4-ДК) обладают высокой способностью к захвату антигена, но слабой стимуляторной активностью в отношении Т-клеток. Дальнейшее культивирование ДК в присутствии TNF-a, IL-1, LPS, С040-лиганд или коктейля факторов ведет к дозреванию ДК и повышению их способности стимулировать Т-клеточный иммунный ответ [125]. Однако, является ли такой путь генерации физиологичным - остается спорным вопросом, поскольку локальная продукция высоких концентраций IL-4 in vivo в ответ на различные стресс-факторы представляется маловероятной. Кроме того, генерируемые in vitro ИЛ4-ДК обладают низкой миграционной активностью и в условиях дефицита ростовых факторов могут подвергаться обратной трансформации в моноциты.

Наряду с традиционным протоколом, Santini с соавт. продемонстрировали, что частично зрелые ДК можно генерировать при замене IL-4 интерфероном-а [202, 231, 230, 232, 235, 234]. Такой путь генерации представляется более физиологичным, поскольку IFN-a является ранним медиатором врожденного иммунного ответа и продуцируется в больших количествах в ответ на стимуляцию инфекционными антигенами и провоспалительными цитокинами. Кроме того, интерферон-a индуцированные ДК (ИФН-ДК) имеют ряд особенностей, делающих эти клетки «привлекательными» в плане потенциального клинического использования. Так, ИФН-ДК генерируются быстрее по времени, характеризуются высокой способностью к захвату антигена, сохраняют стабильность в отсутствие цитокинов, имеют более высокую миграционную активность, более активно стимулируют CD8 Т-лимфоциты и индуцируют сбалансированный иммунный ответ, поскольку наряду с выраженной Thl-стимулирующей способностью обладают умеренной Т112-стимулирующей активностью [204, 230, 45].

Учитывая также, что интерфероны способны усиливать цитотоксическии потенциал ДК [167, 53, 201] и ИФН-ДК по некоторым данным обладают более выраженной цитотоксической активностью [139], применение этого типа ДК при опухолевых и вирусных заболеваниях представляется весьма перспективным.

Несмотря на возрастающий интерес к ИФН-ДК, свойства этих клеток, особенно активированных ИФН-ДК, охарактеризованы недостаточно. Это касается спектра и уровня продуцируемых ДК цитокинов, экспрессии ряда поверхностных молекул и способности ДК активировать Th и Th2 ответ. В литературе практически отсутствуют сравнительные данные о цитотоксической и толерогенной активности ИЛ4-ДК и ИФН-ДК. Кроме того, допуская, более высокую экспрессию «проапоптогенных» молекул на ИФН-ДК, нельзя исключить, что эти ДК будут оказывать более выраженное ингибирующее действие на Т-клетки. Имеются отдельные сообщения, что ИФН-ДК продуцируют более высокий уровень IL-10 и индуцируют дифференцировку регуляторных Т-клеток 1-го типа [120, 45], что может обусловливать более высокий толерогенный потенциал этих клеток. Неисследованным остается также вопрос, насколько эффективно могут генерироваться ИФН-ДК при различных патологических состояниях и отличаются ли ИФН-ДК в таком случае по функциональной активности. Наконец, большой интерес представляет клиническая апробация ИФН-ДК в качестве адьювантной клеточной терапии, направленной на активацию специфического иммунного ответа у больных с опухолевыми и инфекционными заболеваниями.

Учитывая выше изложенное, была сформулирована цель работы: на основании сравнительной характеристики ИФН-ДК и ИЛ4-ДК, анализе свойств ИФН-ДК при физиологических и патологических состояниях, оценке возможности их регуляции in vitro и клинической апробации у больных с внутримозговыми опухолями и хроническими вирусными инфекциями обосновать возможность использования ИФН-ДК в лечении онкологических и инфекционных заболеваний.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Провести сравнительную оценку поверхностных маркеров (стадиоспецифические, активационные, костимуляторные, коингибиторные, проапотогенные молекулы) в популяции ИФН-ДК и ИЛ4-ДК в группе здоровых доноров.

2. Провести сравнительное исследование функциональной активности ИФН-ДК и ИЛ4-ДК (продукция цитокинов в культурах ДК, аллостимуляторная активность ДК, Thl- и Th2 - стимулирующая активность ДК), генерируемых у здоровых доноров.

3. Оценить цитотоксическую и цитостатическую активность ИФН-ДК и ИЛ4-ДК здоровых доноров против клеток опухолевых линий.

4. Исследовать способность ИФН-ДК и ИЛ4-ДК к индукции регуляторных Т-клеток в смешанной культуре лимфоцитов.

5. Охарактеризовать поверхностные маркеры и функциональную активность ИФН-ДК у больных с онкологическими заболеваниями (злокачественные опухоли головного мозга, гемобластозы).

6. Исследовать фенотипические и функциональные свойства ИФН-ДК у больных с хроническими инфекционными заболеваниями (хронические вирусные гепатиты В и С, туберкулез легких)

7. Исследовать in vitro влияние цитокинов и иммуноактивных факторов (интерлейкин-2, смесь провоспалительных цитокинов, полиоксидоний, двуцепочечная ДНК человека) на аллостимуляторную активность и цитотоксический потенциал ИФН-ДК у больных с онкологическими и инфекционными заболеваниями.

8. Изучить фенотипические и функциональные свойства ИФН-ДК у женщин с физиологической гестацией и беременных с надпочечниковой гиперандрогенией.

9. Оценить влияние гормона дегидроэпиандростерона сульфата на экспрессию поверхностных маркеров и функциональную активность ИФН-ДК доноров.

10. Оценить безопасность и эффективность иммунотерапии с использованием ИФН-ДК в лечении больных злокачественными опухолями головного мозга.

11. Провести апробацию ИФН-ДК-вакцин у больных с хроническими вирусными инфекциями (хронический гепатит В, герпесвирусная инфекция).

Научная новизна

Исследование свойств LPS-активированных интерфероном-а ДК в сравнении со стандартно генерируемыми ИЛ4-ДК показало, что популяция ИФН-ДК характеризуется более высоким содержанием клеток, экспрессирующих CD 14, CDllc/CD123 и TRAIL, и меньшим количеством CD83+ клеток. При этом ИФН-ДК отличаются более высокой продукцией IFN-y, IL-2, IL-17, IL-1(3, IL-10, IL-5, G-CSF и МСР-1, более активно индуцируют генерацию CD3+IFNy+ Т-клеток и способны активировать CD3+IL4+ Т-клетки. Кроме того, ИФН-ДК проявляют более выраженную цитостатическую активность против TRAIL-чувствительных опухолевых клеток и более высокую цитотоксическую активность в культурах TRAIL-резистентных опухолевых линий. Сравнение способности ИФН-ДК и ИЛ4-ДК индуцировать регуляторные Т-клетки позволило получить новые данные о толерогенном/супрессорном потенциале анализируемых ДК. В частности, показано, что в отсутствие активации LPS интактные ИФН-ДК индуцируют не только генерацию CD4+FoxP3+, но также CD8+FoxP3+ и CD4+IL-10+-клеток, тогда как после активации LPS, ИФН-ДК теряют способность индуцировать генерацию CD4+FoxP3+- и обладают сходной с ИЛ4-ДК стимулирующей активностью в отношении CD8+FoxP3+ и CD4+IL-10+-клеток. В работе впервые исследована возможность генерации и свойства ИФН-ДК при различных онкологических и инфекционных заболеваниях. Продемонстрировано, что популяция ДК больных с онкопатологией (злокачественные внутримозговые опухоли, злокачественная лимфома, множественная миелома) и хроническими инфекционными заболеваниями (хронические вирусные гепатиты В и С, туберкулез легких) отличается повышенным содержанием незрелых ДК и ДК промежуточной степени зрелости и уменьшением доли зрелых ДК; смещением баланса продуцируемых цитокинов в сторону ТЬ2/противовоспалительных цитокинов; снижением аллостимуляторной активности; уменьшением стимулирующей активности в отношении CD3+IFNy+ Т-клеток и/или усилением способности активировать CD3+IL4+ Т-клетки и угнетением цитотоксической противоопухолевой активности (у больных онкологического профиля). Выраженность указанных изменений существенно варьирует при различных нозологических формах заболеваний. Впервые изучены свойства ИФН-ДК, генерируемых у женщин с физиологической и осложненной беременностью. Показано, что ИФН-ДК при физиологической беременности отличаются признаками незрелости, смещением баланса продуцируемых цитокинов в сторону ТЬ2-цитокинов, снижением аллостимуляторной и доминированием ТЪ2-стимуляторной активности и наличием цитотоксической активности против активированных NK-клеток. В то же время ИФН-ДК беременных с надпочечниковой гиперандрогенией (с повышенным уровнем ДГЭАС) обладают более зрелым фенотипом ДК, сохранной аллостимуляторной активностью и способностью активировать Thl-ответ. При этом анализ влияния ДГЭАС на ИФН-ДК in vitro позволил получить новые данные о стимулирующем влиянии ДГЭАС на дифференцировку/созревание ИФН-ДК, продукцию IFN-y и TNF-a, Thl-стимуляторную активность ДК и ингибирующем эффекте на способность ИФН-ДК индуцировать гибель CD56+CD16+ клеток. Впервые проведена клиническая апробация вакцин на основе ИФН-ДК и показана их безопасность и эффективность в индукции иммунного и клинического ответа у больных злокачественными опухолями головного мозга и хроническими вирусными инфекциями (хронический гепатит В и герпесвирусная инфекция).

Теоретическая и практическая значимость

Сравнение фенотипа клеток в популяциях LPS-активированных ИФН-ДК и ИЛ4-ДК позволило выявить ряд особенностей, которые свидетельствуют о менее зрелом, «промежуточном» фенотипе ИФН-ДК и их более высоком цитотоксическом потенциале, ассоциированном с экспрессией молекулы TRAIL. В свою очередь, выявленные функциональные отличия ИФН-ДК, в частности, их более высокая цитокин-продуцирующая активность и способность к индукции CD3+IFNy+ Т-клеток при сохранении умеренной ТЪ2-стимуляторной активности, а также более высокая цитостатическая и цитотоксическая активность против опухолевых клеток при сходной способности к индукции регуляторных Т-клеток, указывают на более высокий потенциал ИФН-ДК в индукции/опосредовании иммунного ответа. Выявленные при онкологических и инфекционных заболеваниях фенотипические и функциональные изменения ИФН-ДК свидетельствуют о нарушении дифференцировки/созревания ДК и снижении их способности индуцировать и опосредовать реакции клеточного иммунитета при данных патологиях. При этом взаимосвязь нарушений ИФН-ДК со степенью злокачественности (у больных ЗОГМ) и угнетением антигенспецифического ответа (у больных ТБ) свидетельствует о патогенетической значимости дисфункций ДК при данных патологических состояниях. Исследования свойств ИФН-ДК при физиологической и осложненной надпочечниковой гиперандрогенией беременности показало, что в условиях физиологической гестации ИФН-ДК приобретают толерогенные/супрессорные свойства, которые утрачиваются на фоне повышенного уровня ДГЭАС при надпочечниковой гиперандрогении. При этом способность ДГЭАС индуцировать in vitro созревание ДК и активировать их иммуностимулирующую активность свидетельствует о важной роли гормонов в регуляции ИФН-ДК, и, в частности, значении ДГЭАС в ослаблении толерогенных/супрессорных свойств ДК. Выявленные отличительные свойства ИФН-ДК обосновывают перспективы их использования в качестве ДК-вакцин для иммунотерапии. При этом установление принципиальной возможности генерации ИФН-ДК у больных с онкологическими и инфекционными заболеваниями, а также возможности коррекции дисфункций ИФН-ДК, в частности, усиление их аллостимуляторной активности и повышении цитотоксической активности in vitro с помощью различных медиаторов/соединений (интерлейкин-2, полиоксидоний, двуцепочечная ДНК человека), является важной составляющей практической значимости работы. Значение работы в прикладном аспекте заключается также в разработке протокола иммунотерапии на основе ИФН-ДК и его клинической апробации у больных со злокачественными опухолями головного мозга и хроническими инфекциями (хроническим вирусным гепатитом В и герпесвирусной инфекцией). При этом полученные результаты о хорошей переносимости и отсутствии побочных эффектов/осложнений при проведении иммунотерапии на основе ИФН-ДК, а также данные об индукции специфического иммунного ответа, который сопровождается улучшением показателей качества жизни/выживаемости у больных со злокачественными внутримозговыми опухолями, прекращением репликации вируса/нормализации биохимической активности (соответственно, в 22 и 55%) при хроническом вирусном гепатите В и увеличением продолжительности безрецидивного периода при хронической герпесвирусной инфекции свидетельствуют о безопасности и терапевтическом потенциале ИФН-ДК-вакцин и обосновывают принципиальную возможность их использования в лечении онкологических и инфекционных (вирусных) заболеваний человека.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Активированные ИФН-ДК отличаются от ИЛ4-ДК менее зрелым фенотипом, повышенной экспрессией проапоптогенных молекул, а также более высоким уровнем продукции цитокинов (с преобладанием Thl/провоспалительных цитокинов), Thl- стимуляторной и цитотоксической активности.

2. При онкологических и инфекционных заболеваниях ИФН-ДК имеют признаки задержки дифференцировки/созревания и нарушения функциональной активности, наличие и выраженность которых существенно варьирует в зависимости от нозологической формы заболевания и может корригироваться in vitro рядом цитокинов или иммуноактивных факторов.

3. ИФН-ДК являются мишенями гормональной регуляции и опосредуют иммуностимулирующий эффект ДГЭАС, повышенный уровень которого у беременных с гиперандрогенией обусловливает снижение толерогенного потенциала ДК, характерного для физиологической беременности.

4. Использование ДК-вакцин характеризуется хорошей переносимостью, является безопасным, приводит к индукции специфического иммунного ответа, что сопровождается улучшением показателей качества жизни/выживаемости у больных со злокачественными внутримозговыми опухолями; прекращением репликации вируса/нормализации биохимической активности при хроническом вирусном гепатите В и увеличением продолжительности безрецидивного периода при хронической герпесвирусной инфекции.

Объем и структура диссертации Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 9 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения и выводов. Материал изложен на 250 страницах машинописного текста, включающего 49 таблиц, 18 рисунков, 3 схемы. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 306 литературных источников, в том числе 293 иностранных. Работа выполнена в лаборатории клеточной иммунотерапии НИКИ СО РАМН, руководитель - профессор Черных Е.Р. в рамках НИР 032: «Структурно-функциональная характеристика клеток иммунной системы и разработка клеточных биотехнологий

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Леплина, Ольга Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. По сравнению с LPS-активированными ИЛ4-ДК популяция генерированных in vitro ИФН-ДК характеризуется более высоким содержанием клеток, экспрессирующих CD 14, CDllc/CD123 и TRAIL и меньшим количеством CD83+ клеток, что в совокупности с высокой эндоцитарной активностью ИФН-ДК свидетельствует об их промежуточной степени зрелости и более выраженном цитотоксическом потенциале.

2. ИФН-ДК обладают более высокой, чем ИЛ4-ДК цитокин-продуцирующей активностью (продукция IFN-y, IL-2, IL-1J3, TNF-a, IL-10, IL-5, MCP-1 и G-CSF), более активно индуцируют генерацию CD3+IFNy+ Т-клеток и способны активировать CD3+IL4+ Т-клетки, что обусловливает их высокий потенциал в индукции/регуляции иммунного ответа.

3. ИФН-ДК более эффективно ингибируют пролиферацию TRAIL-резистентных опухолевых клеток НЕр-2 и обладают большей цитотоксической активностью против TRAIL-чувствительных клеток Jurkat, что свидетельствует о более высоком противоопухолевом потенциале этих ДК по сравнению с ИЛ4-ДК. При этом отсутствие прямой взаимосвязи между цитотоксической и цитостатической активностью ИФН-ДК указывает на возможное вовлечение различных механизмов в реализацию данных эффектов.

4. В отсутствие стимуляции LPS ИФН-ДК обладают более высокой способностью к индукции регуляторных Т-клеток, о чем свидетельствует более высокое содержание не только CD4+Foxp3+ , но и CD8+FoxP3+ и CD4+IL-10+ Т-клеток в культурах СКЛ, индуцированных ИФН-ДК. После активации LPS ИФН-ДК теряют способность индуцировать CD4+Foxp3+ Т-клетки и в одинаковой с ИЛ4-ДК степени индуцируют генерацию CD8+FoxP3+ и CD4+IL-10+ Т-лимфоцитов, что свидетельствует о схожей толерогенной/супрессорной активности активированных ДК.

5. ИФН-ДК у больных с онкопатологией характеризуются увеличением доли незрелых/промежуточной степени зрелости и уменьшением зрелых ДК; повышением продукции 1Ь-10 и уменьшением - ШЫ-у; снижением аллостимуляторной активности, ослаблением ТЫ- или возрастанием ТЬ2-стимуляторной активности, а также уменьшением цитотоксической активности, что свидетельствует о задержке дифференцировки/созревания ДК и снижении способности ДК активировать/опосредовать реакции клеточного иммунитета. При этом спектр и выраженность указанных изменений при различных нозологических формах онкологических заболеваний варьирует от минимальных до выраженных.

6. ИФН-ДК при НВУ-инфекции сходны с таковыми у доноров, тогда как у больных НСУ-инфекцией, ЦП (независимо от природы вируса) и туберкулезом легких характеризуются признаками задержки дифференцировки/созревания, смещением баланса в сторону продукции ТЬ2-цитокинов и усилением ТЬ2-стимуляторной активности, что указывает на снижение способности ДК активировать реакции клеточного иммунитета при данных патологиях.

7. ИФН-ДК при физиологической беременности характеризуются признаками незрелости, смещением баланса в сторону продукции ТЬ2-цитокинов, снижением аллостимуляторной- в сочетании с усилением ТЬ2-стимуляторной активности и наличием цитотоксической активности против С059+С016+ ЫК-клеток, тогда как у беременных с надпочечниковой гиперандрогенией не отличаются по количеству зрелых/активированных ДК от таковых у небеременных женщин и обладают сохранной аллостимуляторной-/ТЫ -стимулирующей активностью, что свидетельствует о толерогенных/супрессорных свойствах ДК при физиологической гестации и потери этой активности на фоне повышенного уровня ДГЭАС при надпочечниковой гиперандрогении.

8. ДГЭАС в культурах in vitro стимулирует созревание ИФН-ДК, продукцию IFN-y и TNF-a и Thl-стимуляторную активность ДК и подавляет их проапоптогенную активность против CD59+CD16+ NK-клеток, что свидетельствует об участии ДГЭАС в гормональной регуляции ДК и его возможной роли в изменении свойств ИФН-ДК у беременных с надпочечниковой гиперандрогенией.

9. Интерлейкин-2, комплекс провоспалительных цитокинов, двуцепочечная ДНК и полиоксидоний усиливают in vitro аллостимуляторную активность ДК больных злокачественными лимфомами и туберкулезом легких и цитотоксическую активность ИФН-ДК против TRAIL-резистентных опухолевых клеток у больных злокачественными глиомами и лимфомами, что обосновывает принципиальную возможность коррекции функциональной активности ДК у больных с онкопатологией и инфекционными заболеваниями.

10. Иммунотерапия на основе ИФН-ДК у больных ЗОГМ сопровождается индукцией специфического иммунного ответа (усилением пролиферативного ответа МНК и появлением реакции ГЗТ в ответ на опухолевые антигены). Отсутствие выраженных побочных реакций, улучшение показателей качества жизни и выживаемости свидетельствует о безопасности и клинической эффективности ДК вакцин в лечении больных с онкопатологией.

11. Использование вакцин на основе ИФН-ДК в качестве монотерапии у больных HBV- и герпесвирусной инфекцией характеризуется хорошей переносимостью, приводит к индукции антигенспецифического иммунного ответа и сопровождается прекращением репликации вируса/нормализацией биохимической активности при ХВГВ (соответственно, в 22 и 55% случаев) и удлинением межрецидивного периода у пациентов с герпесвирусной инфекцией.

12. ИФН-ДК могут быть использованы в качестве новой технологической платформы для создания индивидуальных дендритноклеточных вакцин с целью генерации эффективного антигенспецифического иммунного ответа у больных онкологическими и инфекционными заболеваниями

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование позволило охарактеризовать ДК, генерируемые в условиях замены интерлейкина-4 интерфероном-а и сравнить интерферон-индуцированные ДК по фенотипу и функциональной активности с ДК, генерируемыми в «стандартном» протоколе с IL-4. Причем впервые проведена сравнительная характеристика ИФН-ДК и ИЛ4-ДК, активированных LPS. Полученные данные позволили заключить, что ИФН-ДК имеют отличительные особенности, ряд из которых делает эти клетки привлекательными для использования в клинической практике. В отличие от ИЛ4-ДК, LPS-активированные ИФН-ДК сохраняют промежуточный по степени зрелости фенотип, т.к. характеризуются более высоким содержанием клеток, экспрессирующих CD14, CDllcCD123 и меньшим количеством зрелых CD83+ клеток и обладают высокой эндоцитарной активностью. При этом ИФН-ДК характеризуются сходной экспрессией костимуляторных молекул (CD86) и молекул главного комплекса гистосовместимости (HLA-DR), а также сравнимой аллостимуляторной активностью, что свидетельствует об их сохранной и аналогичной с ИЛ4-ДК антигенпрезентирующей функции. По сравнению с ИЛ4-ДК, популяция ИФН-ДК характеризуется более высокой цитокин-продуцирующей функцией, в том числе способностью продуцировать IFN-y, IL-2, TNF-a, IL-ip, IL-10, IL-5, G-CSF и MCP-1 и оказывает более выраженный стимулирующий эффект на Thl и ТЪ2-клетки. В то же время супрессорная/толерогенная активность ИФН-ДК, в частности, способность индуцировать генерацию CD4+FoxP3+, CD8+FoxP3+ и CD4+IL10+ регуляторных Т-клеток, не превышает таковую у ИЛ4-ДК. Наконец, отличительным свойством ИФН-ДК является более выраженная цитотоксическая активность против опухолевых клеток, ассоциированная с более высокой экспрессией молекулы TRAIL.

Исследование ИФН-ДК у больных онкологическими и инфекционными заболеваниями показало принципиальную возможность получения этих клеток в культуре in vitro. Тем не менее, при ряде патологий генерируемые ДК отличались признаками задержки дифференцировки и созревания, что проявлялось увеличением в популяции ИФН-ДК клеток с фенотипом незрелых ДК и ДК промежуточной степени зрелости (CD14+, CDla+, CD83+CDla+, CD11+CD123+) и снижением доли клеток, экспрессирующих молекулы зрелых и активированных ДК (CD83+, CD83+CDla", CD25+). Кроме того, ИФН-ДК у больных с онкопатологией и инфекционными заболеваниями характеризовались снижением продукции цитокинов с Thl/провоспалительной и/или усилением секреции ТЬ2/противовоспалительных цитокинов, ослаблением Thl -стимулирующей активности и/или усилением ТЬ2-стимулирующей активности, а также снижением цитотоксической активности (у больных с онкопатологией). В целом, выявленные изменения свидетельствовали о снижении стимулирующей активности ДК и приобретении ими толерогенных/супрессорных свойств, ассоциированных с повышенной продукцией IL-10, снижением Thl- и усилением Th-2 стимуляторной активности. Эти изменения у больных с онкопатологией ДК были наиболее выражены у пациентов злокачественной лимфомой, а среди пациентов с инфекционными заболеваниями - в группе с вирусным гепатитом Сиу больных туберкулезом легких со сниженным антигенспецифическим ответом.

Исследование влияния различных иммуноактивных препаратов (интерлейкина-2, комплекса провоспалительных цитокинов, двуцепочечной ДНК и полиоксидония) на функции ДК показало, что обработка ДК этими препаратами на этапе созревания в культуре in vitro значимо усиливала аллостимуляторную активность ДК у больных со злокачественными лимфомами и туберкулезом легких. Культивирование ДК с интерлейкином-2, полиоксидонием и препаратом ДНК усиливало цитотоксическую активность ДК у больных онкологическими заболеваниями. Полученные результаты обосновывают принципиальную возможность коррекции дисфункций ИФН-ДК у больных с онкопатологией и инфекционными заболеваниями (при наличии таковых).

Для более детального изучения толерогенных свойств ДК и возможности их регуляции в отдельной серии исследований были изучены свойства ДК у беременных с физиологической гестацией и надпочечниковой гиперандрогенией. Результаты этих исследований показали, что ДК беременных отличались признаками задержки созревания, смещением баланса в сторону продукции ТЪ2-цитокинов, снижением аллостимуляторной и усилением ТЬ2-стимуляторной активности, т.е. обладали толерогенным/супрессорным фенотипом. В то же время, ДК беременных с ГА были близки по своим параметрам к таковым у небеременных женщин. При этом ДГЭАС в культуре ДК здоровых беременных и доноров индуцировал дифференцировку/созревание ДК, усиление их аллостимуляторной и ТЫ-стимулирующей активности и снижение проапоптогенной активности в отношении С016+С056+ ЫК-клеток. Эти исследования позволили заключить, что ИФН-ДК являются мишенями гормональной регуляции и повышенный уровень ДГЭАС у беременных с гиперандрогенией обусловливает снижение толерогенного потенциала ДК, характерного для физиологической беременности.

Итогом заключительного раздела работы стала оценка безопасности и эффективности иммунотерапии на основе ИФН-ДК в лечении больных злокачественными опухолями головного мозга и хроническими вирусными инфекциями (ХВГВ и герпесвирусная инфекция). Проведенные исследования показали хорошую переносимость и безопасность вакцин на основе ДК. При этом было продемонстрировано, что вакцинация ИНФ-ДК индуцировала развитие антигенспецифического ответа как у больных ЗОГМ, так и пациентов с герпесвирусной инфекцией. При этом иммунотерапия с использованием ИФН-ДК сопровождалась положительными клиническими эффектами, которые проявлялись улучшением показателей качества жизни/выживаемости у больных со злокачественными внутримозговыми опухолями; прекращением репликации вируса/нормализации биохимической активности при хроническом вирусном гепатите В и увеличением продолжительности безрецидивного периода при хронической герпесвирусной инфекции.

В целом, полученные результаты обосновывают возможность и перспективность использования ИФН-ДК в качестве клеточной основы для создания индивидуальных лечебных вакцин, которые могут быть использованы в комплексной терапии больных с онкопатологией или хроническими вирусными заболеваниями для индукции/усиления противоопухолевого или противоинфекционного иммунного ответа.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Леплина, Ольга Юрьевна, 2011 год

1. Бирюкова М.С. Эндокринные заболевания и синдромы. Вирилизм//

2. Знание -М, Москва. 2000. - С. 165.

3. Качалина Т.С. Гиперандрогения и невынашивание беременности // Российский вестник акушера гинеколога. - 2004. - №3.

4. Лозовой В.П., Кожевников B.C. Методы оценки клеточных эффекторных функций гиперчувствительности замедленного типа //Методические рекомендации. Москва, 1990. - С.1-10.

5. Селедцова Н.В., Хонина Н.А, Дударева А.В, Тихонова М.А., Останин А.А, Пасман Н.М., Черных Е.Р. Нарушение иммунорегуляторных механизмов у беременных с гиперандрогенией // Бюлл. СО РАМН.2006.-№1 (119).- С.35-40.

6. Селедцова Н.В., Хонина H.A., Тихонова М.А., Останин A.A., Пасман Н.М., Черных Е.Р. Влияние дегидроэпиандростерона сульфата на фенотип и функции дендритных клеток in vitro// Мед. иммунология.2007.- Т. 9, № 6. С 589-596.

7. Хонина Н.А., Центнер М.И., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Ступак

8. B.В., Никонов С.Д., Черных Е.Р., Останин А.А. Характеристика и механизмы иммунных нарушений у больных со злокачественными опухолями головного мозга// Вопросы онкологии. 2002.- Т. 48, № 2 .1. C.196-201.

9. Черных Е.Р., Сахно Л.В., Хонина Н.А., Тихонова М.А., Кожевников

10. B.C., Никонов С.Д., Жданов О.А., Останин А.А. Субпопуляционная принадлежность Т-клеток, подверженных анергии и апоптозу, у больных туберкулезом легких// Проблемы туберкулеза. 2002. - №7.1. C.43-48.

11. Abediankenari S, Shaker D, Abedian F, Mirabi A. The effect of beta interferon on dendritic cells and cytokine synthesis by CD4+ T cells// Iran J Immunol. 2009 V. 6(2). - P.61-66.

12. Akasaki Y., Kikuchi Т., Homma S., Abe Т., Kofe D., Ohno T. Antitumor effect of immunizations with fusions of dendritic and glioma cells in amouse brain tumor model// J Immunother. 2001 - V.24.- P. 106-113.

13. Akbar S.M., Furukawac S., Hasebe A, Horiike N., Michitaka K., Onji. M. Production and efficacy of a dendritic cell-based therapeutic vaccine for murine chronic hepatitis B virus carrier// Int. J. Mol. Med. 2004. - V.14. -P. 295-299.

14. Almand B, Resser J.R, Lindman B., Nadaf S., Clark J.I., Kwon E.D., Carbone D.P., Gabrilovich D.I. Clinical significance of defective dendritic cell differentiation in cancer// Clin Cancer Res. 2000. - V.6. - P. 17551766.

15. Askelund K., Liddell H.S., Zanderigo A.M., Fernando N.S., Khong T.Y., Stone P.R., Chamley L.W. CD83+dendritic cells in the decidua of womenwith recurrentmiscarriage and normal pregnancy// Placenta. 2004. - V.25.- P.140 -145.

16. Aspinall R. Ageing and the immune system in vivo// Immunity & Ageing. -2004. V.2. - P.5.

17. Auffermann-Gretzinger S., Keeffe E.B., Shoshana L.S. Impaired dendritic cell maturation in patients with chronic, but not resolved, hepatitis C virus infection//Blood. -2001. V.97, N.10. - P.3171-3176.

18. Austin J.M., Phil D. Dendritic cells// Curr.Opin.Hematol. 1998. - V.5. -P.3-15.

19. Bachy V., Williams D.J., Ibrahim M.A. Altered dendritic cell function in normal pregnancy// J Reprod Immunol. 2008. - V. 78, N 1. - P. 11-21.

20. Banchereau J., Steinman R.M. Dendritic cells and control of immunity// Nature.-1998.- V.392. P.245-252.

21. Belardelli F. Role of interferons and other cytokines in the regulation of the immune response//APMIS (Acta. Pathol. Microbiol. Immunol. Scand.) -1995. V.103.- P.161-179.

22. Belkaid Y., Oldenhove G. Tuning microenvironments: induction of regulatory T cells by dendritic cells// Immunity- 2008.- V. 29.- P.362-371.

23. Bellone S, Pecorelli S, Cannon MJ, Santin AD. Advances in dendritic-cell-based therapeutic vaccines for cervical cancer// Expert Rev Anticancer Ther.- 2007 .-V.10.-P.1473-1486.

24. Bender A., Sapp M., Shuler G., Steinman R., Bhardway N. Improved methods for the generation of dendritic cells from nonproliferating progenitors in human blood// J.Immunol.Methods. 1996. -V. 196.-P. 121135.

25. Benson M.J., Pino-Lagos K., Rosemblatt M., Noelle, R.J. Alltransretinoic acid mediates enhanced T reg cell growth, differentiation, andgut homing in the face of high levels of co-stimulation// J. Exp. Med. 2007. - V.204. -P. 1765-1774.

26. Berzofsky J.A., Terabe M., Oh S.K., Belyakov I.M., Ahlers J.D., Janik J.E. Morris J.C. Progress on new vaccine strategies for the immunotherapy andprevention of cancer//J. Clin. Invest. 2004.-V. 113.- P. 1515-1525.

27. Billerbeck E., Blum H.E., Thimme R. Parallel expansion of human virus-specific F0XP3- effector memory and de novo-generated FOXP3+ regulatory CD8+ T cells upon antigen recognition in vitro// Immunol.-2007,- V.179.- P.1039-1048.

28. Boczkowski D., Nair S.K., Snyder D., Gilboa E. Dendritic cells pulsed with RNA are potent antigen-presenting cells in vitro and in vivo// J Exp Med. -1996. V.184. - P.465-472.

29. Bogdan C. The function of type 1 interferons in antimicrobial immunity// Curr.Opin.Immunol. 2000. - V.12. - P.419-424.

30. Brimnes M. K, Svane I. M, Johnsen H. E. Impaired functionality and phenotypic profile of dendritic cells from patients with multiple myeloma// Clinical and Experimental Immunology. V. 144. - P.76-84.

31. Butch A.W., Kelly K.A., Munshi N.C. Dendritic cells derived from multiple myeloma patients efficiently internalize different classes of myeloma protein // Exp. Hematology.- 2001.- V.29, N.l. P. 85-92.

32. Butts, C. L., Shukair, S.A., Duncan, K. M., Harris, C. W., BelyanporaBkaya,E., Sternberg, E. M. Effects of dexamethasone on rat dendritic cellfunction.// Horm. Metab. Res 2007- V. 39. - P.404^112.

33. Canning M.O., Grotenhuis K., de Wit H.J., Drexhage H.A. Opposing effects of dehydroepiandrosterone and dexamethasone on the generation ofmonocyte-derived dendritic cells// Eur J Endocrinol.- 2000. V. 143. - № 5. - P.687 - 695.

34. Cella M., Jarrosay D., Facchetti F. Plasmocytiod monocytes migrate to inflamed lymph nodes and produce large amount of type I interferon.// Nat. Med. 1999. - V.5. - P.919-923.

35. Celluzzi C.M., Mayordomo J.I., Storkus W.J., Lotze M.T., Falo L.D. Peptide-pulsed dendritic cells induce antigen-specific CTL-mediated protective tumor immunity// J Exp Med . 1996. - V.183. - P.283-287.

36. Chang A.E., Redman B.G., Whitfield J.R., Nickoloff B.J, Braun T.M, Lee P.P, Geiger J.D, Mule J.J. A phase I trial of tumor lysate-pulsed dendritic cells in the treatment of advanced cancer// Clin Cancer Res.- 2002. V. 8. -P.1021-1032.

37. Chang D.M., Chu S.J., Chen H.C., Kuo S.Y., Lai J.H. Dehydroepiandrosterone suppresses interleukin 10 synthesis in women with systemic lupus erythematosus// Ann Rheum Dis. 2004. - V.63. - N 12. -P. 1623 - 1626.

38. Chaperot L., Blum A., Manches O., Lui G., Angel J., Molens J. P., Plumas J. Virus or TLR agonists induce TRAIL-mediated cytotoxic activity ofplasmacytoid dendritic cells //J Immunol. 2006.- V.176.- P. 248-255.

39. Chapoval A., Tamada K., Chen L. In vitro growth inhibition of a broad spectrum of tumor cell lines by activated human dendritic cells// Blood. -2000. V. 95 (7). - P.2346-2351.

40. Chauvin C., Josien R. Dendritic cells as killers: mechanistic aspects and potential roles// J. Immunol. 2008. - V. 181. - P. 11-16.

41. Chen C.C., Parker C.R. Adrenal androgens and the immune system// Jr Semin Reprod Med. 2004. - Y.22. - N 4. - P.369-377.

42. Chen L. Co-inhibitory molecules of the B7-CD28 family in the control of T-cell immunity// Nat. Rev. Immunol.- 2004.- V.4.- P.336-347.

43. Cho Y.S., Challa S., Clancy L., Chan F.K. Lipopolysaccharide-induced expression of TRAIL promotes dendritic cell differentiation// Immunology.-2010.-V.130.-P 504-515.

44. Choi I. S., Cui Y., Koh Y-A., Lee H-C., Cho Y-B., Won Y-H. Effects ofdehydroepiandrosterone on Th2 cytokine production in peripheral blood mononuclear cells from asthmatics// The Korean Journal of Internal Medicine. 2008. - V.23. - P. 176 -181.

45. Choi C., Jeong, E., Benveniste E. Caspase-1 Mediates Fas-Induced Apoptosis and is Up-Regulated by Interferon-y in Human Astrocytoma Cells// Journal of Neuro-Oncology. 2004. - V.67, N.l-2. - P. 167-176.

46. Cox K., North M., Burke M., Singhal H., Renton S., Agel N., Islam S., Knight S.C. Plasmacytoid dendritic cells (PDC) are the major DC subset innately producing cytokines in human lymph nodes// J. Leukoc. Biol. -2005. -V.75.-P.1142-1152.

47. Curotto de Lafaille M.A., Kutchukhidze N., Shen S., Ding Y., Yee H., Lafaille J.J. Adaptive Foxp3+ regulatory T cell-dependent and -independentcontrol of allergic inflammation// Immunity -2008.-V. 29. -P.l 14-126.

48. Delia Bella S., Nicola S., Riva A., Biasin M., Clerici M., Villa M.L. Functional repertoire of dendritic cells generated in granulocyte macrophage-colony stimulating factor and interferon-a//J.of Leukocyte Biology.- 2004. -V. 75. P.106-116.

49. Delia Bella S, Nicola S, Brambilla L, Riva A., Ferrucci S., Presicce P., Boneschi V., Berti, E., Villa M. L. Quantitative and functional defects of dendritic cells in classic Kaposi's sarcoma// Clinical Immunology 2006 -V.l 19. -P.317-329.

50. Dhodapkar M.V., Steinman R.M., KrasonpoTHBky J., Munz C., Bhardwaj N. Antigen-specific inhibition of effector T cell function in humans after injection of immature dendritic cells// J Exp Med. 2001. -V.l93. - P.233-238.

51. Dieckmann D., Bruett C.H., Ploettner H., Lutz M.B., Schuler G. Human CD4+CD25+ regulatory, contact-dependent T cells induce interleukin 10-producing, contact-independent type 1 -like regulatory T cells// J. Exp. Med.- 2002.- V.196. N 2.- P. 247-253.

52. Dieu-Nosjean M.C., Vican A., Lebecque S., Caux C., Regulation of dendritic cell traffic: a process that involves the participation of selective chemokines//J.Leuc.Biol. 1999. - V.66. - P.252-262.

53. Do T.H., Johnsen H.E., Kjaersgaard E., Taaning E., Svane I.M. Impaired circulating myeloid DCs from myeloma patients// Cytotherapy. 2004. -V.6.-P. 196-203.

54. Dong H., Chen L. Immunoregulatory role of B7-H1 in chronicity of inflammatory responses// Cell Mol.Biol. 2006. - V.3. - P. 179-187.

55. Dong H., Chen L. B7-H1 pathway and its role in the evasion of tumor immunity// Mol. Med. 2005. - V 81. - P.281-287.

56. Dosiou C., Giudice L.C. Natural killer cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: endocrine and immunologic perspectives// Endocrine Reviews. 2005. - V. 26.- P.44-62.

57. Dosiou C., Ida H., Utz P.J., Anderson P., Eguchi K. Granzyme B and natural killer cell death// Mod Rheumatol. 2005. - V.15.- P.315-322.

58. Driessens G., Hamdane M., Cool V., Velu T., Bruyns C. Highly Successful Therapeutic Vaccinations Combining Dendritic Cells and Tumor Cells Secreting Granulocyte Macrophage Colony-stimulating Factor// Cancer Research. 2004. - V.64. - P.8435-8442.

59. Duan X.Z., Wang M., Li H.W., Liu J.C., Wang F.S. Decreased numbers and impaired function of circulating dendritic cell subsets in patients with chronic hepatitis B infection// J. Gastroenterol. Hepatol.- 2005.- V. 20.-P.234-242.

60. Enomoto M, Nagayama H, Sato K., Xu Y, Asano S, Takahashi TA. In vitro generation of dendritic cells derived from cryopreserved CD34 cellsmobilized into peripheral blood in lymphoma patients// Cytotherapy. -2000.-V.2.-P.95-104.

61. Fanger N.A., Maliszewsky C.R., Schooley K., Griffith T.S. Human dendritic cell mediate cellular Apoptosis via tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)// J.Exp.Med.-1999.- V.190. P. 11551164.

62. Faria A.M., Weiner H.L. Oral tolerance// Immunol. Rev. 2005. - V. 206. -P.232-259.

63. Farkas A., Tonel G., Nestle F.O. Interferon-a and viral triggers promote functional maturation of human monocyte-derived dendritic cells// Br J Dermatol. 2008- V. 158.-P. 921-929.

64. Farkas L., Beiske K., Lund-Johansen F. et all. Plasmacytoid dendritic cells accumulate in cutaneus lupus erythematosus lesions// Am.J Phathology.2001.-V.l 59.-P.23 7-243.

65. Fatahzadeh M, Schwartz RA. Human herpes simplex virus infections: epidemiology, pathogenesis, symptomatology, diagnosis, and management// J Am Acad Dermatol. 2007. - V.5. - P.737-763.

66. Fedoric B, Krishnan R. Rapamycin downregulates the inhibitory receptors ILT2, ILT3, ILT4 on human dendritic cells and yet induces T cell hyporesponsiveness independent of FoxP3 induction// Immunol. Lett. -2008 -. V. 120.-P.49-59.

67. Fong L., Engleman E.G. Dendritic cells in cancer immunotherapy// Annu. Rev. Immunol.- 2000.- V.l8.- P.245-273.

68. Friec G. L, Gros F, Sebti Y., Guilloux V, Pangault C, Fauchet R, Amiot L. Capacity of myeloid and plasmacytoid dendritic cells especially at mature stage to express and secrete HLA-G molecules// J. Leukoc. Biol. 2004. -V. 76.-P. 1125-1133.

69. Gardner L., Moffett A. Dendritic cells in the human deciduas// Biol Reprod. -2003.-V.69.-P. 1438- 1446.

70. Gauzzi M.C., Canini I., Eid P., Belardelli F., Gessani. S. Loss of type I IFN-reseptors and impaired responsiveness during terminal maturation of monocytes-derived human dendritic cells// J.Immunol. 2002. - V.169. -P.3038-3045.

71. Geijtenbeek T.B., van Vliet S.J., Koppel E.A., Sanchez-Hernandez M., Vandenbroucke-Grauls C.M., Appelmelk B., van Kooyk V. Mycobacteria target DC-SIGN to suppress dendritic cell function// J. Exp. Med. 2003. -V.197. -P.7-17.

72. Gerlini G., Mariotti G., Chiarugi Gerlini A. Induction of CD83+CD14+ nondendritic antigen-presenting cells by exposure of monocytes to IFN-alpha // J Immunol. 2008. -Vol 181, N 5. - P. 2999 - 3008.

73. Greenwald R.J., Boussiotis V.A., Lorsbach R.B., Abbas A.K., Sharpe A.H. CTLA-4 regulates induction of anergy in vivo// Immunity. 2001. - V.14. -P.145-155.

74. Guerin L.R., Prins J.R., Robertson S.A. Regulatory T-cells and immune tolerance in pregnancy: a new target for infertility treatment// Human Reproduction Update.- 2009.- V.l, N. 1.- P.l-19.

75. Hanekom W.A., Mendillo M., Manca C., Haslett P.A., Siddiqui M.R., Barry C., Kaplan G. Mycobacterium tuberculosis inhibits maturation of human monocyte-derived dendritic cells in vitro// J. Infect. Diseases. 2003. -V.l88. -P.257-266.

76. Hardy A.W., Graham D.R., Shearer G.M., Herberval J.P. HIV turns plasmacytoid dendritic cells into TRAIL-expressing kiler pDC and down-regulates HIV conception by TLR7-indused IFN-a// Proc.Natl.Acad.Sci. USA. 2007. - V.l04. - P. 17453-17458.

77. Hart D.N.J. Dendritic cells: unique leukocyte population which control the primary immune response// Blood. 1997. - V.90. - P.3245-3287.

78. Hayakawa Y., Screpanti V., Yagita H., Grandien A., Ljunggren H-G., Smyht M.J., Chambers B.J. NK cell TRAIL eliminates dendritic cells in vivo and limits dendritic cell vaccination efficacy// J.of Immunol. 2004. -V.172. - P.123-129.

79. Heimberger A.B, Crotty L.E., Archer G.E. Bone marrow-derived dendritic cells pulsed with tumor homogenate induce immunity against syngeneic intracerebral glioma//J. Neuroimmunol. 2000.- V.103. - P. 16-25.

80. Herrmann J.L., Tailleux L., Nigou J., Giquel B., Puzo G. The role of human dendritic cells in tuberculosis: protector or non-protector?// Rev. Mai. Respir.- 2006.- V.3.- P.621-628.

81. Hsu FJ, Benike C, Fagnoni F et al . Vaccination of patients withB-cell lymphoma using autologous antigen pulsed dendritic cells// Nat Med. -1996. V.2. - P.52-58.

82. Huang S.J., Chen C.P., Schatz F., Rahman M., Abrahams V.M., Lockwood C.J. Pre-eclampsia is associated with dendritic cell recruitment into the uterine deciduas// J Pathol. 2008. - V.214, N 3. - P.328-336.

83. Insug O., Ku G., Ertl H.C., Blaszczyk-Thurin M. A dendritic cell vaccine induces protective immunity to intracranial growth of glioma// Anticancer Res. 2002. - V. 22. - P.613-621.

84. Ito T., Amakawa R., .Inaba M., Ikehara S., Inaba K., Fukuhara S.

85. Differential regulation of human blood dendritic cell subsets by INFs // J Immunol.- 2001.- V.166.- P. 2961-2969.

86. Iwasaki A, Medzhitov R. Toll-like receptor control of the adaptive immune responses// Nat Immunol. 2004. - V 5. - P. 987-995.

87. Janjic B.M., Pimenov A., Whiteside T.L. Storkus W.J., Vujanovic N.L. Innate direct anticancer effector function of human immature dendritic cells. I. Involvement of an apoptosis-inducing pathway// J. Immunol.- 2002.-V.168.- P.1832-1840.

88. Jiang M., Liu Z., Xiang Y, Ma H, Liu S., Liu Y., Zheng D. Synergistic antitumor effect of AAV-mediated TRAIL expression combined with cisplatin on head and neck squamous cell carcinoma //BMC Cancer. 2011. -11:54.

89. Jonulait H., Weidemann K., Muller G. Induction of IL-15 messenger RNA and protein in human blood-derived dendritic cells a role for IL-15 in attraction of N-cells// J.Immunol. - 1997. - V.158. - P.2610-2615.

90. Jonuleit N.K., Wiedemann G., Muller J., Degwert U., Hoppe J., Knop J., Enk A.N. Induction of IL-15 messenger RNA and protein in human blood-derived dendritic cells: a role for IL-15 in attraction of T-cells// J.Immunol. 1998. - V.158. - P.2610-2615.

91. Joo H., Fleming T., Tanaka Y., Dunn T., Linehan D., Goedegebuure P., Eberlein T. Human dendritic cells induce tumor-specific apoptosis by soluble factors// International Jurnal of Cancer.-2002.-V.102. P.20-28.

92. Juretic K., Strbo N., Crncic T.B., Laskarin G., Rukavina D. An insight intothe dendritic cells at the maternal-fetal interface // Am J Reprod Immunol. -2004. Vol 52. - P.350 - 355.

93. Jun S., Ikeda K., Maeda Y., Shinagawa K., Ohtsuka A., Yamamura H., Tanimoto M. Identification of CD 123+ myeloid dendritic cells as anearly-stage immature subset with strong tumoristatic potential// Cancer Letters.-2008.-V.270.- P. 19-29.

94. Kammerer U., Kruse A., Barrientos G., Arck P.C., Blois S.M. Role of dendritic cells in the regulation of maternal immune responses to the fetus during mammalian gestation // Immunol Invest. 2008. - V.37, N 5. - P. 499-533.

95. Kanto T., Takenara T. Immunopathogenesis of type C hepatitis: dendritic cell in HCV infection// J. Gastroenterol. Hepatol.- 2004.- V. 19.- S.(7) P.S84-S87.

96. Kapsenberg M.L. Dendritic-cell control of pathogen-driven T-cell polarization // Nature Rev. Immunol. 2003. - V.3. - P.984-993.

97. Kikuchi T., Akasaki Y., Irie M. Results of a phase I clinical trial of vaccination of glioma patients with fusions of dendritic and glioma cells//Cancer Immunol Immunother . 2001.- V.50. - P.337-344.

98. Knight M., Riffkin C., Muscat A., Ashley D., Hawkins C. (2001). Analysis of FasL and TRAIL induced apoptosis pathways in glioma cells// Oncogene. -2001. V.20. -P.5789-5798.

99. Knoechel B., Lohr J., Kahn E., Bluestone J.A., Abbas A.K.2005). Sequential development of interleukin 2-dependent effector and regulatory T cells in response to endogenous systemic antigen// J. Exp. Med. 2005. - V.202. - P.1375-1386.

100. Kovats S., Main E.K., Librach C., Stubblebine M., Fisher S.J., DeMars, R. A class I antigen, HLA-G, expressed in human trophoblasts // Science. -1990.-V. 248.-P. 220-223.

101. Koul A., Herget T., Klebl B., Ullrich A. Interplay between mycobacteria and host signaling pathways// Nature Rev Microbiol.- 2004,- V.2.- P. 189202.

102. Krishnadas D.K., Ahn J.S., Han J., Kumar R., Agrawal B. Immunomodulation by hepatitis C virus-derived proteins: targeting human dendritic cells by multiple mechanisms//Int. Immunol. 2010. - V. 22(6). -P. 491-502.

103. Laskarin G., Redzovic A., Rubesa Z., Mantovani A., Allavena P., Haller H., Vlastelic I., Rukavina D. Decidual natural killer cell tuning by autologous dendritic cells// Am J Reprod Immunol. 2008. - V.59, N.5. - P.433-445.

104. Le Friec G., Gros F., Sebti Y. Guilloux V, Pangault C, Fauchet R, Amiot L. Capacity of myeloid and plasmacytoid dendritic cells especially at mature stage to express and secrete HLA-G molecules// J. Leukoc. Biol.- 2004.-V.76.- P.1125-1133.

105. Le Maoult G., Krawice-Radanne I., Dausset J., Carosella E.D. HLA-G1-expressing antigen-presenting cells induce immunosuppressive CD4+ T cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2004.- V. 101.- P.7064-7069.

106. Le Poole C, El-Masri W.M., Denman C.J., Krol T.M, Bommiasamy H, Eiben G.L., Kast W.M. Langerhans cells and dendritic cells are cytotoxic towards HPV16 E6 and E7 expressing target cells// Cancer Immunol Immunother. 2008. - V. 57. - P.789-797.

107. Lefebvre S., Antoine M., Uzan S., McMaster M., Dausset J., Carosella E.D.,

108. Paul P. Specific activation of the non-classical class I histocompatibility HLA-G antigen and expression of the ILT-2 inhibitoryreceptor in human breast cancer// J. Pathol. 2002. - V 196. - P. 266-274.

109. Liau L.M., Black K.L., Prins R.M. Sykes S.N, DiPatre P.L, Cloughesy T.F. Treatment of intracranial gliomas with bone-marrow-derived dendritic cells pulsed with tumor antigens // J.Neurosurg.-1999.-Vol.90.-P.l 115-1124.

110. Lim D-S., Kang M-S, Jeong J-A, Bae Y-S. Semi-mature DC are immunogenic and not tolerogenic when inoculated at a high dose in collagen-induced arthritis mice// European Journal of Immunology.- 2009. -V.39. P.1334-1343.

111. Lincz L.F., Yeh T-X., Spencer A. TRAIL-induced eradication of primary tumour cells from multiple myeloma patient bone marrows is not related to

112. TRAIL receptor expression or prior chemotherapy Leukemia. 2001. -V.15. - P.1650-1657.

113. Lipscomb M.F., Masten K. Dendritic cells: Immune regulators in health and disease// Physiol.Rew. 2002 . - V.82.- P.97-130.

114. Liu S., Yu Y., Zhang M., Wang W., Cao X. The involvement of TNF-alpha-related apoptosis inducing ligand in the enhanced cytotoxicity of IFN-beta-stimulated human dendritic cells to tumor cells// J Immunol.- 2001.- V.166.-P. 5407-5415.

115. Liu Y.Y., Yang N., Kong L.N., Zuo P.P. Effects of 7-oxo-DHEA treatment on the immunoreactivity of BALB/c mice subjected to chronic mild stress// Yao Xue Xue Bao. 2003. - V.38. - N12. - P.881- 884.

116. Lopez M.R., Moser M. Dendritic cell subsets and the regulation of Thl/Th2 Responses// Seminars in Immunology. -2001. Y.13. - P.275-282.

117. Lu W.L., Arraes C., Ferreira W.T, Andrieu J.M. Therapeutic dendritic-cell vaccine for chronic HIV-1 infection// Nat. Med. 2004. - V.10. - P. 13591365.

118. Luft T., Luetjens P., Hochrein H., Toy K.-A., Masterman M., Rizkalla E., Cebon, J. Type I IFNs enhance the terminal differentiation of dendritic cells// J. Immunol. 1998. - V. 161.- P. 1947-1953.

119. Lukens J.R., Cruise M.W., Lassen M.G., Hahn Y.S. Blockade of PD-1/B7-H1 interaction restores effector CD8+ T cell responses in a hepatitis C virus core murine model// J. Immunol.- 2008.- V.180.- P. 4875-4884.

120. Luo J., Li J., Chen R. L., Nie L., Huang J., Liu Z. W., Luo L., Yan

121. XJ. Autologus dendritic cell vaccine for chronic hepatitis В carriers: A pilot, open label, clinical trial in human volunteers// Vaccine. 2010. - V. 28. - P. 2497-2504.

122. Lutz M.B., Schuler G. Immature, semi-mature, and fully mature dendritic cells: Which signals induce tolerance or immunity?// Trends Immunol. -2002.-V.23.-P. 445-449.

123. Luykx-de Bakker S.A., de Gruijl T.D., Sheper R.J., Wagstaff J., Pinedo H.M. Dendritic cells: a novel therapeutic modality// Ann.Oncol. 1999. -V.10. -P.21-27.

124. Maier H., Isogawa M., Freeman G.J., Chisari F.V. PD-1:PD-L1 interactions contribute to the functional suppression of virus-specific CD8+ T lymphocytes in the liver// J. Immunol.- 2007.- V.178.- P. 2714-2720.

125. Manna P., Mohanakumar T. Human dendritic cell mediated cytotoxicity against breast carcinoma cells in vitro// Journal of Leukocyte Biology. -2002.-V.72.-P.312-320.

126. Mariand G., Bakker A.B., Adema G.J., Figdor C.G. Dendritic cells in immune responcse induction//Stem Cells. 1996. - V.14. - P.501-507.

127. Markawitcz S., Engleman E.G. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor promotes differentiation and survival of human peripheral blood dendritic cells in vitro// J.Clin.Invest. 1990. - V.85. - P.955-961.

128. Massard G., Tongia M-M., Wihin J-M., Morand G. The dendritic cell lineage: a ubiquitous antigen-presenting organization// Ann.Thorac.Surg. -1996. V.61. -P.252-258.

129. Mcllroy D., Gregoire M. Optimizing dendritic cell-based anticancer immunotherapy maturation state does have clinical impact// Cancer Immunol. Immunother. - 2003 .- V.52. - P.583-591.

130. Miranda S., Litwin S., Barrientos G., Szereday L., Chuluyan E., Bartho J.S., Arck P.C., Blois S.M. Dendritic cells therapy confers a protective microenvironment in murine pregnancy// Scand J Immunol. 2006. - V.64, N 5. - P.493 - 499.

131. Mogensen K.E., Lewerenz M., Reboul J., Lutfalla G., Uze G. The type I Interferon receptor: structure, function and evolution of a family business// J.Interferon Cytokine Res. 1999. - V.19. - P. 1069-1098.

132. Mohty M., Isnardon D, Vey N., Briere F., Blaise D., Olive D, Gaugler. Lowblood dendritic cells in chronic myeloid leukaemia patients correlates with loss of CD34/CD38 primitive haematopoietic progenitors // Br J Hematol.-2002.- V.l 19.- P.115-118.

133. Moser M., Murphy K.M. Dendritic cell regulation of Thl-Th2 development// Nat. Immunol. 2000. - V 1. - P. 199-205.

134. Munn D.H. Tolerogenic Antigen-Presenting Cells// Annals NYAS Online . -2002.-V.961.-P. 343-345.

135. Murakami H., Akbar S.M.F, Matsui H., Horike N., Onji M. Decreased interferon-alpha production and impaired T helper 1 polarization by dendritic cells from patients with chronic hepatitis C// Clin. Exp. Immunol.-2004.- V.137.- P.559-595.

136. Namazi M.R. The Thl-promoting effects of dehydroepiandrosterone can provide an explanation for the stronger Thl-immune response of women // Iran J Allergy Asthma Immunol.-2009. V.8, N1. - P.65 -69.

137. Ni H.T., Spellman S.R., Jean W.C., Hall W.A., Low W.C. Immunization with dendritic cells pulsed with tumor extract increases survival of mice bearing intracranial gliomas// JNeurooncol-2001 -V. 51.-P. 1-9.

138. Osugi Y., Vuckovic S., Hart D. N. J. Myeloid blood CD1 lc+ dendritic cellsand monocyte-derived dendritic cells differ in their ability to stimulate T lymphocytes // Blood. 2002. - V.100. - P.2858-2866.

139. Pahlavani M.A., Harris M.D. Effect of dehydroepiandrosterone on mitogen-induced lymphocyte proliferation and cytokine production in young and old F344 rats// Immunol Lett. 1995. - Vol.47. - N.l-2. - P.9-14.

140. Pangault C., Le Friec G., Caulet-Maugendre S., Lena, H., Amiot L., Guilloux V., Onno M., Fauchet R. Lung macrophages and dendritic cells express HLA-G molecules in pulmonary diseases// Hum. Immunol. 2002-V.- 63. - P 83-90.

141. Panner A., James C., Berger M., Piepe R. mTOR controls FLIPS translation and TRAIL sensitivity in glioblastoma multiforme cells// Mol Cell Biol. -2005. V.25. - P. 8809-8823.

142. Paquette R.L, Hsu N., Said J., Mohammed M., Rao N.P., Shih G., Schiller G., Sawyers C., Glaspy J.A. Interferon-induces dendritic cell differentiation of CML mononuclear cells in vitro and in vivo// Leukemia. 2002. - V. 16. -P. 1484-1489.

143. Parlato S., Santini S., Lapenta C., Di Pucchio T., Logozzi M., Spada M., Giammarioly A., Malorni W., Fais S., Bellardelli F. Expression of CCR-7,

144. MIP-3b, and Thl chemokines in type I IFN-induced monocyte-derived dendritic cells importance for the rapid acquisition of potent migratory and functional activities// Blood.- 2001.- V.98. - P. 3022-3029.

145. Parney I., Hao C., Petruk, K. Glioma immunology and immunotherapy // Neurosurgery. 2000. - V.46. - P. 778-791.

146. Peters J.H., Gleseler R., Thiele B., Steinbach F. Dendritic cells from ontogenetic orhans to myelomonocytic descendants// Immunol. Today. -1996. V.17. -P.273-278.

147. Pinzon-Charry A., Maxwell T., Lopez J.A. Dendritic cell dysfunction in cancer: a mechanism for immunosuppression // Immunol Cell Biol.- 2005.-V. 83.- P.451r461.

148. Pitti R.M, Marsters, S.A., Ruppert, S., Induction of apoptosis by Apo-2 ligand, a new member of the tumor necrosis factor cytokine family// J. Biol. Chem. 1996. - V.271.- P.12687-12693.

149. Pollard J. W. Uterine DCs are essential for pregnancy// J. Clin. Invest. -2008. V.118 - P.3832-3835.

150. Powell J.M., Sonnenfeld G. The effects of Dehydroepiandrosterone (DHEA) on in vitro spleen cell proliferation and cytokine production// J Interferon & Cytokine Research. 2006.- V. 26, N 1.- P.34-39.

151. Qin S., Rottman J-B., Myers P. The chemokine reseptors CXCR3 and CCR5 mark subsets of T-cells associated with certain inflammatory reactions// J.

152. Clin.Invest. 1998. - V. 101. - P.746-754.

153. Radford K.J., Vari F., Hart D.N. Vaccine strategies to treat lymphoproliferative disorders// Pathology. 2005.- V.37. - P.534-550.

154. Rapp M., Ozean Z., Steiger H.J., Werhet P., Säbel M.C., Sorg R.V. Cellular immunity of patients with malignant gliomaiprerequisites for dendritic cell vaccination immunotherapy// J.Neurosurgery.- 2006.-V.105.- P.41-50.

155. Redmond G.P. Androgens and women's health// Int J Fertil. 1998. - V.43. - P.91-97.

156. Rehermann B., Fowler P., Sidney J et al. The cytotoxic T lymphocyte response to multiple hepatitis B virus polymerase epitopes during and after acute viral hepatitis// J Exp Med. 1995. - V.181. - P.1047-1058.

157. Riboldi E., Daniele R., Cassatella M., Sozzani S., Bosisio D. Engagement of BDCA-2 blocks TRAIL-mediated cytotoxic activity of plasmacytoid dendritic cells// Immunobiology. 2009. - V.214. - P. 868-876.

158. Rissoan M.C., Soumelis V., Kadovaki N., Grouard G., Briere F., de Waal Malefyt R., Liu Y.J. Reciprocal control of T-helper cell and dendritic cell differentiation// Science.- 1999. V.283. -P.l 183-1186.

159. Ritchie D.S, Quach H., Fielding K., Neeson P. Drug-mediated and cellular immunotherapy in multiple myeloma//Immunotherapy. 2010. - V.2, N.2. -P 243-255.

160. Romani N., Gruner S., Brang D., Kampgen E., Lenz A., Trockenbacher B., Konwalinka G., Fritsch P., Steiman R., Schuler G. Proliferating dendritic cells progenitors in human blood// J.Exp.Med.-1994- V.180. P.83-93.

161. Roncarolo M.G., Gregori S., BattagliaM., Bacchetta R., Fleischhauer K., Levings M.K. Interleukin-10-secreting type 1 regulatory T cellsin rodents and humans// Immunol. Rev. 2006. - V.212. - P.28-50.

162. Salomon B., Bluestone J.A. Complexities of CD28/B7:CTLA-4 costimulatory pathway in autoimmunity and transplantation// Annu. Rev. Immunol. 2001. - V.9. - P.225-253.

163. Santini S., Belardelli F. Advances in the use of dendritic cells and new adjuvants for the development of therapeutic vaccines// Stem cells. 2003. -V.21.-P. 495-505.

164. Santini S., Lapenta C., Logozzi M., Parlato S., Spada M., Di Pucchio T.,

165. Bellardelli F. Type I Interferon as a powerful adjuvant for monocyte-derived dendritic cells development and activity in vitro and in HU-PBL-SCID mice//J. Exp. Med.-2000.-V.191. -P.1777-1788.

166. Santini S., Pucchini T., Lapenta C., Parlato S., Logozzi M., Belardelli F. A new type 1 IFN-mediated pathway for the rapid differentiation of monocytes into highly active dendritic cells // Stem cells. 2003. - V. 21. - P. 357-362

167. Santini S.M., Di Pucchini T., Lapenta C. The natural alliance between type I IFN and dendritic cells and its role in linking innate and adaptive immunity// interferon Cytokine Res. 2002. - V.22. - P. 1071-1080.

168. Santini S.M, Lapenta C., Belardelli F. Type I interferons as regulators of the differentiation/activation of human dendritic cells: methods for the evaluation of IFN-induced effects// Methods Mol Med.-2005.-V. 116-P. 167-181.

169. Santini S.M., Lapenta C., Santodonato L., D'Agostino G., Belardelli F., Ferrantini M. IFN-alpha in the generation of dendritic cells for cancer immunotherapy// Handb Exp Pharmacol.- 2009. -V. 188. P. 295-317.

170. Scholz C., Toth B., Santoso L., Kuhn C., Franz M., Mayr D., Jeschke U., Friese K., Schiessl B. Distribution and maturity of dendritic cells in diseases of insufficient placentation// Am J Reprod Immunol. 2008. - V.60, N 3. -P.238-244.

171. Schreurs M.W.J., Eggert A.O.A, de Boer A.J., Vissers J.L.M., van Hall T.,

172. Offringa R., Figdor C.G., Adema G.J. Dendritic cells break tolerance and induce protective immunity against a melanocyte differentiation antigen in an autologous melanoma model// Cancer Research . 2000. - V.60. - P. 6995-7001.

173. Schuler T., Quin Z., Ibe S., Noben-Trauth N., Blankenstein T. T helper cell type 1-associated and cytotoxic T lymphocyte-mediated tumor immunity is impaired in interleukin 4-deficient mice// J. Exp. Med .- 1999. V.189. - P. 803-810.

174. Seavey M.M., Mosmann T.R. Immunoregulation of fetal and anti-partenal immune response// Immunol. Res.- 2008.- Vol. 40.- P. 97-113.

175. Segerer S.E., Meller N., van den Brandt J., Kapp M., Dietl J., Reichardt H.M., Rieger L., Kammerer U. Modulation of maturation and function of dendritic cells by female sex steroid hormones// Amer J Reprod Immunol.-2008.- V.60, N 1.- P.86-96.

176. Sharpe A.H., Wherry E.J., Ahmed R., Freeman G.J. The function of programmed cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity and infection// Nature Immunology. 2007. - V.8. - P. 239-245.

177. Shojaeian J., Moazzeni S.M., Nikoo S., Bozorgmehr M., Nikougoftar M., Zarnani A.H. Immunosuppressive effect of pregnant mouse serum on allostimulatory activity of dendritic cells// J Reprod Immunol.- 2007. -V.75, N 1. P.23-31.

178. Siegal F.P., Kadowaki N., Shodell M.The nature of the principal type I interferon-producing cells in human blood// Science-1999- V.284-P.1835-1837.

179. Siegelin M., Reuss D., Habel A., Rami A., von Deimling A. Quercetin promotes degradation of survivin and thereby enhances death-receptor-mediated apoptosis in glioma cells// Neuro- Oncology. -2009. V.l 1, N2.1. P.122-131.

180. Simones T., Shepherd D., Moser M. Dendritic Cells //Comprehensive Toxicology. 2010-P.155-170.

181. Soling A., Rainov N.G. Dendritic cell therapy of primary brain tumors// Mol Med. 2001. - V.7. - P. 659-667.

182. Sozzani S., Allavena P., Vecchi A., Mantovani A. Chemokines and dendritic cells traffic// J.Immunol. 2000 - V.20. - P. 151-160.

183. Steinman R.M., Dodhapkar M. Active immunization against cancer with dendritic cells: the near future // Int. J. Cancer. 2001 .- V. 94.- P. 459^173.

184. Straub R.H., Scholmerich J., Zietz B.Z. Replacement therapy with DHEA plus corticosteroids in patients with chronic inflammatory diseases-substitutes of adrenal and sex hormones // Rheumatol. 2000. - V.59. -P.108-118.

185. Strunk, D., Rappersberger, K., Egger, C., Strobl, H., Kromer, E., Elbe, A.,Maurer, D., Stingl, G. Generation of human dendritic cell/Langerhans cells from circulating CD34-hematopoietic progenitor cells// Blood. 1996. -V.87.-P. 1292-1302.

186. Suss, G., Shortman. K. A subclass of dendritic cells kills CD4 T cells via Fas/Fas-ligand-induced apoptosis// J. Exp. Med. 1996. - V. 183. - P. 1789-1796.

187. Suzuki T., Suzuki N., Daynes R.A., Engleman E.G. Dehydroepiandrosterone enhances IL-2 production and cytotoxic effectorfunction of human T cells// Clin Immunol Immunopathol. 1991. - V.61. -P.202 -211.

188. Svane I.M., Nikolajsen K., Walter M.R., Buus S., Gad M., Claesson M.H., Pedersen A.E. Characterization of monocytes-derived dendritic cells maturated with IFN-a// Scand.J. of Immunol. 2006. - V.63. - P.217-222.

189. Tabata N., Tagami H., Terui T. Dehydroepiandrosterone may be one of the regulators of cytokine production in atopic dermatitis// Arch Dermatol Res. 1997. - V.289. - N7. - P.410-414.

190. Thurnher M., Zelle-Reiser C., Ramoner R., Bartsch G., Holtl L. The disabled dendritic cell//FASEB J.- 2001. -V. 15. P. 1054-1091

191. Timmerman J.M. Immunotherapy for lymphomas// Hematology.- 2003.- V. 7. p.444-455.

192. Tschoep K.E., Noessner E. Understand tolerogenic dendritic cells //Blood. -2007.- V. 109.-P 3616.

193. Valone F.H., Small E., MacKenzie M., BurchP., LacyM., PeshwaM.V., Laus R. Dendritic cell-based treatment of cancer: closing in on a cellular therapy// Cancer J. 2001. - V. 1/2. - P.53-61.

194. Van Kooyk Y., Geijtenbeek T.B. A novel adhesion pathway that regulatesdendritic cell trafficking and T-cell interactions// Immunol.Rev. 2002. -V.186. -P.47-59.

195. Vanderheyde N., Vandenabeele P., Goldman M., Willems F. Distinct mechanisms are involved in tumoristatic and tumoricidal activities of monocyte-derived dendritic cells// Immunol Lett.- 2004.- V.91.- P.99-101.

196. Vuckovic S, Kim M, Khalil D.,Turtle C.J, Crosbie G.V, Williams N, Brown L. Granulocyte colonystimulatingfactor increases CD123hi blood dendritic cells withaltered CD62L and CCR7 expression// Blood.-2003.- V.101. -P.2314-2317.

197. Waggoner A.S. Fluorescent probes for cytometry// In: Melamed M.R., Lindmo T., Mendelsohn M.L. (eds) Flow cytometry and sorting. Second edition. Wiley-Liss, Inc., 1990. P. 209-225.

198. Wang F-S., Xing L-X., Liu M-X, Zhu C-L., Liu H-G., Wang H-F, Lei Z-Y. Dysfunction of peripheral blood dendritic cells from patients with chronic hepatitis B virus infection// Wold J. Gastroenterol.- 2001.- V. 7.- P.537-541.

199. Wesa A.K., Storkus W.J., Killer dendritic cells: mechanisms of action and therapeutic implications for cancer// Cell Death & Differentiation.- 2008.-V. 15.- P.51-57.

200. Wilkinson P.C., Liew F.Y. Chemoattraction of human blood T lymphocytes by interleukin-15// J. Exp.Med. 1995.-V. 181. - P. 1255-1259.

201. Wolf A.J., Linas B., Trevejo-Nunez G.J., Kincaid E., Tamura T., Takatsu K., Ernst J.D. Mycobacterium tuberculosis infects dendritic cells with high frequency and impairs their function in vivo// J. Immunol.- 2007.-V.179.-P.2509-2519.

202. Woltman A.M., van Kooten G. Functional modulation of dendritic cells to suppress adaptive immune responses// J. Leukoc. Biol-2003. V.73. -P.428-441.

203. Wong, K.A., Rodriguez A. Plasmodium infection and endotoxicshock induce the expansion of regulatory dendritic cells// J. Immunol.- 2008. -V. 180.-P.716-726.

204. Yamanaka R., Yajima N., Abe T., Tsuchiya N., HommaJ., Narita M., Takahashi M., Tanaka R. Dendritic cell-based glioma immunotherapy // Int. J. Oncol.- 2003.- V. 23.- P.5-15.

205. Yamazaki S., Bonito A.J., Spisek R., Dhodapkar M., Inaba K., Steinman

206. R.M. Dendritic cells are specialized accessory cells along withTGF- for the differentiation of Foxp3+ CD4+ regulatory T cells from peripheralFoxp3 precursors// Blood.-2007.-V.l 10.-P.4293-4302.

207. Yang L., Carbone D.P. Tumor-host immune interactions and dendritic cell dysfunction// Adv Cancer Res. 2004. - V.92. - P. 13-27.

208. Yang R., Xu D. Zhang A., Gruber A. Immature dendritic cells kill ovarian carcinoma cells by a FAS/FASL pathway, enabling them to sensitize tumor-specific CTLs// International Jurna7 of Cancer. 2007. - V.94(3). - P. 407413.

209. Yu J., Liu G., Ying H., Yong W.H., Black K.L. Wheeler C.J. Vaccination with Tumor Lysate-Pulsed Dendritic Cells Elicits Antigen-Specific, Cytotoxic T-Cells in Patients with Malignant Glioma.// Cancer Research. -2004. V. 64. - P. 4973-4979.

210. Yu J.S., Wheeler C.J., Zeltzer P.M. Dendritic cell immunotherapy for patients with glioblastoma multiforme and anaplastic astrocytoma// Proc Am Assoc Cancer Res. 2001. - P. 274-275.

211. Zhang Z., Tang L., Zhan R., Tong Y., Yao H., Du L. Immunotherapy ofintracranial G422 glioblastoma with dendritic cells pulsed with tumor extract or RNA// J Zhejiang Univ Sci. 2004. - V.5(10). - P. 1298-1303.

212. Zheng B.J., Zhou J., Qu D., Siu K.L., Lam T.W., Lo H.Y., Lee S.S., Wen Y.M. Selective functional deficit in dendritic cell-T cell interaction is a crucial mechanism in chronic hepatitis B virus infection // J Viral Hepatitis.-2004.- V.11.-P.217-224.

213. Zheng S.G., Wang J.H., Stohl W., Kim K.S., Gray J.D., Horwitz D.A. TGF-beta requires CTLA-4 early after T cell activation to induceFoxP3 and generate adaptive CD4+CD25+ regulatory cells// J. Immunol.-2006. -V.176.-P. 3321-3329.

214. Zhu K, Shen Q, Ulrich M, Zheng M. Human monocyte-derived dendritic cells expressing both chemotactic cytokines IL-8, MCP-1, RANTES and their receptors, and their selective migration to these chemokines. //Chin Med J (Engl). 2000.-V. 113.-P. 1124-1128.

215. Zhu K.J, Shen Q.Y, Zheng M., Mrowietz U. Effects of calcitriol and its analogues on interaction of MCP-1 and monocyte derived dendritic cells in vitro// Acta Pharmacol Sin. 2001. - V 22. - P.62-65.

216. Zou W., Borvak J., Marches F., Wei S., Galanaud P., Emilie D., Curiel T.J. Macrophage-derived dendritic cells have strong Thl-polarizing potential mediated by beta-chemokines rather than IL-12// J. Immunol. 2000. -V.165. -P.4388-4396.