Разработка суппозиториев на основе твердых эмульсий и жировых растительных экстрактов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Демченко, Юлия Тимофеевна

• Демченко, Юлия Тимофеевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Демченко, Юлия Тимофеевна

СЛИСОК СОКРАЩЕНИЙ.„.

ВВЕДЕНИЕ.б

I .ты I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.,.

I. L Обюр рынки П|Хlupiio* ft форме сушкчигорис». .II

1.2, Современные технологические и Авофармлцсвпгчсскш: аспекты ccruuuiHi препарата» в форче суппозиториев -., ,, „

13 Синтстичсеиле лекарственные веществ* лццмфецак натрия и чепцу рант Характеристика^ особенности ucho.ii.m»uiiihm а рекплышж лекарственных форчач .и***—.

1.4. Сушонгтории как нерсиекпииМ декарегаешия форма и фитотерапии, Обдать щнтеиелня. особенности технологии . ЗЭ i,5 Х'имическив «чтав и фарвдкодоглческис свойств некоторых felt:lull JCKOpC 1ВСН1ЮГО рКТИТСЛЬIWCO СЫрЬЯ. НрмЧСНЯеми* В llpOKI 0:UH Itlt и гинекологии. препараты in их основе

Глав МАТЕРИАЛЫ 11 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. ofibcxiu it мнериолы исследований.S

2.2.1 МепЛШ иодучешея и иселедомшн твердых эиудьенй н сутитпоржв 14 Its OtJtOfcC.Si

2.2.2 Метадм отделения лейс1в>нмиих «uiect*

2.2 3 Методы ироаедяаш бнофармоцстическил исследоиннП.

2.24. Метали ампш |иангыиюп) ецня.

2.2 5 Методы надучешм и ападиы имлечений ИЛРС„~.,.

2.2.6. Методы фярмакодогичееяк исследований.

2.2.7 Статистическая оСра&ика результатов ивдкрммешов 7?

Глава РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ

ЭМУЛЬСИОННЫХ СУППОЗ ИГОРНЫХ ОСЛОВ

3.1. Вшяиие жулытняш на омйеш rKfjuk гмудкиЛ.ТО

3.2.11л11яш1с жцроалй и полярио!) фа» ш сяойспи т»срлы\ ииулкнИ

3.2.1 Hлимшгс iipiipv.iu жирММЛ фаш.

3.2.2 ВМЯННВ природы па'мриоЛ фагш.„„„„и.

3.2.3. Определение оптимального сооиюшсши ы.циш м жцроаоЙ фм ЭМ).1КМИ.-.,.

Глин 4. РАЗРАБОТКА СУППОЗИТОРИЕВ ДИКЛОФЕНЛКА НАТРИЯ H

МЕТИЛУ РА ЦИЛА НА ЭМУЛЬСИОННОЙ ОСНОВЕ. . »

4.1 Выбор И ОбОСИОМПК СОЛЗЯЛ CyririOHlIOplltR ДНКЛОфсИаХа lUfpH* м эмулкншшоП DCHOBC.«.

4 1 I Разработка способа пкдеиия диклофсиока натрия к суппозитории. LOO

4.1.2 И iv'k'uhç яысяобожлсния дикЛОфешп натрия m супптмпфмй пмзаюмшойтюк.

4 2 Выбор и «воспойте мещ* cyrttwwnjpHe* с мепчдуряиилом н облсшивнич иас:юМ ici my.tucitotiimll османе.

4 2 1 ['«рабатка СиОСОбб пислами MítlU)1l0IIKtl ■ отаюяггорн» ib эмульсионной османе

4 2 2 Исследование «ыембожяаив мсгмлуряиила in суплочпорисп ш я^юнянй ОСРИЖ. г.

4.2.3 Гяфобатка су шишиорксн с twwiypautuwu и оСлепихотм шелом

Глмм 5, ИССЛЕДОВАНИЕ ЭКСТРАГИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО

РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ ДВУХФАЗНЫМИ СИСТЕМАМИ

ЭКСТРАГЕ!ТГОО. СОСТОЯЩИМИ ИЗ КОМПОНЕНТОВ СУПЛОЗИТОР11Ы X

ОСНОВ.

5,1 Изучение ливофилодмх суипаангорных основ в качестве эинрагеитм лекарственного paeni гедцимо сырья n eoetnac двухфазных систем 12»

5.2 Изучение шиаиия iifiiipci.tu шмирмсн фат на ничем гидрофильных и иииЦш.н.них 1»АВ

5.3. Определен« jc.towiíi дяухфанюгоэнстрапфомння леифсгасииого растительного сырья с исподыияпнвсч комшхняггор суплопгториыч оспин

5.4. Hi:c.K,in*aiiii!e .in)хфазнсчо MffipUHpoMUiiiii рлишч пшпц ЛРС лаухфганЛ якпийхсцшшо!.A—,.1f,-„,„,и.ли.,.,,.

5.5. Hiy'tciiiK спбипымст Л11иоф|1ЛЫ1их cviitiLiiiriofiiiux основ и процессе лиухфатич и митратромни* лснцхлмшмго pacíHti>iMian> сырья i -lit

5.6. I смш.шми супгюнгсорисв na основе .мягфыпо* никчемных с ИрМЫСМаИНСЫ VHCTÍM -.iKlpatciitOtt

5.7. Oiaiuaprliltllltn суипшитортт Ш основе ЖЦрОДОО ihcip^irni

It bd;uiO' ир(1ПИЛС1ПТ111КСИСВО| o -а.Ч.' IpJlíln óictll ЛРС

5.7.1. Cratuaprmauiui сушюзитирнсв iu основе надо поп; жорлктя

Глвм 6 ФАРМАКОЛОГ КЧЕСКОС ИССЛЕДОВАНИЕ ЖИРОВОГО И ВОД1 К>11РОПИЛ1-11ГЛИКОЛЕВОГО ЭКСТРАКТОВ ИЗ СМЕСИ ЛРС. ПОЛУЧЕННЫХ МЕТОДОМ ДВУХФАЗНОГО ЭКСТРАГИРОВАНА 163 6.1 lüy'icillic «прай тиксцчиоспг. . IAJ

62 ИЭфЧЕНИС H[Kl1IIIIDBOCrin.niICjllJll.líl ПКТНППОСТИ . IM

ВЫВОДЫ.-.

СПИСОК РА ТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка суппозиториев на основе твердых эмульсий и жировых растительных экстрактов»

Суппозитории являются широко распространенной дозированной лекарственной формой .им ректального применения Препараты в форме суппозиториев составляют более ЧЯ% всех ректальных форм | 145| и п\ номенклатура в ведущих европейских странах включает около 1000 наименований [48]. К преимуществам суппозиториев перед другими ректальными формами относят простату и удобство применения, высокую точность дотировании, относи тельную простоту технологии.В форме суппозиториев применяю! как спнтешчеекпе лекарственные вещества, так и биологически активные вещества (ЬЛВ) природного происхождения Различие способов получения и свойств активных субстанции обусловливает не об ходи мое п. разных подходов к разработке сое швов и [ехпоюиш суппозиториев При создании суппозиториев системного действия одной из основных задач является обеспечение высокой биодоступности лекарственного вещества (ЛВ). Исследования покачали что абсорбция лекарств в прямой кишке происходит через фазу растворения в секрете слизистой, а наибольшая скороеи> всасывания ЛВ достигается из водных и спиртовых растворов [129]. В связи с этим, для увеличения биодоступностн. гидрофильные ЛВ целесообразно вводи к. в roioi» ю форму в виде растворов в воде или других полярных растворителях, что не представляется возможным при использовании жировых основ Технология суппозиториев с липофильными лекарственными веществами растительного происхождении, как правило, включает два основных лапа: извлечение БЛВ ИЗ сырья и введение их в состав готовой формы, при этом для экстрагировання лекарственного растительного сырья (Л1*С| используют неполярные органические растворители или растительные масла |5б 07] Однако большинство органических растворителей обладают высокой токсичностью, что требует их полного удаления из полученных вытяжек, а введение масляных экстрактов в количествах, обеспечивающих к'рапевтпческнй эффект, приводи! к ухудшению структурно-механических свойств суипозшориоп массы [66] В связи с этим актуальной является разработка составов и технологии суппозиториев, позволяющих включать гидрофильные лекарственные вещества в виде растворов и полярных жидкостях и разработка ноны1, способов получения концентрированных извлечении ич лекарственною рас пи е. п.ною сырья с целью создания на их основе препаратов в форме суппозиториев.Цель и задачи исследован их. I К'лыо дшееркишоппоп paoui ы я it и. i.ici. разработка суппозиториев ешиегпческнх лекарственных не:нести - диклофенака натрия и метил ура цил а - на эмульсионных основах, обеспечивающих высокую скорость и полноту высвобождения ЛВ. и суппозиториев на основе обогащенных липофильными БАВ жировых экстрактов, получаемых путем экстрагирования ЛРС.' двухфазными системами экстрагентов.Для достижения поставленном шли необходимо было решить следующие 1. Исследовать влияние природы эму мл аторок жировой и полярной фаз па свойства твердых эмульсионных систем Опредс п-мь составь! твердых эмульсий, по физико-химическим и структурно-механическим свойствам отвечающих требованиям, предъявляемым к суппозмторным основам.2. Обосновать состав эмульсионных суппозиториев диклофенака натрия, позволяющий ввести лекарственное вещество в растворенном состоянии. Изучить высвобождение диклофенака натрия из суппозиториев на жировых и эмульсионных основах.3. Изучить влияние эмульсионной основы на высвобождение метилурацила из суппозиториев. Изучить возможность получения комбинирова >ix суппозиториев с метилураинлом и облепиховым маслом на эмульсионной основе 4. Исследовать особенности и установить закономерное!п iKeipai-прованш различных видов лекарственною расти тельного сырья двухфазными системами экстрагектов (ДСЭ). состоящими из лппофильных и гидрофильных компонентов суп поз игорных основ: 5. Изучить острую токсичность В противовес пап цельную активность воднопропилен гдпкодевого и жировою извлечений, полученных методом двухфазного экстрагирования смеси ЛРС: разработан, методы их стандартизации: 6. Составить проекты нормативной документации па суппозитории диклофенака натрия, суппозитории е метилураинлом п об.теппхоным маслом на эмульсионной основе, суппозитории на основе жировою экстракта из смеси ЛРС. а так7 же на полученный в результате двухфазного жстра] прования воднопропиденглпколевып же тракт.Установлено, что устойчивость твердых эмук.епп с дпклофсплком натрия зависит от природы полярной фан,] причем наиболее усюшшвые системы образ vются при использовании SO 40% водных растворов нолммплепгликоля-400.Высвобождение дпкдофепака in шу.п.споппых сушюзи ториев определяется природой жировой фазы п эмульгаторов, при этом наибольшую скорость и полноту высвобождения обеспечивают эмульсин па основе Wiiepsol и о к а т и л и рова иного гидрогенизированного касторового масла.Установлено, что скорость и полнота высвобождения м ч и i; ранила, суспендированного в >му п.сионнон суппо шторной псионе выше по-сравпепию с суспензией в жировой основе.Впервые установлена возможность использования ппюфильных суппозиторных основ для извлечения IS.Mi in J [PC в составе двухфазных систем экетрагентов и показано, что при использовании ДСЭ выход суммы хлорофиллов в жировые извлечения увеличивается в 2 - 10 раз. а суммы каротппопдон - в 1.5 - 6.5 раз по сравнению с экстракцией жиром Показано что по iKcipai ирующей способности твердые жпры не yciyiiaioi жидким рачительным маслам.Показано влияние природы немодного растворителя и е ю концентрации в полярной фазе ДСЭ на выход дипофильных и гидрофильных БАВ Выход суммы хлорофиллов в жировую фазу у пели пишется и ряд\' глицерин, полиэтиленгликоль400. пропиленгликоль и в случае каждого растворителя достигает максимального значения для водно-органической смеси определенной концентрации Выход апграценпроизводных возрастает с увеличением концентрации исследованных растворителей, а суммы фдавонопдов в полярную фач\ максимален при их содержании 40 - 80%.Практическая значимость Разработан состав эмульсионных суппозиториев днклофснака натрия, обеспечивающий увеличение скорости высвобождения лекарственного вещества а 5 раз, а полноты высвобождения на 30-35 %. по-сравнеишо с суппозиториями на липофильной основе.Разработан состав комбинированных суппозиториев с метилурапидом и облепиховыы маслом, позволяющий увеличил, скорость и полноту высвобождения метилурацила более чем в 2 раза, по-сравнешпо с нчиссшымп суппозиториями на жировой основе.Разработана технология двухфазного экстрагирования ЛРС компонентами суппозиторных основ, которая позволяет получать жпровме жстракты с высоким содержанием .пшофильных ЬАВ. удовлетворяющие гребованиям, предъявляемым к суппозиторием основам 11олучепы исходные .таимые для составления технологического регламента.На модели «уксуснокислого» прокто-колита у крыс установлено противовоспалительное действие жирового и водно-пропилен гликоле в о т экстрактов из смеси травы эиерооои точкой ромашки и unci кон календулы.Составлены проекты ФСП па суппозпшрим лпклофсплка натрии па эмульсионной основе, суппозитории с метилураиилом и облепнховым маслом на эмульсионной основе, суппозитории на основе жировою экстракта из смеси ЛРС. воднопропиленглнколевый экстракт.Резулылп.1 разработки еушюнпорпев ии эму п.сионных основах и исследования процесса экстрагирования ЛРС ДСЭ. состоящими из компонентов суппозиторных основ, внедрены в учебный процесс кафедры ТЛФП СПХФА но курсам: Заводская техно IOI ня лекарств (Фармацевтический факхлптет) и Основы технологии готовых лекаре i ценных среден* (ФИ !'.•!)(! 1ри.южение 1.).Апробация работы Материалы диссертации прошли апробацию на Международной научнопрактической конференции, посвященной 85-летию Академии «Выпускник фармацевтического вуза (факультета) в прошлом, настоящем и будущем». СанктПетербург. 20041' IX Международном съезде «Фигофлрм 2005» конференции молодых ученых Гнроцснекою Фшохнмпческого Обшесп;а «Растения и здоровье».Сан кг-Петербург 2005. научно-методической конференции «Состояние и перспективы подготовки специалистов для фармацевтической отрасли». Санкт-Петербург.2004 г; юбилейной конференции посвященной (ill- icrnio фак> м.тета !1ромышленной технологии лекарств Подготовка кадров ття фармлцеп сскои промышленности". Санкт-Петербург. 2005 г.Публикации По теме диссертации опуолпковапо Й работ.На taiiiiiTy выноентен: 1. Результаты исследования влияния природы IM\ п.гаторои. жировой и полярной фаз на свойства тмульсионных суппозиториых основ.2. Обоснование н разработка состав;! суппозиториев дпктофепака натрия па эмульсионной основе.3. Обоснование и разработка состава суппозиториев с метилурацилом и облепиховыч маслом па эмульсионной основе 4. Результаты исследования процесса n,cipai провапня .'11'С двухфазными системами экстрагеитои. состоящими ич компонентов сунпозпгорных основ и разработки технологии суппозиториев на осмоис жировых же трактов из ЛРС 5. Результаты исследовании прогивопоепа.ппелитп активности жирового и водпо-пропндетлпкодевого ткстракгов из смеси ЛРС.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Демченко, Юлия Тимофеевна

выводы

I Установлено, что имудьтаторы ti рода с температурой плавления выше 51)-55ч: поаьшгаюз ncpxiuifl. * эмульгаторы с температурой плавления менее 35-40°С снижают нижний пределы температурного интервала деформации эмульсионных еушюипорнен Определены составы компазшшй (соотношения эмульгаторов, жировой h иыиоВ фат), по физико-химическим и структурно-механическим своАст-ади удовлетворяющих требованиям, нредзошлаемым к суппмиторныч основам

2, Разработан состав еушюипорнен даклафенака нптрня на эмульсшхшмЛ основе Установлено. что высвобождение ДН из эмульсионной суииошторной основы на 30 - 3S % ванне, a скорость в 5 раз íojlüic. чем ю суппозиториев на жировой основе Wítepwl.

3. Разработан состав нтбинироааашых эмульсионных еушзомгторисв с мет-лурацилом и обдепиховыч маслом По скорости н степени высвобождения метилу-рмпи.гл суппозитории на эмульсионной основе более 'нем а 2 рата п ре восход г hi-вестные суппозитории на жировым основах

4 Впервые установлена возможность применения дипофнльны* су шшлшор ныл основ для извлечения ЬЛИ и з ЛРС в составе двухфазных систем лкстрагетов Показано, что но экстрактивной способности твердые жиры не уступают жидким pari и i единым маслам. Для различных видов лекарственного растительного сырья (трава зверобоя, цветки ромашки, цветки ногогкоя н их смеси) уелвионлено, что прн iKcjpai ироваиин двухфатиоп системой экетратгзпов выход суммы хлорофИД-жив уиелнчимеки и 2-Ю pai а суччм каротшюидоп а 1.5 - 6.5 раза i» сравнению с экстрагированием только жиром

5, Установлено влияние природы полярно« и ненолирноЛ фал двухфазной системы зкетрагентов на выход КАВ из травы зверобоя "Гак. выход аитраиенирош-водных в полярную фату возросгас! с увеличением доли неводного растворителя, и флввоиондон достигает максимума прн его содержанки 40-80 N. Наибольшая экст-рашрукмцяя сшкобность ДСЭ по отношению к су мме хлорофилла» о i мечена при использовании в качестве полярной фазы 80% раствора прониленгдпкодя. a в качестве жировой фазы еуппознторных основ Wilcpsol.

6. Установлено, что ЖВровоВ экстракт, порченный при двухфазном лкстраги-ровашш смеси травы зверобоя, цветков ромашки, пвезков календулы rio фиякохимическим и структурно-механическим сиойствач соответствует требованиям, предъявляемым я суиисчиториыи основам Впервые разработана технология суиfHIHMUnro сырья

7. Установлена противовоспалительна* активность жировки о и во.шо-нронилсзидиколевою акетракгов m смеси tpaeu зверобоя, цветков ромашки и цветков календу лы на модели «уксуснокислого» прокрыюактв у крыс. К. Составлены проекты ФСГ1 на суппсчи горни двхлофсиаха натрия. еупгюмпо-рин с метилу раиилом и ойяеинховым маслом на эмульсионная основе, cytirioiirió-рни на основе жирового экстракта ит смеси JÏPC и водно-нрошгдеш диводсвыП экстракт

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Демченко, Юлия Тимофеевна, 2006 год

1. Абрамович, р.л, С шляние и иеследолание Цнииишицня для детей с гдипи-рачоч, питрвееииииоч. жетрадгтеш алое счтдоя аитореф лк. кэнд фарм наук Р Л Абрамович M . t«4 21 с,

2. Абуладзе, Г В фармако-югичеекис своИствл стероидны* тлнкотидов Яшсил /muleta I Г В Абуладзе. К Г Мулкнджанян, Ж H. Новикова Эклсримекплыш и клиническая фармакология 2002 Т 65 №3 - С 46-70.

3. АПиимам. ti I Антимикробные препарат ici зверобоя 1» H Айзснман. Н А Дсрбснисва Киев Наукова Думка, I9T6 г 174 е,

4. Башура, ГС Вспомогательные вснкства и ил роль л создании лекарственных форч ; Г-С- Башурв. НА. ОрищрОП / Технология и смиларпгишИ* лекарств Сборник научных трудои > ГНДЛС : поя ред В,It. Георгиевского и Ф А Копию Tí Харьков ООО"Риггер-. 14% -С-317 411.

5. Беленовская, JÏ-M Продукты вторичного метаболизма Hypericum pcrforatuHi и их биологическая акпвиосп / JI M Беленовская. А.Л Будлине* Распггелыиае ресурсы 2004 т 40 выи 3 С, 131-153

6. Беленький, МЛ Элементы исшчсствпвюй оценки фармакологического «р-фскта МЛ Беленький -Л. : МелилаI. 1%3. 152 с.

7. Вов к, Е.И Рянпоиаяьиаа фармакотерапия фактор успешною лечения (с-моррох / ЕЛ Вовк Русский исдтшискиП журнал 2002 - ТЛО. - Jft2 - С. |.1.I

8. ГОСТ 2918*3-91 Кремы косметически Общие технические условия

9. Госулярсгаеииая Фврчакопся СССР МЗ СССР,- 10-е чтд M Мсяпипм.im.- 1077 с.1R Государственная Фармакопея СССР. Выл I и 2 МЗ СССР 11-е миг. лоп-М МбЯиищ, 19?» «26 с

10. Государственны!! реестр лскарешеиных средств, 1по состоянии» на 01.01 -2006) (Электронный ресурс) Ï с.н»ия доступа

11. Государственный реестр тс«аретвснных средств Официальное тпдоние и 2-X томах M Миатдрая России Фонд фармацевтической информации. 2000

12. Гусакам. С Л Лннофмдьиые экстракты в фитотерапии и фшокосмешке получение ti бтюдяичеекие свойства / СД Гусакова. Ш Ш Сагдуллвев, ЗА Xytn-бактом // Хиыиа природных соединении |99í № 4 - С 437-44Í

13. ЭяйанеШц ЗС Консервативная терапия геморроя а акушерской практике З.С, ЗаЯдпева. Д М Mai omcixbhobu . Русский мелнциисьзгй иеурнал 2002 Г. (О .№18 Не.

14. Иванова, С Л Особенности массонсреноса липофи.тьиых БАВ при зкетраги-рованни сырья двухфазной системой местрагеитои 1С А Иванова, В А Влйпнпсйи, И.Е Каухова U Хпмики-фарма|квлтчсский журнал 2003. Т. 17 - № S. - С. 30 -33.

15. J|. Изучение рыюзажшьзяюпшх свойств и определение верхних параметров токсичности травы зверобоя шероховатого / С Г Зайчнковя fu лр | Фармация -Ï9SS.-ífcl -С. 62-М

16. Истин, РI1 Календула растение лекарственное ' РР HvuMn, Д А. Костыле» Уфе, 2002 г-102 с,

17. Китанов, ГМ Современное состояние химическою изучения ви.(оя рода Нурегкит Г.М. Китанов. К Ф. Блинова I/ Химия природных соедшкянЛ. |ЧК? -ЛИ -С- 1S5-2Û2.

18. Козлова, Н Г Некоторые особенности создазигя лекарственных средств п форме сушзози юрнсв I H Г Козлова, Е.Е Замараем. Л.И. Дранок //Фаршами*wi-w.-cam

19. Количественное олршыение основных действующих веществ у видов Ну-pericum L ' ВВ. Беликов. Т В Точкова, Л В. Шатунова и др Н Растительные ресурсы 1990. - Т.26. - вып. 4. С. 571 - 57»

20. Колхир, П К Кдмадол новый комплексный растительный препарат для лечения ран и ожогов / П К Колхнр и др. | II Тезисы докладов V Российского национального конгресса «Человек н лекарство" - М. I99Í. - С. 373-374.

21. Коновалове, OA Кнологнческц активные нет пест на Calendula oflleinali* I. O.A. Коноплова, If.С- Рыбалко а Растительные ресурсы I99í> - вин 3 - С. 499459

22. Коновалова. OA Биологически активные вещества ромашки аптечной I O.A. Коновалом. К С Рыбалхо // РясЖТЕЯЬИыс ресурсы 1982 точ XVIII пып 1 С. 116-127

23. Курочкнн, I If Лекарственные pacienna / \ I! Курочкнм Самара Илл-во «ЛВС», 2001- 560 е.

24. Кущ, Г Косметические кремы и шулисии состав, получение, чеголы испытаний перевод с немецкого Герд Кущ M Издательский дом -Кос меч и си и меди пи на», 2004 272 с.

25. Кьосси, ПА. Потный справочник лекарственных растений I It А Кьосеа M "JKcMo-npcee. 2000 942 е.47, Лядыщин, ЕА- Фитотерапия ' L.A Ладынина, PC Морозова Л Меди-шин 19S7 с

26. Лекарственные препараты а форме еуппоинориев / HT- Котлом. R Е Зама-расва. И H Долга» и др Технология и станлвртмацн» лекарств Сборник научных трудов / I HI UK' : под рел В.П Георгиевского и Ф А Конева -Т2 Харьков ИГ "Ригтер". 2000. - С. 415 - 444

27. Лекарственные растения Государственной фармакопеи Под. рел Н А Са-чыдивой.В А.Севсриева. M . АММИ», 1999 488 с.

28. Ляпунов, НА Фдрмио-тсчвгкни'вккий гест "УсттЛчнвоеп. сунпоипорнеа и пессариев к рюруикиш" прифармацевтической рофяболве. прсипволсгяе и контроле качества готовы* леирегветвтых средств / НА Ляпунов, ЮМ. Столпер Форматы 2002.-J&3, 6с

29. Марченко. ЯЛ*. Технология мягких лекарственных форм учеб. пособие Л Г Марченко, А.В Русак. И.Е Снеяова : под рел проф Л.Г, Марченко СПб СрсиЛ1гг,2004.-|74с.

30. МшшшкхнЯ МД Лекарственные средства В;гаух часик 4J1 \2-с >пд, Псрсраб. испр и дон ■ M Новая волна» 199ft

31. Мельникова H.A. Экстракция троны зверобоя двухфазной системой мегра-геилп лис итНД фирм наук- СПб, 2000 164 с

32. У Мстлм анализа суппозиториев с Лекарственным растительным сырьем A ll. Фетисова fu ,ip| И Материалы IV Международного сьсздл «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения* СПб. 2000- С 325-327

33. I lacыбу длина. И М. НмтерОШые противовоспалительные претшрегы и их лекарственные формы (o6wp> / И М. Носибуллина ' Хнмико-формицетпичсский журнал 1949 г -Л»2. с

34. Нестерова OB Фармакогнсоичсскос изучение видов иншевото ралитель-ного сырья е целые получения биолог ическн активных веществ лнпофняыщЦ природы . авгорсф. дмс лок. форм J us к M . 1997

35. Нпкитмк. В Г Основные направления работы сектора кттясу тированных и сектора еунлюзкпорньгх форм ГНЦЛ i НиплтОк ВI . Козлова H Г ' Проваыор -2000. -J&1Ó

36. Определите содержания линофильныч веществ h суммы каротииоидов в растительном сырье 11.11. Ветров |и др ) » Химико-фарыатвевгическиЯ журнал I9K9 Sú -С32-36

37. Пат. 2112537 Cl Российская Федерация, M ПК* Л 61 К 35í7Í, 9W2 Средство для дсчсиия хронического простотзгтп ' ОН Нестерова и др.J. заявитель и ивгеи-ПКЙщпш ММА тот U.M. Сеченое. Мг96114ЭД/14 . заяви. 10.07.1996 ; оиувд. 10.06.199«.-5с

38. Пит 2179451 C2 Российская Фслерозш*. МПКТ Л ft! К 35/7» Средство. облв-лвкшкс проти во геморройным действием IГ В. Лавренова . ianninc.ii. и tiara гтооб-лвлвгсдь Г,В. .Тавреном Xt 99109283.'14 : мам. 30.04.1999 : опубл. >0.02.20026 с.

39. Полежаева. Н С Содержание флявоиоидов. дубильных веществ и иропиюв в Hypericum Manilalum С rent/ IIС Полежаева. Г К Коиючкова И Растительные ресурсы 1985 Вып. 3 с. 340-343.

40. Пономарев, ВЛ Экстрагирование лекарственною растительного сырья 8J1 Пономарев M Мстив и in. 1976 -202 с.

41. Применение синтетических эфире* высших жирных кислот для экстрагирования листьев краливы А.В Беликова В А Вянинпеин. KB Маркова и лр Химико-ферма ue hiическнИ журнал 20(М Т 39 ЖI, - С. 35 - 39

42. РадтинекиП. Л. F,. Лекарственные растения и Б АД в пкутиерствс и i иисКодо-гни I В Л РадзинскиН, EJ*. Михяйденюа, К.В Захаров ; под рел. д м н проф. B4i Рвлдинското Элиста : АПП чДжаипар», 1998. 288 с.

43. Регистр лекарственных среден» России Знинктоиели дстеврств М ООО «РДС-2005», 2005. -1053 с.90 регистр лекарственных средств России. РЛС-Антскврь. 2001 М. Ш.т-во «PJ1C-200I2001. 1584 с

44. Руководство по ЗКСИерТЕЧезгПИЬИОМу I ДОКЛИИИческому) ИзуЧсИИЮ НОВЫХ фзрмлко.шнческих »с шест в М И ИЛ «Ремедиуму 2000

45. PyciutoBHMjl М- Применение мази «Хемогял» в клииичсскоП пратпккс ИМ руеинович, СВ. Шахрай, С.Л Алексеев > Рсцетгт -2003-- с t0í-l 11

46. Соколов, С Я, Справочник ио лекарственным растениям f Фитотерапия i СЛ. Соколов, И П. Зомотяеш М Медицина, 1990 464 с

47. Тезшова. А.И. Лекарственно* форма н тсрапешичсезля актнв1и>сгь лекарств (введение в биофарманию)' А И lennona Н,С Ажтихии М Медицина. 1974 t 336с

48. Тихонов, А .И. Слцкшнши принципы героини проктодогических табодева-ПИП1 Alt. t HKniHHL, К).И ЛшренкоНIГроинюр 1499 № 9 (V с.

49. Фитотерапия с основами клинической фармакологии •' над. ред ИГ Кукеса -М Медицина. 1994. 192 с,

50. Фролов. IO Г Куре коллоидной химии Поверхностные явления и дисисрс-иые системы, учебник хтя вузов .' Ю Г Фролов М. Химия, 1982 400 с

51. Хазтлд И X. Экстракция граны зверобоя и сушенины .иухфазнычи сисгсма-мн растворителей с применением Г1АВ Авторсф дис канл фipм наук СПб. 2004 т. - 23 с.

52. Хлрксанч ДА. Фармакология Учебник I ДА Харкевич 6-е изд. оерсроб нлоп. М : 1Т0ТАР МЕДИЦИНА 1999. -664 с.

53. Химический анализ лекарственных растений: Учеб. пособие для фармацевтических вузои ,'Ла.зЫИии Е.Я-, СафроИНЧ Л.Н, Озряизсцкова R1.ll др. Г1да ред Грииксвнч Н.И- Сафроиич Л И М : Иысш школа, I9Í3 176е. нл

54. Шиком. А Н. Растительные масла и масляные зкегракш. технология. стан-дарпгещия. свойства I All Шиков. В.Г. Макаров. В.Е Рыжеиков М. Плд Дом •Русский npiiN". 2004. 264 с.

55. Эшалшшн (EiAalmnnum) (ЭлаарОштый pecypcl1 ГУП «ПЭЗ ВИЛАР». ус-довия доступа . vyy^'JHUliPel ruMlar plant'evkalimm htm - O l 10 2004

56. Зкстракшя плодов рябины и шиповника двухфазно!) снсгсмоП зкетратенюв / CA. Иванова. CJL Скочипси. МБ Скочипси. В А ВаИнипсйи, И I. Каухова. К>-Т. Деччен*оУ; Фармация -2003 -№6 -С. 23-25.

57. Эмульсии ! Под ред. Ф Шермми . перевод с англ. над ред. А-А. Абрачдоиа -Л «Химия*. 1972 44*е.

58. US Alan. 1. Si, John'» ttrort (H>pericum perforatum): ClmicaJ EtTecti du Depressoo and Oiher Conditions / L, Alan. N.D. Miller H AUemauve Medicine Revtco I99ï -■roi y p. 18-2?

59. Alswm IA KvaUuuion of erow.linke<l ctiftwan hydrogd beads as a earrict for proltMigcd dclivay ofilictofenaciodium in vitro and in vtvosludws I I.A. Alsana V Boll Cbiitt Farm. 2004 Vol, 143 Ixwc 10, P 359-364

60. Bniuli Phantiaeopoeu 2004; Addendunt 2005 (EJeçlronie) complète version l'ï.icrtpoiiuiaH pccypej 2005.

61. Das is. M l' Symplum coeiirol in Caric Cr patients Llic clinical pharmacology and ihcrapctiiii rote of suppoiitotics and rectal su*periiioro I Mellar I' Davis |ct at. J U Supportive can cancer 2002 - Vol, 10. - P. IJ7-I3«.

62. Delcnntnntion of the transdermal bioavailability of a newly developed diclofenac sodium patch m comparison with a reference preparation I M il liiehwend ei al 1/ Araieimrttelforsctiung. 2005. - Vol. 55. - Issue 7. - P. 403417.

63. Diclofenac and metabolite pliumuco&uiciH.-» in children I CJ>. Van der Morel (n al.|//Paedlalr. Anacslh -2004. Vol. 14. - Jfe6. - P. 443-451

64. Efficacy of Hyperiwan and Calendula oife in the epithelial reconstruction of sorgi-cal wounds in childbirth uith caesarean section I Silvio M Laia^aa |et al . ■ II Farmaco2001. Vol. 56. - P. 451-453.

65. El-Kamd, A Ihcrrnalty reversible in vim getting carfeoma/cpute liquid »uppovi. tory/A El-Kmel. M. ni-Khnnb V Drag Delivery 2006. - Vol. 13 Isrne 2 P 143148.

66. El-Samahgy, M S Formulation and evaluation of diclofenac sodium btiecoadhe-sive discs I M S, lr.|-Sama|igy, SA Yahia. EB. Basalious l! Ituemalional Journal of Pharmaceutics 2004 - Vol 286. - Issue* 1-2 P. 27-39.

67. European Pharmacopoeia 4-th. cdn ('JieinpoMHhiB pccypc. Council of Europe Strasbourg. 2002 - CD.

68. Lvaluation of paracclatih.it suppositories by a pharmacopoeia. dissolution tcM -comments on melhodokigj ' S Janicti |el al,) •> European Journal of Pharmaceutics and B »pharmaceutics 2001 Vol, 52 - P 249-254.

69. NO. Evaluation of sustained release »upposoone* prepared with fatty base including solid Гаи Willi high melting points I Toehihito Tafcalori |et ol | H International journal of pharmaceutics 2004 Vol 27A. -P. 275-2*2.

70. HI Experimental models of inflammatory bowel disease / ChO Flson |et al | .'. Giwtrocnierolo» 1995. Vol. 109, - P. 1344-1367.

71. Favourable dermal penetration of diclofenac afier administration to the Am using л novel spray gel formulation I Brunner M. fet ol.j II Uniuh Journal of Clinical Pharmacology 2005. - Vol. 60 - Issue 5. - P. 573-577.

72. Feasibility oiUic Ph. Fur, Flow-through cell for dirwtutU* testing of the compounded recial siippositorie» containing indomcihaciii or sodium diclofenac B. Woycz&Owsfci el al I /I Acta Pol. Pharm. 2003. - Vol. 60. - Issue 3 - P 1MM72

73. N6. Fix, J. A. KclUI administration and ahMKplioil of drugs f JiMef A Fix. J. Etvuanl Ryttimg /I Encyclopedia of pharmaceutical technology I Kdslorv J Swarbrich. J С Boy-Ian New York. 1992 - Vol. 11. - P 335-352

74. Hermann. T W. Recent research on bioavailability of drugs from suppuaiiones 1 W Hermann il International Journal ofWuumacetitiii 1995 Vol, 123 - P. 1-11

75. I tj pcneum perforatum MmOfroph V Alternative M «lie m С Review 2004 Vol. ».-P. 318-325.

76. Loyd. V. Compounding suppositories. Pan Л IV. Loyd. If. Allen /I Secundum Ariern / Paddock Laboratories. lac. Vol. 3 -Ä4.-P. t-5

77. Mathcw, M l Dosing лш! administration ol' crgotumutc tartrate and dihydmcrço' lamine /N.T. Mathe* ИI kodache 1947 37 SuppL 1 - P 26-32.

78. Miller, A.L. Si lohn Wort (Hypericum perforatum); Clinical Effect on Hep res um and Other Conditions / Alan Í. Milter // Alternative medicine Review 1998.-V 3 -P. IS*25.

79. Milk S. Chamomile. German (Matricaria recutita (L-) Räuchert i. Simon Mt|U. Keny Bone ■■' Principle» and Practice ofItiylolherapy Pdinhurjjh ele.| Churchill Li*-mgstooc. 2000-p. 319.327

80. Multy, M.C Firrt international conference on St John"» Wort / MC. Mutry НеЛиЮяга American botartkat Council 1999 P 60-64 - условия досту па WWWjMMtMUEB

81. Koro. S. Influence ol" Surfactants, Polymers and concentration of Ihe Water Phase on m Vitro Release from Kmulsioo-Type linn / S Moro, Y Komatsu. T. LFesugi Chemical Pharmaceutical Bulletin Î9Ï2 Vol. 30. 8. - P 2912-2918

82. Noro, S Studies otl Pharmaceutical I3reg Design for Suppositories. I Effect of Physico-chemical Properties оГ Surfactant* and Polymers on túnulsion- type H ató

83. Pat. 20010031559 AI US. In!. Cl. A6IK 35,178. Herbal suppositories / K . C. Liang. 1.1 tang (Ш>- appl. St 09/974452 ; 09.10.2001 ; publ. 14 03.21X12 9 p

84. Pat 2004,1)265344 AI US. Int. Cl. A6IK 94)2 Aloe suppositories / K. Zolotariov, ¿Zokaariov ;арр1.№ 20030691518 . 24.10.2003 . publ. 30.12.2004

85. Pat. 4462984 US, Int. CI. Л61К9/02.424.78. Suppository Base Сопцканюп t M Mizuno el al I ; applicant : Nippon Oil and Fab Company, Lid. appl Лг 425101 , 27.09.1982 ; publ. 31,07.1984

86. Pat. 455732 CB, Improvement in or relating lo Ibc manufacture of bases for suppositories I applicant Chenusb pharmazeutische AG BAD appl >5 26803в5 , 27.09.1935 , publ 27.10 1936

87. Pat. 4699776 US, tat. Cl A61 U 91» Suppositories containing analgesics, antipyretics or anti-inflammatory agents / Г N ishiliala et al . : applieaiH R P Seberer Corporal ion l-Jnpnnl appl St 750423 . 28 06 1985 , publ. 13.10 198?

88. Pol, 487J777 US, Int- CI- A61K9132. lunulsifymg composition for suppository bases and suppositories produced therefrom W, Breii/ke, applicant Ilcnkel KGAA. -appt. № 173348 ; 24 03,1988 ; publ- 03 .10.1989

89. Pal 5403867 US, Iiu CI. A6| К 31/557 Preparation for treating uounds or hemorrhoid* I St. Okumura et al . , applicant Kaken Pharmaceutical* Co, I.ld . Тогау Industries Inc. (Japan) appl ,Vf 129157 ; 05.02.1993 . publ. 04.04.1995 7 p.

90. Pai. 6013255 US. Int Cl. A6I К 9'107 Stable water-m-oll emulsions 11., lidem. t>. Mcijcr. PA. Van Paridon . applicant . Gist-brocades Ö.V. (Netherlands*. appl № 08.978543: 2Й.11.1997 : pubf 11.01.2000. - ó p

91. Pat. 6063383 A US. Int. Cl. A0IN 25/00 Pharmaceutical suppository Oumpoeiles for favcr and influenza and method of producing Uic composites / w.-Ch. h hi. Sufi. Kcft& (Taiwan) a ppf Л 09/238744 ; 2».01,1999 . publ. 16.05.2000 - 15 p.

92. Pai. 9403487 KR. Int CI, Л61К 9D2 Suppositories concaving ilingfco leave» extract icted Ii» bcittßnhüids I Om Ki-An. Min Dong.Sun, Park KyongA , applicant Sun-kyon* Ind. Ud. iKRi appt. JA 19910019657 ; Об. 11. 991 ; publ 23,04.1994

93. Fhysicicbemical ebaraeicn/atum and in vivo evaluation of ifiermoeensitive diclofenac liquid suppositories / C.S. Ynng |et al. t // Archives offîianaacctUKol Research 2003 - Vol 26 Issue 2 P. 162-167.

94. Physicvchcmical сЬагвЛсгнИкю and io vi^ti evaluation of polo vainer- based solid suppository containing diclofenac sodium m rais I С-S Yang et ol.| ■'•' International Journal of Pharmaceutics 200S - Vol. 301. - P. 54-61

95. Polyhcrbal fonnulalwro with wide spectrum antimicrobial activity against reproductive tract infections and sexually lransniHicil pathogens t O.P. TaJwar et at . ■' American jmitnal orreproducuve immunology 2000 Vol 43, -ÄÖ, P 144-151

96. Ramakrishiu. S, Comparative pharmacokinetic évaluation о Г compressed Hippos i-lories of diclofenac sodium in humans »' S.Rnmakrishna. N-W Fadnavis. P V Diovan ' ArmcimiuclfotsclBins 1996 Vol. 46 Issue 2 P 175-177

97. Ram M. Comparant с in vitro and ni vivo evaluation о Г main*. ounoliL matrix and osntoric pump lablets for controlled delivery of diclofenac sodium t M Kam. В. Mahn Ii AAPS Pharm Sc íTech 2001 Vol 5, - Iswe 4 Article 71. - условия

98. Sdweeweb. A Controlled release of soUd-rcvcrsed-Hiicellar-soliition tSRMS) suppositories containing mcioctopramiilc-HCl I A Schcnecwei», С С Mttllcr-Goyioann It International Journal of Pharmaceutic! 2000. - Vol. 196 - P. 193-196

99. Schönnen. A J M. Release of drags from fairy suppository hos« I The release mechanism i ATM Schooner. l;. Moofenaar, T. Huttinga t lntcmalional Journal of Phatmaceuties. 1979. - Vol.4. P 14I-ÎS2

100. Sc Ice led Physical and Chemical Propertie» of Commercial Hypericum perforatum Extracts Relevant for formulated Product Quality and Performante í S.H. Kopleman Jet al.( // AAPS Pliarniaceutical Science, 2WI 3(4). oiticle 26.118 p.

101. Studies on dic lofenac sodium puJsalive release pellets .' T, Guo |ct al | Il Yuo Xve Xuc Bao 2003. - Vol. 3«. - Issue 9 P 707-710.

102. The effects of a Chinese medicinal suppository ( Vitalivef) on msulme-likc growl h factor t and homocysteine m patterns with hepatitis В mfcction IST! Chut |el ni . II Phy-totherapy Research 2005. - Vol I? -»« -P. 674-678

103. Williams, А,С Penetration enhancer» 1 A C William», B W Harry // Advanced drug delivery reviews 2004 Vol 56, - P 603 - 618

104. Yahngi. R, Pieporutíon and evaluation of double-phased nuicoudlvcvive «ipposito-ries of lidocainc uuli/ing Caibopol® and white beeswax > К Yahagi, H Onisht, Y Mnshida 'V Journal of Controlled Release 1999 - Vol. 61. - P.

105. Yu. Karen Vaginal delivery and absorption of drugs / Karen Yu. Yie W. Chien л Encyclopedia of pharmaceutical tech oology / Editors: 1 Sworbnch, J.C- Boylan New York. 1992-Vol. 16. P 153-185m