Разработка мягких лекарственных форм, содержащих биологически активные вещества грязи озера Эльтон тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Плетнева, Ирина Владимировна

• Плетнева, Ирина Владимировна
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Плетнева, Ирина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ИЗ ЛЕЧЕБНЫХ ГРЯЗЕЙ И ИХ ФАРМАКОЛО

ГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

1.1. Химический состав лечебных грязей

1.2. Биологическая активность пелоидов.

1.2.1. Антирадикальная активность пелоидов

1.2.2. Иммунотропная активность пелоидов

1.2.3. Противовоспалительная активность пелоидов

1.3. Лекарственные препараты лечебных грязей

1.3.1. Технология переработки лечебных грязей

1.3.2. Биологическая активность извлечений из лечебных грязей 34 Выводы к литературному обзору

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Оценка качества и стандартизация ЛФ, содержащих биологически активные вещества грязи озера Эльтон

2.2.2. Исследование антирадикальной активности

2.2.3. Биофармацевтические исследования ЛФ

2.2.4. Исследований иммунотропной активности

2.2.5. Исследование противоожоговой активности разработанных лекарственных форм

2.2.6. Исследование противовоспалительной активности разработанных лекарственных форм

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ, СОДЕРЖАЩИХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА ЛЕЧЕБНОЙ ГРЯЗИ ОЗЕРА ЭЛЬТОН

3.1. Разработка технологии олеогеля «Эльтон»

3.1.1. Обоснование состава олеогеля

3.1.2. Технологическая схема получения олеогеля

3.2. Разработка технологии эмульсионной мази «Эльтон»

3.2.1. Обоснование состава и выбор основы

3.2.2. Технологическая схема получения эмульсионной мази «Эльтон»

3.3. Разработка технологии мази «Эльтон» на основе ПЭО

3.3.1. Определение состава и концентрации вспомогательных веществ

3.3.2. Технологическая схема получения мази на основе

3.4. Разработка технологии ректальных суппозиториев «Эльтон»

3.4.1 Обоснование состава суппозиториев

3.4.2. Технологическая схема получения суппозиториев

3.5. Биофармацевтическая оценка лекарственных форм, содержащих масляный раствор «Эльтон» 72 Выводы к главе

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА И СТАНДАРТИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ 4.1. Разработка методов контроля и стандартизации масляного 74 раствора «Эльтон»

4.2. Разработка методов контроля и стандартизации олеогеля

4.3. Стандартизация и изучение стабильности эмульсионной мази на основе метилцеллюлозы в процессе хранения

4.5. Стандартизация и изучение стабильности мази «Эльтон» на основе ПЭО

4.5. Разработка методов контроля качества и стандартизации ректальных суппозиториев «Эльтон»

Выводы к главе

ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ РАЗРАБОТАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

5.1. Исследование антирадикальной активности

5.2. Исследований иммунотропной активности

5.3. Изучение противовоспалительной активности

5.4. Исследование ранозаживляющей активности 102 Выводы к главе 5 109 ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 110 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 112 ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АО - антиоксидантная активность

АР- антирадикальная активность

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

АФК - активные формы кислорода

БАВ — биологически активные вещества

ВВ - вспомогательные вещества

ГК - гуминовые кислоты

ЛГ - лечебные грязи

ЛК - липидный комплекс

ЛП - лекарственные препараты

ЛС - лекарственные средства

ЛР- лабораторный регламент

ЛФ - лекарственная форма

МС - механическая стабильность

МЦ - метилцеллюлоза

НД - нормативная документация

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПЭО - полиэтиленоксид

СОД — супероксиддисмутаза

CP - свободный радикал

СРО — свободно-радикальное окисление

СРП - свободно-радикальные процессы

ФП - фагоцитарный показатель

ФС- фармакопейная статья

ФЧ - фагоцитарное число

ЩФ - щелочная фосфатаза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка мягких лекарственных форм, содержащих биологически активные вещества грязи озера Эльтон»

Актуальность темы. Поиск и создание новых лекарственных средств (ЛС), отличающихся высокой фармакологической активностью и низкой токсичностью, является одной из актуальных задач современного здравоохранения. Не менее актуальной проблемой является рациональное использование природных ресурсов, создание малоотходных, экологически чистых технологий получения стабильных лекарственных форм (ЛФ), соответствующих цели назначения, обладающих оптимальной биодоступностью.

Одним из богатых источников природных БАВ является иловая грязь солевых озер. В литературе имеется много сообщений, посвященных исследованию физико-химических свойств и биологической активности лечебной грязи (ЛГ) различного происхождения, отдельных фракций ЛГ, а также ЛФ на их основе. Причиной неиссякаемого интереса к лечебным грязям служит их высокая эффективность при различных заболеваниях. Ни одно из современных ЛС по широте биологического действия не может сравниться с пе-лоидом. Грязевые процедуры оказывают на организм сложное и многостороннее действие, что обусловлено температурным, химическим и механическим факторами. ЛГ оказывают на организм как местное, так и системное воздействие через сложные нейрогуморальные механизмы. Иловые ЛГ стимулируют процессы регенерации, иммунокоррекции, оказывают обезболивающие, противовоспалительное действие [Холопов А. П., 2009]. Лечебная грязь — это комплекс веществ, свойства которого определяется всей совокупностью состава. Однако, ЛГ не стабильны, разрушаются под воздействием факторов внешней среды, теряя свои лечебные свойства, особенно в процессе транспортирования и хранения. Кроме того, ЛГ чаще всего в виде аппликаций, компрессов и в комплексе с методами физиотерапии имеют определенные ограничения (стрессовое воздействие - механическое и тепловое) и противопоказания (наличие патологий сердечно-сосудистой системы), особенно у лиц пожилого и старческого возраста.

Использование препаратов, содержащих БАВ ЛГ обеспечивает существенное уменьшение расхода нативной ЛГ, позволяет расширить показания к пелоидотерапии, получить терапевтический и экономический эффект. В: настоящее время ассортимент отечественных препаратов, содержащих БАВ ЛГ, крайне ограничен. С этой точки зрения разработка технологии ЛФ; содержащих БАВ лечебной грязи озера Эльтон, не обладающих недостатками, присущими нативным ЛГ, удобных для применения, транспортирования и хранения является актуальной; задачей.современной фармации. Так, разработана технология комплексной переработки иловой ЛГ озера Эльтон, позволяющая получить, масляный раствор липидного комплекса (ЛК) — «Эльтон» (патент РФ № 2107504) [Симонян A.B., 1998]. Следует подчеркнуть, что масляный раствор «Эльтон»,, является- аналогом разрешенного - к медицинскому применению препарата «Тамбуканской грязи» включенного в Государственный;реестр лекарственных средств РФ (Per. №71/528/48).

Средство «Эльтон» выпускается в соответствии с ТУ 9365-00174916677-09 и содержит глицериды, насыщенные и ненасыщенные органические кислоты, фосфолипиды (лецитины, кефалины), каротиноиды, ксантофи-лы, хлорофиллы, стерины. Средство оказывает обезболивающее;: противовоспалительное, биостимулирующее (улучшает обменные процессы в органах и тканях), ранозаживляющее и.кератопластическое (ускоряет процессы клеточной регенерации при вяло гранулирующих и медленно эпителизи-рующих ранах), антиоксидантное (за счет активации ферментов тканевого дыхания и связывания продуктов перекисного окисления липидов в органах и тканях) и мембраностабилизирующее действие [Жаркин H.A., Симонян A.B., 2006].

Разработанное средство «Эльтон» не обладает токсическим действием, не раздражает кожные покровы и слизистые оболочки глаз и по параметрам острой токсичности относится к малоопасным химическим веществам - IV класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76. Это обстоятельство практически исключает возможность развития побочных явлений при их применении (за исключением редких случаев индивидуальной непереносимости).

Таким образом, в соответствии с современными требованиями практического здравоохранения разработка технологии эффективных и безопасных ЛФ природного происхождения, содержащих комплекс БАВ ЛГ озера Эльтон, соответствующих цели назначения- является актуальной задачей фармации.

Целью настоящего исследования является разработка технологии мягких ЛФ, содержащих БАВ ЛГ озера Эльтон, соответствующих цели назначения, отличающихся высокой биологической доступностью и стабильностью.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1) обосновать и разработать оптимальный состав и технологию. ЛФ, содержащих БАВ лечебной грязи озера Эльтон;

2) исследовать влияние технологических факторов на биофармацевтические характеристики приготовленных ЛФ;

3) исследовать биологическую доступность разработанных^ ЛФ, предназначенных для наружного применения;

4), исследовать противовоспалительную, ранозаживляющую и противоожоговую активность разработанных ЛФ в опытах in vivo;

5) разработать методы контроля качества и стандартизации приготовленных ЛФ по срокам хранения;

6) разработать проекты нормативной документации на разработанные ЛФ в виде проектов ФСП и ЛР.

Научная новизна

Впервые разработаны составы и технология мягких ЛФ на полимерных основах - метилцеллюлозе (МЦ), сплаве полиэтиленоксидов (ПЭО), олеогеля с аэросилом, содержащих БАВ ЛГ озера Эльтон, соответствующих требованиям ГФ XI.

Впервые разработана технология суппозиториев ректальных «Эльтон», соответствующих требованиям ГФ XI.

Впервые установлено антирадикальное (АР) и иммунотропное действие разработанных ЛФ в опытах in vitro.

Установлена выраженная противовоспалительная, ранозаживляющая и противоожоговая активность разработанных ЛФ в опытах in vivo.

Практическая значимость

В результате проведенных исследований разработаны ЛФ, содержащие БАВ ЛГ озера Эльтон:

- олеогель «Эльтон» с аэросилом;

- 10 % эмульсионная мазь «Эльтон» на основе МЦ;

- 10 % мазь «Эльтон» на основе сплава ПЭО;

- суппозитории «Эльтон» на гидрофобной основе.

На основании исследований разработаны? методы контроля качества м стандартизации приготовленных ЛФ,! составлены проекты ФСП и ЛР; апробированные на производстве ООО «НПО «Башбиомед» (г. Уфа).

Результаты исследований внедрены в учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры фармацевтической, токсикологической» и аналитической химии, кафедры фармации КубГМУ, кафедры фармацевтичеи' ской химии и фармацевтической технологии ВГУ, кафедры фармацевтической технологии ПГФА и кафедры фармацевтической технологии с курсом биотехнологии БГМУ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «ВолгГМУ Минздравсоцразви-тия России» по проблеме «Фармация» кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии (№ государственной регистрации 012007 06751).

Апробация работы. Результаты исследований доложены на: 3-й Международной выставке «О ходе реализации приоритетного национального проекта Здоровье» (Москва, 2007); 14-й Международной фармацевтической выставке «Аптека-2007» (Москва, 2007); итоговых научных конференциях молодых ученых и профессорско-преподавательского коллектива ВолгГМУ (2007-2010); региональных конференциях молодых исследователей Волгоградской области (2007-2011); IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва 2007); XI Поволжской научно-практической конференции «Пути сохранения репродуктивного здоровья женщин и его значение в решении демографических проблем» (Астрахань, 2007); IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии» (Нижний Новгород, 2008), XIII Всероссийском научном форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2009), научно-практической конференции «Новые технологии физиотерапии в акушерстве и гинекологии» (Санкт-Петербург, 2010), Всероссийской научно-практической интернет-конференции с международным участием «Современные аспекты разработки и совершенствования технологии лекарственных форм» (Курск, 2011). Публикации. По материалам исследований диссертационной, работы опубликовано 18 научных работ, в том числе 4 работы в рецензируемых ВАК изданиях.

Основные положения, выносимые на защиту: технология- мягких ЛФ,- содержащих БАВ ЛГ озера Эльтон, на гидрофобных, гидрофильно-липофильных и гидрофильных основах;

- технология-суппозиториев ректальных, содержащих масляный раствор ЛК из ЛГ озера Эльтон, на гидрофобной основе;

- результаты исследований антирадикальной, иммунотропной активности средства «Эльтон»; результаты исследований противовоспалительной, ранозаживляющей и противоожоговой активности разработанных ЛФ.

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2-5), общих выводов, списка литературы и приложений. Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, содержит 21 таблицу, 20 рисунков, 4 схе

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Плетнева, Ирина Владимировна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

Разработана технология лекарственных форм (олеогель «Эльтон», эмульсионная мазь «Эльтон» на основе МЦ, мазь «Эльтон» на основе ПЭО и суппозитории ректальные «Эльтон»), содержащих БАВ лечебной грязи озера Эльтон, соответствующих требованиям ГФ XI и цели назначения.

Технологическими исследованиями установлено, что разработанные мягкие лекарственные формы обладают оптимальными структурно-механическими свойствами. Эмульсионная мазь «Эльтон» на основе 7% МЦ характеризуется высокой степенью дисперсности (менее 50 мкм), мазь «Эльтон» на основе сплава П30-400:пэ0-1500 (2:1) обладает высокой осмотической активностью.

Впервые разработан оптимальный состав и технология суппозиториев ректальных «Эльтон» на гидрофобной основе, обладающих местным и резорбтивным действием.

Разработаны методы качественного и количественного анализа лекарственных форм, содержащих БАВ ЛГ озера Эльтон. Установлена высокая антирадикальная активность «Эльтона» в опытах in vitro, который в концентрации 0,2 мкг/мл обеспечивает гашение хе-милюминесценции 55,7 % (1,114 СОД).

Установлено иммуномодулирующее действие эмульсии «Эльтон», так при стимулировании фагоцитоза под действием эмульсии активность гранулоцитов возрастает на 30%.

Установлена выраженная противовоспалительная и ранозаживляющая -активность олеогеля «Эльтон», превышающая по активности офици-нальный препарат «Левомеколь».

Установлены условия и сроки хранения разработанных лекарственных форм: во флаконах светозащитного стекла в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С (олеогель «Эльтон» — 2 года, мазь «Эльтон» на основе ПЭО - 1,5 года, мазь «Эльтон» на основе МЦ - 1 год), для суппозиториев ректальных «Эльтон» при температуре не выше 10 °С — 1,5 года.

9. На разработанные лекарственные формы, содержащие БАВ ЛГ озера Эльтон, составлены нормативные документы в виде проектов фармакопейных статей и лабораторных регламентов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Плетнева, Ирина Владимировна, 2011 год

1. Абдуллабекова, P.M. Влияние антиоксидантов на стабильность полиненасыщенных жирных кислот / P.M. Абдуллабекова, Н.К Бабанова, Е.В. Патокина //Фармация. 1988. - № 3. - С. 38 - 42.

2. Авакумова, Н.П. Экологическая оценка низкоминерализованных пелои-дов Самарского региона и пелоидопрепаратов гуминового ряда/ Н.П. Авакумова // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной и физической культуры. — 2002. — № 6. -С. 37-40.

3. Агапов, А.И. Способ получения пелоидопрепаратов гуминового ряда/ А.И. Агапов, Н.П. Аввакумова, Е.К. Баталова// Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной и физической культуры. -1999. -№ 2. -С. 3335.

4. Адилов, В.Б. Классификация минеральных вод и лечебных грязей для целей их сертификации: Метод, указ. / В.Б. Адилов, Е.С. Бережнов, И.П.

5. Бобровницкий и др. Москва, 2000. — 78 с.

6. Азазарова, Г.А. Диадинамофорез цельной и разбавленной рапы у больных ревматоидным артритом/ Г.А. Азазарова, Е.П. Малькова // Грязевые препараты: сб. науч. тр. / Пятигорский НИИКиФ, ТНИИК. — Томск, 1981. — С. 102-106.

7. Алексеева, И.В. Технологические и биофармацевтические основы создания, лекарственных форм, содержащих местный анестетик анилокаин: Автореф. д. фарм. наук / И.В. Алексеева Пермь, 2007. -51 с.

8. Алексеева, И.В. Разработка состав и технологии мази для лечения II фазы раневого процесса/ И.В. Алексеева, Л.Н. Олешко, В.И. Панцуркин //Фармация. -2004. -№1 -С. 34-37.

9. Антипова, И.И. Интенсивный режим пелоидотерапии в пульмонологии / И.И. Антипова, Т.Н. Зарипова, Г.В. Ларионов, И.Н. Смирнова // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной и физической культуры. — 1998. -№ 4.-С. 21-23.

10. Аркуша, A.A. Оценка консистенции липофильных мазей / A.A. Аркуша, И.М. Перцев, В.Д. Безуглый //Хим.-фарм. журн. -1981. -№10. -С. 95-98.

11. Астраханова, М.М. Новые лекарственные средства в виде мазей и гелей, разработанные в НИИ Фамации / М.М. Астраханова, К.В. Алексеев // Фармацевтическая наука и практика в новых социально-экономических условиях. 1997. -С. 171-175.

12. Ахметова, Т.А. Обоснование оптимума реологических параметров глазных гелей/ Т.А. Ахметова, С.Н. Егорова //Фармация. — 2008. № 4—С. 43-45.

13. Ахмед, И. М. Разработка составов, технологии и исследование мазей с эритромицина эстолатом для лечения местных гнойно-восполительных процессов: Автореф. к. фарм. наук / И.М. Ахмед Курск, 2003. -22 с.

14. Багирова, В.Л. Мази современный взгляд на лекарственную форму / В.Л.•ч

15. Багирова, Н.Б. Демина, H.A. Кулинченко //Фармация 2002. —№* 1. -С. 24-26.

16. Балабан, И.Э. Пелоидоинтерференцтерапия больных хроническим об-структивным бронхитом,на курорте / И.Э. Балабан, Г.Н. Пономаренко // Вопросы курортологии, физиотерапии'и лечебной и физической культуры.- 2002. -№ 6. -С. 11-14.

17. Баранцев, Ф.Г. Динамика показателей минерального обмена у больных остеохонрозом позвоночника под влиянием пелоидотерапии/ Ф.Г. Баранцев, Л.П. Баранцева, О.В. Татков, С.А. Откидич // Военно-медицинский журнал—1999. -Т. 320-№ 12.-С. 35-38.

18. Баранцев, Ф.Г. Динамика липидного профиля под воздействием пелоидотерапии у больных холециститом/ Ф.Г. Баранцев, Л.М. Клячкин, A.M.

19. Щеголькова// Военно-медицинский журнал. 1998. — Т. 319, № 7. -С. 46-49.

20. Баринова, Е.А. Обоснование профилактики послеоперационных внутри-брюшинных спаек: Автореф. к.мед. наук / Е.А. Баринова.-Волгоград, 2003. -22 с.

21. Барнацкий, В.В. Влияние радоно- и пелоидотерапии на функциональное состояние и качество жизни больных серонегативным спондилоартрита-ми / В.В. Барнацкий// Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной и физической культуры. 2005. - № 3. -С. 26-29.

22. Беликов, В:Е. Спектрофотометрический анализ многокомпонентных ЛФ / В.Е. Беликов, E.H. Вергейчик / Человек-и лекарство: Тез. док. Рос. нац. , конгр. — М., 1995. -С. 318.

23. Вузовский, А.Н. Разработка составов и технологии суппозиторных основ дифильного типа/ А.Н: Вузовский, И.А. Казарян// Фармация. -1988. —№ 5.-С. 21-23.

24. Вайсфельд, Д.Н. Лечебное применение грязей/ Д.Н. Вайсфельд, Т.Д. Ео-луб. -Киев: Здоров'я; 1980. -144 с.

25. Берниковский В.В. Биотехнологическая разработка некролитической мази и её исследование: Автореф.: к.б. наук / В.В: Берниковский — Краснодар, 2007. -24 с.

26. Волкова, О.В. Основы гистологии с гистологической техникой/ О.В.i

27. Волкова, Ю.К. Елецкий. -М.: Медицина, 1971. 201 с.

28. Вохминцева, JI.B. Особенности функциональной активности нейтрофи-лов у крыс с воспалением пародонта на фоне токсического повреждения печени/ Л;В. Вохминцева, H.H. Маянская, С.С. Рымарь // Бюллетень сибирской медицины. 2007. - № 2-С. 11—16.

29. Гараничева; О.В. Исследование состава суппозиториев! с экстрактом стальника/ О.В. Гараничева, В.И. Погорелов, В.А. Карпено^// Фармация. 2010. -№ 2-С. 40-41.

30. Гаврилин, М.В. Использование полиэтиленоксидов для создания мази нистатина/ М.В. Гаврилин, A.B. Подлужная //Хим-фарм. журн-2002,— №3.-С. 51-53.

31. Гаврилин, М.В. Изучение возможности использования геля полиэтиле-ноксида в фармации/ М.В. Гаврилин, Е.В. Компанцева, Л.С Ушакова и др.// Фармация. 1998. -№ 2.-С. 20-22.

32. Гаврилов, A.C. Масляно-поливитаминный препарат/ A.C. Гаврилов, А.Ф. Ивакин, В.В. Зырянов и др. // Хим. — фарм. журнал. — Т. 36, № 9. — 2002. С. 52-54.

33. Гараничева, О.В. Исследование состава суппозиториев с экстрактом стальника/ О.В. Гараничева, В.И. Погорелов, В.А. Карпенко// Фармация. — 2010. —№ 2.-С. 40-41.

34. Государственная фармакопея Российской федерации. -ХП-изд.-М: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. Вып 1.-704 с.

35. Государственная фармакопея СССР. XI - изд. - М.: Медицина, 1987. -Вып 1. — 336 с.

36. Горбунов, Ю.В. Эффективность СМТ-электрофореза торфяной грязи при первичном хроническом доудените / Ю.В. Горбунов, С.П. Субботин, А.Е. Шкляев // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной и физической культуры- 2006. № 4. - С. 25-27.

37. Горчакова, Г.А. Значение воздействия грязи на биоэнергетические процессы (экспериментальное исследование)/ Г.А. Горчакова, А.Ф. Лещин-ский // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной и физической культуры. 1983. - № 1. - С. 8-14.

38. ГОСТ Р 51487-99 «Масла растительные и жиры животные. Метод определения перекисного числа».

39. ГОСТ 29188.3-91 «Изделия косметические. Методы определения стабильности эмульсии».

40. Григорьева, В.Д. Применение пелоидов низких температур в лечении больных ревматоидным артритом (Сообщение I) / В.Д. Григорьева, Д.Р. Мамиляева //Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной и физической культуры. -1994. № 5. - С. 17-21.

41. Григорьева, В.Д. Применение низкотемпературной пелоидотерапии в лечении больных ревматоидным артритом (Сообщение II)/ В.Д. Григорьева, Д.Р. Мамиляева // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной и физической культуры. —1995. — № Г. С. 20-22.

42. Грицаенко, И.С. Изучение реологических свойств и высвобождения из аэросилсодержещих мазевых основ/ И.С. Грицаенко, И. Эрёш, М.М. Ас-траханова и др.//Фармация. 1981. № 6. -С. .28-32.

43. Громовая, В.Ф. Некоторые особенности действия аскорбиновой кислоты на окислительно-восстановительнью реакции с участием кислорода/ В.Ф. Громовая; Г. С. Шаповал, И.С. Миронюк, В.И. Пивень //Хим. фарм. журн. - 1996. - № 7.-C. 3-5.

44. Гузев К.С. Влияние мазевой основы на<фармакокинетику метилурацила/ К.С. Гузев, Ю.П. Архапчев, В.И: Ноздрин// Фармация. 2008. - № 6. -С. 47-51. .

45. Гунько, В.Г. Изучение осмотической активности некоторых мазевых основ / В.Г. Гунько, A.A. Гунько, 11.М. Мусиенко //Хим. фарм. журн. — 1982. -№ З.-С. 89-91.

46. Давыдова, О.Б. Пелоидотерапия больных гипертонической' болезнью/ О.Б. Давыдова, Н:В. Львова: //. Вопросы; курортологии, физиотерапии и лечебной и физической культуры-1994. -№ 5. -С. 3^4.

47. Гусов, P.M. Изучение реологических параметров и разработка офтальмологического геля азитромицина / P.M. Гусов, Л.П. Овчаренко// Фар-. мация. -2010. —№ 1. -С. 32-35

48. Даценко, Б.М. Местное лечение гнойных ран/ Б.М: Даценко, Б.М. Кос-тюченок, И.М. Перцев и др: //Хим. -фарм. журн. -1984. -№ 1. -С.136-141. '

49. Дегтярев, И.А. Ионол. Распределение вюрганизме, метаболизм и биологическое действие. II. Биологическое действие ионола (Обзор) / И.А. Дегтярев, Т.Е. Заиков // Хим.-фарм. журн: 1985. - Т. 19, № 10. - С. 1160-1168.

50. Демченко Ю.Т. Разработка суппозиториев на основе твердых эмульсий и жировых растительных экстрактов: Автореф.к. фарм. наук/ Ю.Т. Демченко— Санкт-Петербург, 2006. — 25 с.

51. Деменева, JI.A. О роли простагландинов в механизме действия лечебных грязей /JI.A. Деменева, Е.М. Иванов, C.B. Исай // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной и физической культуры. — 1986. —№ 2. — С. 31-34.

52. Деффель К. Статистика в аналитической химии. Пер. с нем. М. : Мир, 19941-268 с.

53. Джабарова, Н:К. Витаминные комплексы как один из показателей^биологической активности пелоидов/ Н.К. Джабарова; О.А. Карелина, Н.Г. Клопотова // Вопросы курортологии, физиотерапии! и лечебной и физической культуры—1997. — № 2. С. 25-27.

54. Дзюба, В.Ф. Стандартизация детской лекарственной формы «Суппозитории с винпоцетином» / В.Ф. Дзюба. С.А. Боева, А. А. Смирных, А.И. Сливкин, Ю.А. Полковникова // Фармация. —2009! — № 7. -С. 14-16.

55. Диб Хала Хасан. Инверсия действия» антиоксидантных веществ в модельных системах с металлозависимой индукцией свободно-радикального окисления липидов: Автореф. к.фарм. наук / Диб Хала Хасан-Волгоград, 2007. -51 с.

56. Дикке; Г.Б. Использование лечебных грязей Балдоне в гинекологической практике во внекурортных условиях: Руководство для врачей / Г.Б. Дикке. —Москва, 2006. 28 с.

57. Добротворский, А. Е. Фармацевтические факторы, оказывающие влияние на высвобождение и всасывание салициловой кислоты из мази / А.Е. Добротворский // Фармация. -1973. № 5. -С.22-25.

58. Евдокимова Е.В. Влияние Учумской грязи на структурно-функкциональное состояние мембран эритроцитов в динамике лечения у больных остеоартрозом позвоночника: Автореф. к.мед. наук / Е.В. Евдокимова—Красноярск, 2005. —24 с.

59. Ефремова, Е.Б. Отбор и лечение больных хроническим сальпингоофо-ритом в условиях курорта Эльтон Волгоградской области: метод, реком. / Е.Б. Ефремова. — Волгоград, 1987. —20 с.

60. Евсеева, М.М. Применение пеллоидов в комплексном лечении псевдоэрозий шейки матки / Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний// Под редакцией В.И. Кулакова, JI.B. Ада-мян.-М.: Пантори. -2005. -С. 357-358.

61. Евсеева, М.М. Тамбуканская иловая грязь и ее фармацевтические препараты/ М.М: Евсеева, Х.Г Карагулов// Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной и физической культуры-2007. -№ 6. -С. 42-46.

62. Жаркин, H.A. Бальнеологические средства озера Эльтон: Информационное письмо/ H.A. Жаркин, A.B. Симонян. Волгоград: Бланк, 2006. -38 с.

63. Земсков, A.M. Иммунная реактивность.и генетические маркеры крови: Монография / A.M. Земсков, В.М. Земсков, A.B. Караулов и др.-М.: По-лидиз. -1999.-310 с.

64. Зверева Е.Ю. Изучение противовоспалительных свойств липоевой кислоты и разработка ее лекарственной формы для наружного применения: Автореф. к.фарм. наук / Е.Ю. Зверева. — Тюмень, 2006. —22 с.

65. Золоторева, Т.А. О роли химического фактора в биологическом действии лечебной грязи- / Т.А. Золоторева //Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной и физической культуры- 1988.- № 2.- С. 50-52.

66. Зуннунов, З.Р. Иодобромная бальнеотерапия при ишемической болезни сердца / З.Р. Зуннунов// Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной и физической культуры-2008. -№ 3. С. 42-43.

67. Иванов, Е.М. Пелоидотерапия в комплексном восстановительном лечении больных хроническим бронхитом/ Е.М. Иванов, О.В Шакирова, Н.С. Журавская // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной и физической культуры — 2002. -№ 4. С. 18-21.

68. Иванов, В.М. Ультрафиолетовое облучение крови и пелоидотерапия больных хроническим бронхитом / Е.М. Иванов, О.В Шакирова, Н.С. Журавская // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной и физической культуры.—, 2001. — № 4. С. 13-17.

69. Иванова С.А. Фармакотехнологические аспекты создания противовоспалительного средства на основе экстракта босвелии: Автореф. к.фарм. наук / С.А. Иванова- Москва, 2008. -22 с.

70. Камаева, С.С. Биофармацевтическая оценка основ мази с этонием/ С.С. Камаева, JI.A. Поцелуева, Р.С Сафиуллин //Фармация. -2005. № 4. - С. 33-34.

71. Карагулов, Х.Г. Переработка пелоидов тамбуканского озера / Х.Г Кара-гулов, Э.Ф Степанова, A.B. Крикова //Фармация. 2006. - № 2. -С. 2225.

72. Карагулов, Х.Г. Разработка малоотходной технологии лекарственных препаратов пелоидов Тамбуканского озера, их исследование и стандартизация: Автореф. к.фарм. наук / XT. Карагулов- Пятигорск, 2002. — 21 с.

73. Караулов, A.B. Клиническая иммунология и аллергология /A.B. Караулов, A.M. Земсков, В.М. Земсков. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. — 651 с.

74. Кирш/ Ю;Э:; Лекарственные композиции продленного действияша полимерной основе: состав, строение и формы применения- (обзор) / Ю.Э. Кирш //Хим. -фарм. журн. 1985. № 9. -С. 1105-1111.

75. Кирюхин, Ю.Н. Сравнительная оценка реологических показателей и термостабильных свойств эмульсионной и вазелиновой основ/ Ю.Н Кирюхин, P.F. Заславская, Н.Е. Козлова, М.Х Елузман //Фармация. -1975; -№ 2. -С. 24-26.

76. Кисилёва, Г.С. Приборы и методы по оценке: фармацевтической доступности лекарственных форм / Г.С. Кисилёва; А.И. Тенцова //Фармация.-1992.-№ 4.-С. 58-62.

77. Климанова, Е. И. Влияние пропиленгликоля на высвобождение полифе-нольных соединений; из гелей сабельника болотного 7 Е.И. Климанова,

78. Н.Б. Демина, В.Ф. Охотникова, O.JI. Сайбель// Фармация. -2008. —№ 8. — С. 30-31.

79. Кобзарева Е.В. Разработка и исследование многокомпонентных мазей на полимерной основе с фурацилином и этакридина лактатом для лечения местных гнойно-воспалительных процессов: Автореф.к.фарм. наук/ Е.В. Кобзарева.- Курск, 2000. —23 с.

80. Ковалев, М.И. Низкоинтенсивное и высокоэнергетичесое лазерное излучение в акушерстве и гинекологии / М.И. Ковалев, В.Н. Зуев-М.:Техника, 2004.- 170 с.

81. Колбаева Х.Б. Разработка составов и технологии вагинальных лекарственных форм противовоспалительного и ранозаживляющего действия: Автореф. к. фарм. наук/Х.Б. Колбаева-Москва, 1993. -21 с.

82. Корчажкина, Н.Б. Применение некоторых новых технологий восстановительной медицины при хроническом простатите/ Н.Б. Корчажкина, A.A. Ли, К.В. Котенко //Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной и физической культуры. —2007. -№ 6. С. 34-42.

83. Кузина, М.И. Раны и раневая инфекция / М.И. Кузина, Б.М. Костюченок. М: Медицина, 1990. -С. 592.

84. Кулевская, В.Л. Изучение стабильности ß-каротина в комплексах с фос-форлипидами/ В.Л. Кулевская, O.A. Коренева, Ю.А. Лимаренко // Хим. -фарм. журн. 2002. -№ 1-С. 35-38.

85. Куликов, Г.В. Оценка биологического состояния пелоидов в условиях загрязнений пестицидами / Г.В Куликов, В.И Зотова, Н.Ю. Тишкова, М.И. Афанасьева // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной и физической культуры. -1991. -№ 1- С. 52- 55.

86. Кусова, Р. Дз. Разработка геля и эмульсионной мази с маслом лоха /Р. Дз Кусова//Фармация. 2006. - № 6. - С. 30- 32.

87. Кутузова, И.В. Реологические свойства мазей с полиненасыщенными жирными кислотами микробиологического происхождения / И.В. Кутузова, Ю.В. Степанов, Н.Т. Бабанова , Тенцова А.И. //Фармация. 1991. -№2.-С. 30-34.

88. Кутузова, И.В. Создание многокомпонентных мазей с полиненасыщенными жирными кислотами, обладающими местноанестезирующей активностью / И.В. Кутузова, А.И. Тенцова, Н.К. Бабанова и др. //Фармация- 1992. № 3. - С. 12- 16.

89. Кутц, Г. Косметические кремы и< эмульсии: состав, получение, методы испытаний/ Г. Кутц, С. Хеннинг, Н. Люгц: Пер. с нем. A.C. Филлипова — М.: Косметика и медицина, 2004. — 272 с.

90. Кутузова, И.В. Сравнительная» оценка высвобождения* препарата полиненасыщенных жирных кислот из мазей в опытах in vitro и in vivo/ И.В. Кутузова, А.И Тенцова, Н.Т. Бабанова, A.B. Николаев, Л.А. Мамедов // Фармация—1990. —№ 1. -С. 18—21.

91. Кутузова, И.В. Технология-и исследование мазей, содержащих композицию биополиена и каротилина/ И.В. Кутузова, А.И. Тенцова, Н.Т. Бабанова //Фармация- 1994. № 3. - С 30-36.

92. Лещинский; А.Ф. Влияние пелоидотерапии на микросомальную энзимную систему печени/ А.Ф. Лещинский, Т.А. Золоторева, З.И. Зуза //Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной и физической культуры. 1980. - № 5.-С. 35- 39.

93. Лещинский, А.Ф. Исследование биоэнергетических механизмов действия лечебных грязей/ А.Ф. Лещинский, Е.В. Чернецкая // Вопросы курортологи, физиотерапи и лечебной физкультуры. 1982 — № 1.-С. 30-35.

94. Лукьяненко, Д.Ф. О роли гипофиза в механизме регуляции содержания гистамина в крови при грязевых процедурах / Д.Ф. Лукьяненко // Грязевые препараты: сб. науч. тр./ Пятигорский НИИКиФ, ТНИИК. Томск, 1981. —С. 79-80.

95. Лучанинова, В.Н. Эффективность лечения кожных заболеваний минеральными водами месторождения Чистоводное/ В.Н. Лучанинова; А.П. Каргина, В.В. Рудич //Вестник дерматологии и венерологии. 1995. - № З.-С. 37-38.

96. Малкин, А.Я. Реология: концепция, методы, приложения: пер. с англ. / А.Я. Малкин, А.И. Исаев СПб.: Профессия, 2007. - 560 е., ил

97. Матис, Е.Я. Оценка антиокислительной способности лечебной грязи / Е.Я. Матис, В.Н. Буркова, С.И. Писарева // Препараты из лечебной грязи и рапы: Сб. науч. тр. / Томский научно-исследовательский институт курортологии. Томск, 1983.-С. 19-22.

98. ПО.Машковский, М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд. перераб. испр. и доп.- М.: Новая волна, 2006. -1206 с.

99. Ш.Мичник, О.В. Исследования реологические свойства мазей, содержащих различные фитокомплексы / О.В. Мичник, Э.Ф. Степанова, В.В. Глады-шев //Фармация. 1993. - Т. 32, №1. - С. 21'- 24.

100. Мизина, П.Г. Введение лекарственных веществ через кожу — достижения и перспективы (обзор)/ П.Г. Мизина, В.А. Быков, Ю.И. Настина, Е.А. Фоменко // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. -2004. № 1. — С. 176-183.

101. Меркулова, Г.А. Ультрафонофорез Тамбуканской грязи у ликвидаторов на Чернобольской АЭС. / Г.А. Меркулова // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной и физической культуры. — 2008. № 4. - С. 47 -48.

102. И4.Могилевич, И.М. Полимерные системы для регулируемого выделения лекарственных веществ / И.М. Могилевич, Н.В. Мейя //Хим. фарм. журн. - 1989. - №3.-С. 361 -371.

103. Моисеева, А.Е. Создание новой лекарственной формы мази офлокса-цина/ А.Е. Моисеева, H.A. Софронова, Л.П. Донцова, Н.И. Эвич, Л.К. Коростелева //Фармация- 2001. - № 4. - С. 14-16.

104. Муравьев, И.А. Исследования реологических свойств гидрофильных мазей глицерама/ И.А. Муравьев, Т.Ю. Манджиголадзе //Фармация. -1997.- Т. 46, № 1.-С. 15-19.