Экстрагирование растительного сырья системами ограниченно смешивающихся растворителей в технологии сухих экстрактов на примере зверобоя продырявленного и клевера лугового тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Сорокин, Владислав Валерьевич

• Сорокин, Владислав Валерьевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Сорокин, Владислав Валерьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Экстрагирование биологически активных веществ из лекарственного растительного сырья в технологии фитопрепаратов

1.2 Особенности технологии лекарственных средств на основе сухих экстрактов растительного происхождения

1.3. Современное использование зверобоя продырявленного травы и клевера лугового травы в производстве фитопрепаратов Выводы по главе

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Растительное сырье

2.2 Экстрагенты

2.3 Вспомогательные вещества и реактивы

2.4 Методы товароведческого анализа растительного сырья

2.5 Методы анализа извлечений из растительного сырья

2.6 Методы анализа сухого экстракта

2.7 Определение физико-химических и технологических свойств сухих экстрактов и гранулятов

2.8 Контроль качества таблеток

2.9 Анализ твердых желатиновых капсул

2.10 Статистическая обработка результатов

Глава 3 РАЗРАБОТКА ПРОЦЕССА ЭКСТРАГИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ СИСТЕМОЙ РАЗНОПОЛЯРНЫХ ОРГАНИЧЕСКИХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ

3.1 Выбор состава двухфазной системы, состоящей из разнополярных органических растворителей

3.2 Экстрагирование зверобоя продырявленного системой изобутиловый спирт - этиловый спирт- вода

3.3 Экстрагирование ЛРС системой хлороформ- этиловый спирт- вода

3.4 Экстрагирование ЛРС системой бензин - этиловый спирт - вода

Выводы по главе

Глава 4 РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ЭКСТРАГИРОВАНИЯ И ПОЛУЧЕНИЯ СУХИХ ЭКСТРАКТОВ ЗВЕРОБОЯ

ПРОДЫРЯВЛЕННОГО ТРАВЫ

4.1 Разработка технологии экстрагирования зверобоя продырявленного травы

4.2 Разработка технологии сухого экстракта зверобоя продырявленного травы, обогащенного антраценпроизводными

Выводы по главе

Глава 5 РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ЭКСТРАГИРОВАНИЯ И ПОЛУЧЕНИЯ СУХИХ ЭКСТРАКТОВ КЛЕВЕРА ЛУГОВОГО ТРАВЫ

5.1 Изучение качественного состава биологически активных веществ в клевере луговом траве

5.2 Экстрагирование клевера лугового водно-спиртовыми смесями

5.3 Экстрагирование клевера системой экстрагентов с целью получения экстрактов, обогащенных БАВ 147 5.4. Получение сухих экстрактов клевера лугового травы

Выводы по главе

Глава 6 РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК И КАПСУЛ НА ОСНОВЕ СУХИХ ЭКСТРАКТОВ ЗВЕРОБОЯ ПРОДЫРЯВЛЕННОГО И КЛЕВЕРА ЛУГОВОГО

6.1 Разработка состава и технологии таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, на основе сухих экстрактов зверобоя продырявленного 162 6.2 Разработка состава и технологии получения капсул на основе сухого экстракта клевера лугового

Выводы по главе

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экстрагирование растительного сырья системами ограниченно смешивающихся растворителей в технологии сухих экстрактов на примере зверобоя продырявленного и клевера лугового»

Одним из основных направлений развития фармацевтической науки и практики является совершенствование технологии экстрагирования лекарственного растительного сырья (ЛРС) с целью повышения выхода БАВ, качества и расширения ассортимента фитопрепаратов.

В технологии фитопрепаратов перспективным является метод двухфазной экстракции (ДЭ) (Вайнштейн, 1999; Каухова, 2004), однако до сих пор в качестве гидрофобной фазы в системе использовался масляный или жировой компонент, выделение БАВ из которого представляет значительные трудности, при этом достигаемое увеличение выхода липофильных компонентов не сопровождалось увеличением выхода гидрофильных БАВ.

Замена масляного компонента двухфазной системы на органический легколетучий растворитель может позволить, при его последующем удалении, получать сухие экстракты, обогащенные как липофильными, так и гидрофильными БАВ, для дальнейшего создания на их основе новых фитопрепаратов.

В связи с этим актуальной является разработка технологий экстрагирования лекарственного растительного сырья системами экстрагентов, состоящими из разнополярных ограниченно смешивающихся органических растворителей с получением экстрактов, обогащенных БАВ с целью дальнейшего их введения в состав различных лекарственных форм.

При проведении исследований по интенсификации технологических процессов, разработке технологии фитопрепаратов актуальным является максимально возможное использование потенциала как известных к применяемых лекарственных растений, так и новых перспективных видов. Таким видом ЛРС является трава клевера лугового, все шире используемая в практической медицине для получения средств, обладающих гиполипидимическим, антисклеротическим, сосудоукрепляющим, противовоспалительным, желчегонным, диуретическим, противоязвенным и регенирирующим функцию печени действиями (Бабаскин и др., 1992, 2002; Вгоззпег, 2004; Гаврилин и др., 2005).

Другим, актуальным в совершенствовании технологии фитопрепаратов объектом, является зверобой продырявленный. В связи с появлением в последние годы на отечественном рынке зарубежных антидепрессантных препаратов на основе травы зверобоя, стандартизируемых по содержанию антраценпроизводных, возникла необходимость разработки обогащенных антраценпроизводными, эффективных, импортозамещающих средств, поскольку состояние депрессии, требующее лечения, испытывает почти 20 % взрослого населения и приблизительно у 8 % взрослых отмечается серьезные депрессивные нарушения (Горьков и др., 2000; Кегшск, 2002).

Таким образом, существует объективная необходимость в решении вопроса стандартизации сырья и препаратов зверобоя по содержанию антраценпроизводных, поскольку в настоящее время действующая НД предусматривает стандартизацию травы зверобоя и его препаратов лишь по содержанию суммы флавоноидов в пересчете на рутин.

Учитывая вышеизложенное, актуальным явилась теоретически обоснованная разработка технологии экстрагирования растительного сырья системами органических растворителей с получением экстрактов, обогащенных БАВ.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационной работы явилось теоретическое обоснование и экспериментальная разработка технологии экстрагирования системами ограниченно смешивающихся органических растворителей лекарственного растительного сырья с получением экстрактов, обогащенных БАВ.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие основные задачи:

1. Научно обосновать и экспериментально разработать с применением методов математического планирования составы систем экстрагентов, позволяющие максимально извлекать сумму биологически активных веществ из JIPC на примере зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum L.) и клевера лугового (Trifolium pratense L.), а также направленно осуществлять процесс экстрагирования БАВ. Определить влияние параметров экстрагирования J1PC на выход БАВ из растительного лекарственного сырья.

2. Научно обосновать и разработать технологию сухих экстрактов зверобоя травы и клевера травы из полученных извлечений, обогащенных антраценпроизводными и изофлавоноидами.

3. Разработать состав и технологию таблеток сухого экстракта зверобоя продырявленного травы, обогащенных антраценпроизводными, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Изучить возможность введения на стадии упаривания в жидкие извлечения вспомогательных веществ, позволяющих улучшить технологические и физико-химические показатели получаемых сухих экстрактов.

4. Разработать состав и технологию капсул с сухим экстрактом клевера лугового травы. Предложить для их стандартизации основные показатели качества и определить сроки годности.

5. Составить проекты нормативной документации на сухой экстракт клевера лугового травы и зверобоя продырявленного травы, а также на полученные на их основе твердые лекарственные формы.

Научная новизна

Впервые теоретически обоснованы и экспериментально разработаны основы технологии экстрагирования растительного сырья системами экстрагентов, включающих летучие органические растворители, с целью получения сухих экстрактов. На примере зверобоя и клевера лугового показано, что разработанная технология обеспечивает более высокий выход липофильных и гидрофильных БАВ, а сухие экстракты отличаются от экстрактов, получаемых известными методами, более широким спектром извлекаемых БАВ. позволяющие максимально извлекать сумму биологически активных веществ из JIPC на примере зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum L.) и клевера лугового (Trifolium pratense L.), а также направленно осуществлять процесс экстрагирования Б Aß. Определить влияние параметров экстрагирования JIPC на выход БАВ из растительного лекарственного сырья.

2. Научно обосновать и разработать технологию сухих экстрактов зверобоя травы и клевера травы из полученных извлечений, обогащенных антраценпроизводными и изофлавоноидами.

3. Разработать состав и технологию таблеток сухого экстракта зверобоя продырявленного травы, обогащенных антраценпроизводными, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Изучить возможность введения на стадии упаривания в жидкие извлечения вспомогательных веществ, позволяющих улучшить технологические и физико-химические показатели получаемых сухих экстрактов.

4. Разработать состав и технологию капсул с сухим экстрактом клевера лугового травы. Предложить для их стандартизации основные показатели качества и определить сроки годности.

5. Составить проекты нормативной документации на сухой экстракт клевера лугового травы и зверобоя продырявленного травы, а также на полученные на их основе твердые лекарственные формы.

Научная новизна

Впервые теоретически обоснованы и экспериментально разработаны основы технологии экстрагирования растительного сырья системами экстрагентов, включающих летучие органические растворители, с целью получения сухих экстрактов. На примере зверобоя и клевера лугового показано, что разработанная технология обеспечивает более высокий выход липофильных и гидрофильных БАВ, а сухие экстракты отличаются от экстрактов, получаемых известными методами, более широким спектром извлекаемых БАВ.

Исследована зависимость состава получаемых извлечений от полярности фаз двухфазной системы экстрагентов. Установлено, что системы с близкой полярностью фаз обеспечивают преимущественно экстракцию суммарного комплекса липофильных и гидрофильных БАВ, тогда как резко разнополярные системы более эффективны для получения раздельно сухих экстрактов, обогащенных липофильными или гидрофильными веществами, что позволяет, создавая определенное соотношение фаз, осуществлять направленный процесс экстрагирования БАВ.

Изучено влияние вспомогательных веществ на технологические и физико-химические показатели сухих экстрактов зверобоя продырявленного. Показано, что добавление порошка лактозы на стадии упаривания извлечений улучшает технологические свойства целевого продукта.

Практическая значимость

Разработан состав систем экстрагентов, обеспечивающий выход антраценпроизводных до 61,0%, что в 2 раза превышает выход антраценпроизводных, достигаемый при экстрагировании зверобоя в аналогичных условиях спиртом этиловым 40%. Выход флавоноидов при этом увеличивается в 1,5-2 раза.

Разработаны состав и технология таблеток с сухим экстрактом зверобоя, обогащенных АП, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Разработана технология и состав капсул с сухим экстрактом клевера.

Обоснован состав систем экстрагентов, обеспечивающий выход изофлавоноидов из сырья клевера лугового до 92%, что в 1,8 раза превышает их выход при экстракции спиртом этиловым 70%; при этом в экстрагент переходит 75-80% суммы ситостеринов, практически не извлекающихся при традиционной экстракции.

Получены сухие экстракты клевера лугового с содержанием изофлавоноидов - 11,7%, ситостеринов - 0,2%. Показана возможность как совместного, так и раздельного упаривания фаз двухфазной системы экстрагентов.

Составлены проекты ФСП на сухой экстракт зверобоя продырявленного травы и клевера лугового травы, а также на таблетки с сухим экстрактом зверобоя и на твердые желатиновые капсулы с сухим экстрактом клевера. Разработаны технологические схемы производства предлагаемых лекарственных средств. Разработан лабораторный регламент на производство сухого экстракта зверобоя с лактозой.

Материалы по разработке процесса экстрагирования БАБ из лекарственного растительного сырья системами органических растворителей используются в учебном процессе Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии (СПХФА) и Пятигорской фармацевтической академии при изучении дисциплин «Химия и технология фитопрепаратов» и < «Фармацевтическая технология» по специальностям 2400901 «Биотехнология» и 060108 «Фармация», а также при обучении слушателей и интернов на факультете дополнительного профессионального образования ФДПО СПХФА (акты внедрения от 06.10.2008, 18.11.2008).

Установленные закономерности экстрагирования растительного сырья системами ограниченно смешивающихся органических растворителей используются в научно-исследовательской работе, проводимой на кафедре промышленной технологии лекарственных препаратов СПХФА.

Апробация работы

Материалы диссертации прошли апробацию на Международном конгрессе "Традиционная медицина — 2007", Москва, 2007г., на региональной научной конференции студентов и аспирантов СПХФА «Молодые ученые — практическому здравоохранению», Санкт-Петербург, 2007, на межрегиональной конференции Пятигорской фармацевтической академии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции», Пятигорск, 2006, 2007, на межрегиональной конференции

Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии «Фамация из века в век», Санкт-Петербург, 2008.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 2 в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК».

На защиту выносятся:

1. Результаты теоретической и экспериментальной разработки процесса экстрагирования системами, состоящими из ограниченно смешивающихся органических растворителей, позволяющих осуществлять направленный процесс извлечения комплекса действующих веществ.

2. Обоснование и разработка технологии сухих экстрактов, обогащенных БАВ зверобоя и клевера из извлечений, полученных методом экстракции системами органических растворителей.

3. Обоснование и разработка составов твердых лекарственных средств с сухими экстрактами зверобоя продырявленного травы и клевера лугового травы.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложений. Работа изложена на 198 страницах машинописного текста, содержит 49 таблиц и 91 рисунок. Список литературы включает 135 источников, в том числе 30 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Сорокин, Владислав Валерьевич

выводы

1. Впервые теоретически обоснована и экспериментально разработана технология экстрагирования ЛРС системами ограниченно смешивающихся органических растворителей, позволяющая целенаправленно осуществлять процесс экстракции и максимально извлекать комплекс БАВ из лекарственного растительного сырья.

2. Исследована зависимость состава получаемых извлечений от полярности фаз системы экстрагентов. Установлено, что системы, содержащие экстрагенты с близкой полярностью фаз (спирт изобутиловый — спирт этиловый -вода) обеспечивают извлечение суммарного комплекса липофильных (хлорофиллы, фитостерины) и гидрофильных (флавоноиды, антраценпроизводные) БАВ, тогда как резко разнополярные системы (бензин-спирт этиловый-вода) более эффективны для получения извлечений, обогащенных или липофильными, или гидрофильными БАВ. Системы с хлоруглеводородными растворителями могут быть использованы для достижения обеих целей.

3. Впервые показано, что применение в составе систем экстрагентов, состоящих из ограниченно смешивающихся органических растворителей позволяет увеличить выход флавоноидов и антраценпроизводных в 1,5-2 раза по сравнению с двухфазными системами экстрагентов на основе масляного и жирового компонента.

4. Показано, что наилучшей экстрагирующей способностью по отношению к флавоноидам, антраценпроизводным и производным хлорофилла обладает двухфазная система бензин - спирт этиловый - вода (2:2:1) при применении различных методов экстрагирования. При этом выход антраценпроизводных, как основных активных веществ травы зверобоя продырявленного, составляет 61,0%, что в 2 раза превышает выход антраценпроизводных, достигаемый при экстрагировании сырья спиртом этиловым 40%.

5. Установлено, что выход изофлавоноидов (фитоэстрогенов) из сырья клевера лугового при экстрагировании системой, состоящей из хлористого метилена, спирта этилового, воды (30:45:25), достигает 92%, что в 1,8 раза превышает их выход при экстракции спиртом этиловым 70%; при этом в извлечение переходит 75-80% суммы фитостеринов, практически не извлекающихся при экстракции водно-спиртовыми смесями.

6. Изучено влияние вспомогательных веществ на технологические и физико-химические показатели сухих экстрактов зверобоя продырявленного. Показано, что добавление лактозы на стадии упаривания извлечений уменьшает гигроскопичность, увеличивает сыпучесть и растворение сухого экстракта. Разработаны состав и технология таблеток сухого экстракта зверобоя продырявленного с лактозой (1:1), покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

7. В результате применения разработанной технологии экстрагирования с целенаправленным обогащением БАВ. Получены сухие экстракты клевера лугового с содержанием изофлавоноидов — 11,7%, фитостеринов — 0,2%. Разработана технология и состав капсул сухого экстракта клевера лугового травы. Предложены их основные показатели качества.

8. Разработана нормативная документация - проекты ФСП на «Сухой экстракт зверобоя продырявленного травы с лактозой (1:1)», «Сухой экстракт клевера лугового травы» и «Капсулы сухого экстракта клевера лугового».

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Сорокин, Владислав Валерьевич, 2009 год

1. А. с. 1744647 СССР, МКИ3 G 01 N 31/22. Способ количественного определения суммы антоцианов / А. Д. Рошаль, В. И. Циновый, В. Д. Орлов (СССР). -Бюл. №24. 1989.

2. Аксельруд, Г. А. Растворение твердых веществ / Г. А. Аксельруд, А. Д. Молчанов. — М. : Химия, 1977. 272с.

3. Аксельруд, Г. А. Экстрагирование (система твердое тело — жидкость) / Г. А. Аксельруд, В. М. Лысянский. Л. : Химия, 1974. - 256 с.

4. Алексеев, E. P. Mathcad 12 / Е. Р. Алексеев, О. В. Чеснокова. — M.: NT Press, 2005. 345с.

5. Антонов, В. И. Превращения зеленых пигментовпри экстракционной переработки древесной зелени хвойных / В. И. Антонов, В. И. Ягодин // Химия растиельного сырья. — 2006. №1. — С. 41 — 44.

6. Ахназарова, С. Л. Методы оптимизации эксперимента в химической технологии / С. Л. Ахназарова, В. В. Кафаров. — М.: Высшая школа, 1985. — 327с.

7. Бабаскин, В. С. Антиаритмические свойства суммы флавоноидов клевера лугового / В. С. Бабаскин, М. В. Киселевский, В. С. Добрянский // Фармация, 1992. №3. - С. 18-21.

8. Бабаскин, В. С. Влияние суммы флавоноидов, выделенных из клевера лугового, на моторику тонкой кишки / В. С. Бабаскин, М. В. Киселевский // Фармация, 1992.- №6.- с. 35-37.

9. Беленовская, JI. М. Продукты вторичного метаболизма Hypericum perforatum L. и их биологическая активность / Jl. М. Беленовская, A. JI. Буданцев // Растительные ресурсы 2004. - Т. 40. - №8. — С. 131-153.

10. Беленький, Б. Г. Тонкослойная хроматография в России / Б. Г. Беленький, Е. А. Гурковская, Ю. Д. Коган, В. Д. Красиков // 100 лет хроматографии.- М.: Наука, 2003. — 632с.

11. Бойчикова, Е.С. Хроматографические методы анализа / Е. С. Бойчикова, Е. Д. Брынзова, О. Ф. Мартуков JL: ЛТИ им. Ленсовета, 1990. — 26с.

12. Бубенчиков, Р.А. Флавоноиды фиалки трехцветной / Р.А. Бубенчиков, И.Л. Дроздова // Фармация, 2004. №2. - С. 11-12.

13. Бышовец, Р. Гелариум Гиперикум — современный антидепрессант растительного происхождения / Р. Бышовец // Аптека, 2001. №15. — С. 2224.

14. Власов, А. М. Индикаторные компоненты водных извлечений травы зверобоя / А. М. Власов, К. И. Эллер, Е. В. Чукарина, Н. А. Беседина // Фармация. 2006. - №4. - С. 15-18.

15. Воскобойникова, И. В. Применение супердезинтегрантов в твердых дозированных лекарственных формах / И. В. Воскобойникова и др. // Фармация. 2005. - №2. - С. 35-37.

16. ВФС 42-2733-96. Экстракт зверобоя сухой.

17. ВФС 42-2734-96. Таблетки сибектана 0,1 г.

18. Гаршев, А. В. Получение и исследование таблетированных лекарственных средств брусники и толокнянки: автореф. дис. . канд. фарм. наук / А. В. Гаршев. М., 2000. - 26с.

19. Георгиевский, В. П. Физико-химические и аналитические характеристики флавоноидных соединений / В. П. Георгиевский, А. И. Рыбаченко, A. J1. Казаков. — Издательство Ростовского университета, 1988. — 144с.

20. Горьков, В. А. Фитотерапия умеренных депрессий препаратами зверобоя (аналитичесий обзор) / В. А. Горьков, В. А. Раюшкин, И. В. Олейник и др. // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2000. — Т. 2. -№6. — С. 184-187.

21. Государственная Фармакопея СССР. Вып.1 и 2. / МЗ СССР. — 11-е изд., доп.- М.: Медицина, 1989. 826 с.

22. Гриненко, Н. А. Состав флавоноидов и производных антрахинона в Hypericum perforatum L. и Н. maculatum crantz / Н. А. Гриненко // Растительные ресурсы. — 1989. — вып.З. — С. 387-391.

23. Гусакова, С. Д. Липофильные экстракты в фитотерапии и фитокосметике: получение и биологические свойства / С. Д. Гусакова, Ш. Ш. Сагдуллаев, 3. А. Хушбактова // Химия природных соединений. — 1998. №4. -С. 437-448.

24. Двухфазная экстракция БАВ из лекарственного растительного сырья сиспользованием масел, твердых жиров и синтетических элюентов / Ю. Т.

25. Демченко, А. В. Белякова, В. А. Вайнштейн, И. Е. Каухова // Разработка,исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : сб. трудов.

26. Пятигорск, 2006. Вып. 60. - С. 83-87.186

27. Дегтярев, Е. В. Применение тонкослойной хроматографии в анализе БАВ / Е. В. Дегтярев, Б. В. Тяглов, В. Д. Красиков, А. В. Гаевский // 100 лет хроматографии.- М.: Наука, 2003. — 124с.

28. Дробижев, М. Ю. Гелариум Гиперикум при лечении депрессий в общесоматической сети / М. Ю. Дробижев, А. Л. Сыркин, М. Г. Полтавская и др. // Психиатрия и психофармакотерапия. 2002. — Т. 4. - №5. - С. 198-199.

29. Дюкова, В. В. Изучение экстрагируемости травы зверобоя / В. В. Дюкова // Фармация. 1985. - №2. - С. 74-75.

30. Евдокимова, О. В. Исследования по разработке и стандартизации таблеток плодов боярышника: автореф. дис. . канд. фарм. наук / О. В. Евдокимова. — М., 1996. — 26с.

31. Емшанова, С. В. Получение таблеток с пролонгированным высвобождением активного вещества методом прямого прессования / С. В. Емшанова, О. Ю. Лащева, Н. П. Садчикова, А. П. Зуев // Химико-фармацевтический журнал. 2006. - Т. 40. - №8. - С. 41-44.

32. Ефимова, Л. С. Сравнительное исследование и разработка технологии кишечнорастворимых покрытий на основе растворов и суспензионно-эмульсионных составов: дис. . канд. фармац. Наук / Л. С. Ефимова. — Ленинград, 1971.- 160с.

33. Ефимова, М. Р. Статистика / М. Р. Ефимова. М.: ИНФРА-М, 2006. -336с.

34. Изучение химического состава травы клевера красного и разработкана её основе препарата «Атероклефит» / Е. Г. Доркина, М. В. Гаврилин, А.

35. Ю. Терехов, Е. О. Сергеева, Л. А. Саджая, Г. Г. Шестаков // Материалы ХЩ187

36. Российского национального конгресса «Человек и Лекарство». — Краснодар, 2008. С. 55-58.

37. Изучение экстракции плодов рябины и шиповника двухфазной системой экстрагентов / С. А. Иванова, С. Е. Скочипец, M. Е. Скочипец, В. А. Вайнштейн, И. Е. Каухова, Ю. Т. Демченко // Фармация. — 2003. — № 6. -С. 50-56.

38. Иренчий, А. М. Разработка технологии сухого экстракта из побегов караганы колючей и лекарственных форм на его основе: автореф. дисс. . канд. фарм. наук / А. М. Иренчий. — Санкт-Петербург, 2005. — 26с.

39. Казаков, А.Л. Химические исследования флавоноидов клевера, синтез изофлавонов и их биологическая активность.: автореф. дисс. канд.фарм.наук / А. Л. Казаков. Ростов-на-Дону, 1973. — 26с.

40. Казимова, Ю. В. Разработка состава, технологии и стандартизация многокомпонентной таблетированной лекарственной формы «Цитофлавин»: автореф. дис. . канд. фарм. наук / Ю. В. Казимова. -М., 2005. — 20с.

41. Карамышева, Е. И. Антидепрессивная ативность препаратов зверобоя: аналитический обзор / Е. И. Карамышева, Е. Г. Лобанова, В. А. Горьков \\ Фарматека. 2000.- №6.

42. Каухова, И. Е. Теоретические и экспериментальные основыразработки эффективных ресурсосберегающих технологий лекарственных188средств растительного происхождения: автореф. дисс. . доктора фарм. наук / И. Е. Каухова. Санкт-Петербург, 2007. - 48с.

43. Каухова, И. Е. Особенности экстрагирования биологически активных веществ двухфазной системой экстрагентов при комплексной переработке лекарственного растительного сырья / И. Е. Каухова // Растительные ресурсы. 2006. - Т. 42. - Вып. 1. - С. 82-91.

44. Качалина, Т. В. Разработка технологии получения твердых лекарственных форм, содержащих растительные экстракты: автореф. дис. . канд. фарм. наук / Т. В. Качалина. — М, 2005. — 26с.

45. Кирхнер, Ю. В. Тонкослойная хроматография / Ю. В. Кирхнер М.: Мир, 1981.-542с.

46. Кирьянов, Д. В. Mathcad 13 / Д. В. Кирьянов. — Санкт-Петербург: БХВ-Петербург, 2006. 608с.

47. Китанов, Г. М. Современное состояние химического изучения видов типа Hypericum / Г. М. Китанов, К. Ф. Блинова // Химия природных соединений. 1987. - № 2. - С. 185-203.

48. Китанов, Г. М. Фитохимическое изучение и анализ видов Hypericum L., произрастающих в Болгарии / Г. М. Китанов // Растительные ресурсы. — 1988.-Т.24.-вып. 1.-С. 114-121.

49. Климова, Л. Д. Технологическое исследование спирто-водных извлечений зверобоя продырявленного / Л. Д. Климова, О. В. Бер // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : сб. трудов. Пятигорск, 2005. - Вып. 60. - С. 116-117.

50. Коканов, А. А. Биофармацевтические аспекты создания твердых лекарственных форм с сухим экстрактом травы фасоли: автореф. дис. . канд. фармац. наук / А. А. Коканов // Харьков, 1991. 23с.

51. Количественное определение основных действующих веществ у видов Hypericum L. / В. В. Беликов, Т. В. Точкова, Л. В. Шатунов, Т. В. Колесник, И. И. Баяндина // Растительные ресурсы. 1990. - Т. 26. - Вып. 4. - С. 571578.

52. Коренман, И. М. Экстракция в анализе органических веществ / И. М. Коренман. М.: Химия, 1977. — 200с.

53. Кортиков, А.В. Энциклопедия «Лекарственные растения» / А. В. Кортиков, В. Н. Кортиков М.: Айрис-Пресс, 1999. — 345с.

54. Кузнецов, А. В. Этапы исследований по выбору связующих вспомогательных веществ в производстве таблеток / А. В. Кузнецов // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : сб. трудов. Пятигорск, 2006. - Вып. 60. - С. 108-110.

55. Макарова, М.Н. Антиоксидантная активность флавоноидов, их олигокомпонентных комбинаций и полифенолсодержащих препаратов в эксперименте.: автореф. дисс. . канд.фарм.наук / М. Н. Макарова СПб.,2003.-26с.

56. Маковецкая, Е. Ю. Изучение связанных полифенолов травы зверобоя / Е. Ю. Маковецкая // Химико-фармацевтический журнал. — 2000. — Т.34, №2. -С. 55.

57. Мальчевская, Т. И. Диагностика и лечение депрессивных расстройств в клинике внутренних болезней / Т.И. Мальчевская // Здоровье Украины.2004.-№ЮЗ.

58. Мельникова, В. А. Экстракция травы зверобоя двухфазной системой экстрагентов: дис. канд. фармац. наук / В. А. Мельникова. СПб., Изд-во СПХФА, 2000. - 169 с.

59. Методы исследований и организации экспериментов / Под ред. Власова К. П. — Харьков: Издательство гуманитарный центр, 2002. — 256с.

60. Минина, С. А. Химия и технология фитопрепаратов / С. А. Минина, И. Е. Каухова. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 560 с.

61. Миралимов, М. М. Технология и биофармацевтическая оценка тврдых желатиновых капсул / М. М. Миралимов, Ш. К. Мавлянджанов, III. А. Нурмухамедов // Фармация, 1992. №1. — С. 60-63.

62. Настойки, экстракты, элексиры и их стандартизация / под ред. проф. В. Л. Багировой, проф. В. А. Северцева. СПБ. : СпецЛит, 2001. - 223 с. 306.

63. Носов, А.К. Лекарственные растения / А. К. Носов. М.: Эксмо-Пресс, 1999.-256с.

64. Петриченко, В.М. Определение суммы флавоноидов в траве марьянника лугового / В.М. Петриченко, Е.Е. Галишевская // Фармация, 2004. №1. - С. 24-26.

65. Петрухина, A.B. Флавоноидсодержащее растения, используемые в косметике / А. В. Петрухина // Косметика и медицина, 2003.- №3.- С. 148150.

66. Полежаева, Н. С. Содержание флавоноидов, дубильных веществ и каротинов в Hypericum maculatum crantz / Н. С. Полежаева, Г. К. Канючкова // Растительные ресурсы. — 1985. — вып. 3. С. 340-342.

67. Пономарев, В. Д. Экстрагирование растительного сырья / В. Д. Пономарев. М.: Медицина, 1976. - 210 с.

68. Правдивцева, О. Е. Исследования по обоснованию новых подходов к стандартизации сырья и препаратов зверобоя продырявленного / О. Е. Правдивцева, В. А. Куркин // Химия растительного сырья. — 2008. №1. — С.81-86.

69. Прокопенко, И. П. Разработка технологии и норм качества на экстракт мелиссы лекарственной жидкий: автореф. дис. . канд. фарм. наук / И. П. Прокопенко. — Пятигорск, 2001 — 23 с.

70. Разработка технологии препарата «Атероклефит» / М. В. Гаврилин и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов. — Пятигорск, 2005. Вып.60. — С. 152 — 153.

71. Райсян, В. Д. Исследование и разработка технологии таблеток с пленочным кишечнорастворимым покрытием на основе шеллака: автореф. дисс. . канд. фарм. наук / В. Д. Райсян. — Ленинград, 1988. — 20с.

72. Растительные лекарственные средства / Под ред. Максютиной Н.П. -Киев: Здоровье. 1985. - 456с.

73. Редченкова, В. Н. Аналих требований некоторых фармакопей, предъявляемых к экстрактам / В. Н. Редченкова, О. М. Хишова // Химико-Фармацевтический журнал. — 2006. — Т. 40. №1. — С. 37-40.

74. Романков, П. Г. Экстрагирование из твердых материалов / П. Г. Романков, М. И. Курочкина. Л. : Химия, 1983. - 256с.

75. Российская, Г. Разработка и стандартизация фитопрепаратов / Г. Российская, М. Лякина // Фармацевтический вестник. 1997. - №23. - С. 2426

76. Сиренко, Л. А. Определение содержания хлорофилла в планктоне пресных водоёмов. Методологические рекомендации / Л. А. Сиренко, А. В. Курейшевич. Киев. : Наукова думка, 1982. - 52с.

77. Соколов, С. Я. Справочник по лекарственным растениям / С. Я. Соколов. — Алма-Ата: Казахстан, 1991. — 414с.

78. Сорокин, В. В. Новый способ обогащения экстрактов из сырья традиционной медицины- зверобоя продырявленного/ В. В. Сорокин, И. Е. Каухова, В. А. Вайнштейн // Тез. докл. Международного конгресса "Традиционная медицина 2007". - М., 2007. - С. 219-220.

79. Сорокин, В. В. Применение направленной экстракции при получении препаратов травы зверобоя / В. В. Сорокин, И. Е. Каухова, В. А. Вайнштейн // Фармация. 2007. - №4. - С. 34-35.

80. Сорокин, В. В. Разработка состава системы экстрагентов для экстрагирования биологических активных веществ клевера лугового / В. В. Сорокин // Фармация из века в век: сб. науч. трудов. СПб., 2008. - ч.2. - С. 129-132.

81. Сорокина, А. А. Теоретическое и экспериментальное обоснование193стандартизации настоев, отваров и сухих экстрактов из лекарственного растительного сырья / автореф. дис. . докт. фарм. наук // А. А. Сорокина. — М, 2002-48 с.

82. Стаценко, М. Е. Применение растительного антидепрессанта «Негрустин» в постинфарктном периоде / М. Е. Стаценка, И. А. Тыщенко // Фармация. 2007. - №3. - С. 34-37.

83. Сумина, Е.Г. Тонкослойная хроматография. Теоретические основы и практическое применение / Е. Г. Сумина, С. Н. Штыков, Н. В. Тюрина -Саратов: изд. Саратовского университета, 2002. 45с.

84. Сухинина, Т. В. Технология получения водных извлечений из травы очанки / Т. В. Сухинина, В. М. Петриченко, Л. К. Бабиян, Н. И. Шрамм // Фармация. 2006. - №5. - С. 30 -32.

85. Хазиев, Р. Ш. Экстрагируемость флавоноидов травы зверобоя в настои / Р. Ш. Хазиев, А. А. Тынчерова // Фармация. 2006. - №6. - С. 32-34.

86. Чуешов, В. И. Промышленная технология лекарств: учебник для студентов вузов: в 2 т. / Под. Ред. В. И. Чуешова. — Харьков: НФАУ: МТК-Книга, 2002. 2 т.- 305с.

87. Шалашвили, К.Г. Флавоноиды растений рода Trifolium L. флоры Грузии: автореф. дисс. . канд. хим. наук / К. Г. Шалашвили. Тбилиси, 1986.-28с.

88. Шаршунова, М. И. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии / М. И. Шаршунова, В. Н. Шварц, Ч. В. Михалец.- М.: Мир, 1980.-214с.

89. Шевченко, А. М. Методологические аспекты разработки технологии твердых быстрорастворимых лекарственных форм: автореф. дисс. . доктора фарм. наук / А. М. Шевченко. — Пятигорск, 2007. — 48с.

90. Шейченко, В. И. О количественном составе субстанций в двухфазной системе твердое вещество — жидкость / В. И. Шейченко // Химико-фармацевтический журнал. — 2003. — Т.37. №11. — С. 40-44.

91. Шишков, Г. 3. Технология получения С02 экстракта при комплексной переработке сырья шалфея настоящего : автореф. дис. . канд. технич. наук / Г. 3. Шишков — Ленинград, 1985 — 30 с.

92. Ярных, Т. Г. Разработка состава исследование капсулированной лекарственной формы с препаратом прополиса / Т. Г. Ярных, О. С. Данькевич, О. В. Лукиенко // http://capsulator.narod.ru (Украинская фармацевтическая академия, г. Харьков). 200731.

93. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures, 2006. Atlanta, GA: American Cancer Society. Atlanta, GA, 2006. -P. 251.

94. Barnes, J. St. John's wort (Hypericum perforatum L.): a review of its chemistry, pharmacology and clinical properties / J. Barnes, L. A. Anderson, J. D. Phillipson // Pharmacy and Pharmacology. 2001.- 53 . - C. 583-600.

95. Biochanin A Inhibits Breast Cancer Tumor Growth in A Murine Xenograft Model / Y. J. Moon, B. S. Shin, G. An, M. E. Morris // Pharmaceutical research. -2008. №4. - P. 109.

96. Cancers of the prostate and breast among Japanese and white immigrants in Los Angeles County / H. Shimizu, R. K. Ross et al. // British journal of cancer. -1991.-V. 63.-P. 963-966.

97. Chan, J. M. Role of diet in prostate cancer development and progression / J. M. Chan, P. H. Gann, E. L. Giovannucci / American journal of clinical oncology. 2005. - V. 23. - P. 8152-8160.

98. Effects of dietary red clover on blood factors and cardiovascular fatty streak formation in hypercholesterolemic rabbits / S. Asgaiy, J. Moshtaghian, G. Naderi et al. // Phytotherapy research. 2007. - V. 21. - P. 768-770.

99. Effects of phytoestrogens derived from red clover on atherogenic adhesion molecules in human endothelial cells / T. Simoncini, S. Garibaldi, X. D. Fu et al. // Menopause. 2008. - V. 15. - P. 542-550.

100. Effects of the flavonoid biochanin A on gene expression in primary human hepatocytes and human intestinal cells / Y. J. Moon, S. Zhang, D. A. Brazeau, M. E. Morris // Molecular nutrition & food research. 2007. - V. 51. - P. 317-323.

101. Geller, S. E. Botanical and Dietary Supplements for Menopausal Symptoms / S. E. Geller // Journal Womens Health (Larchmt). 2005. - V.14. - P. 634-649.

102. Geller, S. E. Soy and red clover for mid-life and aging / S. E. Geller, L. Studee // Climacteric. 2006. - V.9. -P 245-263.

103. Induction of apoptosis in low to moderate-grade human prostate carcinoma by red clover-derived dietary isoflavones / R. A. Jarred, M. Keikha, C. Dowling,

104. S. J. McPherson, A. M. Clare, et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. -2002.-V. 11.-P. 1689-1696.

105. Johanniskraut: Hypericum perforatum L. vom Hexenkraut zum modernen Arzneimittel / Reviewed by A. M. G. Rutten (Book Review) // Medical Hisory. — 2007.- V. 51.-P. 273-274.

106. Lignans and isoflavonoids in plasma and prostatic fluid in men: samples from Portugal, Hong Kong, and the United Kingdom / MS Morton, PS Chan, C Cheng, N Blacklock et al. // The Prostate. 1997. - V. 32. - P. 122-128.

107. Moon, Y. J. Pharmacokinetics and bioavailability of the bioflavonoid biochanin A: effects of quercetin and EGCG on biochanin A disposition in rats / Y. J. Moon, M. E. Morris. Molecular pharmaceutics. - 2007. - V. 4. - P. 865-872.

108. Nutritional aspects of prostate cancer: a review. / A J Blumenfeld, Fleshner N et al. // The Canadian journal of urology. 2000. - V. 7. - P. 927-935.

109. Pharmacokinetics of isoflavones, daidzein and genistein, after ingestion of soy beverage compared with soy extract capsules in postmenopausal Thai women / A. Ekasin T. Supanimit et al. // BMC Clinical Pharmacology. 2005. - V. 5. - P. 234-238.

110. Phytoestrogen tissue levels in benign prostatic hyperplasia and prostate cancer and their association with prostatic diseases / C Brossner, K Petritsch, K Fink, M Auprich et al. // Urology. -2004. V. 64. - P. 707-711.

111. Remick, R. A. Diagnosis and management of depression in primary care: a clinical update and review / R. A. Remick // Canadian Medical Association Journal.-2002.-V. 167.-P. 1253-1260.

112. Rüfer, C. E. Antioxidant activity of isoflavones and their major metabolites using different in vitro assays / C. E. Rüfer, S. E. Kulling // Journal of agricultural and food chemistry. 2006. - V. 54. - №8. - P. 2926-2931.

113. Seasonal variation of red clover (Trifolium pratense L., Fabaceae) isoflavones and estrogenic activity /B L. Nancy, O. R. Cassia, P. Yao et al. // Journal of Agricultural and Food Chemistry. -2006. -V.54. P. 1277-1282.

114. Soybean isoflavones reduce postmenopausal bone resorption in female Japanese immigrants in Brazil: a ten-week study / Y. Yamori, E. H. Moriguchi, T. Teramoto et al. // Journal of the American College of Nutrition. 2002. - V. 21. - P. 560-563.

115. Stintzing, F. C. Thermal degradation kinetics of isoflavone aglycones from soy and red clover / F. C. Stintzing, M. Hoffmann, R. Carle // Molecular nutrition & food research. 2006. - V. 50. - P.373-377.

116. The phytoestrogens isoflavones from Trifolium pratense L. (Red clover) protects human cortical neurons from glutamate toxicity / F. Occhiuto, G. Zangla, S. Samperi et. al. // Phytomedicine. 2008. - V.5. - P. 122-128.

117. The Specific Role of Isoflavones on Estrogen Metabolism in Premenopausal Women / B. K. Nagi,, A. Cantor, K. Allen et. al. // Cancer. -2002. V. 94(4). - P. 1166-1174.

118. Woelk, H. Comparison of St John's wort and imipramine for treating depression: randomised controlled trial / H. Woelk // British Medical Journal. -2000. V.321. - P. 536-539.