Основы разработки и технологии получения суппозиториев с использованием отечественных субстанций тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, доктор фармацевтических наук Абрамович, Римма Александровна

• Абрамович, Римма Александровна
• доктор фармацевтических наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор фармацевтических наук Абрамович, Римма Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. АНАЛИЗ СОВРЕМЕННОГО СОСТОЯНИЕ РОССИЙСКОГО РЫНКА СУППОЗИТОРНЫХ ОСНОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Маркетинговые исследования фармацевтического рынка суппозиториев отечественного и импортного производства.

1.2. Анализ отечественных биотехнологических и синтетических субстанций в форме суппозиториев (арбидол, имунофан, интерферон, полиоксидоний, алоэ, модифицированный ибупрофен ).

1.2.1. Арбидол.

1.2.2. Интерферон.

1.2.3.Имунофа н.

1.2.4.Полиоксидоний

1.2.5.Алоэ экстракт

1.3. Модифицированная субстанция ибупрофена и способы ее получения.

1.4. Изучение ассортимента современных суппозиторных основ.

1.4.1. Способы получения твердого жира.

1.4.2. Оценка качества существующих липофильных основ при помощи прецизионных методов.

1.5. Современные подходы к разработке суппозиториев и влияние основы на их фармацевтические и терапевтические свойства.

1.6. Способы упаковки суппозиториев и свойства упаковочных материалов.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты исследования и вспомогательные вещества.

2.1.1. Действующие вещества.

2.1.2. Вспомогательные вещества.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Общие методы исследования суппозиториев.

2.2.2. Биофармацевтические и биологические методы исследования суппозиториев.

2.2.3. Контроль качества твердого жира.

2.2.4. Физико-химические методы определения показателей качества субстанций.

2.2.5. Методы исследования (Рентгеноструктурная дифрактометрия. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК).

2.2.6. Спектроскопия ЯМР прямой метод определения состава, строения компонентов суппозиториев.

2.2.6.1. Разработка метода ЯМР- спектроскопии для определения показателей качества твердого жира.

2.2.7. DART - технология экспресс - анализа субстанции и суппозиториев.

Прямые и гибридные методы масс-спектрометрии.

Выводы по главе 2.

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ПРИ РАЗРАБОТКЕ СУППОЗИТОРИЕВ.

3.1. Обоснование выбора пальмоядрового масла в качестве сырья для получения твердого жира и разработка нормативной документации на твердый жир.

3.2. Изучение биофармацевтических факторов при выборе основы.

3.3. Оценка влияния поверхностно-активных веществ на качество суппозиториев.

3.4. Изучение влияния степени дисперсности фармацевтической субстанции на биофармацевтические показатели суппозиториев.

3.5. Рентгендифракционные исследования исходных субстанций ибупрофена и после микронизации.

3.6. Исследование влияния растворимости ибупрофена на качество суппозиториев на его основе.

3.7. Исследование зависимости структурно-механических и технологических параметров от свойств наполнителей.

3.8. Исследование полиморфизма липофильных основ.

Выводы по главе 3.

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ «ИММУНОФАН, СУППОЗИТОРИИ РЕКТАЛЬНЫЕ 0,1 МГ».

4.1. Разработка состава и технологии суппозиториев с Иммунофаном.

4.1.1. Обоснование выбора ректальной формы для лекарственного средства Имунофан.

4.1.2. Экспериментально-теоретическое обоснование технологии и состава лекарственной формы «Имунофан, суппозитории ректальные 0,1 мг».

4.1.3. Технологическая схема производства.

4.2. Оценка качества суппозиториев.

4.2.1. Изучение лекарственного средства «Иммунофан суппозитории» физико-химическими методами анализа.

4.2.2. Разработка методов идентификация имунофана и определение его количественного содержания в суппозиториях спектрометрией ЯМР 'Н.

4.2.3. Разработка способа пробоподготовки для анализа суппозиториев методом ВЭЖХ.

4.2.4. Использованием масс-спектрометрии DART для идентификации глицина.

4.3. Изучение стабильности суппозиториев в процессе хранения.

4.4. Изучение сравнительной биодоступности препаратов «Имунофан раствор для инъекций 0,005 %» и «Имунофан, суппозитории ректальные 0,1 мг».

Выводы по главе 4.

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА КОМБИНИРОВАННЫХ СУППОЗИТОРИЕВ «АЛОЭФЕРОН».

5.1. Выбор активных фармацевтических субстанций для создания комбинированных суппозиториев.

5.2. Применение метода ЯМР-спектроскопии при выборе состава суппозиториев «Алоэферон».

5.2.1. Изучение взаимодействия между активными субстанциями и современными основами методом ЯМР-спектроскопии.

5.3. Технологические аспекты разработки комбинированных суппозиториев.

5.4. Разработка методик количественного содержания действующих веществ в суппозиториях «Алоэферон».

5.4.1. Разработка методики количественного определения антрацен-производных алоэ экстракта.

5.4.2. Валидация методики количественного определения антрацен-производных алоэ экстракта.

5.4.3. Разработка методики анализа методом спектрометрии ЯМР 'Н для определения количественного содержания интерферона альфа-2Ь в суппозиториях.

5.5. Изучение стабильности суппозиториев в процессе хранения.

5.6. Доклинические испытания суппозиториев «Алоэферон».

Выводы по главе 5.

ГЛАВА 6. ОЦЕНКА ВЛИЯНИЕ УПАКОВОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ НА

КАЧЕСТВО СУППОЗИТОРИЕВ.

6.1. Разработка контурной ячейковой упаковки суппозиториев.

6.2. Изучение стабильности суппозиториев в различных видах упаковки.

Выводы по главе 6.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Основы разработки и технологии получения суппозиториев с использованием отечественных субстанций»

Актуальность темы. Разработка и внедрение в производство отечественных препаратов, способных заменить импортные лекарственные средства, в настоящее время чрезвычайно актуальны. Центральной задачей отечественной фармацевтической науки и промышленности, сформулированной руководителем Российской Федерации, является увеличение доли российских препаратов в развивающемся рынке до 50 % для обеспечения населения доступными и эффективными лекарственными средствами и снижения бюджетных затрат при государственных закупках. Исследования по этому направлению, проводимые в России, необходимо осуществлять на самом современном оборудовании, используя как наиболее активные фармацевтические субстанции, так и вспомогательные вещества, способные обеспечить эффективность действия и максимальную безопасность с позиций побочных эффектов лекарственных препаратов. Появление и широкое распространение новых инфекционных заболеваний, возникновение антибиотикорезистентных штаммов патогенных микроорганизмов, а также развитие тяжелых осложнений у иммунодефицитных больных с различной патологией диктуют настоятельную необходимость создания новых эффективных лекарственных средств, обладающих противовирусным действием и иммунорегулирующим эффектом. Не менее актуальным остается разработка препаратов для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата и болевого синдрома различной этиологии.

Определенный интерес для лечения такого рода заболеваний представляют отечественные биотехнологические субстанции иммунокорректоров такие как, интерферон альфа - 2Ь, имунофан, полиоксидоний, противовирусный препарат арбидол и нестероидный противовоспалительный препарат ибупрофен.

По рекомендации врачей-клиницистов наряду с инъекционными формами для этих препаратов необходим выпуск рациональной лекарственной формы в виде суппозиториев. Доля последних на рынке возрастает, все большее количество производителей обращает внимание на потребность в данной лекарственной форме, в которой выгодно сочетаются достоинства пероральных и инъекционных средств с отсутствием проблемы боли и вкуса, снижением уровня аллергических и токсических реакций, повышением биодоступности и эффективности.

Среди вспомогательных веществ для лекарственных препаратов обозначилась тенденция использования веществ природного происхождения. Этерефицированный твердый жир на основе пальмоядрового масла является натуральным вспомогательным веществом широко используемым в качестве основы для суппозиториев в фармацевтическом производстве.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось обоснование составов и технологии получения суппозиториев с использованием отечественных биотехнологических, синтетических и растительных субстанций на основе этерефицированного жира.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1) разработать нормативную документацию для твердого жира, обосновать использование пальмоядрового масла в качестве основы для его производства;

2) разработать методику спектрометрии ЯМР 'н для определения состава и свойств твердого жира с целью ее использования при экспресс -анализе липофильных основ для суппозиториев;

3) установить зависимость между физико-химическими свойствами основы и стабильностью субстанций в суппозиториях;

4) изучить влияние фармацевтических факторов, таких как растворимость, дисперсность, полиморфизм и строение кристаллической решетки субстанций, на физико-химические и медико-биологические свойства суппозиториев;

5) исследовать зависимость влияния поверхностно-активных веществ, наполнителей, активаторов всасывания, антиоксидантов на стабильность суппозиториев и высвобождение лекарственных веществ;

6) обосновать составы суппозиториев с иммуномодуляторами и ибупрофеном, а также состав полифункционального комбинированного препарата, обладающего синергидным эффектом с повышенной специфической активностью;

7) разработать технологию получения суппозиториев и методы оценки их качества с применением новейших прецизионных методов анализа, установить алгоритм формования суппозиториев на твердом жире;

8) разработать методику спектрометрии ЯМР 'Н для идентификации имунофана и определения его количественного содержания в суппозиториях

9) разработать необходимую нормативную документацию для предложенных препаратов и провести работу по их внедрению;

10) выявить факторы, влияющие на стабильность суппозиториев в различных видах упаковки, обосновать необходимость создания и разработать нормативную документацию на контурную ячейковую упаковку для суппозиториев и установку для ее получения с целью их использования в научно-исследовательских лабораториях и на фармацевтических предприятиях, выпускающих суппозитории в небольших объемах.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена на базе Центра коллективного пользования Российского университета дружбы народов при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках госконтракта №16.552.7002, соответствует постановлению правительства РФ «Развитие науки и технологии».

Научная новизна и теоретическая значимость работы. Обоснована необходимость разработки технологии получения суппозиториев на основе твердого жира с отечественными субстанциями (интерферон альфа -2Ь, имунофан, полиоксидоний, арбидол, ибупрофен и экстракт алоэ сухой)

Показана целесообразность использования твердого жира, получаемого переэтерификацией пальмоядрового масла, в качестве экономичной и технологичной основы. С использованием прецизионных методов исследования установлен качественный и количественный состав твердого жира и предложены гармонизированные с требованиями зарубежных фармакопей методики оценки его качества (Проект ОФС ГФ XII, ТУ 9369-001-28910991-10).

В результате практически выявленной зависимости между физико-химическими свойствами фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, показана возможность создания стабильных в процессе хранения суппозиториев, способных максимально высвобождать лекарственное вещество и обеспечивать достижение терапевтических концентраций в крови.

Впервые исследованы взаимодействия между вспомогательными веществами и активными субстанциями в процессе хранения разработанных суппозиториев с использованием методов спектроскопии ЯМР и масс-спектрометрии DART, подтверждено отсутствие влияния вспомогательных веществ и используемого упаковочного материала на стабильность лекарственного вещества в процессе хранения.

Изучено влияние кристалличности субстанций на качество суппозиториев с ибупрофеном и имунофаном (твердость, ломкость, стабильность при хранении) с использованием методов рентгеновской дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии. Установлена целесообразность и значимость соблюдения температурного режима и продолжительности технологического процесса нагревания и охлаждения при формовании суппозиториев, в результате чего рекомендован алгоритм формования суппозиториев.

Всесторонне изучено влияние физико-химических свойств современных упаковочных материалов на стабильность суппозиториев в процессе хранения, что позволило разработать для них первичную упаковку и внедрить ее в производство.

Создан новый стабильный комбинированный препарат «Алоэферон» обладающий противовоспалительным, иммуномодулирующим и противовирусным действием. Показано увеличение его специфической активности по сравнению с монопрепаратами.

Подана заявка на выдачу патента на изобретение «Полифункциональное комбинированное лекарственное средство для коррекции иммунодефицитных состояний и лечения тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваний» (заявка № 2012127244/15(042401).

Практическая значимость работы и внедрение результатов исследования. На основании проведенных исследований внедрены: нормативная документация (ТУ 9369-001-28910991-10) на вспомогательное вещество для производства суппозиториев «Твердый жир» (Hard fat) Loders Croklaan B.V.;

- ТУ 9467-001-52385883-00 на контурную ячейковую упаковку суппозиториев для фармацевтических предприятий страны; состав, технология производства и стандартизация противовирусного лекарственного средства в форме суппозиториев на основе отечественной субстанции арбидола для детей (Проект ФСП). состав, технология производства и стандартизация иммуномодулирующего лекарственного средства на основе отечественной субстанции «Полиоксидоний суппозитории ректальные» (ФСП 42-8853-07). Разработан и внедрен на ООО "НПО Петровакс Фарм" промышленный регламент на производство суппозиториев с полиоксидонием; состав и технология производства и стандартизация иммуномодулирующего лекарственного средства на основе отечественной субстанции «Имунофан суппозитории ректальные 0,1 мг» (ФСП 42-00274879-03). Разработан и внедрен на ООО научно-производственном предприятии "БИОНОКС" промышленный регламент на производство суппозиториев с имунофаном;

- методика ВЭЖХ для определения алоэ-эмодина в субстанции и суппозиториях;

- методика масс-спектрометрии DART для идентификации глицина в суппозиториях с имунофаном ;

- методика спектрометрии ЯМР ]Н для идентификации имунофана и определения его количественного содержания в суппозиториях;

- состав и технология изготовления суппозиториев на основе микронизированной субстанции ибупрофена. Разработаны условия микронизации ибупрофена на распылительной сушилке; состав и технология изготовления полифункционального комбинированного лекарственного средства «Алоэферон» для коррекции иммунодефицитных состояний и лечения тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваний в форме суппозиториев (Проект ФСП);

Положения, выносимые на защиту:

- результаты теоретических и экспериментальных исследований по выбору наиболее перспективных отечественных субстанций, обладающих низкой токсичностью и высокой специфической активностью, эффективных для лечения иммунодефицитных состояний и заболеваний опорно-двигательного аппарата;

- результаты исследований по выбору липофильных основ для получения твердого жира методом переэтерификации и нормативной документации на него, а также методов оценки его качества с использованием прецизионных методов анализа;

- методические подходы по разработке технологии суппозиториев с лабильными биотехнологическими субстанциями в форме суппозиториев, алгоритм формовки суппозиториев; результаты экспериментальных исследований по подбору вспомогательных веществ, входящих в состав суппозиториев, разработке технологического процесса и методов идентификации и количественного определения действующих и вспомогательных веществ;

- исследования фармакокинетики, токсичности и специфической активности суппозиториев с иммуномодуляторами и ибупрофеном;

- итоги внедрения результатов исследований по разработке составов и технологии получения суппозиториев в фармацевтическую практику.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на международном конгрессе «Традиционная медицина, симпозиум фитотерапия» (г. Москва 1994), Российском национальном конгрессе «Формирование приоритетов лекарственной политики» (г. Москва 1995), на конференции молодых ученых ВНИИФ «Современные проблемы фармации» (г. Москва 1997), на 4-й конференции молодых ученых, посвященной памяти М.Т.Алюшина НИИФ «Современные проблемы фармации» (г. Москва 2000), на I международном форуме

Здравоохранение, фармация и мединдустрия» (г.Москва 2002), на международной конференции «Новые лекарства» (г. Дагомыс 2003), на VI-ой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (г. Москва 2004), на специализированном форуме Фармтехпром «Современной России - современные лекарства» (г.Москва 2006), на специализированной выставке «Аптека-2008» на секции «Современные технологии лекарственных средств» (г.Москва 2008), на международном семинаре «Производство и валидация мягких лекарственных форм» (г.Москва 2012).

Личное участие автора. Основная часть исследования (90%) выполнена лично автором диссертационной работы. Во всех работах, выполненных с соавторами, автору принадлежит постановка задачи, концепция методов исследования, анализ полученных результатов, непосредственное участие автора в проведенных исследованиях.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 61 печатная работа в виде научных статей и тезисов, из них 21 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Абрамович, Римма Александровна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании углубленного изучения и систематизации отечественных и зарубежных научных публикаций, а также анализа более 236 составов суппозиториев отечественного и зарубежного производства, зарегистрированных в РФ, выявлены тенденции развития производства суппозиториев. Установлена целесообразность выбора пальмоядрового масла для получения твердого жира и разработки нормативной документации на него, качество которого соответствует требованиям ведущих фармакопей мира и удовлетворяет требованиям производителей и потребителей. Выявлена целесообразность разработки суппозиториев с иммуномодуляторами и нестероидными противовоспалительными веществами. Показана необходимость разработки первичной контурной ячейковой упаковки для суппозиториев и документации на нее, а так же установки для ее получения.

2. Разработаны биофармацевтические основы технологии лекарственных форм для ректального применения на основе отечественных биотехнологических и синтетических субстанций таких как, иммуномодуляторы и нестероидные противовоспалительные препараты и установлена зависимость между физико-химическими свойствами субстанций, их липофильностью и способом введения в суппозиторную основу. Экспериментально доказана возможность создания стабильных лекарственных форм на основе лабильных субстанций иммуномодуляторов, используя липофильные суппозиторные основы. Показана возможность использования разработанной нами контурной ячейковой упаковки для проведения исследований стабильности создаваемых суппозиториев. Выявленные закономерности позволяют прогнозировать технологию вновь создаваемых суппозиториев с лабильными веществами в малых дозировках.

3. Изучены такие фармацевтических факторы, как дисперсность, кристалличность, полиморфизм субстанций и липофильной основы, что позволило научно обосновать и разработать составы и технологию суппозиториев с полиоксидонием, имунофаном, арбидолом, модифицированным ибупрофеном, интерфероном альфа-2Ь рекомбинантным человеческим в комбинации с эктрактом алоэ.

4. Разработаны метод и режим микронизации ибупрофена на распылительной сушилке, позволяющий получить более чистый по содержанию примесей препарат, что было установлено рентгендифракционным методом анализа. В опытах in vivo выявлена высокая биодоступность микронизированного ибупрофена, превосходящая в 2,5 раза биодоступность исходной субстанции. На примере ибупрофена показано, что для идентификации и стандартизации кристаллических лекарственных веществ необходимо использовать рентгендифракционные методы, с целью получения информации о кристаллическом строении субстанции, состоянии молекул в препарате, полиморфных формах, что позволит создать стабильный и эффективный препарат.

5. Показана целесообразность использования твердого жира, получаемого переэтерификацией пальмоядрового масла, в качестве экономичной и технологичной основы. Проведена оценка его качества с использованием прецизионных, бездеструктивных и безстандартных методов спектрометрии - ЯМР 'Н. Показатели его качества гармонизированы в соответствии с требованиями ведущих фармакопей мира и данные исследования вошли в проект ОФС на суппозитории к ГФ XII издания.

6. Методом дифференциальной сканирующей калориметрии выявлено влияние полиморфизма твердого жира на качество суппозиториев с ибупрофеном и имунофаном (твердость, ломкость, стабильность при хранении). Установлена целесообразность и значимость соблюдения температурного режима и продолжительности технологического процесса нагревания и охлаждения при формовании суппозиториев. Рекомендован алгоритм формовки суппозиториев с лабильными фармацевтическими субстанциями, предусматривающий нагревание твердого жира в интервале температур от 55 до 60°С в течение 10 мин, добавление фармацевтических субстанций производить при температуре 40°С, процесс формования - при температуре около 38°С, охлаждение следует проводить при температуре около 30°С, избегая быстрого охлаждения при резком снижении температуры, чтобы предотвратить образование хрупких и ломких суппозиториев.

7. На основании исследования влияния биофармацевтических факторов показана необходимость введения ПАВ и наполнителей в состав суппозиториев с целью повышения их биодоступности и улучшения физико-химических показателей готовых суппозиториев. Установлено в опытах in vitro, что введение натурального эмульгатора в состав «Алоэферона» повышает биодоступность действующих веществ на 25 %, а для ибупрофена показано введение Gelucire 44/14, который обеспечивает высвобождение ибупрофена более 70 % через 10 минут диализа.

8. Установлена возможность использования DART - методик и рентгенструктурных методов для идентификации и определения чистоты лекарственных веществ, что позволит прогнозировать терапевтическую эффективность и безопасность вновь создаваемых лекарственных форм. Рентгеноструктурным методом установлено, что подобранные условия микронизации субстанции ибупрофена позволили получить ибупрофен с меньшим содержанием примесей по сравнению с исходной.

9. Установлена прямая зависимость между диффузией действующих веществ в опытах in vitro и кинетикой всасывания in vivo из суппозиториев. Показано, что по фармакокинетическим параметрам всасывания на животных разработанные ректальные формы превосходят пероральные и соответствуют био доступности парентеральных лекарственных форм. Доклинические испытания разработанных суппозиториев «Алоэферон» показали их безопасность, что подтверждено патоморфологическими и цитологическими исследованиями.

10. Методом спектроскопии - ЯМР 'Н доказано отсутствие взаимодействия лекарственных субстанций с твердым жиром. Выявлено отсутствие взаимодействия между алоэ экстрактом и интерфероном, а комбинация данных субстанций обладает синергидным эффектом. Установлено взаимодействие интерферона альфа -2Ь с тизолем на молекулярном уровне, которое позволило стабилизировать интерферон альфа-2Ь. Это позволило создать нетоксичный, стабильный в течение двух лет хранения при температуре от 8 °С до 15 °С комплексный препарат «Алоэферон», специфическая активность которого на 40 % выше по сравнению с монопрепаратами. Подана заявка на выдачу патента на изобретение «Полифункциональное комбинированное лекарственное средство для коррекции иммунодефицитных состояний и лечения тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваний» и получено положительное решение по формальной экспертизе заявки (заявка № 2012127244/15(042401).

11. Разработана и валидирована методика количественного определения алоэ-эмодина методом ВЭЖХ как в сухом экстракте алоэ, так и в суппозиториях на его основе с минимальной погрешностью. Показано, что времена удерживания пиков алоэ-эмодина на хроматограммах испытуемого раствора и стандартного раствора совпадают с точностью более 99% и отсутствует влияние вспомогательных веществ на результат количественного определения алоэ-эмодина. Подтверждена линейность, так как значение коэффициента корреляции составляет 0,9993.

12. Впервые в стране создано пять лекарственных средств в рациональной форме из которых:

- Суппозитории с полиоксидонием внедрены на ООО «НПО Петровакс фарм». Разработана ФСП 42-8853-07;

- «Имунофан суппозитории ректальные 0,1 мг» внедрены на ООО НПП «Бионокс». Разработана ФСП 42-0027-4879-03;

- Суппозитории с арбидолом для детей прошли доклинические испытания;

- Суппозитории с ибупрофеном проходят доклинические испытания;

- Суппозитории «Алоэферон» проходят доклинические испытания.

13. Разработана контурная ячейковая упаковка суппозиториев (ТУ 9467001-52385883-00) и установка для ее получения, которые внедрены на фармацевтических фабриках, выпускающих суппозитории малыми сериями. Методом ЯМР-спектроскопии установлено отсутствие взаимодействия упаковки и лекарственного препарата. Сравнительное изучение стабильности суппозиториев при хранении показало, что контурная ячейковая упаковка обеспечивает стабильность суппозиториев наравне с современными упаковочными материалами.

Заключение:

1. Значение коэффициента корреляции для линейной зависимости в диапазоне концентрации алоэ-эмодина в растворе СО от 5 до 30 мкг/мл составляет 0,9993, следовательно, линейность количественного определения алоэ-эмодина подтверждена.

Предел обнаружения

Для установления предела обнаружения хроматографировали стандартный раствор алоэ-эмодина. Определяли аналитический сигнал фона . Рассчитывали предел обнаружения (ПО) - наименьшее содержание, при котором по данной методике можно обнаружить и идентифицировать алоэ-эмодин по формуле:

3.S,

X =-— = 0,02 мкг / мл S

Где:

8фОН стандартное отклонение аналитического сигнала фона; S - коэффициент чувствительности, равный тангенсу угла наклона градуировочного графика.

Рассчитывали нижнюю границу определяемых концентраций cmin. cmin=5*n0=0,l мкг/мл Заключение:

1. Предел обнаружения лежит ниже контролируемых по методике содержаний алоэ-эмодина. Стабильность

Для проверки стабильности стандартного раствора алоэ-эмодина хроматографировали его в день приготовления, на восьмой, тринадцатый и четырнадцатый день. Заключение:

1. Относительное стандартное отклонение (RSD) площадей пиков алоэ-эмодина при п=4 составляет 0,54%.

2. Относительное стандартное OTioioHeHHe(RSD) времен удерживания алоэ-эмодина при п=4 составляет 0,39%.

3. Раствор PCO алоэ-эмодин стабилен в течение времени, достаточного для проведения анализа.

Валидационное заключение

1. Разработанная методика определения количественного содержания суммы гликозидов антраценпроизводных в пересчете на алоэ-эмодина в суппозиториях, и включенная в проект ФСП на суппозитории «Алоэферон», обеспечивает получение достоверных результатов.

2. Параметры аналитического определения, влияющие на достоверность результатов, достаточны и установлены правильно.

3. Внесения изменений и дополнений в методику не требуется. Методика пригодна для анализа.

Таким образом, на основании проведенных нами исследований разработана и валидирована методика количественного определения суммы гликозидов антраценпроизводных в пересчете на алоэ-эмодин в растительном сырье - алоэ экстракте сухом и в новом лекарственном препарате -«Алоэферон», суппозитории.

По разработанной методике была определена однородность дозирования сухого алоэ экстракта в трех опытных партиях суппозиториев «Алоэферон» с использованием при ВЭЖХ анализе флуоресцентного детектора. Для анализа брали по 10 суппозиториев. Результаты представлены в сводной таблице 40.

Испытания на однородность дозирования проводили следующим образом: один суппозиторий помещали в стакан вместимостью 100 мл, прибавляли 30 мл эфира и 25 мл воды, затем нагревали до расплавления на водяной бане при температуре 50°С. Далее поступали так, как описано выше в разделе «Методика количественного определение суммы гликозидов антраценовых производных в пересчете на алоэ-эмодин», начиная со слов «После охлаждения переносят.». Рассчитывали содержание суммы гликозидов антраценпроизводных в одном суппозитории (X), в миллиграммах по формуле: 5, • а0 • 50 • 25 • 1 • Р • 1000 5, • а0 • 2,5 • Р.

80 -Ы0-5010-100 ~ 50 где:

8] - площадь пика алоэ-эмодина на хроматограмме испытуемого раствора; 80 -площадь пика алоэ-эмодина на хроматограммах стандартного раствора; ао - навеска стандартного образца алоэ-эмодина, в граммах; Р - содержание алоэ-эмодина в стандартном образце, в процентах.

Список литературы диссертационного исследования доктор фармацевтических наук Абрамович, Римма Александровна, 2013 год

1. Абрамович, P.A. Создание и исследование суппозиториев для детей с глицирамом, антрасеннином, экстрактом алоэ сухим: дис.канд. фармац. наук/ P.A. Абрамович М. - 1994. - 145 с.

2. Абрамович, Р. А. Доклинические исследования и стандартизация мягких лекарственных форм с метронидазолом / Антибиотики и химиотерапия.- 2005. Т. 50, № 8-9. - С. 27-31.

3. Абрамович, P.A. Гиаферон новый противовирусный и иммуномодулирующий препарат в суппозиториях / P.A. Абрамович // Тез. докл. Пятой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств», Москва, 13-14 октября 2005. -М., 2005.

4. Абрамович, P.A. Детские слабительные суппозитории с антраценпроизводными / P.A. Абрамович, Л.В. Соллогуб // Тез. докл. 4-ого Российского нац. Конгресса «Человек и лекарство», М., 1997. - С.241.

5. Абрамович, P.A. Методические указания по теме: «Биоэквивалентность лекарственных препаратов. Методы изучения и влияния технологических параметров» / P.A. Абрамович, O.A. Ваганова, И.А. Елагина. М., 2004. - 37 с.

6. Абрамович, P.A. Методические указания по теме: «Разработка технологии и методик контроля качества суппозиториев на основе твердого жира (пархип 250) методом выливания» / P.A. Абрамович, O.A. Ваганова, И.А. Елагина. М., 2004. - 30 с.

7. Абрамович, P.A. Новые подходы в технологии лекарственных препаратов / P.A. Абрамович, H.A. Елагина // Тез. докл. Международной конференции «Новые лекарства», 2003.-С.85.

8. Абрамович, P.A. Исследования по созданию суппозиториев с иммуномодулирующим действием. Вестник Российского университета Дружбы народов, серия «Медицина», специальность «Фармация». -2004. -№4 (28).-С. 184- 188.

9. Абрамович, P.A. Характеристика и требования к качеству суппозиторных основ / P.A. Абрамович // Депонированная рукопись, «Современные требования к обеспечению качества мягких лекарственных форм», Москва, 20-21 октября 2005. -М., 2005.- С.158.

10. Абрамович, Р. А. Разработка и исследование новой лекарственной формы "Имунофан, суппозитории ректальные, 0,1 мг" Текст. / Р. А. Абрамович // Российский медико-биологический вестник им. акад. И. П. Павлова. 2007. - №3. - С. 28-37 .

11. Аладышева, Ж.И. Практические аспекты работ по валидации аналитических методик / Ж.И. Аладышева, В.В. Беляев, В.В. Береговых // Фармация. 2008.-№ 7. С. 9-13.

12. Аптечное изготовление: двухслойные суппозитории антигеморроидального действия/ Т.Ф. Маринина и др. // Новая аптека Эффективное управление.- 2009.-№ 9.-С.50-51.

13. Арбидол новое средство для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей / A.JI. Беляев и др. // Вестник Р АМН.-1996.-№3.-С.34-37.

14. Арзамасцев, А.П. Оценка высвобождения лекарственных веществ из твердых дозированных лекарственных форм в испытаниях in vitro / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, Т.Ю. Лутцева // Фармация.-2004.-№4.-С.6-9.

15. Ариненко, Р.Ю. Система интерферона: первая линия защиты организма / Р.Ю. Ариненко, В.Б. Аникин, В.И. Головкин // Terra Medica. -1997.-№4. -С. 11-14.

16. Артемьев, А.И., Упаковка мягких лекарственных форм (мазей и суппозиториев) / А.И. Артемьев, Л.А.Приходько// Экономический вестник фармации.- 2000.-№ 7.-С.115-120.

17. Астраханова, М.М. Суппозитории как лекарственная форма высокой биологической доступности / М.М. Астраханова, В.Ф. Охотникова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии.-2010.-N 6.-С.9-12.

18. Афанасьев, С. Кипферон суппозитории новое противовирусное, противовоспалительное и иммунокорригирующее средство / Врач.- 2001.-N 7.-С.40-41.

19. Афанасьева, С.С. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных / Под ред. С.С.Афанасьева и др. // М. - 2005.

20. Бадокин, В.В. Вольтарен как эталон нестероидных противовоспалительных препаратов в современной ревматологии / Клин, фармакол и терапия.- 2007,- №2.- С. 78-82.

21. Бардаков, В.П. Биофармацевтические подходы к разработке и оценке готовых лекарственных форм: учебное пособие / В.П. Бардаков, A.A. Литвин, А.И. Сливкин под ред. Краснюка И.И. //- Воронеж: ИПЦ ВГУ.-2010. 128 с.

22. Береговых, В.В. Валидация в производстве лекарственных средств / ВВ. Береговых, Ж.И. Аладышева, И.А. Самылина// Фармация. -2008. -№3,-С. 10-12.

23. Бекетов, Б.Н. Метрологические аспекты и биофармацевтические исследования по анализу, технологии и эффективному применению лекарственных средств: Автореф. дис. . д-ра фармац. наук / Б.Н. Бекетов. Пермь, 2001.-47 с.

24. Биофармацевтические исследования суппозиториев нестероидных противовоспалительных средств / Т.В. Орлова и др. // Хим.-фармац. журн.-2010.-Т.44, № 5. С.33-35.

25. Биофармацевтические исследования суппозиториев для лечения вагинального кандидоза / O.A. Блинова и др. // Фармация 2009. - № 4. -С. 31-34.

26. Биофармацевтические исследования суппозиториев с бактерицидом / Е. Ю. Благоразумная и др. // Науч. обозрение. 2006,- №1. -С. 25 -27.

27. Биофармацевтическая оценка детских лекарственных форм / А.И. Тенцова и др. // Фармация. 1978. - т. 27. - №4. - С. 8-11.

28. Биофармация. Учебник / А.И.Тихонов, Т.Г. Ярных, И.А.,Зупанец и др., под. ред. Тихонова А.И. // Харьков: Золотые страницы, 2003.-243 с.

29. Борсак И. И., Иммунокоррекция препаратом "иммунофан" с помощью высокочастотной инсуффляции в брюшную полость/ Неотложная медицинская помощь.-1998.-С. 137-138.

30. Быкова Е., Ибупрофен в педиатрической практике. Врач. 2005. -№ 1. С. 52-54.

31. Великая, E.B. Определение эффективной концентрации ПАВ при проведении теста «Растворение» / Е.В. Великая, Н.Б. Демина, В.А. Кеменова // Хим.-фарм. журнал-2004.-Т.38.-№4.- С.38-41.

32. Вилькен, А.Е. Методические рекомендации для практических и научных работников "Упаковка мягких лекарственных форм (мазей и суппозиториев)" / А.Е. Вилькен, H.H. Самко, Т.Г. Кирсанова // Новая аптека Нормативные документы.- 2004.-N 8.-С.119-124.

33. Влияние вспомогательных веществ на высвобождение ниподипина из ректальных суппозиториев/ И.О. Рогачев и др. // Актуальш питания фармацевтично1 i медичжл науки та практики.-2011.- Вып. XXIV, №3.-С.74-77.

34. Волкова, JI. В. Разработка технологии и использование в клинике мягких лекарственных форм нативного интерферона / Клиническая аллергология и иммунология. -1998.- С. 239-240.

35. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре. И-42-2-82. МЗ СССР. ММП. М., 1983 13 с.

36. Выбор основообразующей композиции для суппозиториев с дибунолом, винилином и экстрактом прополиса / Ю.В. Шикова и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2004. Вып. 59. - С. 137-139.

37. Гильдеева, Г. И., Тест «Растворение»: сравнение воспроизведенных лекарственных средств группы НПВС/ Фармация. -2009.- № 8.-С. 13-15.

38. Глембоцкая, Г.Т. Востребованность нового лекарственного препарата в форме вагинальных суппозиториев / Г.Т. Глембоцкая, И.В. Филатова, О.В. Козуб // Фармация.- 2010.-N 2.-С.31-33.

39. Глижова, Т.Н. Разработка состава, технологические исследования и определение норм качества для композитных суппозиториев с кислотой ацетилсалициловой и дипирамидолом: автореф. дисс. канд. фармац. наук/ Т.Н. Глижова Пятигорск - 2012.- 28 с.

40. Глузман, М.Х. Поверхностно-активные вещества и их применение в фармации /М.Х. Глузман, Г.С. Башура, Г.В.Цагареишвили Тбилиси: Мицниереба, -1978.- 210 с. ил.табл.

41. Головкин, В. А. Лекарственные средства для ректального применения в педиатрии / В.А. Головкин, В.В. Головкин, Ю.П. Ткаченко // Запорожье: «Просвгга» -2006.- 140 с.

42. Горячев, Д.В. Возможности использования ректальных суппозиториев с НПВП /Русский медицинский журнал. -2003.-N 7. С.387 -389.

43. ГОСТ Р 52249-2009 Правила производства и контроля качества лекарственных средств. М., 2004. 125 с.

44. ГОСТ Р 54658—2011 Заменители какао масла POP- типа. Технические условия. М., Стандартинформ, -2013. 12 с.

45. ГОСТ Р (Проект, первая редакция) Масло пальмоядровое и его фракции. М., Стандартинформ, -2013. 25с.

46. ГОСТ Р ИСО 5725-2002 Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений М.; ИПК Издательство стандартов, 2002.6 частей.

47. Государственная фармакопея СССР. XI изд. М.; Медицина, 1990.-Вып . 2. - 398 с.

48. Государственная фармакопея РФ XII изд., Ч.2.-М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008.-704 с.

49. Государственная фармакопея Украины, 1 изд., Харьков -2001

50. Государственная фармакопея республики Беларусь, т.1., Минск -2006.

51. Государственная фармакопея Российской Федерации, XII изд.- ч. 1., Москва -2007

52. Головкин, В.А. Влияние лекарственной формы и путей введения препаратов на их фармакокинетику и биологическую доступность / В.А. Головкин // Врачеб. дело. 1987. №11. с. -85-89.

53. Грицкова, И.А. Полимеры в технологии лекарственных препаратов /И.А. Грицкова, С.А. Кедик, H.A. Януль // М.: -2002. 167 с.

54. Гузев, К.С. Теоретическое обоснование и экспериментальное исследование лекарственных форм, содержащих 13-цис-ретиноевую кислоту и ретинола пальмитат: автореф. дис.док. фармац. наук: 15.00.01/ К.С. Гузев М., 1997.- 50 с.

55. Гуломов, З.С. Монотерапия аэрозольной формой интерферона альфа 2бета (интераль) при лечении острых респираторных вирусных инфекций / Российская оториноларингология.- 2011,- № 1.- С. 17-21.

56. Гусева, Л. Н. Лечение Эпштейна-Барр вирусного мононуклеоза у детей на современном этапе /Детские инфекции -2010.-Т. 9, № 3. С. 57-60.

57. Даминов, Т. А. Опыт применения интерферона-а2Ь в комплексной терапии ВИЧ-инфицированных детей /Детские инфекции. 2007. - Т. 6, № 2. - С. 52-55.

58. Данина, Н. Ф. Арбидол новое средство для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей /Вестн. Рос. АМН. -1996.-№8.-С. 34-37

59. Денисов, А.К. Перспективы использования нового отечественного иммунобиологического препарата «Кипферон, суппозитории для ректального или вагинального применения» /А.К. Денисов, Ю.И. Кондрашин //Педиатрия.- 2007. N 2.-С.83-86.

60. Демина, Н.Б. Разработка научных и экспериментальных основ получения препаратов высокомолекулярных соединений: автореф. дис. д-ра.фармац. наук/ Н.Б. Демина- М., -2003. -58с.

61. Демченко, Ю. Т. Разработка суппозиториев на основе твердых эмульсий и жировых растительных экстрактов: автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.01/ Ю.Т. Демченко -СПб., 2006.-25с.

62. Дмитриев, В. А. Сравнительная характеристика фармакокинетики, клинической эффективности и безопасности генерических препаратов Диклофенака и Ибупрофена/ дис. канд. мед. наук: 14.00.25. Москва. 2008.

63. Доклинические исследования и стандартизация мягких лекарственных форм с метронидазолом Текст. / Р. А. Абрамович [и др.] // Антибиотики и химиотерапия . 2005. - Т. 50, N 8/9. - С. 27-31.

64. Дондурей, Е. А. Арбидол в комплексной терапии сочетанного поражения респираторного и желудочно-кишечного трактов у детей /Детские инфекции. -2007. Т. 6, № 2. - С. 39-44

65. Езерский, М.Л. Получение струйным измельчением тонкодисперсных фармацевтических порошков и регулировка их технологических характеристик / М.Л. Езерский// Хим.-фарм. журнал-1995.-№3.- С.53-55.

66. Емшанова, С. В. Промышленный контроль формы и размера частиц лекарственных субстанций // Фармацевтические технологии и упаковка. 2007. - № 10. - С. 48 - 57.

67. Емшанова, С. В. О контроле размера и формы частиц лекарственных веществ / C.B. Емшанова, Н.П. Садчикова, А.П. Зуев // Хим. -фармац. ж. 2007. - Т. 41, N 1. - С. 41 - 49.

68. Ершов, Ф. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств)./ Ф. И. Ершов, О. И. Киселев //М: ГЭОТАР-МЕДИА; 2005.

69. Жирнокислотный состав Семян Púnica granatum L. из отходов от получения гранатового сока / C.B. Горяинов и др. // Вестн. РУДН. Серия Экология и безопасность жизнедеятельности.- 2012.- №1.-С. 10-16.

70. Жнякина, J1. Е. Фазовые равновесия ибупрофена в системах с пирацетамом и мочевиной в качестве гидрофильных составляющих /Хим.-фармац. ж.- 2008.-Т. 42, № 12. С. 44-46.

71. Залепугин, Д.Ю. Использование сверхкритических флюидов для получения нано-и микроформ /Д.Ю. Залепугин, H.A. Тилькунова, И.В. Чернышова // Сверхкритич.флюиды: Теория и Практика,-2008.- Т.З.-№1.-С.5-23.

72. Зеликсон, Ю.И. История технологии суппозиториев до второй половины XX века / Ю.И. Зеликсон, Т.С. Кондратьева // Фармация.- 1999.-N 3.-С.42-44.

73. Иванова, А. М. Новый химиопрепарат арбидол. Профилактическая эффективность во время эпидемий гриппа /Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1993.- №5.- С. 40-43

74. Изготовление в аптеке суппозиториев / Новая аптека Нормативные документы.- 2003.-N 7.-С.77-78.

75. Изучение влияния различных факторов на высвобождение лекарственных веществ из матричных таблеток / В.А. Быков, Н.Б.Демина, В.А. Кеменова и др. // Хим.-фарм. журнал-2005.-Т.39.-№5.- С.40-45.

76. Интерфероны и другие цитокины при хроническом пиелонефрите / Ф.И. Ершов и др. // Вестн. Российской Акад. Мед. н.- 2010.-N 9.-С. 18-23.

77. Кадырова, З.Х. Совершенствование технологии переэтерификации липидов с применением биокатализаторов // Дисс. канд. технич. наук/З.Х. Кадырова Ташкент.-1984.-136 с.

78. Карнаева, Н. С. Клиническая эффективность рекомбинантного интерферона альфа-2 при бактериальных гнойных менингитах различной этиологии у детей / Детские инфекции.-2010.-Т. 9, № 2. С. 18-22.

79. Карапетьян, Г.В. Разработка составов и технологии суппозиториев с аминалоном / Г.В. Карапетьян, Э.Ф.Степанова // Изв. вузов. Сев.-Кавк. регион. Естеств. науки. Спец вып. Фармакология.- 2006. С. 61-63.

80. Каратеев, А.Е. Профилактика опасных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта при лечении НПВП в клинической практике: проблемы и их решение / Клин, фармакол. и терапия.- 2007. №1.- С. 81-84.

81. Кладова, О. В. Арбидол в профилактике и лечении гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций у детей /Педиатрия. -2002.-№6,-С. 61-64.

82. Киселева, Г.С., Приборы и методы по оценке фармацевтической доступности лекарственных форм / Г.С. Киселева, А.И. Тенцова, // Фармация.- 1992.-Т.41.- № 4,- С.58-62.

83. Клявина, Е. А. Технология и исследование лекарственных форм интерферона: Дисс.канд.фарм.н. М., 1991 г.

84. Климова, С. В. Полиоксидоний препарат нового поколения иммуномодуляторов с известной структурой и механизмом действия / Иммунология. -2000.- №5,- С. 24-28.

85. Кокуев, А. В. Действие ректального и ингаляционного введения лекарственных форм рекомбинантного альфа2-интерферона с комплексным иммуноглобулиновым препаратом при инфекционно-воспалительных заболеваниях, дис. канд. мед. наук : 14.00.36 -2000 г.

86. Ковалева, С.А. Возможности метода спектроскопии ЯМР в идентификации и контроле качества лекарственных препаратов /С.А.

87. Ковалева, P.A. Абрамович, Г.А. Калабин // Сборник тезисов, Всероссийская молодежная научная конференция «Актуальные вопросы органической химии». 2012. - С.72.

88. Комплексная терапия хронических воспалительных заболеваний внутренних половых органов в стадии обострения с применением полиоксидония / А.З. Хашукоева и др. // Иммунология.- 2002.-N 6.-С.379-382.

89. Кондрашин, Ю.И. Новый противовирусный антибактериальный иммуномоделирующий препарат Кипферон / Русский медицинский журнал. -2006.- Т.14. №4. -С.318-319.

90. Кондратьева, И. А. Требования фармакопей к ректальным суппозиториям / И.А. Кондратьева, И.Е. Смехова // Фармация : науч.-практ. журн. 2012. - N 1. - С. 54-56.

91. Кондратьева, Т.С. Технология лекарственных форм./ Т.С. Кондратьева, Л.А. Иванова, Ю.И. Зеликсон и др.//-М.: Медицина, 1991.

92. Краснов Е.А. Валидационные исследования ВЭЖХ-методики определения медоборола/ Е.А. Краснов, A.A. Ефремов, Е.Е. Назмутдинова, Е.Г. Струкова // Фармация, 201 l.-N 3.-С.6-8.

93. Краснюк, И.Н. Практикум по технологии лекарственных форм: учебное пособие / И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова, О.Н. Григорьева и др.; под ред. И.И. Краснюка, Г.В. Михайловой. М.: Академия, 2006. 432 с.

94. Краснюк, И.И., Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм: учеб. для студ. высш. учеб. заведений / И.И. Краснюк, С.А. Валевко, Г.В. Михайлова и др.; под ред. И.И. Краснюка, Г.В. Михайловой.// М.: Академия, 2006. 592 с.

95. Кузнецов, А. П. Обоснование состава и стандартизация ректальных лекарственных препаратов, содержащих диклофенак и глюкозамина гидрохлорид: дис. . канд. фармац. наук/ А.П. Кузнецов -Пятигорск, 2005. -154 с.

96. Кузнецова, О. Ю. Полиоксидоний в комплексной терапии рецидивирующего герпетического стоматита у детей с аллергическими заболеваниями / Стоматология. -2008. Т. 87, № 6. - С. 52-55

97. Курилова, О.О. Разработка составов, технологии и исследования суппозиториев с анаприлином: автореф. дис. . канд. фармац. наук/ О.О. Курилова Курск, 2000. - 22 с.

98. Лебедев, В.В. Гидрофильный гексапептид имунофан гиперактивный регулятор транспортных белков множественной лекарственной устойчивости / В.В. Лебедев, С.А. Новиков // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2006.-№ 12.-С.649-651.

99. Ленева, H.A. Механизм вирусспецифического действия препарата арбидол: дисс. докт. биол. наук / И.А. Ленева М., 2005. - 303 с.

100. Ленева, И.А. Лекарственные средства для химиотерапии и химиопрофилактики гриппа: особенности механизма действия, эффективность и безопасность (обзор) / И.А. Ленева, Р.Г. Глушков, Т.А. Гуськова //Химико-фармацевтический журнал.-2004.-Т.38.-№11.-С.8-14.

101. Ленева, И.А. Арбидол эффективный препарат для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ у детей // Русский медицинский журнал. -2005. №13. - С.72-75.

102. Лекарственные средства для ректального введения/ В.А. Головкин и др. // Врачеб. дело. 1984. № 11. - С. 7-11.

103. Лобанов, H.H. Исследование структурных особенностей исходных субстанций ибупрофена и влияния микронизации / H.H. Лобанов, Н.С. Хучуа, Ю.А. Обидченко, P.A. Абрамович // Антибиотики и химиотерапия. 2012. -№ 3-4. -С.3-8.

104. Лындин, А. А., Эффективность виферонотерапии у детей с первичным гормоночувствительным нефротическим синдромом, ассоциированным с герпесвирусной инфекцией / Российский вестн. перинатологии и педиатрии.-2011.-Т. 56, № 4. С. 64-70.

105. Любицкий, О.Б. Изучение антиоксидантных свойств ммуномодулятора полиоксидония / О.Б. Любицкий, Г.И. Клебанов, В.А.Дьяконова // Иммунология.-2005.- N 4.-С.200-205.

106. Математическое планирование — этап разработки состава суппозиториев / P.A. Зарипов и др. // Фармация.- 2010.-N 7.-C.33-36.

107. Малиновская, B.B. Модифицированная интерферонотерапия острых респираторных инфекций у детей раннего возраста: патогенетическое обоснование и эффективность / В.В. Малиновская и др. // Российский вестн. перинатологии и педиатрии. 2011.- N 3.-С.49-54.

108. Масс-спектрометрия DART: новый подход к установлению состава органических соединений Е.С. Чернецова, М.В. Овчаров, П.О. Бочков, Ю.Ю. Хомяков, A.B. Варламов, P.A. Абрамович // Вестник КазНУ. Серия химическая.- 2010. -Т. 60, №4.- С. 286-291.

109. Мескина, Е.Р. Эффективность Кипферона суппозиториев в лечении острых кишечных инфекций у детей / Е.Р. Мескина, Л.В.Феклисова, Т.Г. Солохович // Опыт применения Кипферона в практике педиатра. М.- 2008.- С. 18-21.

110. Методические рекомендации для практических и научных работников «Упаковка мягких лекарственных форм (мазей и суппозиториев)» (Утв. Минздравом РФ 16.09.1997).

111. Мешковский, А.П. Фармацевтическая разработка необходимая предпосылка валидации / А.П. Мешковский и др. // Фармация. -2008. № 8.-С. 6-11.

112. Мирошниченко, А. Г. Эффективность арбидола в коррекции нефротоксического действия противоопухолевых химиотерапевтических средств (экспериментальное исследование)/ дис. . канд. 14.03.06 / Томск-2010. -112 с.

113. Михеев, С.М. Преимущества и перспективы применения суппозиториев нестероидных противовоспалительных препаратов / Русский медицинский журнал.- 2001.-N 23.-С. 1051-1053.

114. Молохова, Е.И. Разработка и биофармацевтическая оценка суппозиториев с гиалуронидазой / Е.И.Молохова, Г.М.Сафонова, Е.Б.Кулакова // Фармация.- 2002. №4.- С. 22-24.

115. Мощенский, Ю.В. Некоторые особенности исследования экзотермических реакций разложения высокоэнергетических веществ методом ДСК / Ю.В. Мощенский, О.В. Беззубикова // Изв. Вузов. Химия и химическая технология. -2005. Т. 48, № 10. - С. 127 - 128.

116. Мустафин, Р. И. Получение и исследование поликомплексных матричных систем, содержащих ибупрофен /Казан, мед. журн.- 2000.- Т.81, №2.-С. 110-113.

117. Леушина, Н. П. Иммунофан в комплексном лечении детей с аллегическим диатезом /Педиатрия. -1999.- №4.- С. 71-73

118. Лукашова, Л. А. Изучение влияния условий кристаллизации на растворимость ибупрофена/Хим.-фармац. журн.- 2000.- Т.34, №10.-С. 40 42

119. Насонов, ЕЛ. Нестероидные противовоспалительные препараты. Клинические рекомендации по использованию /Врач.- 2007. № 3. -С. 8- 14.

120. Насибуллина, Н.М. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы (обзор) / Н.М. Насибуллина // Хим.-фармац. ж. -1999. № 2. - С. 30-35.

121. Научные подходы к разработке комбинированной лекарственной формы на основе биотехнологической субстанции / P.A. Абрамович, В.А.Быков, И.А. Елагина, H.A. Папазова, А.Н. Воробьев // Антибиотики и химиотерапия. 2012. - Том 57, №1/2. - С.13-16.

122. Н11ВП: Роль ректальных суппозиториев / Русский мед. ж.- 2002.-N. 17.-С.784.

123. Нестерова, И.В. Виферон: терапия вирусных инфекций / Новая аптека.- 2007.-N 8.-С.40-41.

124. Некоторые особенности создания лекарственных средств в форме суппозиториев / В. Л. Яковлева и др. // Фармация. -1992. Т. 41, № 6. -С. 80-83.

125. Новые лекарственные формы (интерферона человеческого рекомбинантного альфа-2Ь) для наружного применения / В.В. Малиновская и др. // Медицинская кафедра.-2004.-№2.-С. 112-115.

126. Новые суппозиторные основы, содержащие производные моностеарата глицерина / Т.С. Тавдевосян и др. // Фармация. -1991. -Т.40,№ 1.-С. 18-20.

127. Новые суппозиторные основы из местного сырья / A.A. Тулаганов и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии.- 2001.-N 1.-С.49-50.

128. Новые тенденции в производстве суппозиториев / Л.И. Драник и др. // Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фитохимических препаратов: тез. докл. . Харьков,- 1990. С. 103.

129. Обоснование выбора формообразующих компонентов при разработке суппозиториев офлоксацина / Н.И Эвич, и др. // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии.- 2007.-N 2.-С.334-336.

130. О возможности использования математического планирования при разработке гинекологических суппозиториев с продуктамипчеловодства для комплексного лечения воспалительных заболеваний / В.А. Лиходед и др. // Медицинский альманах.- 2010.-N 2.-С.329-332.

131. Олмесекова, А.Т., Изучение реологических свойств суппозиториев андрогенного действия / А.Т. Олмесекова, А.И. Тихонов,

132. B.В. Михайленко //Украинский биофармац. ж., 2011.-Т. 16.-№ 5.- С.48-52

133. Оптимизация технологии и биофармацевтическое изучение суппозиториев с мефенаминовой кислотой / В.А. Головкин и др. // Фармация.- 1996. № 4. - С. 16-19.

134. Оптимизация результатов лечения вирусно-бактериальных инфекций у детей: алгоритм применения суппозиториев Кипферона / Л.В.Феклисова Л.В. и др. // Русский медицинский журнал.- 2009.-N 7.1. C.468-472.

135. Орлова, Т.В., Определение температуры плавления и времени полной деформации суппозиториев с нестероидными противовоспалительными средствами/ Т.В Орлова, Т.А. Панкрушева // Хим.- фармац. ж.- 2010.-N 7.-С.54-56.

136. Орлова, Т.В. Разработка и сравнительный анализ суппозиториев ортофена / Т.В. Орлова, Т.А. Панкрушева, A.B. Нестерова // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". 2010. - № 1. -С.127-130.

137. Основы технологии суппозиториев экстемпоральное изготовление / М.В Буряк и др. // Фармация.- 2010.-N 2.-С.54-56.

138. Опыт применения препарата Кипферон® в лечении ротавирусной инфекции у детей/ О.С Поздеева и др. // Русский медицинский журнал, 2010.-№9.- С.554-555.

139. Павлова, И. В. Теоретические и экспериментальные основы развития технологии производства заменителей масла какао дис. докт. тех. наук: 05.18.06 / Павлова, Ирина Владиславовна. Санкт-Петербург, 2000. -255 с.

140. Паренаго, О.О., Фармацевтические технологии становятся сверхкритическими // Медицинский бизнес-2010.-Т.191.-№4.-с.58-61.

141. Патент № 2112504 Российской Федерации. Средство для лечения заболеваний предстательной железы «Витапрост». /Николаенко Н.С. и др. // Открытое акционерное общество" Нижегородский химико- фармацевтический завод (Россия) -М.,1998-5с.

142. Патент 171096 А. Промышленный регламент на производство суппозиториев с метилурацилом. / Н.С. Николаенко и др.// Открытое акционерное общество" Нижегородский химико- фармацевтический завод(Россия) -М.,1975 5 с.

143. Пат.Яи 2470651 С1 Способ получения средства для лечения протоктологических и гинекологических заболеваний /Калиниченко С.А. и др.//опубл.27.12.2012 Бюл. № 36.

144. Панкрушева, Т.А. Разработка состава, технологии и оценка качества суппозиториев с офлоксацином / Т.А. Панкрушева и др. // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2003. - №2. - С. 220224.

145. Панкрушева, Т.А. Исследования по разработке интравагинальных суппозиториев с азитромицином для лечения урогенитальных инфекционных заболеваний / Т.А. Панкрушева, Т.А. Бредихина, O.A. Медведева //ЭНИ Забайкальский мед. вестн. -2011.-№2. С. 146-155.

146. Паршина, О. В, Новый иммунорегуляторный пептид Иммунофан стимулирует синтез интерферонов /Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. -1998.- С. 290.

147. Парахонский, А.П., Основы иммунокоррекци при иммунодефицитных состояниях, инфекционных и онкологических заболеваниях // Современные наукоемкие технологии. 2005. - № 3 -С. 95-96.

148. Петриченко, B.B. Разработка технологии глазури функционального назначения для кондитерских изделий с использованием растительных порошков: автореф. дис. канд. тех. наук /В.В. Петриченко— М., 2011. — 24 с.

149. Петров, В. И. Применение отечественного противовирусного препарата с позиций доказательной медицины/В. И. Петров, И. А. Ленева, С. В. Недогода //Лечащий врач.-2011-№1 (режим доступа-http://www.lvrach.ru/2011 /01 /1543 5108/).

150. Петрунин, Д.Д. Аналитический обзор препаратов интерферона альфа-2 в форме суппозиториев, зарегистрированных в Российской Федерации/ Д.Д. Петрунин, В.Ю. Уджуху, A.A. Кубылинский // Проблемы репродукции.- 2005.-N 5.-С.31-33

151. Плешкова, А. П., Исследование метаболизма противовирусного препарата арбидол методами ТСХ, ВЭЖХ и масс-спектрометрии /Хим.-фармац. журн,- 1995.- Т.29, №2.- С. 5-8.

152. Погорелов, В.И. Исследования состава суппозиториев с экстрактом стальника / В.И. Погорелов, В.А. Карпенко, О.В. Гараничева // Фармация.-2010.-N 2.-С.40-41.

153. Позднякова, А. С. Полиоксидоний в комплексном превентивном лечении туберкулёза у детей и подростков./ Туберкулез и болезни легких -. 2010.-№ 1.-С. 45-49.

154. Попов, В.Ф. Лекарственные формы интерферона. М.: Триада X, 2002. - 136 с.

155. Полимеры в фармации / под ред. А.И. Тенцовой, М.Т. Алюшина. М.: Медицина, 1985. 256 с.

156. Препарат Виферон, суппозитории, в терапии рецидивирующей герпесвирусной инфекции у женщин / В.В.Малиновская и др. // Антибиотики и химиотерапия.- 2009. N 5-6.-С.54-58

157. Промышленная технология лекарств/ под ред. Чуешова В.И.Харьков « МКТ-Книга», 2002, 2 т. -715 с.

158. Применение ибупрофена (суппозитории ректальные) в терапии различной инфекционной патологии у детей раннего возраста / В.Н.Тимченко В.Н. и др. // Лечащий врач.- 201 l.-N. 6.-С.103-106.

159. Применение препарата Виферон, суппозитории при гриппе у взрослых больных В.В.Малиновская и др. // Антибиотики и химиотерапия .-2008.-N. 3-4.-С.13-17.

160. Применение отечественного препарата «Кипферон®, суппозитории для вагинального или ректального введения» в комплексной терапии инфекционного мононуклеоза у детей/ Л.В. Феклисова и др. // Русский медицинский журнал.- 2008.-N. 6.-С.414-416.

161. Профилактическая и лечебная эффективность арбидола / Е.П. Селькова, и др. // ЖМЭИ. -2005. №4. - С. 12-18.

162. Поверхностно-активные вещества и композиции/ Справочник под ред. М.Ю. Плетнева, М.: Издательский дом «Косметика и медицина», 2002.-715 с.

163. Пучкова, Н. Г. Оценка детоксикационного действия иммуномодулятора полиоксидоний /Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии.- 1998.- С. 281.

164. Пинегин, Б. В. Полиоксидоний иммуномодулятор последнего поколения, итоги трехлетнего клинического применения / Тюмен. мед. журн. -2000.-№1. С. 3-6

165. Разработка составов и технологии суппозиторных основ дифильного типа / А.Н. Вузовский и др. // Фармация.- 1988.-Т.37, №5.-С.21-23.

166. Разработка технологии и стандартизации суппозиториев с дротаверина гидрохлоридом и парацетамолом./ Э.Ф.Степанова и др. // Курский научно-практич. вестн.- 2008.-N 2.-С. 140-143.

167. Разработка и биофармацевтическая оценка суппозиториев с гиалуронидазой / Е.И. Молохова и др. // Фармация.- 2002. Т. 51, № 4. - С. 22-24.

168. Разработка состава, технологии изготовления и стандартизации ректальных суппозиториев на основе пантогама и кислоты янтарной / В. Ф. Дзюба, А. И. Сливкин, С. Н. Суслина, и др. // Вестн. ВГУ, серия: Химия.Биол.Фармац.-2010.-№2.-С. 144-149.

169. Разработка состава и технологии суппозиториев «Пантогам» / Н.С. Назаренко, И.А. Девяткина, А.И. Сливкин, A.C. Володина // Вестник ВГУ. Серия: X имия.Биология. Фармация-2006.-№1.-С.209-212.

170. Разработка технологии ректальных суппозиториев, содержащих вещества радиозащитного действия./ П.А. Явич и др.// Современные научные исследования и инновации. Февраль, 2013 Электронный ресурс. URL: http://web.snauka.ru/issues/2013/02/21971.

171. Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств, Электронный ресурс. / htpp: //www.rlsnet/ru (28 апреля 2012).

172. Результаты сравнительного исследования эффективности и безопасности препаратов интерферона-альфа в суппозиториях у детей, больных острыми респираторными вирусными инфекциями / A.B. Горелов и др. Инфекционные болезни.- 2009.-N 3.-С.40-47.

173. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. В.П. Фисенко. -М.: Медицина, 2000.- С. 18-22.

174. Саенко, А.Ю. Разработка состава, технологические исследования и стандартизация ректальных противотуберкулезных лекарственных препаратов: автореф. дис. канд. фармац. наук/ А.Ю. Саенко— Пятигорск, 2003. —24 с.

175. Саканян, Е.И. Разработка составов, технологии и методов анализа лекарственных препаратов из растительного сырья: дисс. доктора фарм.наук/Е.И. Саканян СПб., -1996. - 302 с.

176. Сверхбыстрая идентификация низкомолекулярных компонентов лекарственных препаратов методом масс-спектрометрии DART/ Е.С. Чернецова, и др. // Масс-спектрометрия.- 2010. Т. 7, №2. С. 147-149.

177. Сливкин, А.И. Стандартизация детской лекарственной формы «Суппозитории с винпоцетином" / А.И. Сливкин, В.Ф. Дзюба, С.А. Боева и др.// Фармация, 2010.-N 2.-С. 18-20.

178. Смагина, Т. А. Перспективы использования в медицине аквакомплекса глицеросольвата титана и препаратов на его основе / Т.А. Смагина, Б.Н. Бекетов // Бюллетень сибирской медицины Приложение 2.-Тюмень.- 2006.-С. 131-133.

179. Современные вспомогательные вещества в изготовлении лекарств / Ю.В. Шикова и др. // Фармация,- 201 l.-N 6.-С.39-42.

180. Современные биофармацевтические аспекты вспомогательных веществ /Тенцова А.И., и др. // Фармация, 2012.-N 7.-С.З-6.

181. Создание ректальных суппозиториев с маслом амаранта / Ж.М. Козлова и др. // Вестн. ВГУ, серия: Химия.Биол.Фармац.-2008.-№1.-С. 146-151.

182. Создание национальной номенклатуры вспомогательных веществ/ А.П.Арзамасцев, А.И. Лутцева, А.В.Титова, В.Л. Багирова //Хим.-фарм. журнал-2002.-Т.36.-№9.- С.55-56.

183. Сологуб, Т.В. Гамма-интерферон: обоснование и перспективы применения в инфекционной практике / Т.В. Сологуб и др. // Медлайн-экспресс. -2006. -Т. 186.- №2-3.- С. 21-23.

184. Солдатова, И. Г. Оценка клинико-экономической эффективности препарата рекомбинантного интерферона-альфа2Ь человека Виферон R в комплексной терапии тяжелых неонатальных инфекций / Педиатрия. Журнал имени Г. Н. Сперанского.-2011.- Т. 90, № 5- С. 67-76.

185. Сравнительное изучение фармакокинетики и биодоступности суппозиториев с ортофеном / Е.В. Компанцева и др. // Хим.-фармац. ж., 2005.-N. 10.-С.12-13.

186. Сравнительная оценка антиоксидантных свойств иммунорегуляторных препаратов / A.B. Тутельян A.B., и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2003.-N 8.-С.179-183

187. Стаханов, В. А., Новый отечественный иммуномодулятор полиоксидоний /Рос. мед. журн. -2001.- №4. -С. 38-40.

188. Степанова, Э.Ф. Зависимость терапевтической эффективности суппозиториев с аспирином кардио и курантилом от выбора основы / Э.Ф. Степанова Э.Ф., Т.Н. Глижова // Современные наукоемкие технологии.-2008.- № 9.- С.28-32.

189. Суппозитории для детской практики / Н.Г. Козлова и др. // Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фитохимическое производство: Тез. докл. Харьков. - 1990. - С. 106-107.

190. Суппозитории понятие. Суппозиторные основы / P.A. Абрамович и др. // Учебное пособие М.:изд. РУДН - 2007. - 39 с.

191. Суппозитории геиферон — высокоэффективный компонент в комплексной терапии урогенитальной инфекции / Д.Д. Петрунин Д.Д. и др. // Проблемы репродукции.- 2005.-N 4.-С.64-66.

192. Твердохлеб, Г.В.Технология молока и молочных продуктов Текст. / Г.В Твердохлеб, Г.Ю. Сажинов, Р.И. Раманаускас. М.: ДеЛи принт, 2006. - 616 с.

193. Тенцова, А.И. Детские лекарственные формы // Аптечное дело за рубежом. Научный обзор. Вып. 5. М. - 1971. - С. 51-61.

194. Тенцова, А.И., Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств / А.И. Тенцова, И.С. Ажгихин //М.:Медицина, 1974. -336 с.

195. Тенденция и перспективы развития биофармацевтических исследований / А.И. Тенцова и др. // Фармация. 1993. Т. 42, № 6. - С. 4345.

196. Титова A.B. Вспомогательные вещества, используемые в производстве лекарственных препаратов. Стандартизация и методы контроля. Автор, дис. д-ра фармац. н., М. -2006.- 50 с.

197. Тихонов, А. И., Технология лекарств / А.И. Тихонов, Т.Г. Ярных-Харьков, 2006, С. 407 414.

198. Тузанкина, И.А. Применение полиоксидония в терапии вульгарного псориаза / И.А. Тузанкина, H.H. Филимонкова, Э.Р. Бердникова // Иммунология.- 2005.-N 4.-С.239-243.

199. Туйчиев, Л. Н. Применение интерферона альфа-2Ь в терапии хронического гепатита В, ассоциированного с различными генотипами НВ-вируса/ Л. Н. Туйчиев //Детские инфекции.- 2007. Т. 6, № 4.-С. 41-44.

200. Усманов, У.Х. Технологические и биофармацевтические аспекты создания суппозиторием для детей с витаминами группы В / Автореф. дис. на тему соиск. учен. степ. канд. фарм. наук / 15.00.01 ВНИИ фармации. -М. 1991.-24 с.

201. Учайкин, В. Ф. Влияние терапии рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь на динамику фиброзирования печени при хронических вирусных гепатитах у детей / Детские инфекции. 2008. - Т. 7, № 2. - С. 49-54.

202. Ушкалова, Е. Сравнительная оценка эффективности и безопасности парацетамола и ибупрофена у детей и беременных женщин / Врач-. 2011.-№ 1.-С. 44-48.

203. Ушкалова Е. Эффективность и безопасность лекарственных форм ибупрофена для местного применения / Врач.- 2005. № 12. - С. 63-66.

204. Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм: Учебник для вузов / Под ред. Краснюка И.И., Михайловой Г.В. — М.: «Академия», 2007. — 592 с.

205. Фатьянова, Е. А. Исследование взаимодействия ибупрофена с различными полимерами / Хим.-фармац. ж. -1999.- Т.ЗЗ, №11. -С. 33-35.

206. Федорова, Е.П. Технология суппозиториев с экстрактом эхинацеи / Е.П. Федорова, Ю.О. Денисенко, A.C. Саушкина // Науч. тр. / Пятигорская гос. фарм. академия.- Вып.60.-Пятигорск.- 2005.- С. 158-159.

207. Чешик, С.Г. Эффективность терапии арбидолом при острых респираторных вирусных инфекциях у детей раннего возраста / С.Г.Чешик, Р.В. Вартанян// Новые лекарственные препараты. -2004. -№ 11. -С.37-44.

208. Фазовые равновесия ибупрофена в системах с пирацетамом и мочевиной в качестве гидрофильных составляющих/ И.П Иванова и др. // Химико-фармацевтический журнал.- 2008.-№ 12.-С.44-46.

209. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев М.: Медицина, 2005. 458с

210. Химический состав сока алоэ древовидного (Aloe Arborescens mill.) и его антиорксидантная активность (in vitro). / Д.Н. Олейников и др. //Химия растительного сырья.- 2010.- №3.- С.83-90.

211. Цагареишвили Г.В. Биофармацевтические, фармакокинетические и технологические аспекты создания мягких лекарственных форм (ректальные препараты) / Г.В. Цагареишвили, В. А. Головкин, Т.А.Грошовый //Тбилиси.-Мицниереба.-1987.-263 с.

212. Черваков, О.В. Способы переэтерификации жиросодержащего сырья методом алкоголиза/ О.В. Черваков, Т.Г. Филинская, В.О. Копитон//Вопросы химии и химической технологии,-2009.-№4.-С.72-79.

213. Чернецова, Е.С. Масс-спектрометрия DART: быстрый анализ мягких лекарственных форм / Е.С. Чернецова, P.A. Абрамович, И.А. Ревельский // Химико-фармацевтический журнал. -2011. -N. 11.-С.49-51.

214. Чистяков, В.В. Фармакокинетика арбидола у крыс/В.В.Чистяков, И.А. Ермаченков, И.В. Голованова // Химико-фармацевтический журнал.-1993.-№9.-С.11-14.

215. Чистяков, В. В. Методологические принципы доклинического исследования фармакокинетики и метаболизма лекарственных средств: дисс. докт. фармац. наук- М., 2004. 265 е.

216. Шварц, Г.Я. Анализ основных факторов риска гастротоксичности нестероидных противовоспалительных препаратов / Фарматека. Гастроэнтерология.- 2006. №14. - С. 109.

217. Шелехова, В.А., Разработка технологии и оценка качества суппозиторий медиборола. / В.А. Шелехова, Е.А. Краснов, Э.Ф. Степанова // Фундаментальные исследования. 2012. - № 7 (часть 2). - стр. 445-448;

218. Шиков, А.Н. Растительные масла и масляные экстракты: технология, стандартизация, свойства / А.Н. Шиков, В.Г. Макаров, В.Е. Рыженков.-М.: Рус. врач,2004.-260с.

219. Шикова, Ю.В.Биофармацевтическое обоснование составов и разработка технологии производства мягких лекарственных форм : дисс. докт. фармац. наук/ Ю.В.Шикова, -М.-2005.-368с.

220. Экспресс-анализ суппозиториев методом количественной спектроскопии ЯМР 1Н / Р.А. Абрамович и др. Антибиотики и химиотерапия. 2012. - № 5-6. - С. 3-6.

221. Эффективность арбидола при профилактике и лечении острых респираторных инфекций / В.И. Шумилов В.И. и др. //Военно-медицинский журнал.-2002.-Т.9.-С.51-53

222. Ярилин, А.А. Интерфероны. Молекуляроное многообразие и биологические свойства / А.А. Ярилин // Н-пр. ж.: биопрепараты. 2006. -№1. -С. 2-4.

223. Ярных, Т.Г. Изучение ассортимента суппозиторных основ (обзор) / Т.Г.Ярных, Е.В. Толочко, В.Н.Чушенко //Хим.-фармац. Ж.-2010.-Т.44.-№10,-С.21-26

224. Abdelbary, G. Diazepam-loaded solid lipid nanoparticles: design and characterization / G. Abdelbary, R.H. Fahmy //AAPS Pharm. Sci.Tech. -2009.-V.10, N.I.- P. 211-219.

225. Adegboye, T.A. Physical and release properties of metronidazole suppositories / T.A. Adegboye, O.A. Itiola // Tropical J. Pharm. Res. -2008.-Vol. 7, No. 1. -P.- 887-896.

226. Alsalameh, S. Rectal stricture associated with the long-term use of ibuprofen suppositories / Alsalameh S, R.al-Ward, P. Berget al. //Rheumatol. -2000. -V.59, N.5.-P. 348-351.

227. Angelopoulou, M.V. Pharmacological management of pain during orthodontic treatment: a meta-analysis /M.V. Angelopoulou, V. Vlachou, D.L. Halazonetis //Orthod. Craniofac. Res. -2012,- V.15, N.2.-P.71-83.

228. Antipyretic agents for preventing recurrences of febrile seizures: randomized controlled trial / T. Strengell et al.Arch. Pediatr. Adolesc. Med.-2009.- V.163, N.9.-P.799-804.

229. Arya, N. Diclofenac suppositories and acute ischaemic proctitis / N. Arya, MJ Hawe, C. Ozo // The Ulster medical journal.- 2004.- V. 73/1, N.(63-4). -P. 0041-6193.

230. Berger, J. Impaction after partial expulsion of a neglected pessary / J. Berger, T. Van den Bosch, J. Deprest // Obstet. Gynecol.- 2009.-V.114, N.2, Pt 2.-P. 468-470.

231. Bergogne-Berezina, E. The suppository form of antibiotic administration: pharmacokinetics and clinical application. Journal of Antimicrobial / E. Bergogne-Berezina, A. Bryskierb // Chemotherapy .-1999. -№ 43. P. 177-185.

232. Bioavailability assessment of salbutamol sulfate suppositories in human volunteers/ E.I. Taha et al. // International Journal of Pharmaceutics M.A. 279.- 2004,- P.3-7.

233. Bunjes H. Crystallization tendency and polymorphic transitions in triglyceride nanoparticles / H. Bunjes, K. Westesen, M.H.I. Koch // Int. I. Pharm.-1996.-V. 129.-P. 159-173.

234. Bradshaw, A. Rectal suppository insertion: the reliability of the evidence as a basis for nursing practice / A. Bradshaw, L. J. Price // Clin. Nurs. -2007.-V.16, N.l.-P.98-103.

235. British Pharmacopoeia. London, 2009. - Режим доступа: http://pharmacopoeia.co.uk/bp.cgi.

236. Brodbaek, H.B. The treatment of hyperemesis gravidarum with chlorobutanol-caffeine rectal suppositories in Denmark: practice and evidence / H.B. Bradbaek, P. Damkier // Ugeskr. Laeger. -2007.- V.169, N.22.- P.2122-2123. Danish.

237. Caregivers' acceptance of using artesunate suppositories for treating childhood malaria in Papua New Guinea / R.L. Hinton et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. -2007.- V.76, N.4.-P.634-640.

238. Capabilities of direct analysis in real time mass spectrometry and gas chromatography-mass spectrometry in the mint oil test / E.S.Chernetsova et al. //Mendeleev Commun. -2010.-V. 20. -P.l-3.

239. Chambin, O. Interest of multifunctional lipid excipients: case of Gelucire 44/14 / O.Chambin , V. Jannin . // Drug Dev. Ind. Pharm.- 2005.- V.31, N. 6. -P.527-534.

240. Chegokar Ranjita. In vitro Release of Paracetamol from Suppositories: Rolle jf Additives / C. Ranjita, S.Kamalinder // Malaysian I. of Pharm. Sci.-2010.-V.8, N.1.-P.57-71.

241. Clas, S.D. Differential scanning calorimetry: applications in drug development / S.D. Clas, C.R. Dattion, B.L. Hancock // Pharm. Sci.Technol.-1999.-N.2.-P.311-320.

242. Clinical guidelines for the medical management of left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis: summary statement. Inflammatory Bowel Disease

243. Center / M. Regueiro et al. // Inflamm. Bowel. Dis. -2006.- V.12, N. 10.-P. 972-978.

244. Comparative bioavailability study of a new quinine suppository and oral quinine in healthy volunteers / C. Babalola et al.// Tropical J. Pharm. Res.-2004.-V. 3, N.l.-P. 291-297.

245. Dal Zorro, M. Effect of the surfactant on the availability of piroxicam as a poorly hydrosoluble drug from suppositories/ Dal Zorro M et al. //Pharmazie. 2012.- V.67, N 1.- P.37-45.

246. DART mass spectrometry: a fast screening of solid pharmaceuticals for the presence of an active ingredient, as an alternative for IR spectroscopy / E.S. Chernetsova et al. // Drug Testing and Analysis. -2010.-V. 2, N 6. -P. 292-294.

247. Design of controlled-release morphine suppositories containing polyglycerol ester of fatty acid / T. Takatori et al. // Academic J.-2005.-V.28, N.8.-P.1480-1484.

248. DSC-Thermoanalyse und Kinetik der Kristallisation von Kakaobutter. // Fett Wiss. Technol. 1992. 92, N 12. - P. 481-485.

249. De Oliveira, D A kinetic study of lipase-catalyzed alcoholysis of palm kernel oil /De Oliveira, D. and T.L.M. Alves //Applied Biochem, Biotechnol.-2000.-P.- 84-86.

250. Determinants of antipyretic misuse in children up to 5 years of age: a cross-sectional study / N. Bilenko et al. //Clin Ther. -2006.-V.28, N.5.-P. 783793.

251. Development of interferon suppositories. I. Enhanced rectal absorption of human fibroblast interferon by fusogenic lipid via limphotropic delivery in rats/ H. Yoshikawa, et al. // Pharmaceutical research, 1986.- Vol.3, N.2. -P.116-118.

252. Doucet J, Effect of a colloidal silica on the physical and especially, rhéologie properties of two excipients for suppositories. ./Doucet J, Tabourin C, Rollet M.//Ann Pharm Fr.- 1975.-V. 33, N.5.-P.253-263.

253. European Pharmacopoeia. The sixth edition. Supplement 6.5. -Council of Europa, Strasbourg, 2009. Режим доступа: http://online6.edqm.eu/ep605/.

254. Efficacy and safety of mesalamine suppositories for treatment of ulcerative proctitis in children and adolescents / M.B. Heyman et al. // Inflamm Bowel. Dis.- 2010.- V.16, N.l 1. P.1931-1939.

255. Efficacy, safety and toleration of fluconazole suppositories in the treatment of oral candidosis / A. Plettenberg et al. // Mycoses. -1999.-V.42, N.4.-P.269-272.

256. Effects of surfactant characteristics on drug availability from suppositories / N. Realdon et al. // Pharmazie. -2008.-V.63, N.6.-P.459-463.

257. Effect of temperature on drug release and drug absorption in mixed type diclofenac sodium suppositories / M. Iwata et al. //Yakugaku Zasshi. -1999.- V.l 19, N.2.- P. 170-177.

258. Effect of the surfactant on the availability of piroxicam as a poorly hydrosoluble drug from suppositories /Dal Zorro M, et al. // Pharmazie. -2012.-V.67, N.l.-P.37-45.

259. Enhanced rectal bioavailability of ibuprofen in rats by poloxamer 188 and menthol / CS Yong, et al. // Int J Pharm. -2004. -V.269.-N.1.-P.169-176.

260. Evaluation of paracetamol suppositories by a pharmacopoeial dissolution test—comments on methodology / S. Janicki et al. //.Eur J Pharm Biopharm. -2001.- V.52, N.2.-P. 249-54.

261. Evaluation of sustained release suppositories prepared with fatty base including solid fats with high milting points / T. Facatori et al. // Int. I. Pharm.-2004.-V.278. -P.275-278

262. Feasibility of the Ph.Eur. flow-through cell for dissolution testing of the compounded rectal suppositories containing indomethacin or sodium diclofenac / B. Woyczikowski et al. //Acta Pol. Pharm. -2003.- V.60, N.3.-P. 169-172.

263. Frisbie, JH. Improved bowel care with a polyethylene glycol based bisacadyl suppository/ J. Spinal. Cord. Med. -1997.- V.20, N.2.- P.227-229.

264. Formulation and Evaluation of Tramadol hydrochloride Rectal Suppositories / M.A. Saleem et al. // Indian J. Pharm. Sci.- 2008.- V.70, N.5.-P. 640-644.

265. Geeta, M.P. Design and in vitro evaluation of a novel vaginal drug delivery system based on gelucire / Geeta MP, Madhabhai MP// Curr Drug Deliv. -2009.- Apr;6(2).- P. 159-165.

266. Giron, D. Investigations of polymorphism and pseudo-polymorphism in pharmaceuticals by combined thermoanalytical techniques // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry.-2001.- V. 64.-P. 37-60.

267. Giron, D. DSC as support for the development of suppositories / D. Giron, A. Riva, M. Steigerb // Thermochimica Acta.- 1985.-V. 85, N.4.- P. 509512.

268. Ghorab, D. Preparation and evaluation of fenoterol hydrobromide suppositories / D. Ghorab, H. Refai, R.Tag // Drug. Discov. Ther.- 2011.- V.5, N.6.- P.311-318.

269. Glowka, FK. Stereoselective pharmacokinetics of ibuprofen and its lysinate from suppositories in rabbits / Int. J. Pharm. -2000.- V.199, N.2.- P. 159166.

270. Craven, R.J. Symmetry, chirality and crystalline tendency: the polymorphism of triacylglycerols/Craven RJ, Lencki RW //Food Funct.- 2012.-V.3, N.3. P.228-233.

271. Guidelines for stability testing of pharmaceutical products containing well established drug substances in conventional dosage forms. Annex 5. WHO Technical Report Series, -1996.-No. 863.

272. Guner, T. Preparation and diffusional evaluation of sustained -release suppositories containing ibuprofen microspheres /T. Guner, M. Arici, G. Ertan // Fabad. J. Pharm. Sci.-2004.-V. 29.- P. 177-184.

273. Haswir, H. Comparison of efficacy between oral morphine sulphate and diclofenac suppository for analgesia during transrectal ultrasound-guided prostate biopsy / H. Haswir, R. Umbas //Acta Med. Indones.- 2008.- V.40, N.3.-P.124-128.

274. Hawley, P.H. A comparison of sennosides-based bowel protocols with and without docusate in hospitalized patients with cancer / P.H. Hawley, J.J. Byeon //J. Palliat. Med. -2008. -V.ll, N.4.-P.575-581.

275. Healthcare seeking for constipation: a population-based survey in the Mediterranean area of Spain./ C. Galvez, et al. // Aliment Pharmacol Ther. 2006 .-V. 24, N.2.-P.421-428.

276. Hermann, T.W. Bioavailability of racemic ibuprofen and its lysinate from suppositories in rabbits / T.W. Hermann, F.K. Gtowka, E.R. Garrett //J. Pharm Sci. -1993.- V.82, N. 11.- P. 1102-1111.

277. Hermann, T. W. Biological availability of ibuprofen in Imbun 500 suppositories / T. Hermann, F.K. Glowka // Acta Pol Pharm. -1990,- V.47, N.3-4.- P.37-40.

278. In vitro and in vivo studies on slow release propranolol hydrochloride suppositories / M.S. Sastri et al. // Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation. Arzneimittelforschung. -1993.-V.43, N.3.-P.320-323.

279. Ibrahim, S.A. Formulation, release characteristics and evaluation of ibuprofen suppositories / S.A. Ibrahim et al. //International Journal of Pharmaceutics/-1990.- V. 61, Issues 1-2, 11 June .- P. 1-7

280. Interactions and incompatibilities of pharmaceutical excipients with pharmaceutical ingredients: a comprehensive review / S.Sonali et al. // Excipients and Food Chem.-2010.-V.l, N.3.-P.3-21.

281. Interpretation of triacylglycerol profiles of palm oil, palm kernel oil and their binary blends / Chen, C.W., C.L. Chong, H.M. Ghazali and O.M. Lai// Food Chem. 2007.- V. 100.- P. 178-191.

282. In vitro and in vivo study in rats of rectal suppositories containing furosemide / S. Berko et al. // Eur J Pharm Biopharm.- 2002.- V.53, N.3. P. 311-315.

283. In-vitro and in-vivi availability of mebeverine hydrochloride suppositories / N. Basmah et al. //Scientia Pharmac. -2006.-N. 74.- P. 31-51.

284. Josias H. Hamman. Aloe Vera Leaf Gel: Composition and Applications / Molecules.-2008.- V. 13.- P. 1599-1616.

285. Kaka, J.S. Bioavailability of ibuprofen from oral and suppository preparations in rats / JS Kaka, A.Tekle // Res Commun Chem Pathol Pharmacol. -1992 .-V. 76, N.2.- P.171-182.

286. Karata§, A. Improved solubility and dissolution rate of piroxicam using gelucire 44/14 and labrasol / A. Karata§, N.Yuksel // Baykara Farmaco .-2005.-V.60, N.9.- P.777-782.

287. Kaewnopparat, S. Formulation and evaluation of vaginal suppositories containing lactobacillus / S. Kaewnopparat, N. Kaewnopparat // World academy of science, engineering and technology. -. 2009.- N 55.- P. 25-28.

288. Kaphueakngam, P. Production of cocoa butter equivalent from mango seed almond fat and palm oil mid-fraction/ P. Kaphueakngam, A. Flood, S. Sonwail //. J. Food Ag-Ind. 2009, 2(04), 441-447.

289. Khalid, A. Single dose caudal tramadol with bupivacaine and bupivacaine alone in pediartic inguinoscrotal surgeries / A. Khalid, et al. // J. Coll. Physicians Surg Pak.- 2007.- V.17. N.9.- P.519-522.

290. Kyllonen, M. Perioperative pharmacokinetics of ibuprofen enantiomers after rectal administration / M. Kyllonen et al. // Paediatr Anaesth.- 2005.-V.15, N.7.-P.566-573.

291. Kyle, G. Should a suppository be inserted with the blunt end or the pointed end first, or does it not matter? / Nurs Times.- 2009.- V.105, N.2.-P.16.

292. Leibold, S. Neurogenic bowel and continence programs for the individual with spina bifida.// J Pediatr Rehabil Med. -2008.- V.l, N.4.- P.325-336.

293. Lipp, M. Review of cocoa butter and alternative fats for use in chocolate-Part A. Compositional data / M. Lipp, E. Adam // Food Chemistry, 1998.-Vol. 62, No. 1, pp. 73-97.

294. Lumor, S.E. Enzymatic incorporation of stearic acid into a blend of palm olein and palm kernel oil: Optimization by response surface methodology/ Lumor, S.E. and C.C. Akoh // J. Am. Oil Chem. Soc. 2005.- Vol.82.-P.421-426.

295. Maity, S. Development and evaluation of matrix and two layered sustained release suppositories of theophylline / S. Maity, B.Sa, A.K. Bandyopadhyay // Bol.l Chim. Farm. -2001.- V.l40, N.6.- P.462-466.

296. Margarit, M.V. Thermal and rheological study of lipophilic ethosuximide suppositories / M.V. Margarit, J. D. Caballero // European Journal of Pharmaceutical Sciences.-2003.-N. 19.-P. 123-128.

297. Metta Sinta Sari Wiria. A comparative bioavailability study of two ibuprofen formulations after single-dose administration in healthy volunteers / Metta Sinta Sari Wiria, Fransiscus D. Suyatna //Med J. Indones.-2007.- V. 16, N. 3.-P. 12-14.

298. Mohamed, IO. Lipase-catalyzed synthesis of cocoa butter equivalent from palm olein and saturated fatty acid distillate from palm oil physical refinery. Appl Biochem Biotechnol.-2012.-V.168, N.6.-P. 1405-15.

299. Muller, B. W. Suppositories, pharmakologic, biopharmazie and galen rectal and vaginal anzuwendender Arzneiformen Wissenschaftl. Verlag, Stuttgart, Germany. -1986,- 532p.

300. Nazaruddin, R. The Effect of Enzymatic Alcoholysis on the Physicochemical Properties of Commercial Cocoa Butter Substitutes / R. Nazaruddin, S. Nurul Zakiyani and S. Mamot//Pakistan Journal of Nutrition.-2011,- V.10, N.8.-P. 718-723

301. Nondestructive prediction of the drug content of an aspirin suppository by near-infrared spectroscopy/ E.Otsuka et al.// Drug Dev Ind Pharm.- 2010.-V.36, N.7.-P.839-344.

302. Noordin, MI. A rapid micro quantification method of paracetamol in suppositories using differential scanning calorimetry / M.I. Noordin, L.Y.Chung // Drug Dev. Ind . Pharm. -2004.-V.30, N.9.- P.925-930.

303. Olefins & Surfactants. Excipients for Pharmaceuticals. Sasol Germany GmbH. Product Information. 12.02.2010.

304. Okubanjo, O. Effect of interacting variables on the mechanical and release properties of chloroquine phosphate suppositories / O. Okubanjo, A.Odeku // Acta Pharmaceutica Sciencia. -2009. -№ 5,- P. 281- 288.

305. Omotunde, O. Effect of interacting variables on the mechanical and release properties of chloroquine phosphate suppositories / O. Omotunde, A. Oluwatoyin //Acta Pharmaceutica Sciencia.-2009.-N. 51.-P. 281- 288.

306. Oral versus rectal ibuprofen in healthy volunteers/ Vilenchik, R et al.// J Popul Ther Clin Pharmacol. -2012.-V.19.-N2.-P.179-186.

307. Palm kernel and coconut oils: analytical characteistics, process technology and uses./ Zalon P. // J. Amer. Oil Cjem. Soc. 1993. V. 60, N 2. -374-379.

308. Pathways of paracetamol absorption from layered excipient suppositories: artificial intelligence approach / A. Belie et al.// Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet.- 2003,- V.28, N.1.-P.31-40.

309. Pharmaceutical quality control of acid and neutral drugs based on competitive self-assembly In amphiphilic systems / A. Pedraza A et al. // Analyst. -2006.- V.131, N.1.-P.81-89.

310. Pharmacokinetics of tramadol and bioavailability of enteral tramadol formulations. 3rd Communication: suppositories / W. Lintz et al. // Arzneimittelforschung.- 1998.- V.48, N.9.-P.889-899.

311. Pharmaceutical development and optimization of azithromycin suppository for paediatric use/T. Kauss et al. . Int J Pharm. -2013.- V.441.N.(1-2).-P.218-226.

312. Physicochemical characterization and in vivo evaluation of poloxamer-based solid suppository containing diclofenac sodium in rats / K Satake, et al. // Yakugaku Zasshi. -2011.-V.131, N.l 1.-P. 1639-44.

313. Po9as, L. Clinical experimentation with ibuprofen in suppositories / Minerva Med. -1973.- V.64, N.47.- P.2491-2492.

314. Polyethylene glycol versus vegetable oil based bisacodyl suppositories to initiate side-lying bowel care: a clinical trial in persons with spinal cord injury / S.A. Stiens, W. Luttrel, J.E. Binard // Spinal Cord.-1998.- V.36, N.l 1.- P.777-781.

315. Preformulation studies on suppositories by thermal methods / F. Giordano et al. // Boll. Chim. Farm. -1990.- V.129,N.4.- P.160-165.

316. Premarketing Surveillance of Ibuprofen Suppositories in Febrile Children /Dan Hadas, MD et al. // Clin. Ptdiatr.- 2011.- V. 50.- P. 196-199.

317. PVC membrane sensor for diclofenac: applications in pharmaceutical analysis and drug binding Studie / R. Maleki et al. // Pharmazie. -2007.- V.62, N.9.- P.672-677.

318. Preparation of ibuprofen-loaded liquid suppository using eutectic mixture system with menthol / CS Yong et al. //Eur J Pharm Sei. -2004.-V. 23, N.(4-5).-P.347-353.

319. Randomized controlled study of S (+) -ismer of ibuprofen supporsitory /You YH, et al. // 2004 .-V.29, N.4.-P.457-459.

320. Realdon, N. Effects of surfactant characteristics on drug availability from suppositories / N. Realdon et al. // Pharmazie. -2008.- V.63, N.6.-P.459-463.

321. Reciprocating dialysis tube method: periodic tapping improved in vitro release/dissolution testing of suppositories / S. Itoh et al. // Eur. J. Pharm. Biopharm. -2006.- V.64, N.3.- P.393-398.

322. Rustam, AM. Assay of ibuprofen in human plasma by rapid and sensitive reversed-phase high performance liquid chromatography: application to a single dose pharmacokinetic study / J. Chromatogr. Sei. -1991.- V. 29, N.l.-P. 16-20.

323. Ronholt S, Polymorphism, microstructure and rheology of butter. Effects of cream heat treatment / S. Rjanholt et al. // Food Chem. -2012 .-V. 135.-№3.-P. 1730-1739

324. Sasol Pharmaceutical Excipients W.-U. Brewer -11/2010 -Sasol O&S Germany.

325. Sah, M.L. Formulation development and release studies of indomethacin suppositories / Sah , T.R. Saini //Indian J/ Pharm. Sei.- 2008. -V.70, N.4.-P.498-501.

326. Self-microemulsifiyng suppository formulation of ß-artemether / D. Gugulothu, et al. // AAPS Pharm.Sci.Tech.-2010,- V.l 1,N.3.- P. 1179-1184.

327. Shekogar, R. In-vitro release of paracetamol from suppocire suppositories: role of additives / R. Shekogar, K. Singh //Malaysian Journal of Pharmaceutical Sciences -2010.-Vol. 8, No. 1. -P.57-71.

328. Spink, C.H. Differential scanning calorimetry / Methods Cell Biol.-2008.- V.84.- P.l 15-141.

329. Siew, W.L. Differential scanning thermograms of palm oil triglycerides in the presence of diglycerides/ Siew, W.L. and W.L. Ng// J. Oil Palm Res.-2006.- V. 12.-P. 1-7.

330. Solid dispersion in pharmaceutical technology. Part II. The methods of analysis of solid dispersions and examples of their application. / B.Karolewicz et al.// Polim Med. -2012.- V.4, N2.-P.97-107.

331. Stiens, SA. Reduction in bowel program duration with polyethylene glycol based bisacodyl suppositories / Arch Phys Med Rehabil. -1995.- V.76, N.7.- P.674-677.

332. Sustained release of diclofenac from polymer-containing suppository and the mechanism involved / Y.Azechi et al. // Drug. Dev. Ind. Pharm. -2000,- V.26, N.l l.-P.l 177-1183.

333. Svensson, A. Hydration of an amphiphilic excipient, Gelucire 44/14 / A. Svensson, C. Neves, B.Cabane // Int. J. Pharm.- 2004.- V.281, N.l-2.- P. 107118.

334. The United States Pharmacopeia. Rockville: The United States Pharmacopeia Convention, Inc. -2007. - Режим доступа: http://www.usp.org.

335. The Preparation and Evaluation of Sustained Release Suppositories Containing Ketoprofen and Eudragit RL 100 by Using Factorial Design/ I. Ózgüney et al. // Pharmaceutical Development and Technolog.- 2007.- N.12.-P. 97-107.

336. The role of various surfactants on the release of salbutamol from suppositories / J. Hanaee et al. //Farmaco.- 2004.- V.59, N.l 1.- P.903-906.

337. Treatment options for bacterial vaginosis in patients at high risk of preterm labor and premature rupture of membranes /Darwish A, Elnshar EM, Hamadeh SM, Makarem MH // J. Obstet Gynaecol Res.- 2007.-V.33, N6.-P.781-787.

338. Undurraga, D. Cocoa butter equivalent through enzymic interesterification of palm oil midfraction/ D. Undurraga, A. Markovits and S. Erazo //Process Biochem.- 2001. V.36.- P.933-939.

339. Victoria, MM Thermal and rheological study of lipophilic ethosuximide suppositories / MM Victoria, CJ David // Eur J Pharm Sei.- 2003.--N. (2-3). P. 123-128.

340. Weiss G, Iron modulates interferon-gamma effects in the human myelomonocytic cell line THP-1./ G. Weiss et al. // Exp Hematol.- 1992.-V.20, N.5-P.605-610.

341. Welch, K. Comparative drug release measurements in limited amounts of liquid: A suppository formulation stady / K. Welch, R. Ek, M. Stromme // Current Drug Delivery//- 2006.-N.3.-P.299-306.

342. Wong, J Cost-effectiveness of 24 or 48 weeks of interferon alfa-2b alone or with ribavirin as initial treatment of chronic hepatitis C/ Wong J., Poynard T., Ling M., et al. //Am J Gastroenterol.- 2000.-V.95.-P. 1523-1530.

343. Yong, CS. Enhanced anti-tumor activity and alleviated hepatotoxicity of clotrimazole-loaded suppository using poloxamer-propylene glycol gel / CS Yong, JJ Xuan, SH Paek, et al. // Int J Pharm.- 2006,- V. 321, N. (1-2).- P.56 -61.