Разработка технологии суппозиториев, с активными компонентами облепихи крушиновидной и стальника полевого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Гараничева, Оксана Васильевна

• Гараничева, Оксана Васильевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Гараничева, Оксана Васильевна

Введение.

Глава 1 Обзор литературы.

1.1 Современное состояние рынка противогеморроидальных препаратов.

1.2 Фармакогностическая характеристика стальника полевого и облепихи крушиновидной.

1.2.1 Стальник полевой (Ononis arvensis) семейство Бобовые (Fabaceae).

1.2.2 Облепиха крушиновидная (Hippophae rhamnoides L.) семейство Лоховые (Elaeagnaceae).

1.3 Современные аспекты технологии суппозиториев.

1.3.1 Суппозиторные основы.

1.3.2 Введение лекарственных веществ в основу.

1.3.3 Требования, предъявляемые к суппозиториям.

1.3.4 Перспективы развития ректальных лекарственных форм.

1.4 Современное состояние исследований в области экстрагирования лекарственного растительного сырья.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка технологии суппозиториев, с активными компонентами облепихи крушиновидной и стальника полевого»

Актуальность темы

Одной из проблем медицины является лечение длительно текущих заболеваний, часто сопровождающихся рядом осложнений, приводящих к необходимости хирургического вмешательства. К таким заболеваниям относится геморрой - одно из самых распространенных колопроктологических заболеваний, которым страдают в среднем 120 человек из 1000, а его доля в общей структуре патологии прямой кишки составляет почти 40%[19,110]. Геморрой — патологическое состояние кавернозных сплетений прямой кишки, сопровождающееся застоем крови [30].

К наиболее часто применяемым компонентам местных антигеммороидальных средств относятся глюкокортикостероиды (гидрокортизон), местные анестетики (анестезин, лидокаин), М-холинолитики (экстракт красавки), венотоники и репаранты (масло облепиховое, троксерутин, настойка стальника) [20]. Препараты из лекарственного растительного сырья занимают важное место, так как комплекс биологически активных веществ, входящий в их состав, обеспечивают широту терапевтического действия (противовоспалительное, противомикробное, антиоксидантное, репаративное) [41].

В настоящее время в медицине для лечения геморроя применяют отвар корней и настойку стальника (1:5 на 70% спирте этиловом) [97]. Препараты уменьшают проницаемость и ломкость капилляров, оказывают противовоспалительное и кровоостанавливающее действие, усиливают перистальтику кишечника, повышают его тонус, облегчают акт дефекации, увеличивают диурез, уменьшают боли и уплотняют геморроидальные узлы. При этом существенно не влияют на время свертывания крови и не действуют на мускулатуру матки [84].

Однако существующие препараты стальника полевого имеют ряд недостатков. Отвар не подвергается стандартизации и имеет незначительный 5 срок годности (до трех суток). Настойка неудобна в применении, так как требует разбавления водой (ввиду содержания спирта высокой концентрации), имеет неприятный вкус и запах [57]. Поэтому наиболее целесообразным способом для эффективного использования действующих веществ стальника полевого, возможно, является введение их в состав суппозиториев, чем достигается значительное повышение биодоступности, легкость дозирования, удобство и простота применения, а так же отсутствие необходимости в коррегировании вкуса и запаха [22].

В терапии геморроя также широко используют препараты облепихи крушиновидной - масло в виде микроклизм и ректальных суппозиториев («Облепихол-ЛХ», суппозитории с облепиховым маслом), которые стимулируют процессы заживления слизистых, проявляют антиоксидантную и цитопротекторную активность[58, 59].

Наиболее распространенной лекарственной формой антигеморроидальных препаратов являются суппозитории [118]. Технология суппозиториев с веществами растительного происхождения предполагает извлечение биологически активных веществ из лекарственного растительного сырья растворителями различной полярности. При этом гидрофильные соединения экстрагируют водно-спиртовыми смесями и вводят в суппозиторную основу в виде густых или сухих экстрактов [53,

147]. Для извлечения липофильных веществ используют растительные и минеральные масла, неполярные органические растворители и сжиженные газы [62]. Но в извлечение переходит не весь комплекс биологически активных веществ, а только группа веществ определенной полярности.

Применение сжиженных газов и летучих органических растворителей связано со значительными сложностями аппаратурного оформления процесса экстракции, а высокая токсичность последних требует их полного удаления из полученных извлечений. Введение в суппозиторную массу масляных экстрактов, в количествах, обеспечивающих необходимый терапевтический эффект, затруднено, так как при этом ухудшаются структурно-механические 6 свойства массы [63]. Так, в настоящее время масло облепиховое получают двумя способами: экстрагированием подсолнечным маслом либо экстрагирование хлористым метиленом с последующим удалением экстрагента. В связи с этим перспективной является разработка новых способов получения концентрированных извлечений из лекарственного растительного сырья с целью создания препаратов в форме суппозиториев, в частности экстракция непосредственно суппозиторной основой [145] .

Таким образом, проблема поиска новых, отечественных, эффективных комплексных средств для лечения геморроя является актуальной. Перспективным направлением является комбинация ангиопротекторов и репарантов, в частности активных компонентов стальника полевого (комплекс биологически активных веществ обеспечивает капилляроукрепляющее действие) и облепихи крушиновидной (комплекс биологически активных веществ обладает репаративным действием), с целью получения препаратов в форме суппозиториев.

Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы является разработка технологии, состава, а также стандартизация комбинированных и двухслойных суппозиториев, содержащих биологически активные вещества стальника полевого корней и облепихи крушиновидной плодов.

Для реализации поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить факторы, влияющие на процесс экстракции стальника полевого корней. Выбрать оптимальный метод экстрагирования данного вида сырья. Разработать технологию и нормы качества стальника полевого корней экстракта густого;

2. Разработать состав и технологию суппозиториев со стальника полевого корней экстрактом густым на основании технологических и биофармацевтических исследований. Провести стандартизацию полученных суппозиториев;

3. Изучить возможность использования суппозиторных основ для экстракции липофильных компонентов облепихи крушиновидной плодов. Разработать технологию экстракции суппозиторной основой облепихи крушиновидной плодов новым методом - репрессованием. Провести технологические исследования по получению суппозиториев с липофильным извлечением облепихи крушиновидной плодов;

4. Разработать оптимальный состав комбинированных суппозиториев, содержащих биологически активные вещества стальника полевого корней и облепихи крушиновидной плодов. Провести биофармацевтические исследования разрабатываемой лекарственной формы в опытах in vitro. Провести оценку качества и исследовать стабильность комбинированных суппозиториев в процессе длительного хранения;

5. Провести технологические исследования по возможности создания двухслойных суппозиториев, содержащих активные компоненты стальника полевого корней и облепихи крушиновидной плодов;

6. Определить безопасность разработанных лекарственных форм: установить раздражающую активность суппозиториев методом биологического тестирования in situ и in vivo, провести исследования острой и хронической токсичности;

7. Провести фармакологические исследования разработанных суппозиториев: изучить их капилляроукрепляющее (местное и резорбтивное), регенеративное, противоотечное (местное и резорбтивное) действие;

8. Разработать проект нормативной документации на полученные комбинированные суппозитории.

Научная новизна Научная новизна исследования заключается в следующем: - решена актуальная для фармацевтической технологии проблема создания комбинированных суппозиториев, сочетающих в себе липофильные извлечение облепихи крушиновидной плодов) и гидрофильные (стальника полевого корней экстракт густой) компоненты природного происхождения, за счет образования твердых эмульсионных композиций;

-предложено сочетание в одной лекарственной форме средств для лечения геморроя, обладающих как местным и резорбтивным ангиопротекторным, так и репаративным действием; показана возможность и технологически решена задача использования суппозиторных основ в качестве экстрагентов облепихи крушиновидной плодов - с целью получения извлечения, обогащенного биологически активными веществами, которое может являться как самостоятельным лекарственным препаратом, так и служить основой для получения комбинированных суппозиториев.

Практическая значимость

Изучены факторы, влияющие на процесс экстракции биологически активных веществ из стальника полевого корней, что позволило выбрать оптимальный метод экстрагирования для данного вида сырья и получить густой экстракт методом реперколяции в батарее из трех перколяторов, при соотношение сырье: экстрагент (1:5). На основании комплекса проведенных технологических, биофармацевтических исследований разработаны состав, технология и показатели качества для суппозиториев со стальника полевого корней экстрактом густым, что позволяет расширить ассортимент антигеммороидальных лекарственных средств. На основании изучения различных факторов, влияющих на процесс извлечения биологически активных веществ из облепихи крушиновидной плодов твердыми липофильными суппозиторными основами, разработана технология получения указанного извлечения методом репрессования, что позволяет обеспечить высокую эффективность экстракции и получить суппозиторную основу с заданным содержанием биологически активных веществ и хорошими технологическими свойствами.

Разработан оптимальный состав и технология комбинированных 9 суппозиториев, содержащие активные компоненты стальника полевого корней и облепихи крушиновидной плодов. На основании результатов исследований разработаны двухслойные суппозитории с разделением активных компонентов стальника полевого корней (внутренний слой) и облепихи крушиновидной плодов (внешний слой), что позволяет расширить ассортимент лекарственных форм антигеммороидальных лекарственных средств.

Внедрение результатов исследования в практику

На основании проведенных исследований разработаны ТУ и ТИ, предложен проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП) на лекарственный препарат «суппозитории с экстрактом стальника и маслом облепихи», получен акт апробации от ООО «Бивитекс» г.Нальчик. Акт внедрения от 16.04.10г.

Основные положения, выносимые на защиту: защиту выносятся

1. Результаты исследований по выбору экстрагента и определению основных параметров экстракции для стальника полевого корней - при получении экстракта густого. Обоснование состава, технологии и стандартизации суппозиториев со стальника полевого корней экстрактом густым.

2. Результаты исследования процесса экстрагирования облепихи крушиновидной плодов суппозиторными основами.

3. Обоснование состава, технологии и стандартизации комбинированных суппозиториев с активными компонентами стальника полевого корней и облепихи крушиновидной плодов на эмульсионной основе.

4. Обоснование и разработка состава, технологии и стандартизации двухслойных суппозиториев с активными компонентами стальника полевого корней и облепихи крушиновидной плодов.

5. Результаты исследования противовоспалительной, ранозаживляющей и капилляроукрепляющей активности суппозиториев с активными компонентами стальника полевого корней и облепихи крушиновидной плодов на эмульсионной основе.

Основные результаты диссертационной работы доложены на:

- 64-ой и 65-ей региональных конференциях по фармации «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (г.Пятигорск, январь 2009, 2010г.),

- Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (г. Владикавказ, октябрь 2009 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО Пятигорской ГФА Росздрава.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 154 страницах машинописного текста, содержит 38 таблиц, 21 рисунок, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), одной главы, посвященной материалам и методам исследований, трех глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложений. Список литературы включает 161 источник, 14 из них на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Гараничева, Оксана Васильевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. В результате изучения факторов, влияющие на процесс экстракции биологически активных веществ стальника полевого корней, установлен оптимальный способ экстракции — реперколяция с завершенным циклом в батарее из трех перколяторов при соотношении сырье - экстрагент 1:5. Разработаны технология и нормы качества стальника полевого корней извлечения и экстракта густого.

2. По итогам проведенных технологических и биофармацевтических исследований подобран оптимальный состав суппозиториев, содержащих стальника полевого корней экстракт густой.

3. Показана возможность использования суппозиторных основ в качестве экстрагента при извлечении липофильных компонентов облепихи крушиновидной плодов методом репрессования. Выбрана оптимальная основа и параметры экстрагирования, позволяющие обеспечить высокую эффективность экстракции и получить суппозиторную основу, обогащенную активными компонентами облепихи крушиновидной плодов, с хорошими технологическими свойствами.

4. В результате проведенных технологических исследований разработан оптимальный состав комбинированных суппозиториев, позволяющих сочетать биологически активные вещества стальника полевого корней и облепихи крушиновидной плодов, за счет образования твердых эмульсионных композиций.

5. Разработаны состав и технология двухслойных суппозиториев, содержащих во внешнем слое — биологически активные вещества облепихи крушиновидной, а во внутреннем слое (стержне) -биологически активные вещества стальника полевого.

6. Установлено, что суппозитории с активными компонентами стальника полевого корней и облепихи крушиновидной плодов безопасны для млекопитающих. По результатам раздражающего действия на хорион-аллантоисную оболочку и на передний сегмент глаза морских свинок, установлено, что суппозитории обладают слабым раздражающим действием. Согласно табуляции классов токсичности суппозиторная масса по Hodge и Sterner и классификации К.К.Сидорова может быть отнесена к практически нетоксичным средствам (LD50 > 5000 мг/кг).

7. Определен выраженный противоотечный эффект суппозиториев при местном и резорбтивном действии по сокращению времени и интенсивности развития моделированного отека конечности крыс. Установлено регенеративное действие суппозиториев по уменьшению площади ожоговой поверхности, ускорению эпителизации ткани и отторжению струпа. Установлено, что исследуемые суппозитории проявили выраженный капилляроукрепляющий эффект, достоверно уменьшая время капиллярного кровотечения по Duke.

8. Для разработанных суппозиториев предложены следующие показатели качества: внешний вид, средняя масса, температура плавления, время полной деформации, подлинность, количественное содержание каротиноидов (не менее 128 мг%) и изофлавоноидов (не менее 0,029г на один суппозиторий). Срок годности монокомпонентных суппозиториев, содержащих стальника полевого корней экстракт густой, составил 24 месяца, для комбинированных и двухслойных - 18 месяцев. На суппозитории, содержащие активные компоненты стальника полевого корней и облепихи крушиновидной плодов, разработан проект ФСП.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Гараничева, Оксана Васильевна, 2011 год

1. Анализ требований некоторых фармакопей, предъявляемых к экстрактам / В.Н. Редченкова и др. // Хим.-фармац. журн.-2006.-Т.40,№1 .-С.37-40.

2. Беленький, M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький. Л.: Мед. лит, 1963.-152с.

3. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б. Белоусов, Ю.С. Моисеев, В. К. Лепахин М.: Медицина, 1993. - 39 с.

4. Биодоступность каротиноидов / М.Я. Шашкина и др. // Вопр. мед. химии.- 1999.-№2.-С.25 -36.

5. Биологическая доступность и методы ее определения / А.И. Тенцова и др. // Фармация. 1989. - Т. 38, № 2. - С. 10-14.

6. Биофармацевтические аспекты исследования суппозиториев «Эраконд» / A.B. Джангирянц и др. / Человек и лекарство: тез. докл. 8 Рос. нац. конгр. 2-6 апр. 2001г. -М., 2001. С. 560-561.

7. Биофармацевтическое исследование суппозиториев с натрия нитропруссидом / В.А. Головкин и др. // Фармац. журн. 1991. - № 1.-С. 51-54.

8. Биофармацевтическое исследование суппозиториев с ортофеном / Т.В. Орлова и др. // Всерос. съезд фармац. работников (2; 2005; Сочи): материалы. Сочи, 2005. - С. 119-120.

9. Биофармацевтическое обоснование состава и технологии суппозиториев с натрия сукцинатом / В.А. Головкин и др. //

10. Фармация. 1991. - № 6. - С. 9-12.

11. Большаков, В.Н. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм / В.Н. Большаков. Л.: Ленинград, 1991. - 48 с.

12. Боровиков, В.П. Statistical искусство анализа данных на компьютере / В.П. Боровиков СПб.: Питер, 2001. - 239 с.

13. Валидация аналитических методов / А.П. Арзамасцев и др. // Фармация.- 2006. №4. - С. 8-12.

14. Васильченко, И.Т. Стальник Ononis L.I И.Т. Васильченко // Флора европейской части СССР.-Л.: Наука, 1987.-Т.6.-С.176-178.

15. Выбор основообразующей композиции для суппозиториев с дибунолом, винилином и экстрактом прополиса / Ю.В. Шикова и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2004. - Вып. 59. - С. 137-139.

16. Выбор состава и биофармацевтическое исследование суппозиториев для лечения геморроя / Т.А. Шаталова и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2005. - Вып. 60. - С. 137-139.

17. Высвобождение аминокапроновой кислоты из суппозиториев / Л.И. Драник и др. // Фармация. 1991. - Т.40, № 1. - С. 61-62.

18. Геморрой и принципы его лечения / Л.К. Овчинникова и др. // Рос. аптеки. -2009.-№8.-С.20-25.

19. Геморрой: о чем нужно помнить при подборе препарата / Р.И. Ягудина и др. // Рос. аптеки.-2006.-№7/77.-вкладыш.

20. Головастикова, Ж.М. Разработка и фармакокинетическиеисследования суппозиториев с оксиметилурацилом: автореф. дис.138канд. фармац. наук: 15.00.01 / Головастикова Жанна Михайловна. -М., 2001.-22 с.

21. Головкин, В.А. Влияние лекарственной формы и путей введения препаратов на их фармакокинетику и биологическую доступность / В.А. Головкин // Врачеб. дело. 1987. - №11. с. -85-89.

22. Государственная фармакопея СССР 10-е изд. - М.: Медицина, 1968. -1079 с.

23. Государственная фармакопея СССР: в 2 вып. 11-е изд. - М.: Медицина, 1987.-1990.-Вып. 1,2.

24. Демченко, Ю.Т. Разработка суппозиториев на основе твердых эмульсий и жировых растительных экстрактов: автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.01 / Демченко Юлия Тимофеевна.- СПб., 2006.-25с.

25. Диуретическая и анальгезирующая активность извлечений из наземной части Ononis arvensis (Fabaceae) /А.И. Тулайкин и др. // Раст. ресурсы.-2006.-Т.42,№1 .-С. 120-127.

26. Драник, Л.И. Мягкие лекарственные формы и вспомогательные вещества для их производства / Л.И. Драник // Фармац. журн. 1990. -№ 3. - С. 45-47.

27. Дрёмова, Н.Б. Основные направления и перспектива маркетинговых исследований фармрынка России / Н.Б. Дрёмова // Фармация. 1999.-Т.45 ,№3 .-С.27-29.

28. Дульцев, Ю.В. Геморрой / Ю.В. Дульцев// Краткая медицинская энциклопедия.-М.: Сов. энцикл., 1989.-С.269-270.

29. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: справ. / Н.Ф. Измеров, И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров.- М.: Медицина, 1977. С. 195-196.

30. Изучение всасывания витамина В-12 из новой лекарственной формы суппозитории ректальные / Е.В. Ших и др. // Всерос. съезд фармац. работников (2; 2005; Сочи): материалы. Сочи, 2005. — С. 164.

31. Изучение процесса экстракции при производстве бальзама «Шарк Табиби» / Ж.Х. Камбаров и др. // Фармация. 2007.-№>1 .-С.33-35.

32. Изучение свойств полиэтиленоксидов различной степени полимеризации с целью использования их в качестве основы в производстве суппозиториев / Н.С. Шарова и др. // Фармация. — 1971. -№3.-С. 15-18.

33. Изучение химического состава травы стальника полевого / А.И. Тулайкин и др. // Фармация. 2007. - № 2. - С. 10-11.

34. Исследование плодов двух форм облепихи / Т.В. Черненко и др. // Химия природ. соединений.-2004.-№6.-С.435-437.

35. Казаков, А.Л. Химическое исследование флавоноидов клевера, синтез изофлавоноидов и их биологическая активность: автореф. дис.канд. хим. наук: 02.00.10/ Казаков Анатолий Леонидович.- Ростов -н/Д., 1973 .-21с.

36. Карапетьян, Г.В. Разработка составов и технологии суппозиториев с аминалоном / Г.В. Карапетьян, Э.Ф. Степанова // Изв. вузов. Сев.-Кавк. регион. Естеств. науки. Спецвып. Фармакология. 2006. - С. 6163.

37. Ковалев, В.Н. Химическое изучение изофлавоноидов, содержащихся в настойке стальника / В.Н. Ковалев // Современные методы исследования лекарственных растений: сб. науч. тр.-М., 1983.- С.96-103.

38. Ковальская, Г.Н. Биофармацевтическое и технологическое исследование мазей и суппозиториев с микробиологическим каротином: автореф. дис. . канд. фармац. наук: 15.00.01 / Ковальская Галина Николаевна.- Пятигорск, 1987.-21с.

39. Коковин, JI.H. Фармакотерапия «болезни королей» / JI.H. Коковин // Рос. аптеки-2003.-№5.-С. 16-18.

40. Коллоидная химия поверхностно-активных веществ / под. ред. В.Е. Кима, A.C. Гродского.-М.: Топ-Книга, 2003 .-80с.

41. Компоненты некоторых видов растений семейства Elaegnaceae / Н.П. Беккер и др. //Химия природ. соединений.-2001.-№2.-С.87-102.

42. Кондратов, В.Т. Облепиха Кавказа, как источник витаминного сырья и исходный материал для селекции / В. Т. Кондрашов // Раст. ресурсы.-2006.- Т.16,№3.- С.354-363.

43. Кузнецов, А.П. Обоснование состава и стандартизация ректальных лекарственных препаратов, содержащих диклофенак и глюкозамина гидрохлорид: автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.02 / Кузнецов Алексей Петрович. Пятигорск, 2005. - 24 с.

44. Купянская, В.Н. Стандартизация нового противоязвенного средства на основе концентрата облепихи масла / В.Н. Купянская // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.Vнауч. тр. Пятигорск, 2009. - Вып. 64. - С. 301-302.

45. Курилова, О.О. Разработка составов, технологии и исследования суппозиториев с анаприлином: автореф. дис. . канд. фармац. наук: 15.00.01 / Курилова Оксана Олеговна. Курск, 2000. - 22 с.

46. Лабораторные методы исследования в клинике / под ред

47. B.В.Меньшикова. М.Медицина. 1987. - 365с.

48. Лекарственные препараты в форме суппозиториев / Н.Г. Козлова и др. // Технология и стандартизация лекарств: сб. науч. тр. — Харьков, 2000.-Т.2.-С. 415-444.

49. Лекарственные средства для ректального введения / В.А. Головкин и др. // Врачеб. дело. 1984. - № 11. - С. 7-11.

50. Макарова, Н.В. Статистика в Excel / Макарова Н.В., Трофимец В.Я. -М.: Финансы и статистика, 2002. 368 с.

51. Марченко, Л.Г. Технология мягких лекарственных форм: учеб. пособие / Марченко Л.Г., Русак A.B., Смехова И.Е. СПб: СпецЛит, 2004.-С. 102-103.

52. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский.-15-e изд., перераб. и доп.-М.: Новая волна, 2005.-1200с.

53. Медицинская косметика / под ред. Н.П. Михайлова. М.: Медицина, 1985.- 208 с.

54. Меньшиков, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике./ В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П.Золотницкая -М., 1987. 320 с.

55. Минина, С.А. Химия и технология фитопрепаратов: учеб. пособие/

56. C.А. Минина, И.Е. Каухова.-М.: Геотармед, 2004.-560с.

57. Миргаесиев, М.В. Незаменимые асминокислоты плодов Hippophae rhamnoides L. (Западный Памир) / M.B. Миргаесиев // Раст. ресурсы.-1992.-Т.28,№3.- С.75-79.

58. Морозов, В.И. Культура облепихи крушиновидной Hippophae rhamnoides как источник сырья для производства препарата «Гипорамин» / В.И. Морозов // Хим. фармац. журн. - 2007.-Т.41,№8.- С.19 —21.

59. Мотов, A.A. Экспериментальное исследование фармакологическихсвойств гидрофильных мазей минерала бишофит.: дис. .канд фармацнаук: 14.00.25 / Мотов Андрей Андреевич Пятигорск, 2005. - 172 с.142

60. Муравьев, И.А. Способ оценки высвобождения липофильных веществ из мягких лекарственных форм в модельных условиях / И.А. Муравьев, Н.Ф. Кононихина, Н.Г. Ковальская. Пятигорск, 1987. - 8с. - Деп. ВНИИМИ 18.03.87. №12975.

61. Настойки, экстракты, эликсиры и их стандартизация / под ред. B.JI. Багировой, В.А. Северцева.-СПб.: СпецЛит, 2001.-223с.

62. Некоторые особенности создания лекарственных средств в форме суппозиториев / Н.Г. Козлова и др. // Фармация.-1992.-№6.-С.80-83

63. Новая методика получения растительных препаратов / И.Е. Каухова и др. // Фармация. 2006. - № 1. - С. 37-39.

64. Новые суппозиторные основы из местного сырья / А.Д.Таджиева и др. // Вопросы биологич., мед. и фармац. химии.- 2001.-№1.-С.49-50.

65. Новые суппозиторные основы, содержащие производные моностеарата глицерина / Т.С. Тавдевосян и др. // Фармация. 1991. -Т.40,№ 1.-С. 18-20.

66. Новые тенденции в производстве суппозиториев / Л.И. Драник и др. // Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фитохимических препаратов: тез. докл. . Харьков, 1990. — С. 103.

67. Норма в медицинской практике. Справоч. пособие М.: МЕДпресс, 2002. - 144 с.

68. Оболенцева, Г.В. Методические рекомендации по экспериментальному изучению новых противоязвенных препаратов / Г.В. Оболенцева, Л.В. Яковлева, Л.П. Брюзгинова. -Киев, 1995. -16с.

69. Обоснование технологии и результаты анализа двухслойныхсуппозиториев, содержащих фенкарол и эуфиллин / Г.В. Алфимова и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2004. - Вып. 59. - С. 142.

70. Олейников, Д.Н. Исследование процесса экстракции полисахаридов семян льна ( Linum usitatissimum L.) / Д.Н. Олейников // Химия раст. сырья.-2007.-№4.-С.79-83.

71. О новом способе получения облепихи масла репрессованием / И.А. Муравьев и др. // Всесоюз. съезд фармацевтов (3; 1980; Кишинев): тез. докл. Кишинев, 1980.- С.115-116.

72. Определение длительности кровотечения по Дуке. // Исследование крови [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://polbu.ru/research blood/

73. Определение содержания липофильных веществ и суммы каротиноидов в растительном сырье / П.П. Ветров и др. // Хим.-фармац. журн.- 1989.-Т.23,№3.- С.320.

74. Определение экстрактивных веществ в лекарственном растительном сырье при различной технологии получения экстрактов / К.Э. Кабишев и др. // Раст. ресурсы.- 2002.-Т.З8,ЖЗ.-С.113-120.

75. Оптимизация технологии и биофармацевтическое изучение суппозиториев с мефенаминовой кислотой / В.А. Головкин и др. // Фармация. 1996. - № 4. - С. 16-19.

76. Орлова, Т.В. Разработка состава и технологии комбинированных суппозиториев, содержащих парацетамол / Т.В. Орлова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2004. - Вып. 59. - С. 105-106.

77. Особенности процесса экстрагирования сырья лекарственного растительного сырья двухфазными системами экстрагентов, содержащими компоненты суппозиторных основ / Ю.Т. Демченко и др. // Хим.-фармац. журн. 2005. - Т.39,№11.- С.30-34.

78. О стандартизации облепихового масла по каротиноидному составу / JI.A. Дейнека и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2009. - Вып. 64. - С. 272-274.

79. Оценка ресурсов и характеристика масла плодов Hippophae rhamnoides (Elaegnaceae) на Северном Кавказе / В.И. Погорелов и др. // Раст. ресурсы.-2006.-Т.42,№1 .-С.76-81.

80. О хроматографическом разделении изофлавоноидов / И.И. Озимина и др. //Химияприрод, соединений.-1983.-№6.-С.712-715.

81. Пастушенков, JI.B. Фармакотерапия с основами фитотерапии: учеб. пособие / JI.B Пастушенков., Е.Е Лесиовская.-Ч.2. СПб.: СПХФИ, 1995.-654C.

82. Платонов, А.Е. Статистический анализ данных в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы / А.Е. Платонов М.: РАМН, 2000. - 354 с.

83. Полимеры в медицине: пер. с англ. / под ред. H.A. Плате. М.:1461. Медицина, 1999. 240 с.

84. Полимеры в фармации / под ред. А.И. Тенцовой, М.Т. Алюшина. М.: Медицина, 1985. - 256 с.

85. Пономарев, В. Д. Экстрагирование лекарственного растительного сырья /В.Д. Пономарев.-М.:Медицина,1976.-С.24-25.

86. Препараты, применяемые для лечения геммороя / В.В. Постольник и др. // Провизор.-2001.-№15.-С.42-44.

87. Препараты стальника пашенного / Я.А. Алешкина и др. // Мед. пром-сть СССР.-1958.-№10.-С.50-51.

88. Приборы и методы по оценке фармацевтической доступности лекарственных форм / Г.С. Киселева и др. // Фармация. 1992. - № 4. - С. 58-62.

89. Пшуков, Ю.Г. Методика одновременного определения коэффициента поглощения, образования внутреннего сока и увеличения объема при растворении экстрактивных веществ / Ю.Г. Пшуков // Фармация. -1990.-№4.-С.24.

90. Пшуков, Ю.Г. Организация производства фитопрепаратов и нормирование их качества / Ю.Г. Пшуков.- Пятигорск, 2000.-27с.

91. Пшуков, Ю.Г. Разработка ресурсосберегающей технологии и принципов нормирования качества жидких экстрактов и настоек: автореферат дис. . д-ра фармац. наук: 15.00.01 / Пшуков Юрий Георгиевич. Харьков, 1987.-3 5с.

92. Разнообразие фенольных соединений рода Ononis (Fabaceae) / А.И. Тулайкин и др. //Раст. ресурсы.-2007.-Т.43,№3.-С.140-160.

93. Разработка и биофармацевтическая оценка суппозиториев с гиалуронидазой / Е.И. Молохова и др. // Фармация. 2002. - Т. 51, № 4. - С. 22-24.

94. Разработка составов и технологии суппозиторных основ дифильного типа / А.Н. Вузовский и др. // Фармация.- 1988.-Т.37, №5.-С.21-23.

95. Разработка твердых эмульсионных композиций и суппозиториев на их основе / Ю.Т. Демченко и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. -Пятигорск, 2005. Вып. 60. - С. 97-102.

96. Разработка технологии жидких экстрактов на основе листьев черники и женьшеня / Д.В. Демченко и др. // Хим.-фармац. журн.-2008.-Т.42,№3.-С. 20-24.

97. Разработка технологии суппозиториев с амоксиклавом и дротаверина гидрохлоридом / JI.A. Мичник и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2007. - Вып. 62. - С. 183-185.

98. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О.Ю. Реброва -М.: МедиаСфера, 2003. 312 с.

99. Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств. 3-е изд. перераб. и доп. -М.: «РЛС - 2001», 2001. - С. 386.

100. Ривкин, B.JI. Геморрой и другие заболевания заднепроходного канала / B.JI. Ривкин, Ю.В. Дульцев, JI.JI. Капулер.- М.: Медицина, 1994.-240с.

101. Рудько, Е.А. Разработка составов и технологии лекарственных препаратов с офлоксацином для лечения инфекционных урогенитальных и кожных заболеваний: автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.01 / Рудько Елена Александровна. Курск, 2006. - 22 с.

102. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. В.П. Фисенко. -М.: Медицина, 2000. С. 18-22.

103. Сабынич, JI.B. Противовоспалительные и антиагрегатные свойства экстракта шрота плодов облепихи: автореф. дис. . канд. биолог, наук: 14.00.25 / Сабынич Любовь Владимировна. Томск.-26с.

104. Саградян, Г.В. Исследования по разработке ректальных148лекарственных форм с аминалоном / Г.В. Саградян // Актуальные проблемы фармации: сб. ст. межрегион, науч. конф. Владикавказ: СОГУ, 2007.-С. 68-69.

105. Саенко, А.Ю. Разработка состава, технологические исследования и стандартизация ректальных противотуберкулезных лекарственных препаратов: автореф. дис. . канд. фармац. наук: 15.00.01 / Саенко Анна Юрьевна. — Пятигорск, 2003. — 24 с.

106. Сернов, JI.H. Элементы экспериментальной фармакологии / JI.H. Сернов, В.В. Гацура М.: Медицина, 2000. - 352 с.

107. Сидоров, К.К. Методы определения острой токсичности и опасности химических веществ (токсикология) / К.К. Сидоров, М.: Медицина, 1970.- 171с.

108. Система маркетинговых исследований ЛС как товара / Н.Б. Дрёмова и др. . // Фармация.-1996.-Т.45,№3.-С. 14-16.

109. Современные принципы терапии проктологических заболеваний/ А.И. Тихонов и др. // Провизор.-1999.-№9.-С.37-38.

110. Создание и исследование суппозиториев «Эраконд» / A.B. Джангирянц и др. // Фармация. 2001. - Т.50, №5. - С. 12-13.

111. Соколов, С.Я. Справочник по лекарственным растениям (Фитотерапия) / С.Я. Соколов, И.П. Замотаев.-М. Медицина, 1990.-464с.

112. Состав жирных кислот липидов из плодов Hippophae rhamnoides / Г.А. Лоскутова и др. // Раст. ресурсы.- 1989.-Т.25,№1.- С.97-103.

113. Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис, 2002. - 1488 с.

114. Сравнительное фотохимическое изучение корней стальников пашенного и колючего / A.A. Фелсберг и др. // Аптеч. дело-1965.-№6.-С.26-31.

115. Стабильность каротиноидов в растительных маслах при хранении149

116. O.B. Чечета и др. // Фармация. 2008.-№2.-С.12-16.

117. Стрелков, Р.Б. Статистические таблицы для ускоренной оценки фармакологического эффекта / Р.Б. Стрелков // Фармакология и токсикология. 1986.-№4-С. 100-104.

118. Тенденция и перспективы развития биофармацевтических исследований / А.И. Тенцова и др. // Фармация. 1993. - Т. 42, № 6. -С. 43-45.

119. Технологические и биофармацевтические исследования суппозиториев с натрия гидрокарбонатом / Г.В. Аюпова и др. // Современные проблемы фармацевтической науки и практики: сб. науч. тр. М., 1999. - Т. 38. - С. 129-134.

120. Тулайкин, А.И. Фармакогностическое изучение травы стальника (Ononis arvensis L.): автореф. дис. . канд. фармац. наук: 15.00.02 / Тулайкин Александр Игоревич.- СПб., 2006.-21с.

121. Углеводы из наземной части Ononis arvensis (Fabaceae): выделение и анализ / А.И. Тулайкин и др. //Раст. ресурсы.-2004.-№4.- С.73-79.

122. Фармацевтическая технология: учеб. пособие / под ред. В.И. Погорелова. Ростов н/Д., 2002. - 542 с.

123. Федина, Е.А. Жгучий вопрос или что посоветовать от геморроя/ Е.А. Федина // Новая аптека. Аптеч. ассортимент.-2006.-№1.-С.69-70.

124. Федорова, Е.П. Технология суппозиториев с экстрактом эхинацеи / Е.П. Федорова, Ю.О. Денисенко, A.C. Саушкина // Разработка,исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.150науч. тр. Пятигорск, 2005. - Вып. 60. - С. 158-159.

125. Федоров, В.Д. Проктология / В.Д. Федоров, Ю.В. Дульцев. -М.: Медицина, 1979.-3 84с.

126. Фенольные соединения Ononis arvensis / В.Н. Ковалев и др. // Химия природ, соединений. 1974.- №6.- С.795-796.

127. Фотохимическое изучение стальника пашенного / JT.A. Фелеберг и др. // Аптеч. дело. 1965.- №3. - С.25 - 27.

128. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев М.: Медицина, 2005. - 458с.

129. Цагарейшвили, Г.В. Биофармацевтические, фармакокинетические и технологические особенности создания мягких лекарственных форм (ректальные препараты) / Г.В. Цагарейшвили, В.А. Головкин, Т.А. Грошовый.-Тбилиси: Мецниереба, 1987.-264с.

130. Шаршунова, М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии: в 2 ч. / М. Шаршунова, В. Шварц, Ч. Михалец -М.: Мир, 1980.-Ч. 1.-287 с.

131. Шаршунова, М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии: в 2 ч. / М. Шаршунова, В. Шварц, Ч. Михалец М.: Мир, 1980.- Ч. 2. - 606 с.

132. Шиков, А.Н. Растительные масла и масляные экстракты: технология, стандартизация, свойства / А.Н. Шиков, В.Г. Макаров, В.Е. Рыженков.-М.: Рус. врач,2004.-260с.

133. Экстракционный способ получения суппозиториев с маслом облепихи / И.А. Муравьев и др. // Основные направления развития фармации: тез. докл. II съезда фармацевтов Латв. ССР 1984г.- Рига, 1984.- С.203-204.

134. Экстракция сухого растительного сырья масляной и спиртоводной фазами / В.А. Вайнштейн и др. // Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения (11; 1998; Валаам): материалы. Валаам, 1998. -С.133-134.

135. Эриашвили, В.М. Создание дифильных основ и разработка способов получения суппозиториев: автореф. дис. . д-ра фармац. наук: 15.00.01 / Эриашвили Важа Михайлович. М., 1992. - 47с.

136. Analgesic effects of diclofenac suppository and injection after preoperative administration / L.M. Pinto Pereira at al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 1999. - № 2. - P. 47-51.

137. Asikoglu, M. The release of isoconasone nitrate from different suppository bases: in vitro dissolution. Physicochemical and microbiological studies / M. Asikoglu, G. Srtan, G. Cosar // J. Pharm. Pharmacol. 1995. - № 9. - P. 713-716.

138. Barker, I. Patient consent and rectal drug administration /1. Barker, P. Langdon, A. Padfield // Anaestesia. 1996. - № 4. - P. 402.

139. Frisbie, I.H. Improved bowel care with a polyethylene glycol based bisacodyl suppository / I.H. Frisbie // J. Spinal Cord. Med. 1997. - № 2. -P. 227-229.

140. Major factors influencing in vitro drug release from suppositories / G.152

141. Regdon at al. // Pharma sciences. 1999. - № 2. - P. 191-196.

142. Moppett, S. Inserion of a suppository / S. Moppett, M. Parker // Nurs. Times. 1999. - № 23. - P. 9-11.

143. Пат. 2002/0031559 Al US, Int. Cl. A61K 35/78. Herbal suppositories / K.C. Liang, L. Lianh (US). № 09/974452; appl. 09.10.2001; publ. 14.03.2002, Бюл. №112. - 9c.

144. Пат. 2004/ 0265344 Al US, Int. Cl. A61K 9/02. Aloe suppositories / E. Zolotariov, Z. Zolotariov (US). № 20030691518; appl. 24.10.2003; publ. 30.12.2004, Бюл. №145. - 5c.

145. Пат. 9403487 KR, Int. Cl. A61K 9/02. Suppositories containing Gingko Haves extract used for hemorrhoids / Om Ki-An, Min Dong-Son, Park Kyong-A (KR). №19910019657; appl. 06.11.1991; publ. 23.04.1994, Бюл. №75. - 3c.

146. Siegmund, C. Percolation theory, conductivity and dissolution of hydrophilic suppository bases (PEG system) / C. Siegmund, H. Leuenberg //Int. J. Pharm. 1999.-№2.-P. 187-196.

147. Study of thixotropic bases for the filling of hard capsules / P. Lombardin at al. // Pharma sciences. 2000. - № 6. - P. 429-437.

148. Van Hoogdalem, E. Pharmacokinetics of rectal drug administration. Part I. General consideration and clinical applications of centrally acting drugs / E. Van Hoogdalem, A.G. de Boer, D.D. Breimer // Clin. Pharmacokinet. -1991. №1. - P. 11 -26.

149. Van Hoogdalem, E. Pharmacokinetics of rectal drug administration. Part II. Clinical applications of peripherally acting and conclusions / E. Van Hoogdalem, A.G. de Boer, D.D. Breimer // Clin. Pharmacokinet. -1991. -№2.-P. 110-122.

150. Vyvyan, H.A. Patients and attitudes to rectal drug administration / H.A. Vyvyan, Z. Hanafiah // Anaesthesia. 1995. - № 11. - P. 983-984.