Разработка гастроретентивной платформы и таблеток пролонгированного действия на ее основе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Хойхман, Давид

• Хойхман, Давид
• кандидат фармацевтических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Хойхман, Давид

ВВЕДЕНИЕ

1. Обзор литературы

1.1. Общая характеристика таблеток

1.1.1. Характеристика таблеток как лекарственной формы

1.1.2. Гипотезы таблетирования 12 1.13. Классификация таблеток

1.2. Вспомогательные вещества в таблетировании

1.2.1. Принципы подбора вспомогательных веществ

1.2.2. Современный ассортимент вспомогательных веществ 21 1J. Твёрдые лекарственные формы с контролируемым высвобождением

13.1. Таблетки пролонгированного действия

13.2. Методы пролонгации твёрдых лекарственных форм 27 133. Гастроретентавные лекарственные формы 29 1.4. Заключение

2. Материалы и методы исследования 36 2.1. Объекты и материалы исследования 36 23. Технологическое оборудование 47 2.2.1. Оборудование процесса таблетирования 47 23.2. Вспомогательное лабораторное оборудование 49 23. Методы и методики исследований 49 23.1. Методы оценки качества ГРТ 50 2.4. Заключение

3. Разработка состава гастроретентивной платформы 52 3.1. Выбор лекарственных препаратов для модельных ГРТ

3.1.1. Поиск синергической пары полисахаридов

3.1.2. Экспериментальное подтверждение эффекта синергизма полисахаридов 58 3.13. Рентгеноструктурный анализ геля 60 33. Заключение

4. Разработка состава и технологии матричных ГРТ 63 4.1. Разработка состава матричных таблеток 64 43. Разработка технологии таблетирования ГРТ 65 43. Заключение

5. Исследование гастроретентивных свойств полисахаридной матрицы

5.1. Исследование высвобождения лекарственных веществ из матричных 70 гастроретентивных таблеток

5.1.1. Количественное определение активного действующего вещества в 70 среде растворения

5.1.2. Кинетика высвобождения метформина гидрохлорида из ГРТ 78 5.13. Кинетика высвобождения ацнкловира из ГРТ 86 5.1.4. Кинетика высвобождения окскарбазепина из ГРТ

5.2. Разработка ВЭЖХ методик количественного определения содержания 93 активных действующих веществ в гастроретентивных таблетках

5.2.1. Количественное определение метформина г/х в ГРТ

5.2.2. Количественное определение ацикловира в ГРТ

5.2.3. Метод количественного определения окскарбазепина в ГРТ 98 S3. Увеличение геометрических размеров матричных таблеток 99 5.4. Заключение 104 6. Заключение

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка гастроретентивной платформы и таблеток пролонгированного действия на ее основе»

К современным лекарственным формам наряду с эффективностью и безопасностью предъявляются постоянно возрастающие биофармацевтические требования. Уже в стадии разработки следует принимать во внимание фармакокинетический аспект для достижения оптимального терапевтического эффекта. Перорально принимаемые лекарства с управляемым выделением активного вещества можно при помощи самых разнообразных методов развить в оптимальные терапевтические системы.

Одним из путей повышения терапевтической эффективности препаратов является применение их в лекарственной форме пролонгированного (длительного) действия. Они медленнее, чем обычные, высвобождают лекарственное вещество и этим обеспечивают более длительное фармакологическое действие эквивалентной дозы препарата. Применение лекарственных форм длительного действия уменьшает число побочных реакций, связанных со значительными колебаниями концентрации. Сокращение частоты приема препаратов облегчает соблюдение режима лечения и

Пероральный путь введения лекарственных препаратов является наиболее простым и удобным. Во многих случаях одно- двухразовое введение в сутки перорапьного лекарственного препарата продленного действия может обеспечить терапевтический эффект, равноценный достигаемому при парентеральном введении. Известно, что многие лекарственные вещества эффективно сорбируются только в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, а именно, в желудке и проксимальной области тонкого кишечника, тогда как в ободочной кишке абсорбция либо незначительна, либо невозможна. Оптимальным решением проблемы ограниченной зоны биодоступности лекарственных веществ, является создание лекарственных форм способных удерживается в желудке высвобождая лекарственное вещество в течение продолжительного периода времени. Постоянная скорость высвобождения лекарственного вещества способствует поддержанию терапевтического уровня и предотвращает колебания его концентрации в крови и тканях вследствие суточных изменений связанных с приемом препарата пациентом. Такие лекарственные формы определяются как гастроретентивные. Гастроретентивные лекарственные формы пролонгированного действия способны облегчить лечебный процесс и повысить

Аю-уальность темы

Использование оральных дозированных лекарственных форм (ЛФ) в большинстве случаев является предпочтительным путем медикаментозного лечения. Известно, что многие лекарственные вещества (ЛВ) эффективно абсорбируются только в верхней части желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а именно - в желудке и проксимальной области тонкого кишечника. Короткий период прохождения лекарственного препарата (ЛП) из желудка в кишечник (от одного до двух часов) существенно ограничивает его биологическую доступность [1, 2]. Очевидно, что в таких случаях необходимо увеличение времени пребывания ЛП в верхней части ЖКТ для повышения биологической доступности. Кроме пролонгированного действия необходима также постоянная скорость высвобождения ЛВ для поддержания терапевтической концентрации и предотвращения её колебания в крови и тканях вследствие суточных изменений, связанных с приемом препарата пациентом. Гастроретентивные ЛФ (ГРЛФ), то есть удерживаемые в желудке, обладают такими свойствами.

Благодаря этому ГРЛФ могут значительно повысить эффективность лечения препаратами, рассчитанными на длительный курс приема, при лечении хронических заболеваний, в гормональной терапии, а также упростить лечебный процесс, сочетающий применение нескольких ЛП.

Поиском способов удерживания ЛП в желудке занимаются как компании - гиганты мировой фармацевтической промышленности (Pfizer, Yamanouchi pharmatechnology. Merck & Co INC,Alza Corporation), так и крошечные предприятия (Depomed INC, Flamel Technologies S.A., Mendell Dynamics, LycoRed Bio Ltd.), что свидетельствует об актуальности проблемы.

За годы развития фармацевтической технологии разработано множество технических решений для достижения гастрорегентивного эффекта [3], но только малая часть ГРЛФ дошла до клинических испытаний, увенчавшихся успехом. Для производства большинства из них необходимо создание специального промышленного оборудования; не решена проблема сохранения механических свойств при хранении и проблема прилипания мукоадгезивных систем к содержимому желудка.

Одним из наиболее доступных для реализации способов удерживания является использование матричных таблеток.

Компанией DepoMed Inc. предложен ряд гастроретентивных ЛП на базе матричной системы AcuForm™, находящихся в настоящее время на различных этапах клинических испытаний. Однако только таблетки Glucophage XR (метформина г/х, глюкорегулятор) производства компании Bristol - Myers Squibb, созданные на матричной основе, используются в медицинской практике.

В связи с вышеизложенным, представляется актуальной разработка такой матрицы, которая обеспечивала бы удерживание ЛП в желудке достаточно продолжительное время, равномерное высвобождение ЛВ, была бы биодеградируемой и пригодной для введения ЛВ с различными физико-химическими свойствами.

Цель и задачи исследования

Разработка гастроретентивной платформы на основе двухкомпонентной композиции полисахаридов и создание гастроретентивных матричных таблеток пролонгированного действия с использованием разработанной платформы.

1. Выбор компонентов для полисахаридной платформы и экспериментальные исследования по изучению процесса гелеобразования. Экспериментальное подтверждение синергизма гелеобразования при определенных соотношениях

2. Разработка состава гастроретентивной платформы с использованием синергического гелеобразования полисахаридной композиции.

3. Разработка составов матричных ГРТ ряда ЛП с использованием разработанной гастроретентивной платформы (ГРП).

4. Разработка технологии таблетирования ГРТ выбранного состава.

5. Изучение в опьггах in vitro кинетики высвобождения ЛВ из ГРТ разработанных составов.

6. Разработка ряда аналитических методик для контроля высвобождения и количественного определения ЛВ в разработанных ГР'Г.

Научная новнзна

1 Выдвинуто предположение и экспериментально подтверждено существование синергизма гелеобразования композиции гомополисахарида гуара и гетерополисахарида геллана при определённых соотношениях компонентов.

2. Разработан оригинальный состав гастроретентивной полисахаридной платформы, основанной на синергическом гелеобразовании полисахаридов.

3. Впервые в составе гастроретентивной полисахаридной платформы использован гетерополисахарид геллан. Новнзна состава платформы защищена патентом "Gellan gum based oral controlled release dosage forms, a novel platform technology for gastric retention".

4. Впервые разработаны состав и технология матричных ГРТ ацикловира и окскарбазепнна. а также технология матричных ГРТ метформина г/х оригинального

5. Изучена in vitro кинетика высвобождения АДВ из ГРТ разработанных составов и влияние на полноту высвобождения таких факторов, как рН и осмолярность среды растворения, способ таблетирования. растворимость ЛВ.

6. Разработаны оргннальные методики:

• СФ-методики количественного определения JIB в средах растворения;

• ВЭЖХ-методики количественного определения ЛВ в таблетках разработанного состава;

• Методики проведения теста растворение применительно к особенностям свойств набухающих ГРТ.

Практическая значимость

1 Разработан состав гастрорстентивной полисахаридной платформы, перспективной для

2. Разработаны составы ГРТ трёх наименований: метформина г/х, ацикловира и окскарбазепнна.

3. Разработана технология таблетирования ГР'Г каждого из составов, установлены технологические параметры процессов гранулирования, сушки гранулятов и прессования таблеток.

4. Разработаны проекты нормативных документов для производства и кон троля качества таблеток ацикловира.

Основные результаты диссертационной работы доложены на Международной научно-практической конференции "Выпускники фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем" (С-Пб. 2004). на научно-практической конференции "Биотехнология" (Netanya. 2006. Israel) и обсуждены на межкафедральном семинаре СПХФА (2006 г.). Публикации

По теме диссертации имеется два патента, опубликовано четыре научные работы, в том числе две статьи в "Химико-фармацевтическом журнале" и две- в сборниках научных трудов.

Свян, задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии. На мщиту выносятся

I Результаты экспериментальных исследований по разработке состава полисахаридов, проявляющих синергический эффект гелеобразования

2. Разработка состава и технологии модельных ГРГ метформина. ацикловира и окскарбазепина.

3. Экспериментальные данные по изучению высвобождения in vitro метформина. ацикловира и окскарбазепина из ГРТ.

4 Методы количественного определения метформина, ацикловира и окскарбазепина в ГРТ

1. Обзор литературы

Анализ имеющихся сведений о значении лекарственных форм и путях их введения в организм в обшей оценке терапевтического действия лекарства даёт основание заключить, что рационально подобранные лекарственные формы позволяют максимально использовать лечебное действие препаратов при минимальных побочных эффектах, существенно изменить характер действия субстанции, если нужно ускорить или пролонгировать его, ускорить всасывание и выведение, снизить аллергизирующее действие и, при необходимости, улучшить органолептическне свойства препарата.

Существует несколько общепринятых классификаций лекарственных форм, в основу которых положены разные принципы: агрегатное состояние, пути введения и способы применения [24]. В практической деятельности большое распространение получило деление на лекарственные формы общего действия (пероральные. сублингиальные. инъекционные, некоторые виды аэрозолей и ректальных форм) и местного действия (аппликационные, некоторые виды ректальных форм и аэрозолей).

Развитие биофармации и прогресс в области фармацевтических технологий, особенно во второй половине XX столетия, а также требования медицины к повышению эффективности и целенаправленному транспорту в органы-мишени. вносят свои коррективы в современную характеристику лекарственных форм распределение их по классификационным группам и назначению (способам применения) [23].

Наиболее адекватная современным требованиям классификация лекарственных форм может быть разработана только на основе биофармацевтического анализа, учитывающего три основных фактора: физико-химические свойства лекарственных веществ, особенности методов изготовления их лекарственных форм, и биологическую функцию (назначение). Последнее обстоятельство имеет особо важное значение, так как успехи современной фармакотерапии связаны не только с созданием новых эффективных лекарственных веществ, но в большей степени с разработкой новых оптимальных лекарственных форм для уже существующих и применяемых в медицине препаратов.

Примером тому являются гастроретентивные таблетки метформина гидрохлорида (Glucophag® XR), обспечивающие биодоступность метформина гидрохлорида при всасывании в двенадцатиперстной кишке (duodenum) [26].

Выбор оптимальной лекарственной формы и использование адекватного пути введения лекарства в организм [27], а также время приема [28], часто определяют клиническую эффективность лечения. Таблетки Glucophag® XR рекомендуется принимать после вечернего приема пиши, так как наличие непереваренной пищи в желудке замедляет его опорожнение на несколько часов. За это время таблетка успевает увеличиться в размерах, а так как двигательная активность желудка во сне понижена, создаются условия для удерживания таблетки в желудке в течение продолжительного периода. При этом для врачей важна не столько классификация лекарственных форм, сколько способ их применения и путь введения (транспорт) лекарственных веществ с максимальным приближением к месту развития патологического процесса.

Известно, что терапевтическая ценность лекарства снижается в связи с довольно быстрым выведением из организма, а также вследствие потери им специфического действия и возникновения, наряду с этим, побочных эффектов. Например, биологическая доступность ацикловира при оральном приеме ЛФ с неконтролируемым высвобождением составляет приблизительно (15-30) % от содержания в дозированной форме [29]. В то же время фармакологические данные свидетельствуют об ухудшении абсорбции препарата пропорционально увеличению дозы [26].

Введение в медицинскую практику новых эффективных субстанций пептидной природы (Sandostatin LAR - микросферы для приготовления суспензии; Desmopressin таблетки: Calaitonin - спрей назальный дозированный) потребовало разработки новых технологических приёмов и ЛФ. способных обеспечить быструю всасываемость и предупредить деструкцию молекулы лекарственного вещества.

В последние годы в развитии фармацевтической технологии выделяют четыре этапа, отражающих создание ЛФ разных поколений [30]:

1-е поколение - традиционные ЛФ; 2-е поколение - традиционные ЛФ с контролируемым высвобождением: 3-е поколение - системы доставки ЛВ; 4-е поколение - системы направленного транспорта ЛВ в мишени (ткани, органы, клетки).

В области традиционных ЛФ применение новых вспомогательных веществ (ВВ) и новых технологий позволяет получить высокоэффективные готовые лекарственные средства (ГЛС).

В ЛФ с контролируемым высвобождением известны различные способы продления действия лекарственных средств:

1. Воздействие на биологические системы организма (подавление активности определённых ферментов или замедление экскреции).

2. Химическая модификация самого ЛВ - создание пролекарств и труднорастворимых солей [31. 32].

3. Физическая модификация ЛВ - уменьшение удельной поверхности частиц.

4. Фармацевтическая модификация путём использования различных вспомогательных веществ (главным образом, полимеров) и технологических приёмов, например, получение оральных матричных систем для контролируемого высвобождения ЛВ [33-36].

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Хойхман, Давид

Выводы

1 Выбраны компоненты для полисахаридной платформы. Экспериментально подтверждено явление синергизма гелеобразования водных растворов композиции гуар-геллан при определенных соотношениях компонентов, что позволяет рекомендовать ее к применению в качестве гастроретентивной матрицы.

2. Разработан состав гастроретентивной платформы для создания на ее основе таблетированных лекарственных средств нового поколения.

3. Разработаны составы гастроретентивных матричных таблеток пролонгированного действия субстанций: метформина г/х. ацикловира и окскарбазепина, характеризующихся различными физико-химическими свойствами (растворимость).

4. Разработана технология таблетирования ГРТ. Определены технологические параметры процессов гранулирования, сушки и прессования таблеток.

5. В условиях in vitro изучена кинетика высвобождения АДВ из ГРТ разработанных составов в средах растворения, моделирующих различные отделы ЖКТ При этом установлено, что время высвобождения АДВ сос тавляет (8-14) час.

6. Разработаны оригинальные аналитические методики:

- СФ методики количественного определения АДВ в средах растворения;

- ВЭЖХ методики количественного определения АДВ в таблетках;

- методики проведения теста "Растворение", учитывающие специфические свойства набухающих гастроретентивных таблеток.

6. Заключение

1. Экспериментально подтверждено, что композиция гомополисахарида гуара и гетерополисахарида геллана при определённых соотношениях компонентов проявляет синергическое гелеобразование в присутствии воды.

2. Разработана методика, доказывающая существование синергического эффекта гелеобразования в гетеродисперсной полисахаридной системе, основанная на сравнении вязкости водных растворов полисахаридов.

3. Показано, что эффект синергического гелеобразования композиции геллан -гуар может быть использован для получения матричных гастроретентивных твёрдых лекарственных форм (таблеток).

4. Разработаны состав и технология производства матричных ГРТ метформина гидрохлорида, ацикловира и окскарбазепнна на основе композиции гуар - геллан.

5. Показана применимость композиции гуар - геллан как универсальной матрицы для гастроретентивных таблеток лекарственных веществ с различными физико

6. Разработана методика, оптимальная для проведения теста "Растворение", учитывающая специфику полисахаридной матрицы.

7. Установлено влияние способа таблетирования на высвобождение лекарственных веществ. На основании экспериментальных данных выбран оптимальный способ производства. Для метформина гидрохлорида пригодны оба метода прямого прессования и влажной грануляции. Для ацикловира и окскарбазепнна рекомендован метод влажной грануляции.

8. Разработаны методики спектрофотометрического определения АДВ (метформина г/х, ацикловира и окскарбазепнна) в ГРТ. Показано отсутствие "эффекта плацебо", что подтверждает избирательность методики.

9 Разработаны ВЭЖХ методики количественного определения АДВ в модельных ГРТ.

10. При испытаниях на вероятность неконтролируемого выброса лекарственного вещества в средах растворения, имитирующих различные участки желудочно-кишечного тракта и их состояние, матрица ГРЛФ определена как устойчивая при значениях рН. специфичных для пищеварительных соков ЖКТ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Хойхман, Давид, 2006 год

1.N. Singh and K.H. Kim, J. Control Release. 63(3). 235 (2000).

2. W. Curatolo and I. Jeelin, US Patent 5.443.843. August 22. 1995

3. S-J Hwang. H. Park and K. Park. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 15(3). 243 (1998).

4. L. Whitehead. J.T. Fell. J.H. Colett. et al. J. Control Release. 51(1), 3 (1998)

5. A .A. Deshpande. N.H. Shah. C. Rhodes and W. Malick. Pharm Res. 14. 815 (1997).

6. S.S. Davis, A.F. Stockwell. M.J. Tailor, at al. Pharm Res 3. 208 (1986).

7. V.Alvisi. A. Gasparetto, A. Dentale and H. Heras. Drugs Exp. Clin. Res . 22.29 (1996).

8. G. Ponchel and J.M. Irache. Adv. Drug Del. Rev . 34. 191 (1998).

9. V.M. Lenaerts and R. Gurny. In Bioadhesive Drug Delivery Systems. CRC Press, Boca Raton FL, (1990).

10. C.M. Lehr, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 11(3). 119 (1994).

11. Y. Akiyama, N. Nagahara. T. Kashihara at al. Pharm. Res. 12. 397 (1995).

12. A.H. Bechgaard and K. Labefoged. J Pharm. Pharmacol. 30. 690 (1978).

13. R. Cardill. L.J. Caldwell. K. Engle. at al. Pharm Res. 5. 533 (1988)

14. J.A. Fix. R. Cargill and K. Engle. Pharm. Res. 10. 1087 (1989).

15. F. Kedzierevicz. P. Thouvenot, J. Lemut, at al., J. Control Release. 58.195 (1999)

16. T.V. Chirila. I.J. Constable and G.J. Crawford, at al. Biomaterials. 14. 26 (1993).

17. H.R. Oxley. P.H.Corkhill, J.H. Fitton and B.J. Tighe. Biomaterials. 14. 1065 (1993).

18. J. Chen. W.E. Blevins. H. Park.and K. Park. J. Control Release 64. 39 (2000)

19. S. Leung, B.K. Irons and J.R. Robinson. J Biomater Sci. Polym. Ed.4(5). 483 (1993).

20. J. Chen. H. Park and K. Park. J. Biomed. Mater Res . 44(1). 53 (1999).

21. J. Chen and K. Park. J. Control. Release. 65(1). 73 (2000).

22. R. Greening and G. Heun. Int. J Pharm . 56. Ill (1989).

23. D. Hoikhman. Y. Sela. US Patent 60/488,421. July 21. 2003. International application number PCT/1L2004/000654. July 19. 2004; World Patent WO 2005/007074 A2. January 27.2005. http://www.wipo.int/ipdl/en/search/pct/search-adv.jsp.

24. И.А. Муравьёв. Технология лекарств T.I - 3-е изд.перераб и доп. Медицина,392 (1980).

25. Remington The Science and Practice of Pharmacy. Twentieth Edition-2000- 108

26. Philadelphia College ofPharmacy and Science 858-893. (2000)

27. Goodman and Gi!man 's The pharmacological basis of therapeutics 10 ed JG. Hardman and L.E. Limbrid (eds). McGraw-Hill (2001).

28. B.A. Головкин. Врач. Дело. 11.85-89. (1987).

29. M. Marvola, Ей. J.Pharm. Sci. 5(5). 8. (1997).

30. Tyring. R.S. Barbarash. J.E. Nahlik, et al. Annals of Internal Medicine 123(2); 8996. (1995)

31. T. Nagai. J.Pharm. Soc Japan. 106(2). 99-109. (1986).

32. L.I. Giannola. G. Giammola, R. Alotta, Pharmazie 74(6). 423-425 (1992).

33. N. Rajagopalan. C.M. Dicken. L.J. Ravin et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 15(4),489-497 (1989).

34. B. Reisfeld. S. Kalyanasundaram. К Leong. J Control Release 36(10). 199-207 (1995).

35. A. Merkli. C. Tabatabay. R. Gumy. J. Pharm and Biopharm., 41(5). 271-283 (1995).

36. J.J. Marty. Aust. J.Pharm. Sci. 6(9). 65-76 (1977).

37. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. В двух частях. 4.1.-12-е изд. перераб. и доп.- М. 736 (1993).

38. A. Stewart. Enjeneering. 196. 2003 (1950).

39. Э.Э. Кольман-Иванов. Таблетирование в химической промышленности М. (1976)

40. S.T. David. L.L. Augsbuger./ Pharma Sci. 66. 155 (1977).

41. T.M. Jones. In Formulation and Preparation of Dosage Forms. J Polderman. (ed). North Holland: Elsevier. 29. (1977).

42. П.А. Ребиндер. Физико-химическая механика дисперсионных структур. М Наука. 400 (1966).

43. В.А. Белоусов. В.П. Федин. Н.П. Поддубная. Хим.-Фарм Жури 3. 133-1391978).

44. R. Huttenrauch. Dtsch. Apoth Tig. 128(5). 951-961 (1988).

45. W. Korsatco. A. Sadjak. P.Gail. S. Supanz. Pharmazie 42 (5). 324-327. (1987).

46. H. Minami and R.W. McCallum. Gastroenterology. 86. 1592 (1984).

47. J.G. Шок. Evolving Concepts in Gastrointestinal Motility./о Malcom со ed Blackwell Science 87-107(1996).

48. S.S. Davis. C. Norring. R. Khosla and L.C. Feely. J Pharm. Pharmacol.,40. 205 (1988).- 10948 J.H. Meyer. J.B. 1 hompson. M.B. Cohen et al. Gastroenterology. 76. 804 (1979).

49. L.A. Houghton. N.W. Read. R. Heddle. at al. Gastroenterology. 94. 1285 (1988).

50. R.E. Ferner. T.R. Allison. Hum. Exp. Toxicol.; 12.541(1993).

51. K. Kamath. K. Park. In Enciclopedia of Pharmaceutical Technology. J. Swarbrick andJ.C. Boyland,(eds). New York, Marcel Dekker. 301. (1993).

52. D. Harris. J.T. Fell. H.L.Sharma and D.C. Taylor. J. Control Release. 12. 45 (1990).

53. D. Harris. J.T. Fell, D.C. Taylor, at al- J. Control. Release. 12. 55 (1990).

54. T. Higuchi. J. Pharm. Sci. 52(12). 1145-1149. (1963).

55. Д. Хойхман, Л.И. Громова, Й. Сэла, Хим.-Форм Жури. 38(11). 94-97 (2004).

56. Е.А.Werner. J.Bell, J. Chem. Soc. 121.1790 (1922).

57. Timmins, et al., US Pat.6,475,521, November 5, 2002; http://www. uspto gov/main/patents. htm .

58. H.J. Shaeffer. US. Pat. 4.199.574 March 1.1976 http://www. uspto.gov/main/patents. htm .

59. J. N. Slaniforth and A. R. Baichwal. American Chemical Society Symposium. POLYMERIC DELIVERY SYSTEMS. Chapter 24. 327-350 (1993).

60. H. Gradsalen and O. Smidsrod . J Carbohydrate Polymers. 7. 371-393 (1987).

61. C. Upstill, E. D. T. Atkins and P. T. Stwool. J. Biol. Macromol. 8. 275-388 (1986).

62. R. Chandrasekaran. R.P. Millane and S. Amott, J. Carbohydrate Res. 175. 1-15 (1988).

63. R. Chandrasekaran. L. C. Puigjaner. K. L. Joice and S. Arnotl J. Carbohydrate Res. 181. 23-40(1988).

64. R. Chandrasekaran. A. Radha. V. G. Thailambal. J Carbohydrate Res. 224. 1-17 (1992).

65. C. L .0. Petcovitcz. F. Reicher and K. Mazeau. J Carbohydr Polym. 37. 25-39 (1998).

66. P. J. H. Daas. H. A. Schols and H. H. J. de Jongh. J. Carbohydr Res. 329. 609-619 (2000).

67. R. Baichwal and J. N. Staniforth. US Pat.5.135.757. August 4. 1992; http://vnvw. uspto.gov main/patents, htm

68. B.N. Singh. L.D. ГготЪеПа and K.H. Kim. J. Pharm Dev Technol. 9(4). 399-407. (2004).

69. Федеральный закон от 22 июня 1998 г. № 86-ФЗ «О лекарственных средствах».-11070 Федеральный закон от 27.04.1993 № 4871-ФЗ «Об обеспечении единства измерений».

70. Приказ Минздрава России от 04.04.2003 г. № 127 « Об утверждении Порядка осуществления государственного контроля качества лекарственных средств на территории Российской федерации».

71. Приказ Минздрава России от 19.06. 2003 № 266 « Об утверждении Правил клинической практики в Российской Федерации».

72. Приказ Минздрава России от 19.06.2003 № 267 «Об утверждении Правила лабораторной практики в Российской Федерации».

73. Приказ Минздрава России от 04.04. 2003 № 138 «Об утверждении Порядка выдачи заключения о соответствии организации производства J1C требованиям Федерального закона «О лекарственных средствах».

74. ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств».

75. ГОСТ Р ИСО 9000-2001 «Система менеджмента качества. Основные положения и словарь».

76. ГОСТ Р ИСО 9001-2001 «Система менеджмента качества. Требования».

77. ГОСТ Р ИСО 9004-2001 «Системы менеджмента качества. Рекомендации по улучшению деятельности».

78. ГОСТ Р 8.417-2002 «Единицы величин».

79. ГОСТ Р 8. 563-96 «Методики выполнения измерений».

80. ОСТ 42-2-72 «Лекарственные средства. Порядок установления сроков

81. ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств».

82. ОСТ 64-02-003-2002 от 15.04.20 «Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства»

83. МУ 64-02-001-2002. «Производство лекарственных средств. Валидация. Основные положения».

84. МУ 64-02-002-2002. «Производство лекарственных средств. Документация».

85. ОСТ 91500.05.0002-2001. Государственный информационный стандарт лекарственного средства (ГИСЛС) (Приказ №88 от 26.03.01г.)

86. МУ 9467-020-05749470-98. Общие требования к штриховому кодированию. (Указание МЗ РФ № 388-У от 26.06.97).

87. Union States Pharmacopoeia, Ed. 27,2005.

88. European Pharmacopoeia, Ed. 5,2005.

89. Государственная фармакопея СССР: Вып 1 Общие методы анализа. / МЗ СССР. 11-е изд. доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.

90. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. / МЗ СССР. 11-е изд. доп. - М. Медицина, 1989. -400 с.

91. Тенцова А.И. и др. Получение и исследование таблеток фенкарола пролонгированного действия II Фармация. 1983. №5. С. 25-29.

92. Береговых В.В., Мешковский А.П. Нормирование фармацевтического производства. М. 2002. - 256 с.

93. Управление качеством / Под ред. С.Д. Чивенковой. М.: Юнити, 2003. -504 с.

94. Технология лекарственных форм / Под ред. Л.А. Ивановой. М.: Медицина. 1991.-544 с.

95. Промышленная технология лекарств / Под ред. В.И. Чуешова. Т.2 Харьков: -Основа". Изд. УкрФА, 1999. - 704 с.

96. ОФС 42-003-2002. Растворение.

97. ФС 42-2619-97. Вода очищенная.

98. Берштейн И.Я., Каминский Ю.А. Спектрофотометрический анализ в органической химии. -Л.: Химия, 1986. 199 с.

99. Валевко С.А. Современные аспекты создания стабильных лекарственных форм // Фармация. 1993. №6. С. 23-26.

100. Валевко С.А. Теоретическое и экспериментальное обоснование технологии стабильных лекарственных форм: Автореф. дис. на соиск. учен, степени докт. фарм наук. М- 1992.-48 с.

101. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроковгодности лекарственных средств на основе метода "ускоренного старения" при комнатной температуре. М„ 1983. - 10 с.

102. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир. 1976. - 541 с.

103. Колипова Ю. Введение в правила организации хранения лекарственных средств // Ремедиум 2003. №7-8. С. 49-53.

104. Мешковский А.П. Испытания стабильности и установление сроков годности лекарственных препаратов // Фарматека 2000. №2. С. 25-38.

105. Носырев П., Носырева М., Рассказова Т. и др. Валидация аналитических методик: теория и практика (часть I) // Ремедиум. 2003. №10. С. 69-71.

106. Носырев П., Носырева М., Рассказова Т. и др. Валидация аналитических методик: теория и практика (часть I. Теория) // Ремедиум. 2003. №11. С. 62-64

107. Носырев П., Носырева М., Рассказова Т. и др. Валидация аналитических методик: теория и практика (часть И. Практика) // Ремедиум. 2003. №12. С. 65-67.

108. Проект обшей фармакопейной статьи "Валидация фармакопейных методов" / А.П. Арзамасцев. Н.П. Садчикова. Ю.Я. Харитонов // Нормативные документы фармакопейного комитета. 2001 №1 вып.5 С. 28-29.

109. Стыскин ЕЛ. Ициксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М : Химия, 1986. - 288 с.

110. Технология и стандартизация лекарственных средств. Сборник научных трудов. / Под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева Харьков: Рирег, 1996. - 784 с.

111. Хабриев Р.У. Новый порядок установления сроков годности лекарственных средств П Ремедиум 1999. №12. С. 66-67.

112. Шатц В.Д., Сахартова О.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография Рига.: Зинатне, 1988. - 390 с.

113. Эпштейн Н.А. Оценка пригодности (валидация) ВЭЖХ методик в фармацевтическом анализе (обзор) // Хим.-фарм. журн. 2004. Т.38. №4 С. 40-56.

114. Green J.M. A practical guide to analytical method validation // Analytical Chemistry. 1996. V.68. P. 305A-309A.

115. International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Validation of analytical procedures, ICH-Q2A.-Geneva, 1995.

116. International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Validation of analytical procedures: Methodology. ICH-Q2B. Geneva, 1996.о