Разработка состава, технологии и биофармацевтическое исследование таблетированных лекарственных форм триметазидина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Дитковская, Александра Григорьевна

• Дитковская, Александра Григорьевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Дитковская, Александра Григорьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Триметазидин и его применение в медицине.

1.2 Особенности таблетированных ЛФ пролонгированного действия.

1.3 Факторы, влияющие на скорость высвобождения лекарственных веществ из таблеток пролонгированного действия.

1.4 Модельные системы in vitro для оценки всасывания из желудочно-кишечного тракта.

1.5 Таблетирование препаратов. Некоторые аспекты теории таблетирования.ЗО

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава, технологии и биофармацевтическое исследование таблетированных лекарственных форм триметазидина»

Актуальность темы.,В-последние десятилетия?во всем мире все меньше становится оригинальных препаратов. По данным ВОЗ в 2006 году на фармацевтическом рынке было представлено лишь 28 оригинальных препаратов. Причина не только в высокой финансовой стоимости и длительности разработки. Важным аспектом является тот факт, что в мировой медицинской практике накоплен большой опыт применения препаратов дженериков, которые по эффективности действия и безопасности применения аналогичны оригиншгьным препаратам. Целый ряд этих препаратов входит в золотой фонд медицины. Как известно на первом месте находятся» лекарственные препараты для лечения сердечно- сосудистых заболеваний. Среди них одно из первых мест занимает препарат Триметазидин. (Trimetazidine), который широко используется: в лечении ишемической, болезни сердца, оказывая прямое действие'на кардиомиоциты и нормализуя их энергетический-баланс [104,110,116].

В повседневной клинической практике триметазидин широко используется уже в течение более 20 лет в виде таблеток по 20 мг. В последние три года была разработана и внедрена в клиническую практику новая таблетированная форма* препарата с модифицированным высвобождением действующего вещества по 35 мг — Предуктал MB (фирмы-Сервье,. Франция). Разработанные таблетки сохраняют антиангинальную эффективность на протяжении 12 часов после приема одной таблетки, обеспечивая круглосуточную кардиопротекцию.

На отечественном фармацевтическом рынке в настоящее время'таблетки триметазидина с модифицированным высвобождением представлены недостаточно.

Использование широкого ассортимента современных вспомогательных веществ, в том числе высокомолекулярных соединений, с заданными технологическими свойствами позволяет улучшить биофармацевтические характеристики имеющихся в номенклатуре лекарственных препаратов. Применение современных вспомогательных веществ (модифицированных природных и синтетических ВМС) в производстве лекарственных препаратов открывает большие перспективы не только в разработке нового поколения традиционных лекарственных форм, но и в создании препаратов с регулируемым, контролируемым высвобождением лекарственного вещества.

Таким образом, разработка таблетированных лекарственных форм триметазидина с ускоренным и модифицированным высвобождением, с улучшением их технологических и биофармацевтических свойств на основе новых вспомогательных веществ является на сегодняшний день актуальной и перспективной задачей.

Целью работы является проведение комплекса исследований по разработке состава, технологии, стандартизации и внедрению в производство таблеток триметазидина с ускоренным и пролонгированным высвобождением действующего вещества.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Исследовать физико-химические и технологические свойства субстанции триметазидина;

2. Обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их технологических характеристик и разработать оптимальные составы таблетированных лекарственных форм ускоренного и пролонгированного высвобождения;

3. Разработать рациональную технологию получения таблеток триметазидина, изучить физико-химические и технологические характеристики полученных гранулятов и таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного действия;

4. Изучить профили теста «растворения» разработанных таблеток и препаратов сравнения;

5. Изучить биоэквивалентность разработанных таблеток с препаратом сравнения;

6. Изучить стабильность таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного действия для обоснования срока годности;

7. Разработать на основании проведённых исследований нормативную документацию (проекты ФСП и регламенты). Поставленные задачи решались путём обобщения и критического рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований

Новизна исследований. В результате проведенных исследований с использованием физико-химических методов разработан и научно обоснован состав таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного действия; подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающие весь комплекс необходимых структурно-механических, медико-биологических и пролонгирующих свойств лекарственной формы.

С помощью методов оценки технологических показателей изучено влияние вспомогательных веществ, условий таблетирования (в частности, давления прессования) и способа получения таблетируемой массы на качество' таблеток. Установлено, что таблетки, полученные разными способами, имеют сходные профили растворения.

Впервые для систем на основе композиционного полимерного носителя (КПН) изучено влияние фармацевтических факторов на профиль высвобождения триметазидина из матричных таблеток. На основании проведенных исследований обоснован выбор пленочного покрытия и технология его нанесения, с целью получения таблеток триметазидина, обладающих заданными .параметрами высвобождения.

Биофармацевтические исследования разработанных таблеток триметазидина пролонгированного действия показали, что они не уступают по- своим параметрам препарату сравнения Предуктал MB; хорошо зарекомендовавшему себя на российском фармацевтическом рынке.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны:

• Оптимальные составы и технология получения отечественных лекарственных препаратов - таблеток Триметазидина, покрытых оболочкой, с дозировкой 20 мг. и таблеток Триметазидина, пролонгированного действия с дозировкой 35 мг.

Лабораторные регламенты на производство: «Триметазидина таблетки, покрытые оболочкой, 20- мг и «Триметазидин таблетки пролонгированного действия с дозировкой 35 мг».

• Проекты ФСП- на таблетки- ««Триметазидина покрытые'-1 оболочкой дозировкой' 20 мг и «Триметазидин- таблетки пролонгированного действия с дозировкой 35 мг».

• Проведено сравнительное изучение профилей по тесту «растворение» разработанных таблеток и препаратов сравнения.

• Проведены токсикологические исследования разработанных таблеток и препаратов сравнения. Доказана эквивалентность их острой и хронической токсичности в исследуемых дозах.

Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на XIII и XIV Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва 2006 г. и 2007 г.) и четвертой и пятой Всероссийской научной' конференции «Биомедицинские технологии» (г. Москва 2006 г. и 2007 г.). Апробация работы проведена на межкафедральной конференции специальных кафедр фармацевтического факультета Московской Медицинской Академии им. ЙМ. Сеченова (г. Москва 08.11.2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ. Исследования выполнены в соответствии с планом научно-исследовательских работ Московской медицинской академии им. И.М.

Сеченова по проблеме 10.06 "Фармация" (номер государственной регистрации 01.91001873).

На защиту выносятся:

- результаты изучения физико-химических и технологических свойств субстанций триметазидина;

- результаты исследования по обоснованию состава и технологии таблеток триметазидина 20 мг;

- результаты исследования по обоснованию состава и технологии таблеток триметазидина 35 мг, пролонгированного действия.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Дитковская, Александра Григорьевна

Выводы

1. Изучены физико-химические и технологические характеристики субстанций триметазидин разных производителей. Установлено, что все субстанции обладают крайне низкими реологическими свойствами, имеют низкую прессуемость, плохую сыпучесть, малую степень влажности.

2. На основании исследований технологических характеристик субстанций подобраны вспомогательные вещества, изучено их влияния на процесс получения таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного действия.

3. Разработаны оптимальные составы таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного высвобождения, отвечающих требованиям ГФ XI. Показано, что получение таблеток триметазидина ускоренного высвобождения методом прямого прессования возможно с использованием лудипресса. Таблетки пррлонгированного действия разработаны с применением матрицеобразующих компонентов, наилучшие результаты установлены при использовании интерполимерного комплекса.

4. Изучение профилей «Растворения» разработанных таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного высвобождения позволило доказать их фармацевтическую эквивалентность с препаратами сравнения: «Предуктал 20 мг» и «Предуктал - MB 35 мг» фирмы Сервье, Франция.

5. Методом «естественного старения» установлено, что все контролируемые показатели качества препаратов (внешний вид, подлинность, средняя масса таблетки, растворение, посторонние примеси и количественное определение) остаются в пределах допустимых отклонений в течение срока.

6. Исследования сравнительной фармакокинетики и относительной биодоступности лекарственных форм триметазидина показало, что процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения триметазидина из разработанных таблеток и таблеток «Предуктал» фирмы «Сервье», Франция, сопоставимы и биоэквивалентны.

7. Разработаны, утверждены и апробированы в условиях производства заказчика ООО «Анкитафарм» проекты ФСП и регламенты таблеток триметазидина ускоренного и пролонгированного действия.

Заключение.

Анализ литературных данных в области создания таблетированных лекарственных препаратов показал, что одним из перспективных направлений в повышении качества лекарственной терапии является создание современных лекарственных форм с заданными биофармацевтическими и технологическими характеристиками. Развитие органической химии в области полимерных материалов в последние десятилетие создало исключительные возможности для направленного поиска новых вспомогательных веществ в фармацевтической технологии. Появление на фармацевтическом рынке ВМС с определенными, точно заданными свойствами, открывает большие возможности конструирования лекарственных форм с заданной скоростью и устойчивым механизмом высвобождением действующих веществ.

Учитывая фармацевтические факторы в технологии таблетированных лекарственных форм таких как применение вспомогательных веществ, процесс грануляции, прессования, покрытие таблеток оболочкой можно научно обосновать и улучшить биодоступность и технологические параметры лекарственных веществ, лечебный эффект которых давно себя зарекомендовал в медицинской практике.

Таким образом, анализ и обобщение данных научных публикаций показывает актуальность и перспективность создания воспроизведенных лекарственных препаратов (дженериков) с улучшенными биофармацевтическими и технологическими характеристиками.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 2.1 Материалы исследований

Для разработки состава и технологии таблетированных лекарственных форм материалами исследований явились: 2.1.1 Лекарственное вещество Триметазидин

N-(2,3, 4 триметоксибензил) пиперазина дигидрохлорид

Брутто формула: C14H22O3N22HCI; М.м. 339,30

Действующее вещество (триметазидина дигидрохлорид) в ведущих зарубежных фармакопеях не описано.

Препарат содержит не менее 99,5% и не более 101,5% C14H22N203 в пересчете на сухое вещество.

При проведении исследований использовались субстанции, соответствующие требованиям НД 42-13080-04; ФСП 42-00472393-02.

Триметазидина дигидрохлорид - представляет собой белый кристаллический, мелкодисперсный порошок, хорошо растворяющийся в воде. В спирте образует взмученный раствор, оседающий при стоянии.

Характеристика физико-химических свойств триметазидина приведена в таблице 2.1.

НзСО ОСНз

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Дитковская, Александра Григорьевна, 2008 год

1. Агеева, М.Г. Пленочные влагозащитные покрытия для пероральных форм // Хим.-фармац. журн. 1970. - № 6. - С. 40-45.

2. Ажгихин, И.С. ЛФ и терапевтическая активность лекарств./И.С. Ажгихин, Тенцова А.И. М.: Медицина, 1974. - С. 164 - 166.

3. Алексеев, К.В. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации / К.В. Алексеев, М.Т. Алюшин, В.Н. Ли // Фармация. 1986. - Т. 35, № 1. - С. 71 -76.

4. Алексеев, К.В. Технологические аспекты производства современных таблетированных ЛФ. Лекарства по GMP / К.В. Алексеев// Медицинский бизнес. М., 2005. - №6. -С. 12 - 14.

5. Алюшин, М.Т. Синтетические полимеры в отечественной фармацевтической практике / М.Т Алюшин, А.И. Артемьев, Ю.Г. Тракман.-М.: Медицина, 1974. С. 151 - 153.

6. Беленков, Ю.Н. Дисфункция левого желудочка у больных ИБС: современные методы диагностики, медикаментозной и немедикаментозной коррекции/Ю.Н. Беленков // Русский медицинский журнал. 2001. - С.3-8.

7. Беликов, В.Г. Применение математического планирования и обработка результатов эксперимента в фармации./ Беликов В.Г., Пономарев В.Д., Коковкин-Щербак Н.И. М.: Медицина, 1973. - С. 232 - 233.

8. Белоусов, В.А. К вопросу о выборе оптимальных давлений прессования при таблетировании лекарственных порошков // Хим.-фармац. журн. 1976. — Т.10, N3. - С. 105-111.

9. Белоусов, Ю.Б. Изосорбид-5-мононитрат: клиническая фармакология/Ю.Б. Белоусов // Новый мед. журнал. 1997. - №3. - С.3-6.

10. Биохимия нормального и ишемизированного кардиомиоцита/ В.А. Сакс и др. // Кардиология. 1992. - т.32, N.3. - С.82-91.

11. Борзунов, Е.Е.' Производство таблеток, Сообщение 111, Вспомогательныевещества в производстве таблеток методом влажной грануляции/ Е.Е. Борзунов,идр. // Фармацевтич. журн: (укр.). 1994. - №4. - С. 79 - 84.

12. Вальтер, М.Б. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков. /В.А. Белоусов, М.Б. Вальтер-М.: Медицина, 1980. С. 216-217.

13. Вальтер, МШ. Постадийный контроль в производстве таблеток. / М.Б. Вальтер, О. JL Тютенков, Н.А. Филипин М.: Медицина, 1982. - С. 208 - 209.

14. Вальтер, М.Б. Проблемы прессования таблеток лекарственных" средств / М.Б. Вальтер // Хим. Фарм. Журн. - 1987. -№ 9. - С. 1029 - 1034.

15. Васильев, А.У. Макромолярные терапевтические системы: проблемы и-перспективы/ А.У. Васильев, А.Б. Давыдов // Журн. Всесоюзн. хим. об-ва им. Д.И.Менделеева, 1989i N4.- С.395-402.

16. Влияние вспомогательных веществ на процесс растворения бефола из таблеток/ Б.М. Пятин и др. // Фармация. 1990. - Т. 39, №3, - С. 41- 44.

17. Влияние миокардикальной цитопротекции триметазидином на регресс ишемической дисфункции миокарда у больных, перенесших операцию коронарного шунтирования на работающем сердце/ А.Т. Тепляков и др. // Кардиология. 2004. - №4. - С.51-56.

18. Влияние на болевую1 и безболевую ишемию миокарда препаратов эфокса и эфокса лонга у больных стенокардией напряжения/ Ю.П. Белоусов и др. // Тер: архив. 1997. - №9. - С.45-47.

19. Влияние растворимости таблетируемых веществ на эффективность разрыхляющего действия крахмала/ С.А. Носовицкая и др. // Фармация. — 1970. Т. 19, № 1. - С. 17 - 20.

20. Влияние технологических свойств таблеток и пленок на качество покрытия в условиях псевдоожижения/ С. А. Плюшкин и др.// Хим.-Фарм. Журн. 1986. -Т20, № 1.-С. 99-102.

21. Влияние усадки таблеток и покрывающих пленок на качество покрытия в условиях псевдоожижения / Н.И. Рощин, JI.C. Ефимова, С.А. Минина // Хим. — Фарм, Журн. -1990. -Т. 24, №2. С. 161-163

22. Влияние терапии триметазидином на толерантность к физической нагрузке и диастолическую функцию левого желудочка сердца у больных ишемической болезнью сердца/ А.Д. Куимов и др. // Тер. архив. 1999. - т.71, №1. - С.39-42.

23. Вспомогательные вещества в производстве твердых лекарственных форм / Ю.Б. Борисенко и др. // Харьков: 1982. С. 40-43.

24. Гацура, ' С.В. Кислородзависимые факторы механизма противоишемического действия верапамила и амлодипина/С.В. Гацура // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2004. №1. - С.48-50.

25. Голиков, С.Н. Пути и способы пролонгирования действия ЛВ (состояние вопроса и перспективы)/ С.Н. Голиков, Г.А. Гурьянов, В.К. Козлов //Фармакология и токсикология. 1989. - Т. 52, № 2. - С. 5 - 15.

26. Городничев, В.И. Выбор и обоснование оптимальной влажности лекарственных гранулятов при таблетировании / В.И. Городничев, В.И. Егорова, Г.Н. Борисов // Хим.-фармац. журн. 1973. - Т.7, №7. - С. 38 - 42.

27. Государственная фармакопея СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987.-Вып. 1,2.-С. 154- 160.

28. Гришаев, И.Г. Гранулирование / И.Г. Гришаев, П.В. Классен, И.П. Шомин -М: Химия, 1991.-С. 240-241.

29. Грицюка, А.И. Антиангинальные средства. Лекарственные средства в клинической кардиологии/ А.И. Грицюка Киев: Здоровья, 1977. С. 107 - 138.

30. Гуревич, М.А., Медикаментозное лечение хронических форм ишемической болезни сердца/М.А. Гуревич, Ю.М. Поздняков. М.: МОНИКИ, 1996. - С.30-59.

31. Егорова, Н.А. Стенокардия. / А.А. Егорова, М.В. Леонова, А.А. Упницкий, О.Б. //Кардиология. М.: Ремедиум, 2005. - С. 154-167.

32. Ефимова, С.А. Покрытие таблеток защитными пленками в аппаратах с псевдоожиженным слоем. / С.А. Ефимова, Н.И. Рощин, Л.С. Минина // Министерство мед. пром-ти ЦБНТИ: Обзор информации, 1984. - №2. —57 с.

33. Заявка 0305918 ЕП.В МКИ А 61 К 9/54. Опубл. 03.08.89. Покрытые оболочкой препараты с регулируемым высвобождением биологически активных веществ / Ambegoankar A.S., Howells R.A. //ИСМ, 20- 15/89. 19с.

34. Заявка 05 37 21 574 ФРГ МКИ А 61, К 9/22. Опубл. 01.12.89. №2. Лекарственный препарат в форме гранул с ферментно-контролируемым высвобождением активных компонентов //Vossius V., Vossius D., Tauchner P. at all./ ИСМ, 1989, вып. 15.- 16c.

35. Защита миокарда триметазидином от реперфузионных повреждений при тромболитической терапии острого инфаркта миокарда/ Т.Ю. Реброва и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. т.67. - №2. - С.27-30. *

36. Изучение новых пролонгированных соединений лития/ Е.В. Иванова и др.1// Тез. докл. IV Российского нац. Конгресса «Человек и лекарство», 8-12 апреля 1997. Москва, 1997. - С. 161.

37. Изучение процесса покрытия таблеток полимерной защитной оболочкой в псевдоожиженном слое / С.Н. Гуреева и др. // Реализ. Научн. достиж. в практ. фармации Тез. докл. респ. науч. конф. -Харьков, 1991. С. 69 - 70.

38. Калвинып, И .Я. Милдронат и триметазидин: сходство и различие/И.Я. Калвиныш // Кардиология. 2002. - №3. - С. 113-120.

39. Киселева, Г.С. Оценка скорости растворения лекарственных веществ из твердых лекарственых форм. /Г.С.Киселева, А.А.Литвин, А.И.Тенцова //Тез. докл. III всесоюз. науч. конф. по фармакокинетике 18-19 декабря 1991 г. -М., 1991.- 165 с.

40. Климов, А.Н. Иммунореактивность и атеросклеросклероз/А.Н. Климов. -Л.: Медицина, 1986. С.6-11.

41. Климов, Н.А. Липиды, липопротеиды и атеросклероз/ Н.А. Климов, Н.Г. Никульчева. Санкт-Петербург: «Питер», 1995. - С.89-199.

42. Клиническая оценка эффективности препарата ретардной формы изосорбид-5-мононитрата у больных хронической ишемической болезнью сердца/ Ю.М. Пущин и др. // Кардиология. 1999. - №2. - С.45-49.

43. Кобзарь, JI.B, Фармакоэкономический анализ в оценке стоимости сердечнососудистых заболеваний/ JT.B. Кобзарь, Б.Г. Батоева// Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2000. - №4. — С. 100.

44. Коган, А.Х. Фагоцитозависимые кислородные свободно-радикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней/А.Х. Коган// Вести Росс. АМН. 1999. - №2. - С.3-10.

45. Коржавых, З.А. Разновидности таблетированных лекарственных форм с модифицированным высвобождением /З.А. Коржавых, А.С.Румянцев //Журн. Российские аптеки- 2003. №12. - С. 30 - 32.

46. Ламбов, Н. Классификация и терминология лекарственных- форм с • контролируемым высвобождением. /Ламбов Н., Рачев Д., Минков Е. // Фармация.- 1987.-Т. 37, №6.-С. 1 -8.

47. Либерман, С.Ф. Разработка технологии лекарственных препаратов фенкарола продленного действия и изучение их специфической активности / С.Ф. Либерман // Фармация, 1985 - Т. 34, № 2. - С. 35 - 39.

48. Литвинова, А.А. Использование математических уравнений для описания процесса растворения лекарственного вещества из таблеток /А.И. Тенцова, А.А. Литвинова, Г.С. Киселева // Фармация. 1986. - Т.35, №3. - С. 26- 29.

49. Маколкин, В.И. Сравнение эффективности реваскуляризации и медикаментозной терапии с применением триметазидина в восстановлении фунций спящего миокарда/ В.И. Маколкин // Кардиология. 2001. - №5. - С. 46 - 54.

50. Маркин, B.C. Программируемое высвобождение низкомолекулярного модельного вещества из полислойных композиций поливинилового спирта /

51. B.C. Маркин, A.J1. Иорданский, Р.Ю. Косенко // Фармация.- 1999; № 9} - С. 24-27.

52. Марцевич, С.Ю. Возможность потенцирования антиангинального действия нитратов метионином у больных со стабильной стенокардией напряжения/

53. C.Ю. Марцевич, М.П. Козырева, В.И. Метица // Кардиология. 1991. - №8. — С.33-36.59; Метелица, В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных, средств/ В .И. Метелица. М.: «Медпрактика», 1996. - С. 123-160.

54. Минина, С.А. Покрытие таблеток защитными пленками в аппаратах с псевдоожиженным слоем / С. А. Минина, Н.И. Рощин, Л.С. Ефимова // Обзорн. инф. ЦБНТИ Медпром. 1984. -№ 2. - 49 с.

55. Могилевич, И.М. Полимерные системы для регулируемого выделения лекарственных веществ / И.М. Могилевич, Н.В. Мейя // Хим.-фармац. журн. -1989.- №1.- С.361 370. я

56. Недошивин, А.О. Применение неотона (экзогенного фосфокреатина) в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности/ А.О. Недошивин, Н:Б. Перепич // Клиническая медицина. 1996. - №9; - С.45-48:

57. Новые лекарственные формы направленного действия и с регулируемым высвобождением лекарственных веществ / К.В. Алексеев и др. // Фармакология и фармация: обзорная информация ВНИИ МИ 1987. - Вып. 1. -67 с.

58. Особенности инфаркта миокарда, развивающегося в дневное и ночное время./ Н.В. Манчепко и др. // Рефер. статья журнал Топ Медицина №1, 2001.

59. ОСТ 91500;05.001-00 Стандарт качества JIG. Основные положения.

60. ОФС 42-0003-04 "Растворение"69; Оценка антиангинального, и антиишемического эффекта однократного и регулярного приема изосорбид-5-мононитрата/ В.А. Алмазов, и др. // Кардиология.- 1998. №2. - С.25-28.

61. Получение и исследование таблеток фенкарола пролонгированного действия / В.М. Печенников и др. // Фармация. 1983. - №5. - С. 25 - 291

62. Попович, Л:Ф. Защитный эффект неотона при имунном повреждении сердца/ Л.Ф. Попович, В.Ф. Сагач, А.А. Мойбенко // Эксп. патол. 1988. - т.ЗЗ. - С. 109-117.

63. Преображенский, А.Н. Исследование возможного механизма действия-фосфокреатина на ишемический миокард/ А.Н. Преображенский, С.А. Джавадов, В.А. Сакс// Биохимия. -1986. т.51, вып.4. - С.675-683.

64. Применение биоадгезивных полимеров для получения таблеток с контролируемым высвобождением лекарственного вещества // Э. И. Хим.-фармац. производство за рубежом: Экспресс-информация,, ! 991. Вып;21. - С. 16-18.

65. Профилактическая фармакология в кардиологии: Современное состояние/ В.И. Метелица и др. // Кардиология. 1996. - №2 - С.4-16.

66. Разработка технологии защитного покрытия таблеток витаминов В и С / Минина С.А. и др. // Хим.-Фарм. Журн. 1987. - № 3. - С. 362 - 366.

67. Результаты международного исследования качества жизни пациентов со стабильной стенокардией на фоне терапии нитратами (IQOLAN)/ Ю.Н. Беленков и др. // Кардиология. 2003. - №9. - С.4-7.

68. Рощин, Н.И. Исследование процесса нанесения защитных покрытий на таблетки в аппарате кипящего слоя из водных растворов полимера/ Н.И. Рощин, З.С. Житомирский, Г.Н. Наумчик, // Хим.Фарм, Журн. - 1973. - № 8.-С. 46-49.

69. Ройтберг, Г.Е. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система/ Г.Е. Ройтберг, А.В. Струтынский. М.: Бином-Пресс, 2003. - С.111-151.

70. Рощин, Н.И. Псевдоожижение в производстве лекарств/ Н.И. Рощин — М.: Медицина, 1981. 184с.

71. Савицкас, Б.Л. Таблетирование тримекаина пролонгированного действия / С.А. Минина, Б.Л. Савицкас // Хим.-фармац. журн. 1983. -№5- С. 596 -600.

72. Савицкас, А.Б. Технология таблетирования и пролонгации действия хлорозила и тримекаина: Автореф. дис. канд. фармац. наук. Л., 1983.-— 20 с.

73. Сергеев, П.В. Рецепторы/П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский, В.И. Петров. -М.:Волгоград, 1999.-С.144-153

74. Сидоренко, Б. А. Антитромботические препараты, применяемые при лечении сердечно-сосудистых заболеваний/ Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский // Кардиология. 1996. - №1. - С.68-83

75. Сидоренко, Б.А. . Место мононитратов в терапии ишемической болезни сердца. Круглый стол/ Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000. - №7. - С.85-96.

76. Синева, Т.Д. Обоснование технологии суспензионного покрытия таблеток с поливитаминными средствами: Автореф. дис. канд. фармац. наук. Харьков, 1985.- 25 с.

77. Скрипачева, Л.В. Разновидности таблетированных ЛФ с модифицированным высвобождением // Казахстанский фарм.вестник журн. -2005. №16 (236). - С. 24 - 25.

78. Сонин, Б.В. Приготовление таблеток изониазида пролонгированного действия/ Б.В. Сонин, А.В. Горнов, Б.В. Назаров // Фармация, 1986, - Т.35, №5. - С. 26 - 29.

79. Сыркин, A.JI. Инфаркт миокарда/ A.JT. Сыркин. М.: МИА,1985. - С.254-291.

80. Тенцова, А.И. Технология матричных таблеток / А.И. Тенцова, А.Е. Добротворский, С.Н. Егорова — М.: Фармация, 1985. Т.34, N5. - С. 82 -84.

81. Терещенко, С.Н. Возможности применения триметазидина в комплексной терапии инфаркта миокарда, осложненного левожелудочковой дисфункцией/ С.Н. Терещенко, Л.Г. Александрия, B.C. Моисеев// Кардиология. 2002. — т.42, №10. - С. 19-21

82. Технологические аспекты разработки таблеток фенигидина пролонгированного действия/ О.Н. Акифьев и др. // Хим.-фарм. журн. -1994. -Т. 28, №11.-С. 51-54.

83. Технология лекарственных форм / Р.В. Бобылев и др. -М.: Мёдицина, ■ ': 1991, -Т.2, С. 544-546.

84. Триметазидин в комбинированной терапии стенокардии напряжения (TACT Effect of Trimetazidine in patients with stable effort Angina in Combination with existing Therapy)// E.A. Жарова и др. - Сердце 2002; 1 (2): С. 6-11.

85. Триметазидин в лечении больных стабильной стенокардией: уникальная метаболическая эффективность/ (исследование ТРИУМФ). М., 2002- С. 12— 16.

86. Фармакокинетика //В.Н.Каркищенко и др. Ростов-на-Дону: Феникс, 2001. С. 347-349.

87. Фармакокинетика пролонгированных теофиллинов у детей, больных бронхиальной астмой / М.Г. Абакаров и др. // Тез. докл. III всесоюз. науч. конф. по фармакокинетике 18-19 декабря 1991г. -М., 1991. С. 154-155.

88. Функциональные характеристики креатинфосфокиназных реакций, связанных с митохондриями и миофибриллами сердца/ В.А. Сакс и др. // Биохимия. 1976. -т.41. - С. 1460-1470.

89. Чижиков, Д.В. Сравнительное изучение кишечнорастворимых оболочек, полученных из некоторых полимеров. / Д;В; Чижиков, Б.В. Теплякова, З.С. Житомирский//Фармация; 1986:-Т. 35. №1. - С. 40- 41.

90. Ясницкий, Б.Г. Вспомогательные вещества, применяемые при таблетировании. / Б.Г. Ясницкий; A.JI. Спивак // Состояние и перспективы использования ВВ для: изготовления JIB: Тез. докл. Всесоюз. науч. конф., Харьков;-1982. -4.1.-С. 70.

91. Al-Mohammad A., Mahy I.R., Norton et al. Prevalance of hibernating myocardium in patients with severly impaired ischemic left ventricles. // Heart; — 1998. v.80. — P.559-564.

92. Balsano, F. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angine. A controlled multicenter trial/ E. Balsano, P. Rizzon, F. Violi // Circulations'- 1990. -v.82, № 1. P.17-26.

93. Belardinelli, R. Trimetazidine and the contractile response of dysfunctional myocardium in ischaemic cardiomyopathy/ R. Belardinelli // Rev. Port. Cardiol. -2000.-v.19, Suppl.5. P. V35-V39.

94. Improvement of long-term preservation of the isolated arrested rat heart by trimetazidine: effects on the energy state and mitochondrial function/ L. Kay et al. // Am. J. Cardiol. 1995. - v.76. - P.45B-49B.

95. Grynberg, A. Fatty acid oxidation in the heart/ A. Grynberg, L. Demiason // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996. -v.28, Suppl. 1. -P.S11-S17.1.

96. Kaiser, G. Myocardial revascularization for unstable angina pectoris/ G. Kaiser, H.V. Schaff, T. Killip // Circulation. 1989. - v.79, Suppl. 1-60. - P. 1-67.

97. Katz, A.M. Effects of ischemia on the contractile processe of heart muscle/ A.M. Katz // Am. J. Cardiol. 1973. - v.32. - P.456-460.

98. Lopaschuk, G.D. Regulation of fatty acid oxidation in the mammalian heart in health and disease/ G.D. Lopaschuk // Biochem. Biophys. Acta. 1994. - v. 1213. -P.263-276.

99. Lopaschuk, G.D. Trimetazidine inhibits fatty acid oxydation of the heart/ G.D. Lopaschuk, R. Kozak // J. Moll. Cell. Cardiol. 1998. - v.30. - P.l 12.

100. The effect of trimetazidine on reperfiision arrhythmias in acute myocardial infarction/ C.L. Papadopoulos et al. // Int. J. Cardiol. 1996. - v.55. - P.137-142.

101. Timour, Q. et al. Is the antianginal action of trimetazidine independent of hemodinamical changes?/Q. Timour// Cardiovasc. Drugs Ther. 1991. - v.5. -P.1043-1044.