Разработка способа получения препарата иммуноглобулина человека против цитомегаловируса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Хабибуллина, Венера Вагизовна

• Хабибуллина, Венера Вагизовна
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Хабибуллина, Венера Вагизовна

Список сокращений.

Введение.

Обзор литературы

Глава 1. Цитомегаловирусная инфекция.

1.1. Этиология

1.2. Распространенность.

1.3. Иммунотерапия.

1.4. Некоторые технологические аспекты получения специфического иммуноглобулина против цитомегаловируса

Глава 2. Материалы и методы исследований.

Глава 3. Создание отраслевого стандартного образца IgG- антител к цитомегаловирусу.

3.1. Определение критериев к отбору плазмы доноров с целью получения стандарта IgG-антител к цитомегаловирусу.

3.2. Приготовление стандарта IgG- антител к цитомегаловирусу ^

3.3.Калибровка разработанного стандарта «ОСО IgG анти-ЦМВ»

3.4. Влияние различных стабилизаторов на результаты титрования «ОСО IgG анти-ЦМВ».

Глава 4. Получение иммунной антицитомегаловирусной плазмы.

4.1. Оценка содержания антител к цитомегаловирусу в сериях коммерческого иммуноглобулина человека нормального

4.2. Сравнительная характеристика трех отечественных имму-ноферментных тест-систем для выявления IgG- антител к цитомегаловирусу.

4.3. Изучение возможности отбора антицитомегаловирусной плазмы путем скрининга образцов нативной плазмы.

4.4. Подбор оптимального разведения образцов для количественного определения содержания антител к цитомегалови-русу

4.5. Тестирование минипулов донорского сырья, для получения специфического иммуноглобулина человека на содержания цитомегаловируса

Глава 5. Получение препарата иммуноглобулина против цитомегаловируса

5.1. Характеристика основных физико-химических и биологических свойств препарата "Меговир".

5.2. Сравнительная характеристика препаратов "Меговир" и "Цитотект" (ФРГ).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка способа получения препарата иммуноглобулина человека против цитомегаловируса»

Актуальность проблемы. Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) представляет серьезную проблему для современного здравоохранения. Она является основной причиной смертности и осложнений, возникающих при трансплантации органов (почки, легкого, печени, поджелудочной железы, сердца) (Condie R.M., 1984; Apperley J.F. et al., 1988). Протекая у взрослых в основном бессимптомно, ЦМВИ становится опасной для плода во время беременности и в постнатальном периоде (Сонькина А.А. и др., 1990; Серов Н.В. и др., 1997). У беременных женщин развитие ЦМВИ приводит к преждевременным родам и мертворождениям. Многочисленные исследования свидетельствуют, что у детей, рожденных от больных матерей, достоверно чаще наблюдаются врожденные уродства, внутриутробная гипотрофия, кан-дидозный стоматит, гепатит, вторичные иммунодефицита (Чешик С.Г. и др., 1990).

Для профилактики и лечения цитомегаловирусной инфекции в качестве этиотропной терапии широко используются ганцикловир, ацикловир (Dunn D.L. et al., 1994), а при развивающейся резистентности к ним - фоскарнет в высоких дозировках (Grossi P. et al., 1997), что приводит к развитию у больных тяжелых токсических осложнений: панцитопении, нарушению почечной фильтрации, токсическому поражению печени и центральной нервной системы (Чешик С.Г. и др., 1996). Так, при применении препарата фоскарнет у 20-50 % пациентов наблюдается анемия, у 20-30 % - гастроинтестинальные побочные эффекты, у 15-43 % - электролитные нарушения. Все это побуждает исследователей к поиску новых, более эффективных и безопасных средств терапии и профилактики ЦМВИ.

В последние годы при ЦМВИ было предложено применять безопасные препараты естественного происхождения, в частности, препараты нормального иммуноглобулина человека (Афанасьева О.И., 1999). За рубежом для лечения и профилактики цитомегаловирусной инфекции налажен выпуск гипериммунных антицитомегаловирусных иммуноглобулинов (Blacklock Н.А. et al., 1985), таких как препараты для внутривенного введения «Cytotect» (Biotest, ФРГ), «CMV-Polyglobin» и «Cytogam» (Medimmune, Англия), обладающих достаточно выраженным лечебным и профилактическим эффектом.

В литературе имеются единичные публикации о клиническом применении препарата для внутримышечного введения «CMV Ig» (Massachusetts Public Health Biological Laboratories, США) и антицитомегаловирусного иммуноглобулина (Биофарма, Украина).

В научных публикациях зарубежных авторов, посвященных применению анти-ЦМВ иммуноглобулинов, не затрагиваются какие-либо технологические аспекты получения препаратов. В то же время качество и эффективность антицитомегаловирусных иммуноглобулинов, как и любых других специфических иммунопрепаратов, в значительной степени определяются требованиями к качеству используемого сырья, критериями, используемыми при его отборе, нюансами технологических процессов производства, уровнем и строгостью требований к стандартизации препарата. Поскольку в России до последнего времени специфические анти-ЦМВ иммуноглобулины не производились и ввиду высокой терапевтической и профилактической эффективности подобных препаратов, было предпринято настоящее исследование, направленное на создание отечественного препарата антицитомегаловирусного иммуноглобулина.

Цель исследования. Разработать технологию получения специфического иммуноглобулина человека против цитомегаловируса с заданными параметрами индекса авидности и активности.

Задачи Исследования.

1. Разработать отраслевой стандартный образец для количественного определения антител против цитомегаловируса («ОСО IgG анти-ЦМВ»), отвечающий требованиям ВОЗ.

2. Откалибровать «ОСО IgG анти-ЦМВ» по двум стандартам института им. П. Эрлиха (ФРГ): CMV IgG+ (с активностью 3 РЕ/мл) и CMV-IgG (с активностью 120 РЕ/мл).

3. Разработать метод скрининга донорского сырья, оценить содержание анти-ЦМВ антител и индекс авидности в индивидуальных сыворотках доноров.

4. Оценить содержание анти-ЦМВ антител и степень их концентрирования на отдельных этапах фракционирования бежов плазмы крови по методу Кона и в конечном продукте в зависимости от исходного содержания антител в сырье.

5. На основе выбранного оптимизированного технологического процесса получить экспериментально-производственные серии препарата иммуноглобулина человека против цитомегаловируса и оформить нормативно-техническую документацию на препарат.

Новизна и практическая значимость работы.

В результате выполнения работы впервые:

- получен и откалиброван отечественный отраслевой стандартный образец для количественного определения антител против цитомегаловируса «ОСО IgG анти-ЦМВ»;

- с использованием национального стандарта Института им. П. Эрлиха (ФРГ) проведено сравнительное исследование по показателям чувствительности, точности и достоверности различных отечественных иммунофер-ментных диагностикумов для определения антител к ЦМВ;

- разработан двухэтапный одноточечный метод скрининга донорского сырья, позволяющий ускорить и удешевить процесс производства анти-ЦМВ иммуноглобулина;

- экспериментально обоснованы критерии оценки и отбора донорского сырья, соблюдение которых позволило разработать технологию получения препарата иммуноглобулина человека против ЦМВ с индексом авидности 60 - 70 % и активностью 150 - 200 РЕ/мл.

Выявлено, что «фоновое» содержание анти-ЦМВ антител в индивидуальных сыворотках доноров составляет 3,5±0,9 РЕ/мл, а в коммерческих сериях препарата иммуноглобулина человека нормального - 36,4±6,5 РЕ/мл.

Оформлена нормативно-техническая документация: изменение к регламенту производства иммуноглобулина человека нормального, ФС ФСП на «Меговир» - иммуноглобулин человека против цитомегаловируса.

Разработана инструкция по применению иммуноглобулина человека против цитомегаловируса для внутримышечного введения.

Оформлена заявка № 2002132389 на патентование «Препарата иммуноглобулина человека против цитомегаловируса и способ его получения».

Внедрение результатов исследований в практику.

На основе результатов проведенных исследований в цехе препаратов крови ГУП «Иммунопрепарат» выпущены 4 экспериментально-производственных серии препарата иммуноглобулина человека против цитомегаловируса «Меговир» и «ОСО IgG анти-ЦМВ».

Положения, выносимые на защиту.

1. Разработанный отраслевой стандартный образец «ОСО IgG анти-ЦМВ», содержащий 5,0±0,6 РЕ/мл анти-ЦМВ антител, отвечает требованиям ВОЗ к стандартам антител по показателям линейности и параллельности по отношению к стандарту института им. П. Эрлиха при тестировании в ИФА и может быть использован для количественного определения антител, как в донорском сырье, так и для определения активности препаратов анти-ЦМВ иммуноглобулина.

2. Разработана технология получения препарата анти-ЦМВ иммуноглобулина человека «Меговир», основанная на соблюдении следующих экспериментально обоснованных принципов: а) доноры должны относиться к возрастной группе 30-45 лет; б) содержание антител к ЦМВ в плазме крови доноров должно быть от 10 РЕ/мл и выше; в) индекс авидности антител должен быть не ниже 42 %; г) в минипулах сырья, используемого для получения иммуноглобулина, не должно содержаться ДНК ЦМВ, определяемой методом ПЦР.

Препарат «Меговир» имеет индекс авидности 60-70 % и активность 150200 РЕ/мл и не уступает по этим показателям лицензированному в РФ препарату «Цитотект» (ФРГ).

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на научных конференциях: Всероссийской «Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов» (Уфа, 2000); IV Российско-Итальянской «Инфекционные болезни: Диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2000); «Клинические перспективы в инфектологии» (Санкт-Петербург, 2001); «Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических фармацевтических препаратов» (Томск, 2001). Диссертация апробирована на заседании Ученого Совета Уфимского НИИВС им. И.И. Мечникова ГУЛ «Иммунопрепарат», протокол № 8 от 26 декабря 2002 года.

Публикации результатов. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, оформлена одна заявка на патентование.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 134 страницах, иллюстрирована 31 таблицами и 20 рисунками. Она состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований (5 глав), заключения и выводов. Список литературы содержит 193 источника, включающие 57 отечественных и 136 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Хабибуллина, Венера Вагизовна

выводы

1. Впервые получен отечественный препарат иммуноглобулина человека против цитомегаловируса «Меговир» с активностью от 150 до 200 РЕ/мл и индексом авидности 60-70 %.

2. Впервые разработан и получен отечественный стандарт «ОСО IgG анти-ЦМВ» соответствующий требованиям ВОЗ к стандартам антител по линейности, параллельности кривых титрования в ИФА, стабильности. Активность стандарта равна 5,0±0,6 РЕ/мл.

3. Определены критерии к отбору донорского сырья для производства специфического иммуноглобулина против цитомегаловируса: активность антител к ЦМВ (не менее 10 РЕ/мл), возрастная группа 30-45 лет, индекс авидности (> 42 %) и отсутствие ДНК ЦМВ (ПЦР).

4. Модифицирован способ оценки активности AT к ЦМВ при проведении скрининга донорского сырья, позволяющий количественно определить содержание AT в одном разведении образца с использованием стандарта «ОСО IgG анти-ЦМВ».

5. Проведены сравнительные исследования, подтверждающие, что полученный препарат «Меговир» не уступает лицензированному в РФ препарату «Цитотект» (Biotest, ФРГ) по активности и индексу авидности.

Заключение

Цитомегаловирусная инфекция является одной из актуальных проблем здравоохранения, особенно в педиатрической практике. Протекая у взрослых в основном бессимптомно, ЦМВИ становится опасной для плода во время беременности и в постнатальном периоде.

Для профилактики и лечения цитомегаловирусной инфекции широко используются токсичные химиотерапевтические препараты — ганцикловир, ацикловир, фоскарнет. Ни один из применяемых химиопрепаратов при цитомегаловирусной инфекции не дает 100 % гарантии излечения, а в силу своей высокой токсичности оказывает выраженное побочное действие на кровь, почки, печень. При длительном лечении и повторных курсах указанными химиопрепаратами к ним часто развивается резистентность. В последнее время при данной нозологии стала активно применяться иммунотерапия препаратами нормального иммуноглобулина человека, которые, являясь продуктами естественного происхождения, физиологически безопасны.

Для определения антител к цитомегаловирусу используются такие методы, как фиксация комплемента и непрямая гемагглютинация, иммуно-флюоресцентный, радиоиммунологический и иммуноферментный. Иммуно-ферментный анализ, при высокой степени чувствительности, отличается практичностью и может быть использован для скрининга большого числа образцов. Наиболее экономичным является использование одноточечного метода, но применение его возможно лишь при наличии стандартного образца IgG-антител. Это определило первую задачу предпринятого исследования - получение стандарта IgG-антител к ЦМВ (ОСО IgG анти-ЦМВ), позволяющего оценивать активность исследуемых образцов в одном разведении.

Руководствуясь требованиями Всемирной организации здравоохранения, предъявляемыми к стандартам антител, нами использован объединенный пул плазмы 25 доноров с титром антител 1:3200, розлитый со стабилизатором в ампулы и лиофилизированный.

Для проведения сравнительного изучения стабильности жидкой и лио-филизированной форм полученного стандарта нами использован рекомендованный ВОЗ, линейный тест на термическую стабильность.

Исследования показало, что снижение специфической активности в жидкой форме при 50 °С составило 40 % , при 60 °С - 83 %. В лиофилизиро-ванной форме стандарт, в отличие от жидкой, сохраняет свою специфическую активность вплоть до 50 °С. С учетом требований, предъявляемых к вторичным стандартам, - сохранение специфической активности стандарта IgG-антител в течение 5 лет (Whicher JT., 1998), - мы привали к заключению о необходимости использования лиофилизированной формы стандарта IgG-антител к цитомегаловирусу.

Для характеристики активности в единицах (РЕ/мл), полученный стандарт совместно с ГИИСК им. Л. А. Тарасевича откалиброван по двум стандартам института им. П. Эрлиха, используемым в качестве национальных стандартов в Германии, Специфическая активность этих стандартов CMV IgG+ (3 РЕ/мл) и CMV-IgG (120 РЕ/мл), определена при тестировании в ИФА с использованием иммуноферментной тест-системы «Enzygnost» (ФРГ). Активность «ОСО IgG анти-ЦМВ», определенная в результате этих исследований, составила 5,0 РЕ/мл.

Таким образом, полученный лиофилизованный стандарт «ОСО IgG ан-ти-ЦМВ» стабилен, соответствует основным требованиям, предъявляемым ВОЗ, к стандартам антител и характеризуется:

1) линейным участком кривой доза-ответ и параллелизмом кривых титрования в ИФА до и после лиофилизации;

2) низким значением остаточной влажности (0,98±0,027) %;

3) точностью дозирования и гомогенностью, о чем свидетельствует масса сухого остатка, равная 28,9 ± 0,5 мг, при коэффициенте вариации 2 %;

4) активностью (5,0±0,6) РЕ/мл;

5) сроком годности 5 лет при температуре хранения от 2 до 4 °С.

Известно, что препарат иммуноглобулина человека нормального содержит широкий спектр различных противовирусных и антибактериальных антител, в том числе и антицитомегаловирусных. Это обуславливает вероятность получения специфического антицитомегаловирусного иммуноглобулина путем отбора готовых серий препарата ИГ человека нормального с высоким содержанием антител к цитомегаловирусу.

Проведенные нами исследования показали, что из 360 серий препарата ИГ человека нормального, произведенного ГУЛ «Иммунопрепарат» и откон-троллированного на присутствие антител к ЦМВ, 246 (68 %) имели активность (40,0±6,5) РЕ/мл, 108 (30 %) - (50,0±5,2) РЕ/мл. Препараты 6 серий («2 %) обладали активностью (60,0±6,1) РЕ/мл (Р<0,05). Из 90 серий препарата ИГ человека нормального, выпускаемых другими отечественными предприятиями, 54 (60 %) имели активность AT к ЦМВ (40,0±2,5) РЕ/мл; 27 (30 %) - (50,0±2,5) РЕ/мл и 9 (10 %) - (60,0±3,5) РЕ/мл (Р<0,05).

Полученные данные позволили сделать вывод, что большинство серий препарата ИГ человека нормального по РФ имели активность антител к ЦМВ 40 РЕ/мл, следовательно, специфические препараты иммуноглобулина против цитомегаловируса должны иметь активность не менее 150 РЕ/мл, так как, согласно требованиям ГИИСК им. Л.А.Тарасевича, предъявляемым к специфическим препаратам иммуноглобулинов, титр специфических AT в них должен в 3-4 раза превышать содержание таковых в препаратах ИГ человека нормального.

Таким образом, анализ полученных данных показал, что простой отбор серий готового препарата иммуноглобулина человека нормального не может быть использован, для получения специфического анти-ЦМВ иммуноглобулина. В качестве основного принципа должен быть применен отбор плазмы с изначально высоким естественным титром антител к ЦМВ.

За рубежом для скрининга донорского сырья при производстве специфического антицитомегаловирусного иммуноглобулина широко используется твердофазный вариант иммуноферментного анализа.

Проведенная сравнительная оценка иммуноферментных тест-систем для определения IgG антител к цитомегаловирусу («ЦМВ-скрин» фирмы Биосервис, «ВектоЦМВ-IgG-стрип» ЗАО Вектор-Бест и «Эколаб», г. Элек-трогорск) показала, что все тест-системы обладают высокой точностью (коэффициент вариации составил не более 5 %) и чувствительностью (предел обнаружения от 0,5 до 1,3 мРЕ/мл), хорошей степенью корреляции (г>0,8) и относительно небольшой длительностью проведения анализа (от 1 ч 40 мин до 2 ч 45 мин).

Однако использование в тест-системе «BeKToIJMB-IgG-стрип» системе рекомбинантного антигена рр150 повышает специфичность и чувствительность анализа и исключает возможность перекрестных реакций с другими вирусами семейства Herpesviridae. Учитывая это, а также меньшую продолжительность тестирования (1 ч 40 м), которая позволяет тестировать вдвое большее число образцов при скрининге донорского сырья, мы использовали тест-систему «BeKToIJMB-IgG-стрип» (г. Новосибирск).

Проведенные исследования в Уральско-Поволжском регионе РФ показали, что активность антител к ЦМВ от 10,0 до 19,9 РЕ/мл имели 100 доноров плазмы (11,0±2,1 %) из 870 обследованных, что является достаточным для использования при производстве антицитомегаловирусного иммуноглобулина в ГУП «Иммунопрепарат». Среди доноров плазмы в возрасте от 20 до 50 лет активность анти-ЦМВ антител не менее 10 РЕ/мл, чаще обнаруживается в возрастной группе 30-45 лет. Это позволяет рекомендовать использование возрастного критерия при отборе доноров анти-ЦМВ плазмы.

Применение разработанного отечественного стандарта сделало возможным использование одного разведения 1:400 при постановке ИФА одноточечным методом. При таком разведении интенсивная реакция (показатель оптической плотности от 2,0 до 1,4 ед.), выявляется лишь у доноров с высоким содержанием анти-ЦМВ антител в плазме, которая может быть использована для получения специфического иммуноглобулина.

Между титром в ИФА анти-ЦМВ антител и нейтрализующей, протек-тивной активностью плазмы заметная корреляция отсутствует, в то же время она наблюдается между степенью авидности анти-ЦМВ антител и их защитными свойствами.

На сегодняшний день мы не располагаем данными об использовании кем-либо из исследователей или производителей анти-ЦМВ иммуноглобулина показателя авидности в качестве второго основного критерия при отборе плазмы с целью получения препарата.

Высокоавидные антитела обладают более высокой вируснейтрализую-щей активностью. Использование плазмы доноров с низкоавидными AT (индексом авидности ниже 35 %) и с промежуточными значениями авидности (35 % - 42 %), приводит к снижению нейтрализующей активности готового препарата несмотря на достаточный величину титра AT к цитомегаловирусу.

Проведенные нами исследования показали, что в плазме 23 % доноров с высоким уровнем антител к цитомегаловирусу (не менее 10 РЕ/мл) антитела низкоавидные (индекс авидности 42 % и ниже).

Разработанный нами поэтапный скрининг плазмы для изготовления иммуноглобулина против цитомегаловируса с высоким индексом авидности включал следующие этапы:

- отбор плазмы с содержанием антител к ЦМВ не менее 10 РЕ/мл, с использованием иммуноферментной тест-системы «ВектоЦМВ IgG-скрин» одноточечным методом;

- из образцов, отобранных на первом этапе, отбор плазмы с индексом авидности 42 % и выше с использованием иммуноферментной тест-системы «ЦМВ-диагност» Биосервис.

По нашим данным наблюдается статистически значимое увеличение индекса авидности и активности в полученном отечественном анти-ЦМВ препарате иммуноглобулина «Меговир» по сравнению с препаратом «Цито-тект», получаемым на основе только отбора высокотитражного сырья.

Для повышения порога безопасности препарата рационально производить проверку отобранного сырья на присутствие ДНК ЦМВ методом поли-меразной цепной реакции (ПЦР).

Методом фракционирования белков сыворотки крови по Кону 6 в цехе препаратов крови ГУЛ «Иммунопрепарат» были получены четыре экспериментально-производственные серии иммуноглобулина человека против цитомегаловируса; три серии препарата были представлены и прошли контроль в ГИИСК им. Л.А.Тарасевича.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Хабибуллина, Венера Вагизовна, 2003 год

1. Аракелов С.А. Иммуноферментная тест-система для выявления антител к вирусу цитомегалии (ЦМВ) / С.А. Аракелов, А.А. Сонькина // Герпесвирусные инфекции.-1990.- С. 82-86.

2. Архипов Г.С. Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция у женщин с гинекологическими заболеваниями / Г.С. Архипов // Int. J. Immunorehab.-1996.-N2.-C. 145.

3. Афанасьева О.И. Высокотитражные иммуноглобулины направленного действия в терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей: Автореф. дис. канд. мед. наук / О.И. Афанасьева. СПб., 1999. - 20 с.

4. Безрукова Н. Д. Эпидемиология и диагностические критерии цитомегаловирусной инфекции у новорожденных детей: Автореф. дис. канд. мед. наук / Н.Д. Безрукова,- М., 1992. 25 с.

5. Букринская А.Г. Молекулярные основы патогенности вирусов / А.Г. Букринская, В.М. Жданов.- М,:Медицина, 1991.- С. 50-55.

6. Веденеева Г.Н. Клинико-диагностические аспекты цитомегаловирусной инфекции у беременных и новорожденных / Г.Н. Веденеева, С.А. Сельков // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекол.-1997.-N3.-C. 56-58.

7. Веденеева Г.Н. Особенности течения цитомегаловирусной инфекции у беременных и новорожденных: Автореф. дис. канд. мед. наук / Г.Н.Веденеева.- СПб. -1997.- 24 с.

8. Вирусные гепатиты, ЦМВИ и сифилис в сочетании с ВИЧ-инфекцией у лиц, употребляющих психоактивные препараты внутривенно/ М.Р. Бобкова, Е.В. Буравцова, Н.В. Денисова и др.// Журн. эпид. и инфек. бол.- 1998.- N 5-С. 30-32.

9. ВИЧ-инфекция и СПИД-ассоциируемые заболевания / А.Я. Лысенко, М.Х. Турьянов, М.В. Лавдовская, В.М. Подольский // М., 1996. - С. 495 -522.

10. Всемирная организация здравоохранения, Женева, 1981, серия технических докладов 626, С. 106-151.

11. Всемирная организация здравоохранения, Женева, 1987, серия технических докладов 725, С. 52.

12. Выявление цитомегаловируса и вируса простого герпеса типа 2 из урогенитального тракта женщин / Л.И. Ахметова, Т.В. Плотникова, Е.Ю. Перевалова, Э.Г. Черепанова // Клин. лаб. диагност.- 1997.- N 6.- С. 60.

13. Гаврилов В.И. Выделение цитомегаловируса от детей, больных некоторыми формами злокачественных новообразований / В.И. Гаврилов, С.А. Демидова, Е.И. Семенова // Вопр. онкол.- 1969.-Т.15.- N 7.- С. 54-58.

14. Демидова С.А. Роль цитомегаловируса в патологии беременности, плода и новорожденных детей / С.А.Демидова, В.Н. Мартынова // Сов. мед.-1981.-N4.-C. 120-122.

15. Диагностика и клиническая характеристика цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных лиц / В.И. Шахгильдян, А.В. Кравченко, О.Ф. Шипулина и др. // Тер. арх.-1996.- N 4.- С. 65-68.

16. Диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекции у женщин репродуктивного возраста и новорожденных детей / Н.А. Малышев, Л.А. Иванова, Р.В. Вартанян, С.Г. Чешик // Тез. докл., М., 1997.- С. 225.

17. Егорова О.Н. Значение выявляемых при ревматоидных заболеваниях антител к вирусам семейства Herpesviridae / О.Н. Егорова, P.M. Балабанова, Г.Н. Чувиров // Тер. арх.-1998.-Т. 70, N 5.- С. 41-45.

18. Зиновьев А.С. Некоторые итоги изучения патогенеза смешанных инфекций/ А.С. Зиновьев, В.Ф. Маренко, Л.С. Егорова// Смешанные инфекции и инвазии.- Омск.-1991.- С. 23

19. Иванова JI.А. Диагностика различных форм цитомегаловирусной инфекции с помощью определения специфических антител класса IgM, IgG методом иммунофлюоресценции / Л.А. Иванова, В.Н. Мартынова // Герпесвирусные инфекции.-1990.- С. 77-81.

20. Исаков В.А. Медико-социальное значение и современная терапия генитального герпеса / В.А. Исаков, М.М. Сафронова // Int. J. Immunorehab.-1996.-N 2.- P. 11-26.

21. Каражас Н.В. Выделение цитомегаловируса человека при первичной цитомегаловирусной инфекции / Н.В. Каражас, В.И. Хаустов // Вопр. вирусол. 1994.- N 6.- С. 266-267.

22. Кицак В.Я. Патогенетическая классификация форм цитомегаловирусной инфекции и критерии лабораторной дифференциации / В.Я. Кицак//Вопр. эпидемиол. инфекц. болезней.- М., 1996.- С. 124-126.

23. Кострова О.М. Иммуноглобулины для профилактики и лечения вирусных инфекций / О.М. Кострова, В.А. Алешкин // Иммунология.-1995.-N6.-C. 6-11.

24. Климович В.Б. Характеристика спектра иммуноглобулинов донорской крови, предназначенной для гемотрансфузии / В.Б. Климович, М.П. Самойлович, И.Ю. Крутецкая // Иммунология.-1998.- N 6.- С. 55-56.

25. Лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции у детей первых месяцев жизни / С.А. Коченгина, С.Н. Теплова, Н.Н. Русанова и др. // Журн. микробиол.- 2000.- N 2.- С. 116-118.

26. Лаврова Д. Б. Этиология и показатели высокого риска внутриутробного инфицирования плода / Д.Б. Лаврова, Г.Л. Самсыгина, А.В. Михайлов // Педиатрия.-1997.- N 3.- С. 94-99.

27. Матвеев В.А. Цитомегаловирусная инфекция как фактор иммуносупрессии для детей первого года жизни / В.А. Матвеев // Журн. эпид. и инфекц. бол. 1998.- N 6.- С. 34-36.

28. Махова Н.М. Цитомегаловирусная инфекция у детей с онкогематологическими заболеваниями / Н.М. Махова, Н.А. Межевич // Педиатрия.-1998.- N 2.- С. 27-29.

29. Махова Н.М. Цитомегаловирусная инфекция у детей с супрессией иммунной системы / Н.М. Махова, Н.А. Межевич // Биотехнология.-1997.-N3.- С. 53-57.

30. Новое в серологической диагностике врожденной и постнатальной цитомегаловирусной инфекции / Н.Н. Мальцева, С.Л. Ведунова, С.В. Дтордица, Л.К. Эбралидзе // Тез. докл., М.- 1997.- С. 225.

31. Носик Н.Н. Лекарственная терапия при герпетической и цитомегаловирусной инфекции/ Н.Н. Носик, С.Г Чешик // Врач.-1995.- N 1.-С. 18-20.

32. О механизмах активации цитомегаловирусной инфекции / Е.Б. Жибурт, И.Н. Серебряная, И.В. Каткова и др. // Тер. арх.- 1997.- Т. 69, N 11.- С. 40-41.

33. Особенности течения цитомегаловирусной инфекции у беременных с урогенитальными заболеваниями / Т.Г. Тареева, М.В. Федорова, А.В. Шумина и др. // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов.-1998.- N 3.- С. 1518.

34. Получение моноклональных антител к сверхранним белкам цитомегаловируса человека и их применение для выявления инфицированных клеток / Н.Е. Макаров, А.А. Кущ, Л.А. Иванова и др. // Вопр. вирусол.-1996.- N 1.- С. 28-32.

35. Проблема цитомегаловирусной инфекции в военной трансфузиологии / Ю.Л. Шевченко, В.В. Данильченко, Е.Б. Жибурт и др. // Воен.- мед. журн.-1995. -N 11.- С. 27-31.

36. Распространенность антител к цитомегаловирусу и токсоплазме у доноров гемокомпонентов / Е.Б. Жибурт, А.И. Ионов, В.В. Данильченко и др./ Журн. Микробиол.- 1997.-N 1.- С. 59-61.

37. Ройт А. Иммунология /А.Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл М.:Мир, 2000.- 528 с.

38. Русанова Н. Н. Клинические особенности цитомегаловирусной инфекции у детей первых месяцев жизни / Н.Н. Русанова, С.А. Коченгина, С.Н. Теплова // Педиатрия.-2000.- N 1.- С. 26-29.

39. Самохин П.А. Цитомегаловирусная инфекция у детей / П.А. Самохин. -М.: Медицина, 1987.- 160 с.

40. Сбор, фракционирование, контроль качества и использование крови и продуктов крови / ВОЗ. Женева, 1984.- С. 135

41. Серов В.Н. Цитомегаловирусная инфекция в патологии беременности и плода / В.Н. Серов, И.Б. Манухин, В.Н. Кузьмин // Акушерство и гинекология-1997.- N 6.- С. 16-19.

42. Сонькина А.А. Сравнительная оценка специфических методов лабораторной диагностики цитомегаловирусной инфекции / А.А. Сонькина, В.Н. Мартынова //Герпесвирусные инфекции.- М., 1990.- С. 72-76.

43. Стайкишайтис Д.В. Латентная цитомегаловирусная инфекция, аполипопротеиды В и А-1 в плазме крови и атерогенез / Д.В. Стайкишайтис // Клин, мед.- 1993.-Т. 71, N 4.- С. 28-30.

44. Теория и практика иммуноферментного анализа / A.M. Егоров, А.П. Осипов, Б.Б. Дзантиев, Е.М. Гаврилова // М.:Высш. шк., 1991.- 288 с.

45. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей / В.Ф. Учайкин.- М.: Медицина, 1999.- С. 252-257, 769-770.

46. Фарбер Н.А. Цитомегаловирусная инфекция в клинической медицине / Н.А.Фарбер // Тер. арх. 1989. - N 11. - С. 6-11.

47. Ходак JI. А. Врожденная цитомегаловирусная инфекция с поражением головного мозга у ребенка 5 месяцев / Л.А. Ходак, Т.И. Навет // Педиатрия.-1997.-N3.- С. 101-102.

48. Цитомегаловирусная инфекция и бронхиальная обструкция у детей раннего возраста с острым респираторными вирусными заболеваниями / С.Г. Чешик, Р.В. Вартанян, В.К. Моргунов и др. // Герпесвирусные инфекции.-М.-1990.-С. 174-179.

49. Цитомегаловирусная инфекция у детей с эндогенными увеитами / Г.И. Кричевская, В.О. Анджелов, Л.А. Катаргина и др. // Вестн. офтальмол.-1999.-Т. 115, N5.- С. 23-25.

50. Цитомегаловирусная инфекция у пациенток с первичным невынашиванием беременности / В.М. Сидельникова, Л.Г. Дадальян, Л.В. Ванько, Г.Т. Сухих // Акушерство и гинекология.-1996.- N 4.- С. 21-24.

51. Цитомегаловирусная инфекция человека / С.А. Демидова, Е.Н. Семенова, В.М. Жданов и др. -М.:Наука,1976.- 120 с .

52. Чешик С.Г. ЦМВИ у женщин репродуктивного возраста с отягощенным акушерским анамнезом / С.Г. Чешик // Журн. микробиол.-1996.-N6.- С. 47-49.

53. Чешик С.Г. Внутриутробное инфицирование плода вирусом цитомегалии и субклиническая форма инфекции у новорожденных / С.Г. Чешик // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 1995.- Т. 40, N 2.- С. 2024.

54. Чешик С.Г. Лекарственная терапия цитомегаловирусной инфекции / С.Г. Чешик, К.А. Мартынов, Е.В. Штыкунова // Мед. и фармац. бюл. -1996. -N 7- С. 25-29.

55. Чешик С.Г. Проблема цитомегаловирусной инфекции в очаге ВИЧ-инфекции / С.Г. Чешик, Н.А. Фарбер // Герпесвирусные инфекции.- М., 1990.-С. 92-98.

56. A pilot trial of a novel cytomegalovirus immune globulin in renal transplant recipients / D.R. Snydman, J. Mclver, J. Leszczynski et al.// Transplantation.-1984.-Vol. 38.- P. 553-557.

57. A prospective analysis of interstitial pneumonia and opportunistic viral infection among recipients of allogeneic bone marrow grafts / P.E. Neiman, W. Reeves, G. Ray et al. // J. Infect. Dis.- 1977.-Vol. 136.- P. 754-767.

58. A randomized trial of intravenous hyperimmune globulin for the prevention of cytomegalovirus infection following marrow transplantation: preliminary results / R.Y. O'Reilly, L. Reich, J. Gold et al. // Transplant. Proc. 1983.-Vol. 15.- P. 1405.

59. A randomized, placebo controlled trial of oral acyclovir for the prevention of cytomegalovirus disease in recipients of renal allografts / H.H. Balfour, B.A. Chace, J. T. Stapleton et al. //N. Engl. J. Med.-1989.-Vol. 320.- P. 1381-1387.

60. A serologic study of CMV infections associated with blood transfusions / A.M. Prince, W. Szmuness, S.J. Millian, D.S. David //New. Engl. J. Med.- 1971.-Vol. 284.-P. 1125-1131.

61. Adler S.P. Safety and immunogenicity of the Towne strain cytomegalovirus vaccine / S.P. Adler, S.H. Hempfling // Pediatr. Infect. Dis. J.-1998.-Vol. 17, N 3.- P. 200-206.

62. Antibody responses to the Epstein-Barr virus and CMV after open-heart and other surgery / W. Henle, G. Henle, M. Scriba et al. // New. Engl. J. Med.-I970.-Vol. 282.- P. 1068-1072.

63. Anticytomegalovirus immunoglobulin G avidity in identification of pregnant women at risk of transmitting congenital CMV infection / T. Lazarotto, P. Spezzacatena, S. Varani et al. // Clin, diagnost. lab. immunol.- 1999.-Vol. 10.-P. 127-129.

64. Apperley J.F. Cytomegalovirus: biology, clinical features and methods for diagnosis / J. F. Apperley, J.M. Goldman // Bone Marrow Transplant.-1988.-Vol. 3, N 4.- P. 253-264.

65. Application of parallel line bioassay method to the potency test of anti-HBs immunoglobulin / J. Yasuda, H. Saito, S. Ishida et al. // Develop, biol. Standard.-1979.-Vol. 44.- P. 129-138.

66. Association of cervical cytomegalovirus with venereal disease / M.C. Jordan, W.E. Rousseau, G.R. Noble et al. // N. Engl. J. Med.- 1973.-Vol. 288.- P. 932-934.

67. Bachmann M.F. The role antibody concentration and avidity in antiviral protection / M.F. Bachmann, U. Kalinke // Science.-1997.-Vol. 276.- P. 2024.

68. Benson J.W.T. Cytomegalovirus and blood transfusion in neonates / J.W.T. Benson, S J. Bodden, J. Tobin // Arch. Dis. Child.- 1979.-Vol. 54.- P. 538541.

69. Blankenship C.A. Characterization of Three Human Cytomegalovirus Mutant Viruses: AD 169 Strain IRSI and TRSI Mutants, and Towne Strain UL 69 Mutant /С.А. Blankenship /UMI ProQuest Digital Dissertations.-2000.-N 9962007.-24 P.

70. Bodeus M. Ability of three IgG-avidity assays to exclude recent cytomegalovirus infection / M. Bodeus, D. Beulne, P. Goubau // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.-2001.-Vol. 20.- P. 248-252.

71. Bodeus M. Predictive value of maternal-IgG avidity for congenital human cytomegalovirus infection / M. Bodeus, P. Goubau // J. Clinic. Virology.-1999.-Vol. 12.- P. 3-8.

72. Boppana S. Antiviral antibody responses and intrauterine transmission after primary maternal cytomegalovirus infection / S. Boppana, W. Britt // J. Infect. Dis.-1995.-Vol. 171.-P. 1115-1121.

73. Breast milk and the risk of cytomegalovirus infection / S. Stango, D.W. Reynolds, R.F. Pass, C.A. Alford // N. Engl. J. Med.- 1973.- Vol. 19.- P.1980.

74. Chin J. Exposure of expectant mothers to cytomegalovirus infection / J. Chin // West. J. Med.-1983.- Vol. 139.- P. 361.

75. Clinical manifestations of renal allograft derived primary cytomegalovirus infection / R.F. Betts, R.B. Freeman, R.G. Douglas, Т.Е. Talley // Am. J. Dis. Child.- 1977.-Vol. 131.-P. 759-63.

76. Cohort study of cytomegalovirus infection as a risk factor for carotid intimal-medial thickening, a measure of subclinical atherosclerosis / F J. Nieto, E. Adam, P. Sorlie et al. // Circulation.-1996.-Vol. 94.- P. 922-927.

77. Condie R.M., Prevention of CMV infection by prophylaxis with an IV hyperimmune native unmodified CMV globulin / R.M. Condie, RJ. O'Reilly // Am. J. Med.- 1984.-Vol. 76.- P. 134-141.

78. Condie R. M. Prophylaxis of CMV infection in bone marrow transplant recipients by hyperimmune CMV gamma-globulin / R.M. Condie, RJ. O'Reilly // Dev. Biol. Stand.-1982.-Vol. 52.- P. 501-513.

79. Congenital and perinatal cytomegalovirus infections / A.A. Alford, S. Stango, R.F. Pass, W. J. Britt // Rev. Infect. Dis.-1990.-Vol. 12.- P.745-753.

80. Cytomegalo-immunoglobulin for intramuscular use / R.G. Geursen, P. Cieplik, H. Geiger, E. Albenhausen et al. // Arzneimittelforschung.- 1983.-Vol. 33.- P. 898-899.

81. Cytomegalovirus directly depresses the functions of natural killer cells / A.H. Rook, P.D. Smith, J.F. Manischewitz et al. // Clinical Research.-1985.-Vol. 33.- P.560A.

82. Cytomegalovirus infections after renal transplantation: effect of a prophylactic hyperimmunoglobulin/ W.Fassbinder, W. Ernst, P. Hanke et al. // Transplantion.-1986.-Vol. 18.-P. 1393-1396.

83. Cytomegalovirus disease in renal allograft recipients: a prospective study of the clinical features, risk factors, and impact on renal transplantation / P.F. Peterson, H.H. Balfour, S.C. Marker et al. // Medicine.- I980.-Vol. 59.- P. 283300.

84. Cytomegalovirus immune globulin: production from selected normal donors blood / J.A. Zaia, M.J. Levin, G.G. Wright, F.G. Grady // Transplantation.- 1979.-Vol. 27.- P. 66-67

85. Cytomegalovirus immune plasma in bone marrow transplant recipients / D. J. Winston, R. D. Pollard, W. G. Ho et al. // Ann. Intern. Med. -1982. -Vol. 97.-P.ll-18.

86. Cytomegalovirus infection in a day-care center / R.F. Pass, A.M. August, M. Dworsky et al. // N. Engl. J. Med.- 1982. Vol. 307.- P. 477-479.

87. Cytomegalovirus infection in patients with renal transplants: Potentiation by antithymocyte globulin and an incompatible graft / R.F. Pass, R.J. Whitley, A.G. Diethelm et al. // J. Infect. Dis. 1980. - Vol. 142. - P. 9-17.

88. Cytomegalovirus infection in sex partners: evidence for sexual transmission / H.H. Handsfield, S.H. Chandler, V.A. Caine et al. // J. Infect. Dis.-1985.-Vol. 151.-P. 344-348.

89. Cytomegalovirus infection is associated with cardiac allograft rejection and atherosclerosis / M.T. Grattan, C.E. Moreno-Cabral, V.A. Starnes et al. // J.A.M.A.-1989.- Vol. 261, N 24.- P. 3561-3566.

90. Cytomegalovirus infection of breast milk and transmission in infancy / M. Dworsky, M. Yow, S. Stango et al. // Pediatrics.-1983.-Vol. 72.- P. 295-299.

91. Cytomegalovirus infections in neonates acquired by blood transfusions / S.P. Adler, T. Chandrika, L. Lawrence, J. Baggett // Pediatr. Infect. Dis. J.- 1983.-Vol. 2.- P.114-118.

92. Davis L.E. Cytomegalovirus infection: a seroepidemiologic comparison of nuns and women from a venereal disease clinic / L.E. Davis, J.A. Stewart, S. Garvin//Am. J. Epidemiol.- 1975.-Vol. 102.- P. 327-330.

93. Demmler G.J. Summary of a workshop on surveillance for congenital cytomegalovirus disease / G.J. Demmler // Rev. Infect. Dis.-1991.-Vol. 13.- P. 315-329.

94. Detection of cytomegalovirus antibody in platelet concentrates by fluorescence immunoassay and latex agglutination / L. DePalma, V.R. Criss, M.T. Sullivan et al. // Transfusion.-1991.- Vol. 31, N 3.-P. 245-248.

95. Detection of cytomegalovirus DNA in serum correlates with clinical cytomegalovirus retinits in AIDS / K.K. Hansen, A. Ricksten, B. Hofmann et al. // J. Infect. Dis.-1994.-Vol. 170.- P.1271-1274.

96. Detection of human cytomegalovirus in clinical specimens by DNA-DNA hybridization / S.A. Spector, J.A. Rua, D.H. Spector, R. McMillan // J. Infect . Dis.-1984.-Vol. 150.- P.121-126.

97. Dussaix E. CMV-IgG avidity and CMV-IgM concentration in both immunocompromised and immunocompetent patients / E. Dussaix, S. Chantot// Pathol. Biol.-1996. Vol. 44, N 5.- P. 405-410.

98. Eggers M. Differentiation between acute primary and recurrent human cytomegalovirus infection in pregnancy, using a Microneutralization Assay / M. Eggers, C. Metzger, G. Enders // J. Med. Virol.-1998.-Vol. 56, N 4.- P. 351-358.

99. Eizuru Y. Evaluation of Immunoglobulin G Preparations for Anti-Cytomegalovirus Antibodies with Reference to Neutralizing Antibody in the

100. Presence of Complement / Y. Eizuru, I. Ueno, Y. Minamishima // J. Clin. Microbiol.-1988.-Vol. 26, N 9.- P. 1881-1883.

101. Elfath M. Detection of CMV by polymerase chain reaction (PCR) in seropositive blood donors / M. Elfath // Transfusion.- 1996.-Vol. 36, Suppl. 12, P. 245-249.

102. Engvall E. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Quantitative assay of immunoglobulin G / E. Engvall, P. Pelmann// Immunochemistry. -1971.-Vol. 8, N9.-P. 871.

103. Evaluation of antigen and antibody detection in urine specimens from children with congenital human cytomegalovirus infection / M. Koopmans, D. Sanchez-Martinez, J. Patton, J. Stewart // J. Med. Virol.- 1995.- Vol. 46, N 4.- P. 321-328.

104. Evaluation of varicella-zoster immune globulin: protection of immunosuppressed children after household exposure to varicella / J.A. Zaia, M.J. Levin, S.R. Preblud et al. //J. Infect. Dis.- 1983.-Vol. 147.- P. 737-743.

105. Falagas M.E. Cytomegalovirus immune globulin (CMVIG) prophylaxis is associated with increased survival after orthotopic liver transplantation / M.E. Falags // Clin. Transplant.- 1997.- Vol. 11, N 5.- Pt. 1.- P. 432-437.

106. Glantz S.A. Primer of Biostatistics / S.A. Glantz M., 1999.- 459 c.

107. Glomerulopathy associated with cytomegalovirus viremia in renal allografts / W.P. Richardson, R.B. Colvin, S.H. Cheeseman et al. // New. Engl. J. Med.-1981.-Vol. 305.- P. 57.

108. Glowacki L.S. Use of immune globulin to prevent symptomatic cytomegalovirus disease in transplant recipients A meta-analysis / L.S. Glowacki, F. M. Smaill // Clin. Transplantation.-1994.-Vol. 8.- P. 10-18.

109. Gold E. Cytomegalovirus. In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious diseases of the fetus and newborn infant / E. Gold, G.A. Nankervis // Philadelphia: WB Saunders Co.- 1976.-P. 143-161.

110. Grangeot-Keros L. Diagnosis and prognostic markers of HCMV infection / L. Grangeot-Keros, D.Cointe // J. Clin. Virol.-2001.- Vol. 21.- P. 213-221.

111. Grangeot-Keros L. Should we routinely screen for cytomegalovirus antibody during pregnancy / L. Grangeot-Keros // Intervirology.-1998.-Vol. 41.- P. 158-162.

112. Griffiths P.D. Persistence of high titre antibodies to the early antigens of cytomegalovirus in pregnant women / P.D. Griffiths, K.J. Buie, R.B. Heath // Arch. Virol.-1980.-Vol. 64, N 4.- P. 303-309.

113. Grundy J.E. Virologic and pathogenetic aspects of cytomegalovirus infection / J. E. Grundy // Rev. Infect. Dis.-1990.-Vol. 12.- P. 235-240.

114. Habeeb A.F.S.A. Preparation of immunoglobulin free of plasmin and anticomplement activities / A.F.S.A. Habeeb, R.D.Francis // Vox Sang.-1977.-Vol. 32.- P.143-158.

115. Ho M. Epidemiology of cytomegalovirus infections /М. Ho // Rev. Infect. Dis.-1990.-Vol. 12, Suppl. 7.-P. 701-710.

116. Identification and preliminary use of recombinant lambda gt 11 fusion proteins in cytomegalovirus diagnosis / A. Ripalti, M.P. Landini, E.S. Mocarski, M. La Placa // J. Gen. Virol.- 1989.-Vol. 70.- P.1247-1251.

117. Immunoblot Analysis of the Humaral Immune Response in Primary Cytomegalovirus Infection / D. Gold, R. Ashley, H.H. Handsfield et al. // J. Infect. Die.- 1988.-Vol. 157, N 2.-P. 319-326.

118. Infectious complications of human marrow transplantation / D.J. Winston, R.P. Gale, D.V. Meyer, L.J. Young // Medicine.- 1979.-Vol. 58.- P. 1-31.

119. Intraperitoneal administration of cytomegalovirus hyperimmunoglobulin to the cytomegalovirus-infected fetus / H. Negishi, H. Yamada, E. Hirayama et al. // J. Perinatol.-1998.- Vol. 18.- P. 466-469.

120. Jeffries D.J. The spectrum of cytomegalovirus infection and its management / D. J. Jeffries // J. Antimicrob. Chemothr.-1989.-Vol. 23, Suppl E.-P. 1-10.

121. King S.M. Immune globulin versus antiviral versus combination for prevention of cytomegalovirus disease in transplant recipients / S.M. King // Antiviral Research.-1999.-Vol. 40.- P. 115-137.

122. Klein M. Strain-Specific neutralization of human cytomegalovirus isolates by human sera / M. Klein // J. Virol.- 1999.-Vol. 73, N 2.- P. 878-886.

123. Klemola E. Cytomegalovirus as a possible cause of a disease resembling infectious mononucleosis / E. Klemola, L. Kaariainen // Brit. med. J.-1965.-Vol. 2.-P. 1099-1102.

124. Lang D.J. Cytomegalovirus in sement. Persistence and demonstration in extracellular fluids / D.J. Lang, J.F. Kummer, D.P. Hartley // N. Engl. J. Med.-1974.-Vol. 291.- P.121-123.

125. Lang D.J. Cytomegalovirus infections in organ transplantation and post transfusion//Arch. Gen. Virusforsch.- 1972.-Vol. 37.-P. 365-377.

126. Leinikki P.O. Quantitative, semiautomated, enzyme-linked immunosorbent assay for viral antibodies / P.O. Leinikki, S. Passila // J. Infect. Dis.-1977.- Vol. 136, Suppl.- P. 294-299.

127. Lewis R.B. Assesment of the presence of Cytomegalovirus-neutralizing antibody by Plaque-Reduction assay / R.B. Lewis, D.S. Matzke // Rev. Infect. Dis.-1986.- Vol. 8, Suppl. 4.- P. 434-438.

128. Maternal cytomegalovirus excretion and perinatal infection/ D.W. Reynolds, S. Stagno, T.S. Hosty et al. //N. Engl. J. Med.- 1973.-Vol. 289.- P. 1-5.

129. Maternal IgG avidity and IgM detection by blot as diagnostic tools to identify pregnant women at risk of transmitting cytomegalovirus / T. Lazzarotto, S. Varani, P. Spezzacatena et al. // Yeral. Immunol.-2000.-Vol. 13, N 1.- P. 137-141.

130. Mechanisms of immunosuppression in cytomegaloviral mononucleosis / C.R. Rinaldo, W.P. Carney, B.S. Richter et al. // J. Infect. Dis.-1980.-Vol. 141.-P.488-495.

131. Metselaar H. Prevention of cytomegalovirus infection after organ transplantation with passive immunization / H. Metselaar, W. Weimar // Beitr. Infusionther.-1992.-Vol. 30.- P. 198.

132. Morag A. Early acquisition of cytomegalovirus antibodies in communal settlements (Ribbutzim) in Israel / A. Morag, J. Zilberg, E. Marva // Am. J. Epidemiol.-1984.-Vol. 119, N 2.- P. 238-243.

133. Identification of pregnancies at risk from cytomegalovirus infection/ L.M. Silva, F.L.Kampfher, C.M. Lister, J.O.H. Tobin//J.Hygiene.-1997.-Vol. 79.-P. 347-354.

134. New advances in the diagnosis of congenital cytomegalovirus infection / T. Lazzarotto, S. Varani, L. Gabrielli et al. // Intervirology.-1999.-Vol. 42.- P. 390397.

135. Novel DNA assay for cytomegalovirus detection: Comparison with conventional culture and pp65 antigenemia assay. Journal of clinical microbiology / N. Veal, C. Payan, D. Fray et al. // J. Immunol. Methods.- 1996.- Vol. 34, N 12.-P. 3097-3100.

136. Ngo T.T. Иммуноферментный анализ / T.T. Ngo, H.M. Lenhoff M.: Мир, 1988.- 446 с.

137. Outcome of renal transplantation in patients with primary cytomegalovirus infection / R.F. Pass, RJ. Whitley, A.G. Diethelm et al. // Transplant. Proc.-1979.-Vol. 11.- P. 1288-1290.

138. Passive immune therapy of clinical CMV disease in renal allograft recipients / E. Pettersson, B. Eklund, K. Hockerstedt et al. // Transplant Proc.-1986.-Vol. 18.- P.1384-1386.

139. Paya C.V. Role of immunoglobulin and new antiviral in treatment of cytomegalovirus infection / C.V. Paya // Transplant. Proc.- 1995.-Vol. 27, Suppl. 1.- P. 28-30.

140. Pat. 4.617.379, U.S. High titer cytomegalovirus immune serum globulin.

141. Prevalence of maternal cytomegalovirus (CMV) antibody and detection of CMV DNA in amniotic fluid / N. Nishimura, H. Kimura, Y. Yabuta et al. // Microbiol. Immunol.-1999.-Vol. 43.- P. 781-784.

142. Prevention of cytomegalovirus infection by cytomegalovirus immune globulin after marrow transplantation / J.D. Meyers, J. Leszczynski, J.A. Zaia et al. // Ann. Intern. Med.-1983.- Vol. 98.- P. 442-446.

143. Prevention of transfusion-acquired cytomegalovirus infections in newborn infants / A.S. Yeager, F.C. Grumet, E.B. Hafleigh et al. // J. Pediatr.- 1981.-Vol. 98.- P. 281-287.

144. Primary cytomegalovirus infection in pregnancy. Incidence, transmission to fetus, and clinical outcome / S. Stango, R.F. Pass, G. Cloud et al. // J.A.M.A.-1986.-Vol. 256.- P. 1904-1908.

145. Protracted pneumonia in young infants associated with perinatally acquired cytomegaloviral infection / R.J. Whitley, D. Brasfield, D.W. Reynolds et al. // J. Pediatr.- 1978.-Vol. 89.- P. 16-22.

146. Reduced alkulated intravenous immune globulin / H. Rousell, S. Collins, B. Dobkin et al. // Am. J. Med.- 1984.-Vol. 30.- P. 40-45.

147. Reed E.C. Efficacy of cytomegalovirus immunoglobulin in marrow transplant recipients with cytomegalovirus pneumonia / E.C. Reed, R.A. Bowden // J. Infect. Dis.- 1987.- Vol. 156.- P. 641-645.

148. Risk factors for invasive fungal infections complicating ortho-topic liver transplantation / L.A. Collins, M.H. Samore, M.S. Roberts et al. // J. Infect. Dis.-1994.- Vol. 170.- P. 644-652.

149. Robin P. Cytomegalovirus prophylaxis in solid organ transplant recipients/ P. Robin//Transplantation.-1996.-Vol.61.- P.1279-1289.

150. Roy D.M. Evaluation of neutralizing antibody titers against human cytomegalovirus in intravenous gamma globulin / D.M. Roy, J.E. Grundy // Transplantation. -1992.-Vol. 54, N 6.- P. 1109-1110.

151. Schmitz H. Comparison of the neutralizing and ELISA antibody titers to human cytomegalovirus (HCMV) in human sera and in Gamma Globulin preparations / H. Schmitz, S. Essuman // J. Med. Virol.- 1986.- Vol. 20.- P. 177182.

152. School failure and deafness after "silent" congenital cytomegalovirus infection / J.B. Hanshaw, A.P. Scheiner, A.W. Moxley et al. // NJEngl.J.Med.-1976.-Vol. 295.- P. 468-470.

153. Screening of blood donors for human cytomegalovirus (HCMV) IgG antibody with an enzyme immunoassay using recombinant antigens / B.Weber, B. Fall, A. Berger, H.W. Doerr // J. Clin. Virol.-1999.-Vol. 14.- P. 173-181.

154. Sequelae of maternally derived cytomegalovirus infections in premature infants / A.S. Yeager, P.E Pa, N. Ma et al. // J. Pediatr.- 1983.-Vol. 102.- P. 918922.

155. Smith P. D. Cytomegalovirus infection depresses monocyte production of interleukin-1 / P.D. Smith, Y. Miyake, F.H. Rook // The Physiologic, Metabolic and Immunologic Actions of lnterleukin-1.-1985.- P. 319-326.

156. Snydman D.R. Cytomegalovirus immunoglobulins in the prevention and treatment of cytomegalovirus disease/ D.R. Snydman // Rev. Infect. Dis.-1990.-Vol.12, Suppl. 7.- P. 839-848.

157. Snydman D.R. New Developments in Cytomegalovirus Prevention and Management / D.R. Snydman, R.H. Rubin // Am. J. Kidney. Dis.- 1993 .-Vol. 21, N2.- P. 217-228.

158. Snydman D.R. Use of cytomegalovirus immunoglobulin in multiply transfused premature neonates / D.R. Snydman // Pediatr. Infect. Dis J.- 1995.-Vol. 14, N1.- P. 34-40.

159. Stango S. Herpesvirus infection of pregnancy.I. Cytomegalovirus and Epstein Barr virus infections / S. Stango, R.J. Whitley // N. Engl. J. Med.-1985.-Vol.313.- P. 1270-1274.

160. Stango S. Congenital cytomegalovirus infection: The relative importance of primary and recurrent maternal infection / S. Stango, R.F. Pass, M.E. Dworsky // N. Engl. J. Med.-1982.-Vol. 306.- P. 945-949.

161. Stango S. Perinatal infections and maldevelopment, the fetus and the newborn / S. Stango, R.F Pass, C.F. Alford // N. Engl. J. Med.-1981.-Vol. 300.- P. 1145-1149.

162. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection in infants born to mothers with preexisting immunity to cytomegalovirus / S.B. Boppana, K.B. Fowler, W.J. Britt et al. // Pediatrics.-1999.-Vol. 104.- P. 55-60.

163. The separation of the antibodies, isoagglutinins, prothrombin, plasminogen and beta-l-lipoprotein into subfractions of human plasma / J. L. Oncley, M. Melin, D.A. Richert et al. // J. Am. Chem. Soc .-1949.-Vol.71.- P. 541-550.

164. The effect of granulocyte transfusions on the incidence of cytomegalovirus infection after allogeneic marrow transplantation / J. Hersman, J.D. Meyers, E.D. Thomas et al. // Ann. Intern. Med.-1982.-Vol. 96.- P. 149-52.

165. The outcome of congenital cytomegalovirus infection in relation to maternal antibody status / K.B. Fowler, S. Stango, R.F. Pass et al. // N. Engl. J. Med.- 1992,-Vol. 326.- P. 663-667.

166. The screening for cytomegalovirus antibody in semen donors and recipients within a donor insemination programme / J. R. Prior, D.R. Morroll, A.G. Birks et al .//Hum. Reprod.-1994.-Vol. 9.- P. 2076-2078.

167. The transplanted kidney as a source of cytomegalovirus infection / M. Ho, S. Suwansirikul, J.N. Dowling et al. // N. Engl. J. Med.- 1975.-Vol. 293.- P. 11091112.

168. Transmission of cytomegalovirus to preterm infants through breast milk / M. Vochem, K. Hamprecht, J. Gernard, C.P. Speer // J. Pediatr. Infect. Dis.-1998.-Vol. 17.-P. 53-58.

169. Treatment of cytomegalovirus pneumonitis with hyperimmune plasma / D.A. Dijkmans, J. Versteeg, R.H. Faufman et al. // Lancet.-1979.-Vol. 3.- P. 820821.

170. Treatment of life-threatening infections in renal transplant recipients with high-dose intravenous human IgG / R.M. Condie, B.L. Hall, R.J. Howard et al. // Transplant. Proc.-1979.-Vol. 11.- P. 66-68.

171. Use of recombinant glycoprotein antigens gB and gH for diagnosis of primary human cytomegalovirus infection during pregnancy / M. Eggers, K. Radsak, G. Enders, M. Reschke //J. Med. Virol.-2001.-Vol. 63.- P. 135-142.

172. Virus-specific IgG and IgM antibodies in normal and immunocompromised subjects infected with cytomegalovirus / L. Rasmussen, D. Kelsall, R. Nelson et al. // J. Infect. Dis.-1982.-Vol. 145.- P. 191-199.

173. Voller А. Иммуноферментативные реакции в диагностической медицине/ A. Voller, D.E. Bidwell, A. Bartlett// Бюл. ВОЗ.- 1977.- Т. 53, N 1.-С. 38-48.

174. Waid Т.Н. Cytomegalovirus hyperimmune globulin for CMV disease refractory to ganciclovir in renal transplantation Т.Н. Waid // Transplant. Proc.-1995.- Vol. 27, N 5.- Supll. 1.- P. 46

175. Wang J.B. Salivary Antibodies to Cytomegalovirus (CMV) glycoprotein В accurately predict CMV infections among preschool children / J.B. Wang, S.P. Adler // J. Clin. Microbiol.-1996.- Vol. 34, N 10.- P. 2632-2634.

176. Weinberg A. The role of immune reconstitution in cytomegalovirus infection / A. Weinberg // Biodrugs.- 2002.- Vol. 16, N 2. P. 92.

177. Whiher J.T. Secondary Reference Materials / J.T. Whiher // Clin. Biochem.-1998. Vol. 31, N 6.- P. 441-446.

178. Winston D.J. Cytomegalovirus infections associated with leukocyte transfusions / D.J. Winston // Ann. Intern. Med.-1980.-Vol. 93. P. 671-675.

179. Wirnsberger G.H. Hyperimmune globulin prophylaxis for cytomegalovirusinfection in renal transplantation / G.H. Wirnsberger // Nephron.-1999.-Vol. 81, N 3.- P. 368-369.

180. Wittes J.T. Meta-analysis of CMVIG studies for the prevention and treatment of CMV infection in transplant patients / J.T. Wittes, A. Kelly, K.M. Plante // Transplant Proc.-1996.-Vol. 28, N 6.- Suppl. 2.- P. 17-24.