Разработка состава, технологии и стандартизация суспензии пироксикама тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Илькевич Елена Валерьевна

• Илькевич Елена Валерьевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Илькевич Елена Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО

ТЕХНОЛОГИИ И ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НПВС (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Маркетинговый анализ рынка НПВП

1.2 Роль НПВП в медицинской и фармацевтической практике

1.3 Пироксикам, фармакологическое действие, применение

1.4 Пироксикам: вопросы технологического совершенствования его лекарственных форм

1.5 Суспензии как лекарственная форма: особенности технологии,

диапазон использования

Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Материалы исследования

2.2 Лабораторные животные

2.3 Методы исследования

2.4 Дизайн исследования

ГЛАВА 3. ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ

СУСПЕНЗИИ ПИРОКСИКАМА

3.1 Обоснование состава

3.2 Разработка технология получения суспензии

Заключение по главе

ГЛАВА 4. СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ

4.1 Разработка методик качественного и количественного определения пироксикама в суспензии

4.2 Оценка качества и изучение стабильности суспензии

пироксикама

Заключение по главе

ГЛАВА 5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ 112 ИССЛЕДОВАНИЯ

5.1 Вопросы безопасности применения разработанной суспензии 112 пироксикама

5.2 Сравнительные исследования эффективности разработанной суспензии

пироксикама

Заключение по главе

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения ВР - вспомогательные работы

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГРЛС - государственный реестр лекарственных средств

ГСО - государственный стандартный образец

ГФ - Государственная Фармакопея

ЖКТ - Желудочно-кишечный тракт

КМС - костно-мышечная система

ЛП - лекарственный препарат

ЛС - лекарственное средство

ЛФ - лекарственная форма

МКЦ - микрокристаллическая целлюлоза

МНН - международное непатентованное название

НД - нормативный документ

НК - негативный контроль

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

ОВР - острая воспалительная реакция

ОФС - общая фармакопейная статья

ПАВ - поверхностно-активное вещество

ПВП - поливинилпирролидон

ПЭГ - полиэтиленгликоль

РФ - Российская Федерация

СГС - Глобальная гармонизированная система классификации и маркировки

химических веществ

СО - стандартный образец

СРБ - С - реактивный белок

ТН - торговое наименование

ТП - технологический процесс

ФС - фармакопейная статья

ФХ - 1,2-дилинолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин

ЦОГ - циклооксигеназа

FDA - Food and Drug Administration (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов)

GMP - Good Manufacturing Practice (надлежащая производственная практика)

IASP - The International Association for the Study of Pain (Международная

ассоциация по изучению боли)

ICH - Европейская конференция по гармонизации

THIN - The Health Improvement Network (Сетевая база данных по

улучшению состояния здоровья)

USP - United States Pharmacopoeia (Фармакопея США)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава, технологии и стандартизация суспензии пироксикама»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. В настоящее время, в период выраженной активизации вирусных заболеваний, воспалительные патологии рассматриваются даже не как сопутствующие, а как составляющие этой группы. И особенно в этом отношении объемны воспаления опорно-двигательного аппарата, вызывающие в том числе повышение температуры, болевые ощущения, что приближает показатели состояния больных к характеристике вирусных патологий. А заболеваний опорно-двигательного аппарата в мире не просто много, а очень много: около 37% людей во всем мире страдает заболеваниями опорно-двигательного аппарата [91, 155], что делает это направление проблемным для медицины. При этом, учитывая увеличивающийся средний возраст больных, болезнь взрослеет и склоняется к гериатрическому профилю, и в то же время число людей среднего возраста постоянно увеличивают и динамизируют эту группу [15, 155, 158].

Основной группой лекарственных средств, купирующих воспаление и болевой синдром, являются НПВП. И сейчас, более 30 миллионов человек в мире принимают НПВП. На НПВП ежегодно выписывается около 500 миллионов рецептов [15, 54, 88]. То есть, это действительно базовые лекарственные препараты для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата. Их востребованность и успех вызваны широкой фармакологической динамикой: сочетанием противовоспалительных, анальгетических и жаропонижающих свойств [42]. Однако, несмотря на достаточно широкий ассортимент собственно лекарственных средств НПВП, выбор для них лекарственных форм ограничен [10] . И это во многом снижает комфортность лечения, неоправданно суживает выбор возможностей для эффективного лечения и вариантов его индивидуализации. Поэтому разработка оригинальных лекарственных форм для хорошо известных НПВП с целью обеспечения более широких возможностей приема, комфортности и уменьшения побочных эффектов, особенно связанных с ЖКТ, вполне актуальна и сегодня, и завтра.

Одним из представителей НПВП является пироксикам, история использования которого как противовоспалительного средства, вполне позитивна [158]. Однако, имеется ряд гастроосложнений [158] и более чем скромный выбор пероральных лекарственных форм - капсулы [10]. Поэтому расширение ассортимента лекарственных форм этого значимого для современной фармакотерапии средства, обеспечивает настоящему исследованию еще большую, конкретную актуальность.

Степень разработанности темы. Общие вопросы всестороннего совершенствования НПВС, конечно, изучались и касались, в основном, создания энтеросолюбельных композиций и буферных растворов для НПВС [98, 74, 174, 176].

Что касается конкретно пироксикама, то исследования по его дальнейшему развитию относились к вопросам солюбилизации и микронизации, а также создания его наноразмерных форм [27, 120, 144].

Биофармацевтическими показателями и разработкой лекарственных форм с контролируемым высвобождением занимались ученые Таджикистана и США [21, 28]. То есть исследования в этом направлении велись и продолжаются. Однако конкретных пероральных инновационных лекарственных форм пироксикама пока нет, поэтому продолжение технологических исследований по поводу лекарственных форм пироксикама целесообразно.

Цель исследования: разработка состава и технологии суспензии пироксикама, ее стандартизация и фармакологическая характеристика.

Задачи исследования:

1. Подобрать наиболее подходящий состав композиции вспомогательных веществ для суспензии пироксикама.

2. Подтвердить с помощью компьютерного моделирования оптимальность выбранного состава.

3. Разработать в соответствии с существующими требованиями GMP оптимальную технологию получения суспензии пироксикама.

4. Провести сравнительную фармакологическую оценку безопасности применения (острая токсичность, гастротоксичность) разработанной лекарственной формы пироксикама в эксперименте.

5. Провести сравнительную фармакологическую оценку эффективности применения (противовоспалительная, жаропонижающая, анальгетическая активность) разработанной суспензии пироксикама в эксперименте.

6. Разработать нормы качества и установить сроки годности суспензии пироксикама.

7. Разработать и апробировать нормативную техническую документацию на суспензию пироксикама.

Научная новизна исследования. Суспензия пироксикама является оригинальной и предложена впервые, поскольку подобные лекарственные формы для пироксикама в настоящее время на фармацевтическом рынке России не зарегистрированы. Подобрана оптимальная композиция вспомогательных веществ и разработана технология получения суспензии пироксикама. Впервые проведена классификационная оценка субстанции пироксикама в отношении степени ее гидрофобности. Выбор состава суспензии подтвержден теоретически: с помощью компьютерного моделирования. Сконструирована технологическая схема производства разработанной лекарственной формы. Предложена методика качественного и количественного определения действующего вещества в суспензии. Установлены нормы качества и сроки годности для разработанного лекарственного препарата. На суспензию пироксикама оформлена нормативная документация: лабораторный регламент, акт апробации. Впервые проведены сравнительные экспериментальные фармакологические исследования суспензии пироксикама, в отношении ее эффективности и безопасности использования.

Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость работы заключается в обосновании оригинального состава и технологии получения лекарственной формы с улучшенным профилем безопасности применения неселективного НПВС - пироксикама и возможности обобщения технологии производства пироксикама, подтверждении

целесообразности использования компьютерного моделирования для доказательности оптимальности состава. С использованием моделирования молекулярной динамики доказана адсорбция фосфатидилхолина на поверхности пироксикама в водной среде, что способствует стабильности получаемой суспензии.

Практическая значимость работы заключается в расширении выбора высокоэффективных, безопасных и комфортных в применении лекарственных препаратов для лечения заболеваний костно-мышечной системы, разработка на предлагаемую лекарственную форму нормативных документов, их апробация на фармацевтическом производстве.

Опытная отработка технологии полученной суспензии пироксикама была проведена на базе ФГУП «Московский эндокринный завод». Проведенные работы показали воспроизводимость предложенной технологии на опытном участке отдела разработки лекарственных препаратов Управления фармацевтических разработок, о чем получен соответствующий акт апробации (приложение А).

Материалы диссертационного исследования представлены в лекционном материале и при проведении практических занятий на фармацевтическом факультете Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. Акт внедрения приведен в приложении Б.

Методология и методы исследования. В диссертационной работе был использован комплексный подход, основанный на современных принципах разработки лекарственных средств (ICH) [97], реализованный с помощью современного оборудования и необходимых методов исследований. При разработке оригинальной лекарственной формы суспензии пироксикама, были использованы химические, физико-химические, технологические, фармакологические и микробиологические методы исследований, а также компьютерное прогнозирование. Фармакологические исследования проводились в соответствии с методическими рекомендациями по доклиническому изучению

лекарственных средств, правилами работы с лабораторными животными и нормами международной экспериментальной этики.

Положения, выносимые на защиту:

• Результаты проведенных исследований, на основании которых был выбран композитный состав оригинальной лекарственной формы - суспензии пироксикама.

• Обоснование состава, технология получения и технологическая схема производства разработанного лекарственного препарата.

• Результаты проведенных исследований по изучению адсорбции фосфатидилхолина на поверхности пироксикама в водной среде.

• Результаты разработки норм качества и определения сроков годности суспензии пироксикама.

• Результаты сравнительных экспериментальных фармакологических исследований суспензии пироксикама, в отношении ее эффективности и безопасности использования.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность полученных результатов определяется комплексностью выполненных исследований, тщательностью и объемом проведенного эксперимента. Научные положения, выводы, рекомендации обоснованы, достоверны и логически вытекают из результатов эксперимента.

Достоверность полученных результатов обусловлена использованием актуальных технологических, биофармацевтических, физико-химических, аналитических методов анализа, современного оборудования, компьютерного прогнозирования и рекомендованных методов математической статистики.

Основные результаты диссертационной работы были успешно представлены в проектах программ «УМНИК» с присуждением статусов «Умник Ставропольского края» и «УМНИК РФ», а также на следующих конференциях (приложение В):

• Межвузовский международный конгресс «Высшая школа: научные исследования», 10 июня 2021 г., г. Москва.

• XXXI Всероссийская научно-практическая конференция: «Естественнонаучные и гуманитарные исследования: теоретические и практические аспекты», 18 мая 2021 г., г. Ростов-на-Дону.

• XX научная конференция молодых ученых и специалистов ФГБОУ ВО СОГМА Минздрава России с международным, 21 мая, 2021 г., г. Владикавказ;

• Межвузовский международный конгресс «Высшая школа: научные исследования», 15 апреля 2021 г., г. Москва.

• Международная научно-практическая конференция «Фармацевтическая технология: вчера, сегодня, завтра», приуроченная к юбилею профессора кафедры технологии лекарств с курсом медицинской биотехнологии ПМФИ - филиала ВолгГМУ, доктора фармацевтических наук, профессора Степановой Э.Ф., 17-18 апреля 2019 г., г. Пятигорск;

• IV Международная научно-практическая конференция «Фармацевтический кластер как интеграция науки, образования и производства», 9-16 апреля 2014 г., г. Белгород;

• Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященная памяти академика М. И. Перельмана, 24-25 апреля 2014 г., г. Ярославль.

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, включающих 5 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад автора. Автор провела поиск научно-патентной информации, соответствующей теме диссертационной работы, участвовала в выборе объектов и методов исследований, постановке целей и задач, определении плана и создании дизайна исследований. Проведенные исследования были выполнены автором лично или при его непосредственном участии. Статистическую обработку, описание и интерпретацию полученных результатов, оформление рукописи, автореферата соискатель выполнил самостоятельно.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорского медико-фармацевтического института -

филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, тема утверждена на заседании Ученого совета протокол № 13 от 14 мая 2012 г.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 3.4.1. -Промышленная фармация и технология получения лекарств, а именно пунктам: 1, 2, 3, 4, 8.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 169 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав (обзор литературы; материалы и методы исследования; 3 глав, содержащих результаты собственных исследований и их обсуждение), заключения, списка терминов условных обозначений и сокращений, приложений и списка литературы, включающего 179 источников, в т. ч. 128 иностранных источника. Текст работы иллюстрирован 49 таблицами и 34 рисунками.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО ТЕХНОЛОГИИ И ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НПВС (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Маркетинговый анализ рынка НПВП

По данным Международной ассоциации по изучению боли (IASP), каждый пятый человек всех возрастов страдает от хронической боли. При этом, одна треть людей трудоспособного возраста, страдающих хронической болью, временно утрачивает трудоспособность. Затраты на лечение хронического болевого синдрома приводят к увеличению прямых денежных вложений системы здравоохранения развитых и развивающихся стран на 560 и 635 млрд долларов ежегодно. Таким образом, в настоящее время существуют значительные социальные и экономические издержки, связанные с лечением хронической боли [91, 110, 155].

Одной из основных причин развития боли являются заболевания костно-мышечной системы (КМС), которые занимают одно из ведущих мест в структуре общей заболеваемости населения России и других стран мира. Среди причин инвалидизации населения Российской Федерации патологии КМС занимают третье место [36, 158].

Актуальность данного направления подтверждается и статистикой поисковых запросов на интернет-ресурсах. Статистика поисковых запросов на территории России сервисов Яндекс и Google в категории: «Заболевания. Проблемы со Здоровьем» представлена в таблицах 1.1.1, 1.1.2 [44, 95]. Из таблиц следует, что уровень интереса населения к таким проблемам как боль и воспаление достаточно высок и характеризуется большим количеством поисковых запросов на интернет-ресурсах как в России, так и в мире. Динамика частотности данных запросов (рисунки 1.1.1, 1.1.2) характеризуется достаточной стабильностью, что также подтверждает актуальность таких проблем как боль и воспаление [95].

Таблица 1.1.1 - Статистика поисковых запросов сервиса Яндекс в

категории: «Заболевания. Проблемы со Здоровьем», Россия [44]

Дата последнего Ключевое Показов в Показов в Индекс

обновления сведений на слово месяц месяц соответствия

момент обращения (affinity index)

15.07.19 Воспаление Всего 1 004 200 —

Россия 908 938 100%

СКФО 27 727 113%

Боль Всего 1 004 200 -

Россия 4 298 525 101%

СКФО 142 127 123%

Таблица 1.1.2 - Статистика поисковых запросов сервиса Google в категории: «Заболевания. Проблемы со Здоровьем», Россия [95]

Дата Ключевое Период времени Уровень интереса к теме по отношению

обращения к слово к наиболее высокому показателю за

сервису период, среднее значение, баллы

17.07.19 Воспаление 07.01.18 - 30.12.18 80

09.06.19-07.07.19 76

Боль 07.01.18 - 30.12.18 85

09.06.19-07.07.19 88

Рисунок 1.1.1 - Динамика поисковых запросов сервиса Google по ключевому слову «боль» в категории: «Заболевания. Проблемы со Здоровьем» [95]

Рисунок 1.1.2 - Динамика поисковых запросов сервиса Google по ключевому слову «воспаление» в категории: «Заболевания. Проблемы со Здоровьем» [95]

Высокий уровень интереса населения РФ к данной теме отражается и на фармацевтическом рынке (таблица 1.1.3).

Таблица 1.1.3 - Структура продаж лекарственных препаратов для лечения заболеваний КМС, розничный рынок РФ [48, 49]

Стоимостной объем, млрд руб. 2018 г. Прирост в стоимостном объеме по сравнению с 2017 г, % Натуральный объем, млн упак.2018г Прирост в натуральном объеме, по сравнению с 2017 г, %

81,6 +5,6% 390,3 +7,4%

Примечание к Таблице 3: ЛП, не имеющие АТС-группы (гомеопатические ЛП, ЛП растительного, животного происхождения, субстанции и др.) не учитывались

Исходя из предоставленных в таблице 1.1.3 данных [48, 49], лекарственные препараты, направленные на лечение заболеваний костно-мышечной системы, находятся среди лидеров продаж [48, 49], а также для настоящей группы лекарственных препаратов характерен рост потребления. Следует также отметить прогнозируемое различными организациями по всему миру дальнейшее увеличение числа людей с заболеваниями костно-мышечной системы в связи с увеличением среднего возраста населения [15, 155, 158], что также свидетельствует о возрастающей потребности в лекарственных препаратах этой группы.

Более 50% объема рынка препаратов для лечения заболеваний КМС как в натуральном, так и в стоимостном выражении занимают НПВП [15, 46, 48, 49].

На современном фармацевтическом рынке НПВП России преобладают дженерики. Оригинальные препараты занимают всего 1/4 сегмента. Десятка лидеров продаж НПВП представлена исключительно зарубежными производителями. Почти половина продаж ЛС изучаемого сегмента в денежном выражении приходится на препараты, производимые в странах Западной Европы, прежде всего, в Германии. Однако в натуральном выражении основной объем реализации приходится на препараты стран Азии, в частности Индии. Российские препараты обеспечивают всего 18,2% продаж в натуральном и 12,5% в стоимостном выражении [15, 46, 48, 49].

Общий ассортимент НПВП составляет 566 торговых наименований с учетом производителя и лекарственной формы (без учета формы выпуска). Исследуемая группа лекарственных средств представлена 29 международными непатентованными названиями, 3 из которых встречаются только в комбинированной форме. Всего зарегистрировано 39 различных комбинаций НПВП с другими лекарственными средствами, которые занимают 22,1 % от всех торговых наименований исследуемой группы. Таким образом, ассортимент НПВП формируют в основном монокомпонентные препараты. Наибольшую долю среди всех НПВП, включенных в ГРЛС, занимают препараты диклофенака (21,9 %), метамизола натрия (14,7 %), ацетилсалициловой кислоты (12,7 %), ибупрофена (9,7 %), мелоксикама (8,1 %), кетопрофена (8,0 %) и нимесулида (4,1 %) [15, 16, 36, 46].

Из 29 зарегистрированных международных непатентованных названий нестероидных противовоспалительных средств, 6 входят в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов: диклофенак, кеторолак, лорноксикам, ибупрофен, кетопрофен и ацетилсалициловая кислота, что, с учетом включенных в перечень лекарственных форм, составляет 34,5 % всех зарегистрированных НПВП [15, 16, 36, 46]. В ассортименте НПВП присутствуют несколько видов лекарственных форм (твердые, жидкие, мягкие и аэрозоли). Доминирующее количество ЛС выпускается в виде твердых форм - 50,1%, среди которых преобладают таблетки (40,9%). Жидкие лекарственные формы представлены растворами для инъекций (15,6%), суспензиями (1,3%) и каплями (3,6%). Мягкие лекарственные формы предлагаются в виде суппозиториев (7,9%), мазей (5,4%), гелей (13%), кремов (0,9%) и пластырей трансдермальных (0,9%). Аэрозоли представлены двумя лекарственными формами - спрей и аэрозоль, что составляет 0,4% и 0,9% соответственно [15, 16, 36, 46].

Таким образом, из выше сказанного следует, что характерными особенностями отечественного рынка НПВП являются динамический рост, преобладание дженериков, значительная зависимость от импорта, малая представленность жидких лекарственных форм, особенно суспензий.

Важными условиями рационального использования НПВП являются обеспечение полноты ассортимента лекарственных форм и ценовой доступности лекарственных препаратов для конечного потребителя [15, 30, 36, 46].

Увеличение ассортимента лекарственных средств отечественного производства актуально, перспективно и позволит расширить возможности применения НПВП у пациентов различных возрастных групп, а также сделает лечение более доступным для населения в 3,5 раза, поскольку средневзвешенная стоимость упаковки лекарства отечественного производства в мае 2018 г на фармацевтическом рынке Российской Федерации составляла 89,3 рублей, а импортного - 320,7 руб. [49].

1.2. Роль НПВП в медицинской и фармацевтической практике

Хроническая боль затрагивает около 37% людей в развитых странах и является на сегодняшний день серьезной глобальной проблемой здравоохранения [91, 155].

Постоянное присутствие боли и воспаления может приводить к распространенным, часто серьезным, неблагоприятным последствиям. К примеру, плохо контролируемая и стойкая боль, возникающая после операции, может увеличить риск хронического болевого состояния [91, 155, 15], а также может привести к задержке выздоровления, дисфункции легких и гипоксии, ограничению подвижности с последующим увеличением риска тромбоэмболии. Недостаточное облегчение боли или неудовлетворенность лечением являются источником расстройств и страданий для пациентов, что в свою очередь может приводить к нестабильному психоэмоциональному состоянию. Напротив, эффективное лечение боли воспаления улучшает удовлетворенность пациентов своим состоянием, уменьшает пребывание в больнице и ускоряет выздоровление послеоперационного пациента [30, 102, 158].

Таким образом, боль оказывает существенное негативное влияния на человека и может привести к инвалидности, депрессии, тревожности и снижению

качества жизни [30, 91, 155].

Развитие и прогрессирование хронической боли является комплексным процессом, испытывающим влияние ряда биологических, психологических и социальных факторов. В связи с этим, наиболее эффективным методом терапии болевого синдрома можно считать комплексное воздействие на факторы риска, причины и основные звенья патогенеза болевого процесса [30, 101, 108, 155].

Как правило, на начальном этапе терапии болевого синдрома рекомендуется психотерапия с исключением факторов риска развития болевого синдрома. Однако мероприятия, проводимые на данном этапе, зачастую не вызывают должного эффекта и, в сложившихся условиях, коррекция болевого синдрома требует фармакотерапевтического вмешательства [30, 55, 117, 155].

Основной группой лекарственных препаратов для купирования болевого синдрома являются НПВП. Так, согласно имеющимся статистическим данным, более 30 миллионов человек во всем мире вынуждены принимать НПВП постоянно, 300 миллионов принимают их хотя бы кратковременно. Ежегодно выписывается около 500 миллионов рецептов на НПВП, а без рецепта врача приобретается до 200 миллионов упаковок препаратов [15,54, 88, 90].

Востребованность НПВП, включающих большое количество соединений, химическая структура которых очень разнообразна, объясняется характерным только для данной группы препаратов сочетанием противовоспалительных, анальгетических и жаропонижающих свойств [15, 101, 108, 155]. Схема использования НПВП варьируется для каждого пациента в зависимости от доступности, установленных правил использования, соотношения пользы и риска [30, 101, 108, 155].

Хотя нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) показывают высокую противоболевую и антипиритическую эффективность, их использование приводит к развитию неблагоприятных реакций в печени, почках, сердечно-сосудистой системе, коже и кишечнике [158, 159,155, 171].

Желудочно-кишечные побочные эффекты являются наиболее распространенными и представляют собой широкий клинический спектр: от

диспепсии, изжоги и дискомфорта в животе до более серьезных явлений, таких как язвенная болезнь, угрожающие жизни, осложнения кровотечения и перфорации [77, 142]. Ежегодно отмечается более 1000000 случаев госпитализации связанных с НПВС-гастропатией, при этом 7-10% являются летальными [108, 158, 159]. Зачастую, ульцерогенный эффект в большей степени связывают с применением ингибиторов ЦОГ-1 [64, 108, 158, 159]. Однако, существуют убедительные доказательства того, что повреждение желудка, вызванное НПВП, происходит из-за ингибирования как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 [108, 158, 159]. Значимо и то, что ЦОГ-2 экспрессируется в тканях при разрешении воспаления слизистой оболочки, заживлении ран и язв, поэтому ингибиторы ЦОГ-2, если и не наносят прямого повреждающего действия, то могут замедлять заживление язв желудка [15, 104, 157, 158]. Помимо системного влияния НПВП на слизистую желудка выделяют и местные механизмы гастростоксичности. Так, повреждение желудка также связывают с физико-химическим нарушением барьера слизистой оболочки желудка и изменениями рКа [78, 79, 158].

В течение последних нескольких лет большое внимание уделялось сердечно-сосудистым побочным эффектам НПВП. Повышенный риск сердечнососудистых заболеваний высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 был хорошо документирован в рандомизированных клинических и обсервационных исследованиях [133, 138, 143, 158]. Более поздние данные указывают на то, что некоторые из традиционных НПВП, например такие как индометацин, напроксен, также могут увеличить риск развития сердечно-сосудистых осложнений [82, 106, 132, 170].

Таким образом, несмотря на то, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 были синтезированы с целью предоставления клиницистам безопасного класса противовоспалительных препаратов [64], их безопасность не всегда подтверждается [139]. В настоящее время доказано, что ЦОГ-2 экспрессируется и участвует не только в патологических процессах, но и постоянно присутствует в головном мозге, почках, костной ткани, экспрессируется в эпителии матки и играет важную роль в ангиогенезе [15, 63, 158, 179]. Также следует отметить, что

при увеличении доз высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 их селективность может снижаться или даже полностью устраняться [15, 103, 139].

Поскольку на сегодняшний день при лечении НПВП развитие побочных явлений не может быть предотвратимо за счет селективности НПВП, особое значение приобретают рациональный терапевтический подход [30, 155] и разработка лекарственных форм с улучшенной фармакокинетикой.

1.3. Пироксикам, фармакологическое действие, применение

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Илькевич Елена Валерьевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абраамян, Э.Т. Корригирующее влияние ароматерапии на показатели вариабельности ритма сердца студентов при экзаменационном стрессе / Э.Т. Абраамян, С.М. Минасян // Гигиена и санитария. - 2016. - Т. 95, № 6 - С. 563-568.

2. Анурова, М.Н. Проблемы коррекции органолептических свойств лекарственных препаратов / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина, Н.Б. Демина // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2015. - № 13 - С. 64-73.

3. Благовещенская, Д.Б. Исследование токсических свойств распространенных современных консервантов / Д.Б. Благовещенская, А.С. Мерзляков // Вестн. новых мед. технологий. - 2011. - Т. 18, №2. - С. 501 - 502.

4. Большаков, В.Н. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм / В.Н. Большаков - Л.: ЛФХИ, 1991. - 46 с.

5. Введение в физику поверхности / под ред. В. И. Сергиенко - М.: Наука, 2006. — 490 с.

6. Верниковский, В.В. Вспомогательные вещества в пероральных суспензиях / В.В. Верниковский, Е.В. Третьякова // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2017. - № 2. - С. 116-123.

7. Власова С.А. Разработка состава, фармакотехнологические исследования парафармацевтической суспензии с карбонатом кальция: дис. ... канд. фармац. наук: 15.00.01 / Власова Светлана Алексеевна. - Краснодар, 2007. - 138 с

8. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц; [пер. с англ.]. - М.: Практика, 1999. - 459 с.

9. ГОСТ Р-53434-2009 Принципы надлежащей лабораторной практики (Principles of Good Laboratory Practice). - М.: Стандартинформ, 2009. - 10 с.

10. Государственный реестр лекарственных средств. [Электронный ресурс]. - М., 2020. - Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru.

11. Государственная фармакопея [Электронный ресурс] - 13-е изд. -М., 2015. - Режим доступа: http://pharmacopoeia.ru/wp-content.

12. Государственная фармакопея [Электронный ресурс] - 14-е изд. -М., 2018. - Режим доступа: http:// www.femb.ru.

13. Дубиков, А. И. Нестероидные противовоспалительные препараты: возвращаясь к основам / А.И. Дубиков // Мед. совет. - 2008. - №5-6 - С. 6165.

14. Ефимова, А.И. Погрешности эксперимента: учебно-методическое пособие. Общий физический практикум физического факультета МГУ / А.И. Ефимова, А.В. Зотеев, А.А. Склянкин - М.: МГУ, Физич. фак-т, 2012. - 39 с.

15. Жураховская Д.В. Обоснование методического подхода к исследованию рациональности использования нестероидных противовоспалительных препаратов: дис. ... канд. фармац. наук: 14.04.03 / Жураховская Дарья Владимировна - М., 2014. - 156 с.

16. Жураховская, Д.В. Маркетинговый анализ фармацевтического рынка нестероидных противовоспалительных препаратов на региональном уровне / Д.В. Жураховская, Е.Е. Лоскутова, И.А. Виноградова // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 2. - С. 628.

17. Заворохина, Н.В. Формирование сенсорных предпочтений потребителей и их влияние на популяризацию инновационного продукта. / Н.В. Заворохина // Технология и товароведение инновационных пищевых продуктов. - 2011. - №5 (10) - С. 49-55.

18. Илькевич Е.В. Изучение влияния натрия эдетата и лимонной кислоты на перекисное окисление липидов в водных растворах лецитина подсолнечника / Е.В. Илькевич // Высшая школа: научные исследования. Материалы Межвузовского международного конгресса, г. Москва, 1 0 июня 2021 г. - М.: Из-во Инфинити, 2021. - С. 92-95.

19. Илькевич, Е.В. Разработка состава и технологические исследования суспензии пироксикама / Е.В. Илькевич, А.Г. Курегян, Э.Ф. Степанова // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 9. - С. 2036-2038.

20. Инновационные технологии и оборудование фармацевтического производства / Н.В. Меньшутина [и др.] - М.: БИНОМ, 2013. - 480 с.

21. Кинетика высвобождения пироксикама из гидрогелей на основе низкометилированного цитрусового пектина и зеина / Д.Т. Бобокалонов [и др.] // Хим. фармац. журн. - 2012. - Т. 46, № 1 - С. 35-37.

22. Колосова, Л.В. К вопросу об антимикробных консервантах лекарственных препаратов для детей / Л.В. Колосова, О.В. Гунар // Вестн. РУДН. Серия: Медицина. - 2016. - №1. - С. 123-128.

23. Лекарственные средства ВОЗ [Электронный ресурс] - Женева, 2007. - Режим доступа: http://www.who.int/medicines/publications/EML15.pdf.

24. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Справочник / М.Д. Машковский - М.: Новая Волна, 2005 - 1164 с.

25. Место фосфатидилхолина в лечении воспалительного поражения кишечника / А.Э. Дорофеев, Н.Н. Руденко, Н.И. Швец, А.А. Дорофеева // Гастроентеролопя. - 2017. - Т. 52, № 3 - С. 205-208.

26. Методика определения краевого угла смачивания для веществ с низкой температурой кристаллизации /В.С. Солодов [и др.] // Вестн. КузГТУ -2013. - №3. - С. 106-109.

27. Мызь, С.А. Модифицирование свойств пироксикама и мелоксикама механохимическими методами: автореф. дис. ... канд. химич. наук: 02.00.21 / Мызь Светлана Анатольевна. - Новосибирск, 2012. - 22 с.

28. Нанокомпозиты пироксикама с неорганическими оксидами / Т.П. Шахтшнейдер [и др.] // Химия в интересах устойчивого развития. - 2008. - Т. 16. - № 4. - С. 465-472.

29. Насриддинов, А.С. Физико-химические основы получения гидрогелевых композиций на основе пектина и зеина кукурузы: автореф. дис. ... канд. химич. наук: 02.00.04/ Насриддинов Абубакр Саидкулович. -Душанбе, 2012. - 26 с.

30. Общие принципы лечения скелетно-мышечной боли: междисциплинарный консенсус / Е.Л. Насонов [и др.] // Науч.-практич. ревматология. - 2016. - № 54(3) - С. 247-265.

31. Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность: Приказ МЗ РФ от 26 окт. 2015 г. №751н [Зарегистрировано в Минюсте РФ 21 апреля 2016 г. N 41897]. - Режим доступа: https://www.garant.ru.

32. Об утверждении правил лабораторной практики: Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23.08.2010 №708н [Зарегистрировано в Минюсте РФ 13 октября 2010 г. N 18713]. - Режим доступа: https://www.garant.ru.

33. Определение равновесной биофармацевтической растворимости на примере субстанции пироксикама / И.Е. Шохин [и др.] // Биофармац. журн. - 2011. - Т. 3, № 3 - С. 39-42.

34. Пантюхин, А.В. Разработка состава и фармакотехнологические исследования корригированной суспензии парацетамола. / А.В Пантюхин, И.И. Краснюк // Мед. альманах. - 2013. -Ы 1. - С 191-194

35. Пантюхин, А.В. Экспериментально-теоретические аспекты использования поверхностно-активных веществ при создании лекарственных форм в виде гетерогенных систем: дис. ... д-ра фармац. наук: 14.04.01 / Пантюхин Андрей Валерьевич - Саратов, 2014. - 294 с.

36. Пожидаева, Д.Н. Маркетинговые исследования лекарственного ресурса нестероидных противовоспалительных препаратов на фармацевтическом рынке г. Курска /Пожидаева Д.Н. // Сборник трудов 10 юбилейной международной научно-практической конференции молодых ученых-медиков. Курск, 26-28 февр. 2016 г. - Курск: МедТестИнфо, 2016. - С. 183-186.

37. Полимеры для фармацевтической технологии / под ред. С.А. Кедика - М.: Ин-т фармац. технологий, 2011. - 511 с.

38. Преимущества диспергированной формы антибактериальных препаратов (Информационный материал представительства компании "Sandoz d.d." в Украине) // Украшськ. пульмонолопч. журн. - 2008. - № 1. - С. 66-68.

39. Росляков, Ю.Ф. Сравнительная оценка эффективности органических кислот как консервантов // Ю.Ф. Росляков, Л.А. Русанова, О.Л. Костенко // Изв. высш. учеб. заведений. Пищевая технология. - 1996. - №5-6 (234-235)- С 88-89.

40. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств Ч. 1 / под ред. А.Н. Миронова - М.: Гриф и К, 2012. -944c.

41. Современные представления о биологических свойствах лецитина (лекция для врачей) / Г.В. Дзяк [и др.] // Медичш перспективи. - 2010. - Т. 15, № 2. - С. 123 - 133.

42. Современные проблемы рационального использования нестероидных противовоспалительных препаратов при лечении профессиональных заболеваний работников угольной отрасли/ А.Г. Петров, В.А. Семенихин, Г.П. Петров, О.В. Хорошилова // Медицина в Кузбассе. -2019. - Т. 18, № 1. - С. 66-71.

43. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М.: АстраФармСервис, 2012. - 723 c.

44. Статистика ключевых слов на сервисе ООО «Яндекс» © 20082020 [Электронный ресурс]. - М., 2019. - Режим доступа: wordstat.yandex.ru.

45. Суспензия пироксикама: выбор вспомогательных веществ, седиментационный анализ. / Е.В. Илькевич, Э.Ф. Степанова, Н.Н. Степанова, А.А. Глушко // Вестн. Воронеж. гос. ун-та. Сер.: Химия. Биология. Фармация. - 2017. - № 2. - С. 155-159.

46. Уварова, Ю. Рынок нестероидных противовоспалительных препаратов / Ю. Уварова // Ремедиум. - 2010. - N 9. - С. 17-20.

47. Ураков А.Л. Таблетка как лекарственная форма лекарственных средств, предназначенная для введения их внутрь: достоинства и недостатки / А.Л. Ураков // Обзоры по клинич. фармакологии и лек. терапии. - 2018. - Т. 16, № 3. - С. 13-18.

48. Фармацевтический рынок России. Годовой отчет 2017 [Электронный ресурс] // DSM Group. 1999-2018. - М., 2019. - Режим доступа: http://www.dsm.ru//

49. Фармацевтический рынок России. Годовой отчет 2018 [Электронный ресурс] // DSM Group, 1999-2018. - М., 2019. - Режим доступа: http://www.dsm.ru//

50. Фундаментальные основы механической активации, механосинтеза и механохимических технологий / под ред. Е. Г. Аввакумов -Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2009. — 343 с.

51. Шахтшнейдер Т. П. Влияние мехнических воздействий на физико-химические свойства лекарственных веществ: дис. ... д-ра. хим. наук: 02.00.04 / Шахтшнейдер Татьяна Петровна - Новосибирск., 2013. - 297 с.

52. Шохин И.Е. Методологические основы исследований эквивалентности in vitro и моделирования высвобождения лекарственных средств в ЖКТ: дис. ... д-ра фармац. наук: 14.04.02 / Шохин Игорь Евгеньевич - М., 2016. - 421 с.

53. Юнин, В.А. Оценка эффективности применения консервантов при производстве кормов в условиях Северо-Западного региона / В.А. Юнин, А.В. Зыков\\ Современные тенденции технических наук: сб. тр. 4 междунар. науч. конф., Казань, 20-23 октября 2015 г. - Казань: Бук, 2015. - С.121-123.

54. Якоб, О.В. Есть ли возможность снизить риск развития НПВП-гастропатии? / О.В. Якоб // Фарматека. - 2013. - № 19. - С. 16-21.

55. Яхно, Н.Н. Невропатическая и скелетно-мышечная боль. Современные подходы к диагностике и лечению / Н.Н. Яхно. А.Н. Баринов, Е.В. Подчуфарова // Клинич. медицина. - 2008. - № 11. - С. 9-15.

56. Acute liver injury associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the role of risk factors / L.A. GarciaRodriguez [et al.] // Arch. Intern. Med. -1994. - Vol. 154. - P. 311- 316.

57. A global meta-analysis of randomised clinical trials. Efficacy and safety of piroxicam revisited / F. Richy, C. Scarpignato, A. Lanas, J.Y. Reginster // Pharmacol. Res. - 2009. - Vol. 60. - P. 254-263.

58. Allahham A. Factors affecting shear thickening behavior of a concentrated injectable suspension of levodopa / A. Allahham, P. Stewart, J. Marriott, D. Mainwaring // J. Pharm. Sci. - 2005. - Vol. 94. - P. 2393-2401.

59. Amphipathic polyethyleneglycols effectively prolong the circulation time of liposomes / A.M. Klibanov, M. Maruyama, V.P. Torchilin, L. Huang // FEBS Lett. - 1990. - Vol. 268. - P. 235-237.

60. A new class of drug carriers; micells poly (oxyethylene)-poly (oxypropylene) block copolymers as microcontainers for drug targeting from blood to brain / A.V. Kabanov [et al.] // J. Control. Release. - 1992. - Vol. 22. - P. 141158.

61. An experimental investigation of the stability of ethylcellulose latex correlation between zeta potential and sedimentation / V. Gallardo, M.E. Morales, M.A. Ruiz, A.V. Delgado // Euro J. Pharm. Sci. - 2005. - Vol. 26. - P. 170-175.

62. Anonimous. Piroxicam should remain on US market / Anonimous // Reactions Weekly. - 1995. - Vol. 2. - P. 575

63. Aspartame sensitivity? A double blind randomised crossover study [Электронный ресурс] / T. Sathyapalan [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10(3):e0116212. - Режим доступа: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0116212 - Дата публикации: 18 марта 2015.

64. Basik biology and clinical application of specific cyclooxygenase-2 inhibitors / L.J. Crofford [et al.] // Arthritis Reum. - 2000. - Vol. 43. - P. 4-13.

65. Black, A.P. Suggested method for calibration of Briggs microelectrophoresis cells / A.P. Black, A.L. Smith // J. Am Water Works Assoc. -1966. - Vol. 58 - P. 445-454.

66. Braga, C. A configurational temperature Nose-Hoover thermostat / Braga, C., K.P. Travis // The J. of Chemical Physics. - 2005. - Vol. 123, № 13 - P. 134.

67. Byrd, R.H. A limited memory algorithm for bound constrained optimization / R.H. Byrd, P. Lu, J. Nocedal // SIAM J. Scientif. Statistic. Comput. -1995 - Vol. 16 - 1190-1208.

68. Cadel, S. Beta-cyclodextrin complexation improves absorption and gastric tolerability of piroxicam / S. Cadel, S. Bongrani // Acta Physiol Hung. -1990 -Vol. 75 P. 45-46.

69. Cattel, L. From conventional to stealth liposomes: a new frontier in cancer chemotherapy // L. Cattel, M. Ceruti, F. Dosio / Tumori. - 2003. - Vol. 89 -P. 237-249.

70. Chakraborty, H. Interaction of piroxicam with micelles: effect of hydrophobic chain length on structural switchover / H. Chakraborty, M. Sarkar // Biophys Chem. - 2005. - Vol. 117(1) - P. 79-85.

71. Childs, S.L. Cocrystals of piroxicam with carboxylic acids / S.L. Childs, K.I. Hardcastle // Cryst. Growth Des. - 2007. - Vol.7. - P. 1291-1304.

72. Clarke, B. Rheology of coarse settling suspensions / B. Clarke // Trans. Inst. Chem. Eng. - 1967. - Vol. 45. - P. 251-T256.

73. Collins, A.J. Aprospective endoscopic study of the effect of Orudis and Oruvail on the upper gastrointestinal tract in patients with osteoarthritis / A.J. Collins, J. Davies, A. Dixon // Br. J. Rheumatol. - 1988. - Vol. 27 - P. 106-109.

74. Comparison of the in vitro cytotoxicity among phospholipid-based parenteral drug delivery systems: emulsions, liposomes and aqueous lecithin dispersions (WLDs) / M. Placzek [et al.] // Eur. J. Pharm. Sci. - 2019. - Vol. 127. -P. 92-101.

75. Crystal modifications and dissolution rate of piroxicam / L.Y. Lyn [et al.] // Acta Pharm. - 2011. - Vol. 61(4) - P. 391-402.

76. Cutaneous reactions to drugs. An analysis of spontaneous reports in four Italian regions / L. Naldi [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 48. -P. 839-846.

77. Davies, N.M. Toxicity of NSAIDs in the large intestine / N.M. Davies // Dis. Colon. Rectum. - 1995. - Vol. 38(12) - P. 1311-1321.

78. Design and development of multivesicular liposomal depot delivery system for controlled systemic delivery of acyclovir sodium / S.K. Jain [et al.] // AAPS PharmSciTech. - 2005. - Vol. 6. - P. 35-41.

79. Determinants of the short-term gastric damage caused by NSAIDs in man // I. Bjarnason, C. Scarpignato, K. Takeuchi, K.D. Rainsford // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 26. - P. 95-106.

80. Development of novel pH-sensitive nanoparticles loaded hydrogel for transdermal drug delivery / M. Qindeel [et al.] // Drug Dev Ind Pharm. - 2019.-Vol. 45(4) - P. 629-641.

81. Dills, R. The role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in pediatric patients // R. Dills, L.A. Anderson, C.A. Pierce // Pharmacol. Res. - 2012. - Vol. 65 - P. 5-8.

82. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials / P.M. Kearney [et al.] // BMJ. - 2006. - Vol. 332(7553). - P. 1302-1308.

83. Effect of particle size on skin permeation and retention of piroxicam in aqueous suspension / K. Moribe [et al.] // Chem. Pharm. Bull (Tokyo). - 2010. -Vol. 58(8). - P. 1096-1099.

84. Effect of tenidap on metalloproteinase gene expression in rheumatoid arthritis: a synovial biopsy study / B.H. Littman [et al.] // J. Clin. Rheumatol. -1997. - Vol. 3(4). - P. 194 - 202.

85. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 3rd ed. / Ed. by J. Swarbrick. - New-York: Informa Healthcare USA, Inc, 2006. - 4372 p.

86. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimentation and other Scientific Purposes. [Электронный ресурс] N 123 of 18 March 1986; Protocol of Amendment to the European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and other Scientific Purposes, Strasbourg, 22 June 1998. - Режим доступа: http://conventions.ru/view_base.php?id=11981

87. European Pharmacopoeia. - 5th ed. - Strasbourg, 2005. - 3333 p.

88. Fast-dissolving mucoadhesive microparticulate delivery system containing piroxicam / F. Cilurzo [et al.] // Eur. J. Pharm. Sci. - 2005. - Vol. 24(4) -P. 355-361.

89. Fast Force Field Generation Tool For Small Organic Molecules / V. Zoete [et al.] // SwissParam. - 2011. - Vol. 32(11). - P. 2359-2368.

90. Fendric A.M. OTC analgesics and drug interactions: clinical implications / A.M. Fendric, D.E. Pan, G.E. Johnson // Osteopath Med Prim Care. -2008. - Vol. 7, № 2. - 7 p.

91. Gaskin, D. J. The economic costs of pain in the United States / D.J. Gaskin, P. Richard // J. of Pain. - 2012. - Vol. 13(8) - P. 715-724.

92. Ghaderi, R. Effect of preparative parameters on the characteristics of poly (d,l-lactide-co-glycolide) microspheres made by the double emulsion method / R. Ghaderi, C. Sturesson, J. Carlfors // Int. J. Pharm. - 1996. - Vol. 141. - P. 205216.

93. Ghan, G.A. Effect of compressional forces on piroxicam polymorphs / G.A. Ghan, J.K. Lalla // J. Pharm. Pharmacol. - 1992. - Vol. 44, № 8. - P. 678-681.

94. Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals [Электронный ресурс]. - New York, 2019 - Rev.8 - Режим доступа: http: //www.unece. org/trans/danger/publi/ghs/ghs_rev08/08files_e.html

95. GoogleTrends [Электронный ресурс]. - Mountain View, 2020. -Режим доступа: https://trends.google.com/trends/?geo=US.

96. Gromacs: High performance molecular simulations through multi-level parallelism from laptops to supercomputers / M.J. Abraham [et al.] // Software X. -2015. - Vol. 1-2. - P. 19-25.

97. Guidelines for standard method performance requirements [Электронный ресурс]. - Rockville, 2017. - Режим доступа: http://www.aoac.org/imis15_prod/AOAC_Docs/StandardsDevelopment/eoma_appe ndix_f.pdf.

98. Gwak, H.S. Enhanced bioavailability of piroxicam via salt formation with ethanolamines / H.S. Gwak, J.S. Choi, H.K. Choi // Int. J. Pharm. - 2005. -Vol. 297(1-2) - P. 156-161.

99. Haines, B.A. Interfacial properties of powdered material: caking in liquid dispersions II. Electrokinetic phenomena / B.A. Haines, A.N. Martin // J. Pharm. Sci. - 1961. - Vol. 50. - P. 753-756.

100. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th ed. / Ed. by R.C. Rowe, P.J. Sheskey and S.C. Owen. - London; Washington DC: Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association, 2006 - 945 p.

101. Harker, J. Epidemiology of chronic pain in Denmark and Sweden / J. Harker, K. Reid, G. Bekkering // Pain Res Treat. - 2012. - Vol. 37. - P. 42-48.

102. Harmer, M. The effect of education, assessment and a standardised proscription on postoperative pain management / M. Harmer, K.A. Davies // Anaesthesia. - 1998. - Vol. 53 - P. 424-430.

103. Hawkey, C.J. COX-2 inhibitors / C.J. Hawkey // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 307-314.

104. Henry, D. Epidemiology overview of gastrointestinal and renal toxicity of NSAIDs / D. Henry, P. McGettigan // Int. J. Clin. Pract. -2003. - Vol. 135. -P.43-49.

105. Hernandez-Diaz, S. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. / S. Hernandez-Diaz, L.A. Rodriguez // Arch. Intern. Med. - 2000. - Vol. 160. - P. 2093-2099.

106. How good are the crystallization methods for co-crystals - A comparative study of piroxicam // K. Fucke [et al] // New J. Chem. - 2012. - Vol. 36. - P. 1969-1977.

107. Illing, A. Investigation on the flow behavior of dispersions of solid triglyceride nanoparticles / A. Illing, T. Unruh // Int. J. Pharm. - 2004. - Vol. 284. -P. 123 - 131.

108. Incidence of symptomatic liver function abnormalities in a cohort of NSAID users / F.L. Lanza [et al.] // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. - 1995. - Vol. 4. - P. 231-237.

109. In vitro and in vivo protection against indomethacin-induced small intestinal injury by proton pump inhibitors, acid pump antagonists, or indomethacin-phosphatidylcholine / Y.J. Lim [et al.] // Digestion. -2012. - Vol. 86(2) - P. 171177.

110. Juniper, M. The epidemiology, economic burden, and pharmacological treatment of chronic low back pain in France, Germany, Italy, Spain and the UK: a literature-based review / M. Juniper, T. Le, D. Mladsi // Expert Opin Pharmacother. -2009. - Vol. 10(16). - P. 2581-2592.

111. Kabanov, A. Pluronic block copolymers for gene delivery / A. Kabanov, J. Zhu, V. Alakhov // Adv Genet. - 2005. -Vol. 53. - P. 231-261.

112. Karner, M. First multicenter study of modified release phosphatidylcholine «LT-02» in ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled trial in mesalazine-refractory courses / M. Karner, A. Kocjan, J. Stein // Am J Gastroenterol. - 2014. - Vil. 109, № 7. - P. 1041-1051.

113. Kayes, J.B. Pharmaceutical suspensions: relation between zeta potential, sedimentation volume and suspension stability / J.B. Kayes // J. Pharmacy and Pharmacology. - 1977. - Vol. 29. - P. 199-204.

114. Khalil N.Y. Meloxicam / N.Y. Khalil, K.F. Aldosari // Profiles Drug Subst Excip Relat Methodol. - 2020. - Vil. 45. - P. 159-197.

115. Kirkland, D. Aspartame: A review of genotoxicity data / D. Kirkland, D. Gatehouse // Food Chem Toxicol. - 2015. - Vol. 84. - P.161-168.

116. Krieger I.M. A mechanism for non-Newtonian flow in suspensions of rigid spheres / I.M. Krieger, T.J. Dougherty // Trans. Soc. Rheol. - 1959. - Vol. 3. -P. 137-152.

117. Kroenke, K. Pharmacotherapy of chronic pain: a synthesis of recommendations from systematic reviews / K. Kroenke, E.E. Krebs, M.J. Bair // Gen Hosp Psychiatry. - 2009. -Vol. 31(3) - P. 206-219.

118. Kuhnert-Brandstätter, M. Polymorphe and pseudopolymorphe kristallformen von steroidhormonen / M. Kuhnert-Brandstätter // Pharm. Ind. -1977. - Vol. 39. - P. 377-383.

119. Kumar, M. Nano and microparticles as controlled drug delivery devices / M. Kumar // J. Pharm. Sci. - 2000. - Vol. 3. - P. 234-258.

120. Lai, F. Nanocrystals as tool to improve piroxicam dissolution rate in novel orally disintegrating tablets / F. Lai, E. Pini, G. Angioni // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2011. - Vol. 79(3) - P. 552-558.

121. Lalla, J.K. Biodegradable microspheres of poly (DL-lactic acid) containing piroxicam as a model drug for controlled release via the parenteral route // J.K. Lalla, K. Sapna // J. Microencapsul. - 1993. - Vol. 10(4) - P. 449-460.

122. Lanas, A. Inappropriate prevention of NSAID-induced gastrointestinal events among long-term users in the elderly / A. Lanas, A. Ferrandez // Drugs Aging. - 2007. - Vol. 24. - P. 121-131.

123. Lasic, D.D. Novel applications of liposomes /D.D. Lasic //Trends Biotechnol - 1998. - Vol. 16. - P. 307-321.

124. Lecithin in mixed micelles attenuates the cytotoxicity of bile salts in Caco-2 cells / Y. Tan [et al.] // Toxicol In Vitro. - 2013 - Vol. 27(2). - P. 714 -720.

125. Lee, W.J. Individual Phosphatidylcholine Species Analysis by RP-HPLC-ELSD for Determination of Polyenylphosphatidylcholine in Lecithins / W.J. Lee, S.H. Weng, N.W. Su // J. Agric Food Chem. - 2015. - Vol. 63(15) - P. 38513858.

126. Lichtenberger, L.M. Insight into NSAID-induced membrane alterations, pathogenesis and therapeutics: characterization of interaction of NSAIDs with phosphatidylcholine / L.M. Lichtenberger, Y. Zhou, V. Jayaraman // Biochim. Biophys. Acta. - 2012. - Vol. 1821 (7) - P. 994-1002.

127. Lister, R.E. Supermolecular inclusion of piroxicam with beta-cyclodextrin: a review of its pharmacological properties in laboratory animals / R.E. Lister, D. Acerbi, S. Cadel // Eur. J. Rheumato.l Inflamm. - 1993. - Vol. 12(4) - P. 6-11.

128. Luhtala, S. Effect of benzalkonium chloride on crystal growth and aqueous solubility of carbamazepine / S. Luhtala, P. Kahela, E. Kristoffersson // Acta Pharm. Fenn., 1990. - Vol. 99. - P. 59-67.

129. Luhtala, S. Effect of sodium lauryl sulfate and polysorbate 80 on crystal growth and aqueous solubility of carbamazepine / S. Luhtala // Acta Pharm Nord. -1992. - Vol. 4. - P. 85-90.

130. Matthews, B.A. Use of the Derjaguin, Landau, Verwey, and Overbeek theory to interpret pharmaceutical suspension stability / B.A. Matthews, C.T. Rhodes // J. Pharm. Sci. - 1970 - Vol. 59 - P. 521-525.

131. Mazumder, M.K. Piroxicam confer neuroprotection in Cerebral Ischemia by inhibiting Cyclooxygenases, Acid- Sensing Ion Channel-1a and Aquaporin-4: an in silico comparison with Aspirin and Nimesulide / M.K. Mazumder, A. Borah // Bioinformation. - 2015. - Vol. 11(4). - P. 217-222.

132. McGettigan P. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: A systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2 / P. McGettigan, D. Henry // JAMA. - 2006. - Vol. 296. - P. 1633-1644.

133. McGettigan P. Cardiovascular risk with non-steroidal antiinflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies / P. McGettigan, D. Henry [Электронный ресурс] // PLoS. Med. - 2011. -Vol. 8:e1001098. - Режим доступа:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181230. - Дата публикации: 27 сент. 2011.

134. Mechanochromism of piroxicam accompanied by intermolecular proton transfer probed by spectroscopic methods and solid-phase changes // A.R. Sheth [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 2005. - Vol. 127, № 18. - P. 6641- 6651.

135. Moschwitzer, J. New method for the effective production of ultrafine drug nanocrystals / J. Moschwitzer, R.H. Muller // J. Nanosci Nanotechnol. - 2006.

- Vol. 6 P. 3145-3153.

136. Mononuclear metal complexes with piroxicam: synthesis, structure and biological activity / P. Christofis [et al.] // J. Inorg. Biochem. - 2005. - Vol. 99(11)

- P.2197-2210.

137. Mishra, M. Pectin, beta-cyclodextrin, chitosan and albumin based gastroprotective systems for piroxicam maleate: Synthesis, characterization and biological evaluation / M. Mishra, V. Chawla, P. Chawla // Int. J. Biol. Macromol. -2019. - Vol. 122. - P. 127-136.

138. Mustapha, O. Novel piroxicam-loaded nanospheres generated by the electrospraying technique: physicochemical characterisation and oral bioavailability evaluation / O. Mustapha, F.U. Din, D.W. Kim // J. Microencapsul. - 2016. - Vol. 33(4). - P. 323-330.

139. Myths and facts in the use of anti-inflammatory drugs / R.H. Hunt [et al.] //Ann. Med. - 2009. - Vol. 41(6). - P. 423-437.

140. Nazar, M.F. Microemulsion system with improved loading of piroxicam: a study of microstructure / M.F. Nazar, A.M. Khan, S.S. Shah // AAPS PharmSciTech. - 2009. - Vol. 10(4) - P. 1286-1294.

141. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, ulcers and risk a collaborative metaanalysis / L.A GarciaRodriguez GarciaRodriguez // Semin. Arthritis Rehum. -1997. - Vol. 26. - P. 16-20.

142. Non-steroidal antiinflammatory drugs, acetaminophen, and the risk of cardiovascular events. Circulation / A.T. Chan [et al.] / Fuchs. - 2006. -Vol. 113 -P. 1578-1587.

143. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyxlooxygenase-2 selective inhibitors (coxibs) and gastrointestinal harm: review of clinical trials and clinical practice / R.A. Moore [et al.] // BMC Musculoskelet. Disord. - 2006. - Vol. 7. - P. 79.

144. Norris, E. Piroxicam: new dosage forms / E. Norris, M. Guttadauria // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. - 1987. - Vol. 8(1) - P. 94-104.

145. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population a nationwide case-control study from Finland / A. Helin-Salmivaara [et al.] // Eur. Heart. J. - 2006. - Vol. 27. - P. 1657-1663.

146. Omura, T. Oxicam-derived non-steroidal anti-inflammatory drugs suppress 1-methyl-4-phenyl pyridinium-induced cell death via repression of endoplasnmic reticulum stress response and mitochondrial dysfunction in SH-SY5Y cells / T. Omura, M. Sasaoka, G. Hashimoto // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2018. - Vol 503(4) - P. 2963-2969.

147. Parrinello M. Polymorphic transitions in single crystals: A new molecular dynamics method / M. Parrinello, A. Rahman // J. Appl. Phys. -1981. -Vol. 52 - P. 7182-7180.

148. Persistence with treatment suggests that the use of piroxicam in clinical practice is more valuable than previously perceived / G. Singh, S. Vadhavkar, A. Mithal, G. Triadafilopoulos // Ann. Rheum. Dis. - 2008 - 67(2) - P. 394.

149. Pharmaceutical emulsions and suspensions: second edition, revised and expanded / Ed. by F. Nielloud, G. Marti-Mestres. - New-York; Basel: Marcell Dekker Inc, 2000. - 660 p.

150. Pharmaceutical Manufacturing Handbook: Production and Processes / Ed. by Shayne Cox Gad. - New Jersey, Hoboken: John Wiley & Sons, Inc, 2008. -1384 p.

151. Pharmaceutical suspensions: From formulation development to manufacturing / Ed. by A.K. Kulshreshtha, O.N. Singh, G.M. Wall. - Heidelberg, 2010. - 328 p.

152. Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2nd ed. / Ed. by M.E. Aulton, K. Taylor. - London, 2002. - 679 p.

153. Piroxicam / A.E.M. Gamal, A.S. Al-Dosseri, A.A. Al-Badr // Profiles Drug Subst Excip Relat Methodol. - 2020. - Vol. 45. - P. 199-474.

154. Polysaccharides based gastroretentive system to sustain piroxicam release: Development and in vivo prolonged anti-inflammatory effect / G. Auriemma [et al.] // Int. J. Biol. Macromol. - 2018. - Vol. 120 (Pt. B). - P.2303-2312.

155. Recommendations of The international Association for the study of pain (IASP) [Электронный ресурс] - Washington, 2019. - Режим доступа: https://www.iasp-pain.org/Advocacy/Content.aspx?ItemNumber=1473

156. Reginster, J.Y. Piroxicam-beta-cyclodextrin in the treatment of acute pain of rheumatic disease / J.Y. Reginster, P. Franchimont // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. - 1993. - Vol. 12(4). - P. 38-46.

157. Role of coxibs in the strategies for gastrointestinal protection in patients requiring chronic non-steroidal anti-inflammatory therapy / C. Blandizzi [et al.] // Pharmacol. Res. - 2009. - Vol. 59. - P. 90-100.

158. Scarpignato, C. Piroxicam-ß-cyclodextrin: a GI safer piroxicam / C. Scarpignato // Current medicinal chemistry. - 2013. - Vol. 20,19 - P. 2415-2437.

159. Scarpignato, C. Prevention and treatment of non-steroidal antiinflammatory druginduced gastro-duodenal damage rationale for the use of antisecretory compounds / C. Scarpignato, I. Pelosini. J. // Gastroenterol. Hepatol. -1999. - Vol. 31(1) - P. 63-72.

160. Selectivity of cyclooxigenase (COX) isoform activity and prostanoid production in normal and diseased Han: SPRD-cy rat kidneys / L. Warford-Woolgar [et al.] // Am J Physiol Renal Physiol. - 2006. - Vol. 290, № 4. - P. 897-904.

161. Sherman, P. Rheological properties of emulsions / P. Sherman P. Becher, M. Dekker // Encyclopedia of Emulsions Technology. - 1983. - Vol 1. - P. 215-248.

162. Singh A. Nimesulide / A. Singh, P. Singh, V.K. Kapoor // Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients. - 2001. - Vol. 28. - P. 197-249.

163. Stegemann, S. Swallowing dysfunction and dysphagia is an unrecognized challenge for oral drug therapy / S. Stegemann, M. Gosch, J. Breitkreutz // Int. J. Pharm. - 2012. - Vol. 430 (1-2) - P. 197-206.

164. Sterically stabilized liposomes: improvements in pharmacokinetics and antitumor therapeutic efficacy / D. Papahadjopoulos [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1991. - Vol. 88. - P. 11460-11464.

165. Sustained delivery and expression of DNA encapsulated in polymeric nanoparticles / H. Cohen [et al.] // Gene Ther. - 2000. - Vol. 7 - P. 1896-1905.

166. Tasaki, Y. Oxicam structure in non-steroidal anti-inflammatory drugs is essential to exhibit Akt-mediated neuroprotection against 1-methyl-4-phenyl pyridinium-induced cytotoxicity / Y. Tasaki, J. Yamamoto, T. Omura // Eur. J. Pharmacol. - 2012. - Vol. 676(1-3). - P. 57-63.

167. The role of non-steroidal anti-inflammatory drugs in acute liver injury / L.A. Garcia Rodriguez, Perez, S. Gutthann, A.M. Walker, L. Lueck // BMJ (Clinical research ed.). - 1992. - Vol. 305 (6858) - P. 865-688.

168. The stenlying effect of high hydrostatic pressure on thermally and hydrolytically labile nanosized carriers / I. Brigger [et al.] // Pharm Res. - 2003. -Vol. 20 - P. 674-683.

169. The United States Pharmacopeial Convention. About USP [Электронный ресурс]. - Rockville, 2019. - Режим доступа: http ://www.usp. org/about-usp

170. Transdermal delivery of piroxicam using microemulsions / E.S. Park [et al.] // Arch Pharm Res. - 2005. - Vol. 28(2) - P. 243-248.

171. Trelle, S. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis / S. Trelle, S. Reichenbach, S. Wandel // BMJ. - 2011. -Vol. 342. - P. 7086.

172. Update of the CHARMM All-Atom Additive Force Field for Lipids: Validation on Six Lipid Types/ J.B. Klauda [et al.] // J. of Physical Chemistry B. -2010. - Vol. 114. - P. 7830-7843.

173. Use of cyclo-oxygenase 2 inhibitors (COX-2) and prescription nonsteroidal anti-inflamma tory drugs (NSAIDs) in UK and USA populations. Implications for COX-2 cardiovascular profile / F.M. Arellano [et al.] // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. -2006. - Vol. 15 - P. 861-872.

174. Valizadeh H. Preparation and characterization of solid dispersions of piroxicam with hydrophilic carriers / H. Valizadeh, P. Zakeri-Milani, M. Barzegar-Jalali // Drug Dev Ind Pharm. - 2007. - Vol. 33(1). - P. 45-56.

175. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs results of a collaborative meta-analysis / D. Henry [et al.] // BMJ. - 1996. - Vol. 312. - P. 1563-1566.

176. Varshosaz, J. Preparation and in vitro characterization of piroxicam enteric coated pellets using powder layering technique / J. Varshosaz, N. Tavakoli, A. Serri // Pharm Dev Technol. - 2009. - Vol. 14(3). - P. 305-311.

177. Wilkosz, N. Effect of piroxicam on lipid membranes: Drug encapsulation and gastric toxicity aspects / N. Wilkosz, S. Rissanen, M. Cyza // Eur. J. Pharm. Sci. - 2017. - Vol. 100. - P. 116-125.

178. Xing, Q. Microemulsions containing long-chain oil ethyl oleate improve the oral bioavailability of piroxicam by increasing drug solubility and lymphatic transportation simultaneously / Q. Xing, J. Song, X. You // Int. J. Pharm. - 2016. - Vol. 511(2). - P.709-718.

179. Xu, Y. Expression of cyclooxigenase isoforms in developing rat placenta, human term placenta, and BeWo human trophoblast model / Y. Xu, G.T. Knipp, T.J. Cook // Mol Pharm. - 2005. - Vol.2, № 6. - P. 481-490.

фонд содействия развитию

I малых форм предприятий в научно-технической сфере]

Победитель программы "Участник молодежного научно-инновационного конкурса" ("УМНИК")

ШМЕ&ММ ______

Е&НЛ

Председатель Наблюдательного совета

Генеральный директор Фонда содействия развита малых форм предприятии в научно-технической сфере

, Бортник

Г. Поляков

ВЫСШАЯ ШКОЛА: НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Межвузовский международный конгресс

ДИПЛОМ

настоящим удостоверяется, что

Илькевич Елена Валерьевна

является участником Межвузовского международного конгресса

«Высшая школа: научные исследования»

дата проведения: 15 апреля 2021 г. Тема доклада:

Суспензия пироксикама: выбор вспомогательных веществ, определение поверхностной активности

Материалы включены в сборник работ научного конгресса

Главный редактор __-

Д. Р. Хисматуллин

ЗАКЛЮЧЕНИЕ независимого этического комитета Пятигорского медико-фармаценвтического института - филиала государственного бюджетного образовательного учреждения

высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения

Российской Федерации

по НИР по изучению in vivo эффективности и безопасности применения разработанной в рамках диссертационной работы,

суспензии пироксикама. Диссертация Е.В. Илькевич «Разработка состава, технологии и стандартизация суспензии пироксикама».

Целесообразность проведения исследования и его научная ценность:

Исследование признано целесообразным, представляет научную ценность.

Приемлемость дизайна и концепции экспериментальных исследований с точки зрения биомедицинской этики: соответствует.

Приемлемость дизайна и концепции экспериментальных исследований с точки зрения гуманного отношения к животным: соответствует требованиям гуманного отношения к животным.

Решение комиссии НЭК: Одобрить исслендования по НИР по изучению in vivo эффективности и безопасности применения разработанной в рамках диссертационной работы, суспензии пироксикама (Руководитель исследования Э.Ф. Степанова).

9 сентября 2016 г

Секретарь НЭК

Председатель НЭК

профессор Е.В. Говердовская

профессор В.Е. Погорелый

Пятигорск, 2018

Таблица Е.1 - Результаты седиментационного анализа водной дисперсии пироксикама (содержание пироксикама

0.5 на 100.0 воды очищенной)

Время, с Масса, г Скользящее среднее массы, г Точка пересечения касательной, г Масса фракци, г Относительное содержание фракции, % Средняя скорость оседания частиц, V, м/с Средний радиус частиц, г, м S (-Т < m/Ar, кг/м m/Ar, кг/м (очищенные) т м/ сч S > GO г к/ оЗ S S GO

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

21 0,0048 0,007310 0,005953 0,005953 12,5675 0,005000 0,00006508 0,000001569 3795,2557 3795,2557 46094,2159 31,1237

22 0,0049 0,007408 0,005925 0,000000000 0,000000000 0,004762 0,00006352 0,000001460 0 0 47232,5161 31,8923

23 0,0048 0,007506 0,005914 0,000000000 0,000000000 0,004545 0,00006206 0,000001364 0 0 48344,02146 32,6428

24 0,0044 0,007610 0,005899 0,000000000 0,000000000 0,004348 0,00006069 0,000001278 0 0 49430,5396 33,3765

28 0,0045 0,007724 0,005904 0,000004657 0,009831 0,004167 0,00005941 0,000004407 1,05663 1,05663 50493,6836 34,09432

29 0,0046 0,007837 0,004539 0,000000000 0,000000000 0,003571 0,00005501 0,0000009567 0 0 54539,4117 36,8261

30 0,0047 0,007951 0,004539 0,000000000 0,000000000 0,003448 0,00005405 0,0000009085 0 0 55504,786 37,4779

31 0,0048 0,008065 0,004539 0,000000000 0,000000000 0,003333 0,00005314 0,0000008641 1,2045E-11 1,2045E-11 56453,6545 38,1186

32 0,005 0,008178 0,004539 0,000000000 0,000000000 0,003226 0,00005228 0,0000008233 0 0 57386,8360 38,7487

33 0,0052 0,008292 0,004552 0,00001255 0,02649 0,003125 0,00005145 0,0000007856 15,9739 15,9739 58305,0837 39,3687

34 0,0054 0,008406 0,004565 0,00001333 0,02815 0,003030 0,00005067 0,0000007507 17,7617 17,7617 59209,0923 39,9791

35 0,0056 0,008520 0,004606 0,00004078 0,08610 0,002941 0,00004992 0,0000007183 56,7813 56,7813 60099,5046 40,5804

36 0,0058 0,008633 0,004649 0,00004314 0,09107 0,002857 0,00004920 0,0000006881 62,6876 62,6876 60976,9160 41,1728

37 0,0059 0,008745 0,004709 0,00005961 0,1258 0,002778 0,00004851 0,0000006600 90,3092 90,3092 61841,8800 41,7568

38 0,0063 0,008857 0,004769 0,00006078 0,1283 0,002703 0,00004785 0,0000006338 95,9026 95,9026 62694,9118 42,3328

39 0,0064 0,008965 0,004848 0,00007882 0,1664 0,002632 0,00004722 0,0000006093 129,3723 129,3723 63536,4919 42,9011

40 0,0067 0,009073 0,004866 0,00001765 0,03726 0,002564 0,00004661 0,0000005863 30,09987 30,09987 64367,06951 43,4619

41 0,0069 0,009178 0,004853 0,000000000 0,000000000 0,002500 0,00004602 0,0000005647 0 0 65187,06524 44,01557

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

42 0,0071 0,009282 0,004805 0,000000000 0,000000000 0,002439 0,00004546 0,0000005444 0 0 65996,8735 44,5624

43 0,0072 0,009384 0,005508 0,0007027 1,4836 0,002381 0,00004491 0,0000005253 1337,7773 1337,7773 66796,8648 45,1025

44 0,0073 0,009490 0,005450 0 0 0,002326 4,4387Е-05 5,07296Е-07 0 0 67587,3878 45,6363

45 0,0074 0,009600 0,005421 0 0 0,002273 4,3880Е-05 4,90291Е-07 0 0 68368,7708 46,1639

46 0,0076 0,009712 0,005424 2,6144Е-06 0,005519 0,002222 4,3389Е-05 4,74215Е-07 5,5131 5,5131 69141,3238 46,6856

48 0,0077 0,009822 0,006510 0,001086 2,2933 0,002174 4,2915Е-05 9,03579Е-07 1202,1915 1202,1915 69905,3395 47,2014

49 0,0078 0,009933 0,005990 0 0 0,002083 4,2012Е-05 4,309Е-07 0 0 71408,8522 48,2166

50 0,0079 0,01005 0,006511 0,0005209 1,09970 0,002041 4,1581Е-05 4,17907Е-07 1246,4574 1246,4574 72148,8600 48,7163

51 0,008 0,01016 0,006552 4,19118Е-05 0,08848 0,002 4,1163Е-05 4,05555Е-07 103,3443 103,3443 72881,3546 49,2109

54 0,0081 0,01027 0,006594 4,19118Е-05 0,08848 0,001961 4,0757Е-05 1,14832Е-06 36,4983 36,4983 73606,5600 49,7006

55 0,0082 0,01038 0,005239 0 0 0,001852 3,9609Е-05 3,61733Е-07 0 0 75740,5254 51,1415

57 0,0083 0,01049 0,005990 0,0007504 1,5842 0,001818 3,9247Е-05 6,94695Е-07 1080,2149 1080,2149 76438,6095 51,6128

58 0,0084 0,01060 0,005910 0 0 0,001754 3,8552Е-05 3,33794Е-07 0 0 77815,9926 52,5429

59 0,0085 0,01072 0,005876 0 0 0,001724 3,8219Е-05 3,25271Е-07 0 0 78495,6211 53,001770

60 0,0086 0,01083 0,006898 0,001022 2,1573 0,001695 3,7893Е-05 3,17105Е-07 3222,4269 3222,4269 79169,4157 53,4567

62 0,0085 0,01094 0,006867 0 0 0,001667 3,7576Е-05 6,11038Е-07 0 0 79837,5238 53,9078

64 0,0084 0,01105 0,006765 0 0 0,001613 3,6965Е-05 5,82167Е-07 0 0 81157,2417 54,7989

65 0,0083 0,01117 0,007102 0,0003366 0,7106 0,001563 3,6383Е-05 2,80955Е-07 1198,06183 1198,06183 82455,8401 55,6758

68 0,0084 0,01130 0,008027 0,0009255 1,9538 0,001538 3,6102Е-05 8,05354Е-07 1149,1721 1149,1721 83097,5294 56,1091

69 0,0085 0,01142 0,007347 0 0 0,001471 3,5297Е-05 2,56707Е-07 0 0 84993,5345 57,3893

71 0,0084 0,01155 0,007338 0 0 0,001449 3,5040Е-05 4,97048Е-07 0 0 85616,2061 57,8097

74 0,0083 0,01167 0,006826 0 0 0,001408 3,4543Е-05 7,07441Е-07 0 0 86848,1572 58,6416

78 0,0084 0,01180 0,005451 0 0 0,001351 3,3836Е-05 8,78997Е-07 0 0 88663,9945 59,8677

79 0,0085 0,01194 0,001251 0 0 0,001282 3,2957Е-05 2,0925Е-07 0 0 91028,7827 61,4644

80 0,0086 0,01207 0,002979 0,001728 3,6476 0,001266 3,2747Е-05 2,05315Е-07 8415,2692 8415,2692 91610,4422 61,8572

81 0,0088 0,01221 0,002975 0 0 0,00125 3,2542Е-05 2,01501Е-07 0 0 92188,4318 62,2474

82 0,0089 0,01235 0,003025 5Е-05 0,1056 0,001235 3,2341Е-05 1,97803Е-07 252,7763 252,7763 92762,8201 62,6353

83 0,009 0,01248 0,003046 2,1895Е-05 0,0462 0,001220 3,2143Е-05 1,94218Е-07 112,7365 112,7365 93333,6736 63,02071

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

85 0,0091 0,01262 0,003041 0 0 0,001205 3,1949Е-05 3,78102Е-07 0 0 93901,05675 63,4038

86 0,0093 0,01275 0,001051 0 0 0,001176 3,1570Е-05 1,84086Е-07 0 0 95025,6604 64,1632

87 0,0094 0,01289 0,001018 0 0 0,001163 3,1386Е-05 1,80903Е-07 0 0 95583,00042 64,5395

88 0,0095 0,01303 0,000949 0 0 0,001149 3,1205Е-05 1,7781Е-07 0 0 96137,1094 64,9136

89 0,0097 0,01316 0,0008780 0 0 0,001136 3,1028Е-05 1,74805Е-07 0 0 96688,04292 65,2856

90 0,0098 0,01330 0,0008424 0 0 0,001124 3,08528Е-05 1,71883Е-07 0 0 97235,8549 65,6555

91 0,0099 0,01344 0,0007686 0 0 0,001111 3,06809Е-05 1,69042Е-07 0 0 97780,5979 66,02336

92 0,0101 0,01358 0,0007686 6,5919Е-17 1,3917Е-13 0,001099 3,05119Е-05 1,66279Е-07 3,9644Е-10 3,9644Е-10 98322,3228 66,3891

93 0,0102 0,01372 0,0007686 2,9490Е-17 6,2258Е-14 0,001087 3,03456Е-05 1,63589Е-07 1,8027Е-10 1,8027Е-10 98861,07925 66,7529

94 0,0103 0,01385 0,0007686 0 0 0,001075 3,0182Е-05 1,60972Е-07 0 0 99396,9156 67,1147

95 0,0104 0,01399 0,0008055 3,6863Е-05 0,07782 0,001064 3,00211Е-05 1,58424Е-07 232,6848 232,6847719 99929,8787 67,4746

96 0,0105 0,01413 0,0008804 7,4902Е-05 0,1581 0,001053 2,9863Е-05 1,55942Е-07 480,3203 480,3203403 100460,0144 67,8326

97 0,0106 0,01427 0,0009945 0,0001141 0,2409 0,001042 2,9707Е-05 1,53524Е-07 743,3215 743,321451 100987,3672 68,1886

98 0,0108 0,01441 0,001149 0,0001545 0,3262 0,001031 2,9553Е-05 1,51168Е-07 1022,1061 1022,106149 101511,9805 68,5429

99 0,011 0,01455 0,001307 0,0001576 0,3328 0,001020 2,9402Е-05 1,48872Е-07 1058,9450 1058,944987 102033,8964 68,8953

100 0,0112 0,01468 0,001504 0,0001976 0,4173 0,001010 2,9253Е-05 1,46633Е-07 1347,9019 1347,901937 102553,1562 69,2459

101 0,0114 0,01482 0,001782 0,0002780 0,5870 0,001 2,9106Е-05 1,4445Е-07 1924,8133 1924,813267 103069,8001 69,5947

102 0,0115 0,01495 0,002024 0,0002420 0,5108 0,0009901 2,8962Е-05 1,4232Е-07 1700,1124 1700,112399 103583,8671 69,9418

103 0,0116 0,01508 0,002269 0,0002447 0,5166 0,0009804 2,8820Е-05 1,40243Е-07 1744,8734 1744,873404 104095,3955 70,2872

104 0,0118 0,01521 0,002518 0,0002494 0,5265 0,0009709 2,8679Е-05 1,38215Е-07 1804,5183 1804,518338 104604,4225 70,6309

105 0,0119 0,01533 0,002687 0,0001686 0,3560 0,0009615 2,8541Е-05 1,36236Е-07 1237,7606 1237,760649 105110,9844 70,9730

106 0,0121 0,01545 0,004898 0,002211 4,6677 0,0009524 2,8405Е-05 1,34303Е-07 16462,5709 16462,5709 105615,1167 71,3134

107 0,0122 0,01557 0,006573 0,001675 3,5363 0,0009434 2,8271Е-05 1,32416Е-07 12650,03046 12650,03046 106116,854 71,6522

108 0,0123 0,01569 0,007860 0,001287 2,7174 0,0009346 2,8138Е-05 1,30573Е-07 9857,9799 9857,979858 106616,2302 71,9894

109 0,0126 0,01581 0,008040 0,0001799 0,3798 0,0009259 2,8008Е-05 1,28772Е-07 1397,05954 1397,059537 107113,2783 72,3250

111 0,0129 0,01593 0,008249 0,0002091 0,4414 0,0009174 2,7879Е-05 2,52303Е-07 828,6395 828,6395184 107608,0305 72,6590

113 0,0131 0,01604 0,008335 8,5784Е-05 0,1811 0,0009009 2,7627Е-05 2,45575Е-07 349,3200 349,3200026 108590,7726 73,3226

115 0,0132 0,01615 0,007269 0 0 0,0008850 2,7381Е-05 2,39141Е-07 0 0 109564,7004 73,9802

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

116 0,0134 0,01626 0,005775 0 0 0,0008696 2,7142Е-05 1,17244Е-07 0 0 110530,0468 74,6320

117 0,0135 0,01636 0,005832 5,7516Е-05 0,1214 0,0008621 2,7025Е-05 1,15738Е-07 496,9530 496,9529856 111009,572 74,9558

119 0,0136 0,01647 0,007352 0,001520 3,2091 0,0008547 2,6909Е-05 2,27084Е-07 6693,8908 6693,890826 111487,0347 75,2782

120 0,0137 0,01658 0,007306 0 0 0,0008403 2,6682Е-05 1,11407Е-07 0 0 112435,8777 75,9189

121 0,0138 0,01669 0,008492 0,001186 2,5044 0,0008333 2,6570Е-05 1,10023Е-07 10782,04823 10782,04823 112907,309 76,2372

122 0,0139 0,01680 0,008533 4,0441Е-05 0,08538 0,0008264 2,6460Е-05 1,08668Е-07 372,1549 372,1549294 113376,7801 76,5542

124 0,014 0,01690 0,009487 0,0009541 2,01426 0,0008197 2,6352Е-05 2,13378Е-07 4471,4600 4471,460035 113844,3152 76,8699

126 0,0141 0,01701 0,009475 0 0 0,0008065 2,6138Е-05 2,08277Е-07 0 0 114773,6719 77,4974

128 0,0142 0,01712 0,009463 0 0 0,0007937 2,5930Е-05 2,03377Е-07 0 0 115695,5636 78,1199

129 0,0143 0,01723 0,009451 0 0 0,0007813 2,5727Е-05 9,99101Е-08 0 0 116610,1673 78,7375

131 0,0144 0,01734 0,010272 0,0008208 1,7328 0,0007752 2,5627Е-05 1,96377Е-07 4179,7444 4179,744367 117064,7896 79,04442

133 0,0145 0,01744 0,010272 4,8572Е-17 1,02543Е-13 0,0007634 2,5430Е-05 1,91931Е-07 2,5307Е-10 2,53072Е-10 117968,7782 79,6548

135 0,0146 0,01755 0,009475 0 0 0,0007519 2,5239Е-05 1,8765Е-07 0 0 118865,8921 80,2606

137 0,0147 0,01766 0,008452 0 0 0,0007407 2,5051Е-05 1,83525Е-07 0 0 119756,2857 80,8618

139 0,0148 0,01777 0,007144 0 0 0,0007299 2,4867Е-05 1,7955Е-07 0 0 120640,108 81,4585

141 0,0149 0,01787 0,005411 0 0 0,0007194 2,4688Е-05 1,75716Е-07 0 0 121517,5021 82,05098

142 0,015 0,01798 0,003000 0 0 0,0007092 2,4512Е-05 8,64627Е-08 0 0 122388,6065 82,6392

143 0,0152 0,01809 0,003170 0,0001694 0,3577 0,0007042 2,4426Е-05 8,55541Е-08 1980,1710 1980,170999 122821,8418 82,9317

144 0,0154 0,01820 0,003342 0,0001718 0,3626 0,0006993 2,4340Е-05 8,46614Е-08 2028,8440 2028,844028 123253,5544 83,2232

145 0,0156 0,01830 0,003514 0,0001722 0,3634 0,0006944 2,4255Е-05 8,3784Е-08 2054,7691 2054,769143 123683,7601 83,5137

146 0,0157 0,01840 0,003629 0,0001157 0,2442 0,0006897 2,4172Е-05 8,29218Е-08 1395,1256 1395,125558 124112,4746 83,8032

147 0,0158 0,01850 0,003687 5,8039Е-05 0,1225 0,0006849 2,4089Е-05 8,20742Е-08 707,1556 707,1555998 124539,7133 84,09164

148 0,016 0,01861 0,003746 5,8824Е-05 0,1242 0,0006803 2,4007Е-05 8,12409Е-08 724,06268 724,0626819 124965,4913 84,3791

149 0,0161 0,01871 0,003864 0,0001176 0,2484 0,0006757 2,3925Е-05 8,04217Е-08 1462,8771 1462,877136 125389,8236 84,6656

150 0,0162 0,01881 0,003923 5,8824Е-05 0,1242 0,0006711 2,3845Е-05 7,96161Е-08 738,8393 738,8393303 125812,7247 84,9512

151 0,0163 0,01891 0,0041 0,0001773 0,3742 0,0006667 2,3765Е-05 7,88239Е-08 2248,7449 2248,744856 126234,209 85,2358

152 0,0165 0,01901 0,004280 0,0001796 0,3792 0,0006623 2,3687Е-05 7,80448Е-08 2301,3436 2301,343597 126654,2908 85,5194

153 0,0166 0,01910 0,005991 0,001711 3,6132 0,0006579 2,3608Е-05 7,72784Е-08 22147,1796 22147,17963 127072,9838 85,8021

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

154 0,0169 0,01920 0,01339 0,007396 15,6146 0,0006536 2,3531Е-05 7,65244Е-08 96652,5922 96652,59217 127490,3017 86,08393

155 0,017 0,01930 0,01474 0,001350 2,8508 0,0006494 2,3455Е-05 7,57827Е-08 17818,7707 17818,77066 127906,2582 86,3648

156 0,0172 0,01939 0,01584 0,001100 2,3220 0,0006452 2,3379Е-05 7,50528Е-08 14654,7225 14654,72253 128320,8662 86,6447

157 0,0173 0,01943 0,01698 0,001142 2,4111 0,0006410 2,3304Е-05 7,43346Е-08 15364,1310 15364,13098 128734,139 86,9238

163 0,0174 0,01948 0,01733 0,0003457 0,7298 0,0006369 2,3230Е-05 4,31545Е-07 801,05730 801,0572963 129146,0893 87,2020

165 0,0175 0,01952 0,01632 0 0 0,0006135 2,2798Е-05 1,38591Е-07 0 0 131590,7117 88,8526

167 0,0176 0,01956 0,01634 2,8989Е-05 0,06120 0,0006061 2,2659Е-05 1,36094Е-07 213,007164 213,0071644 132395,5554 89,3961

170 0,0177 0,01961 0,01638 3,09944Е-05 0,06543 0,0005988 2,2523Е-05 1,99619Е-07 155,2673 155,2672999 133195,5358 89,9362

173 0,0178 0,01965 0,01607 0 0 0,0005882 2,2324Е-05 1,94404Е-07 0 0 134386,5777 90,7404

174 0,0179 0,01969 0,01742 0,001352 2,8536 0,0005780 2,2129Е-05 6,36814Е-08 21225,9919 21225,99187 135567,156 91,5376

176 0,018 0,01973 0,01796 0,0005381 1,1361 0,0005747 2,2066Е-05 1,25731Е-07 4280,01048 4280,010484 135958,404 91,8018

178 0,0181 0,01977 0,01832 0,0003567 0,7531 0,0005682 2,1940Е-05 1,23606Е-07 2885,9326 2885,932569 136737,5416 92,3278

180 0,0182 0,01981 0,01834 2,0725Е-05 0,04375 0,0005618 2,1816Е-05 1,2154Е-07 170,5203 170,5202529 137512,2648 92,8510

189 0,0181 0,01986 0,01835 1,7858Е-05 0,03770 0,0005556 2,1695Е-05 5,22841Е-07 34,1563 34,15627527 138282,6476 93,3711

195 0,018 0,0199 0,01793 0 0 0,0005291 2,1172Е-05 3,28266Е-07 0 0 141697,5482 95,6769

203 0,0181 0,01995 0,01746 0 0 0,0005128 2,0844Е-05 4,14839Е-07 0 0 143929,1429 97,1838

206 0,0182 0,02 0,01696 0 0 0,0004926 2,0429Е-05 1,49299Е-07 0 0 146851,8603 99,1572

209 0,0183 0,02005 0,01697 5,8824Е-06 0,01242 0,0004854 2,0279Е-05 1,46072Е-07 40,2701 40,27012385 147932,9929 99,8872

213 0,0184 0,0201 0,01715 0,0001766 0,3729 0,0004785 2,0133Е-05 1,89942Е-07 929,9375 929,9374759 149006,2814 100,6119

215 0,0185 0,02015 0,01730 0,0001501 0,3170 0,0004695 1,9943Е-05 9,29769Е-08 1614,8763 1614,876273 150425,4209 101,5702

220 0,0186 0,0202 0,01759 0,0002931 0,6188 0,0004651 1,9850Е-05 2,2687Е-07 1291,9643 1291,964347 151129,9935 102,04591

223 0,0187 0,02025 0,01745 0 0 0,0004545 1,9624Е-05 1,32444Е-07 0 0 152877,2191 103,2257

227 0,0188 0,0203 0,01772 0,0002659 0,5614 0,0004484 1,9491Е-05 1,72491Е-07 1541,5787 1541,57869 153916,0343 103,9271

232 0,0189 0,02035 0,01783 0,0001167 0,2464 0,0004405 1,9319Е-05 2,09309Е-07 557,5469 557,5468663 155290,3119 104,8550

236 0,019 0,0204 0,01771 0 0 0,0004310 1,9109Е-05 1,62636Е-07 0 0 156991,2423 106,003540

240 0,0191 0,02045 0,01794 0,0002280 0,4814 0,0004237 1,8947Е-05 1,58553Е-07 1438,1991 1438,1991 158338,8313 106,9135

245 0,0192 0,0205 0,01805 0,0001083 0,2287 0,0004167 1,8788Е-05 1,92704Е-07 562,1744 562,1744 159675,0477 107,8157

250 0,0193 0,02055 0,01831 0,0002625 0,5542 0,0004082 1,8595Е-05 1,86894Е-07 1404,5415 1404,5415 161329,7556 108,9330

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

254 0,0194 0,0206 0,01891 0,0005928 1,2514 0,0004 1,8409Е-05 1,45524Е-07 4073,2878 4073,2878 162967,6631 110,03894

260 0,0195 0,02065 0,01928 0,0003718 0,7850 0,0003937 1,8263Е-05 2,11957Е-07 1754,2221 1754,2221 164266,2307 110,9158

265 0,0196 0,0207 0,01930 1,875Е-05 0,03958 0,0003846 1,8051Е-05 1,71104Е-07 109,5824 109,5824 166195,0588 112,2181

273 0,0197 0,02075 0,01935 5,2126Е-05 0,1100 0,0003774 1,788Е-05 2,63926Е-07 197,5021 197,5021 167785,4784 113,2920

288 0,0198 0,0208 0,01927 0 0 0,0003663 1,7616Е-05 4,64885Е-07 0 0 170299,2585 114,9894

302 0,0199 0,02085 0,01885 0 0 0,0003472 1,7151Е-05 4,02261Е-07 0 0 174915,251 118,1062

308 0,02 0,0209 0,01833 0 0 0,0003311 1,6749Е-05 1,63941Е-07 0 0 179116,2157 120,9428

314 0,0201 0,02095 0,01893 0,0005923 1,2504 0,0003247 1,6585Е-05 1,59219Е-07 3720,07437 3720,07437 180886,765 122,1383

319 0,0202 0,021 0,01904 0,0001097 0,2316 0,0003185 1,6426Е-05 1,29237Е-07 849,02155 849,02155 182640,151 123,3222

325 0,0203 0,02105 0,01910 6,5825Е-05 0,1390 0,0003135 1,6297Е-05 1,5113Е-07 435,5495 435,5495 184088,5492 124,3002

332 0,0204 0,0211 0,01932 0,0002201 0,4646 0,0003077 1,6145Е-05 1,71114Е-07 1286,1956 1286,1956 185811,7245 125,4637

347 0,0205 0,02115 0,01926 0 0 0,0003012 1,5974Е-05 3,49079Е-07 0 0 187802,1135 126,8076

355 0,0206 0,0212 0,01887 0 0 0,0002882 1,5625Е-05 1,77062Е-07 0 0 191997,764 129,6406

361 0,0207 0,02125 0,01918 0,0003158 0,6668 0,0002817 1,5448Е-05 1,28916Е-07 2450,04633 2450,04633 194198,3833 131,1265

372 0,0208 0,0213 0,01933 0,0001468 0,3100 0,0002770 1,5319Е-05 2,28193Е-07 643,4578 643,4578 195832,6201 132,2300

377 0,0209 0,02135 0,01923 0 0 0,0002688 1,5091Е-05 1,00407Е-07 0 0 198793,8312 134,2295

385 0,021 0,0214 0,01954 0,0003042 0,6421 0,0002653 1,4991Е-05 1,56564Е-07 1942,7609 1942,7609 200125,352 135,1285

399 0,0211 0,02145 0,01971 0,0001739 0,3671 0,0002597 1,4834Е-05 2,6257Е-07 662,3126 662,3126 202237,5514 136,5547

408 0,0212 0,0215 0,01946 0 0 0,0002506 1,45715Е-05 1,61611Е-07 0 0 205881,7644 139,01537

417 0,0213 0,02155 0,01938 0 0 0,0002451 1,44099Е-05 1,5635Е-07 0 0 208190,791 140,574471

429 0,0214 0,0216 0,01984 0,0004660 0,9838 0,0002398 1,4254Е-05 2,00764Е-07 2321,0554 2321,05537 210474,4877 142,116467

442 0,0215 0,02165 0 0 0 0,0002331 1,4053Е-05 2,082Е-07 0 0 213481,4184 144,146805

449 0,0216 0,0217 0 0 0 0,0002262 1,3845Е-05 1,08344Е-07 0 0 216691,8455 146,314548

456 0,0217 0,02175 0 0 0 0,0002227 1,3736Е-05 1,05839Е-07 0 0 218400,9907 147,468596

478 0,0218 0,0218 0 0 0 0,0002193 1,3630Е-05 1,36304Е-05 0 0 220096,8641 148,613683

Таблица Е.2 - Результаты расчетов количества ФХ, адсорбировавшегося на

единицу массы частиц суспензии пироксикама.

Sv, м2/м3 Бш, м2/кг Предельная адсорбция по фракциям, моль/кг Предельная адсорбция по фракциям, г/кг Предельная адсорбция в пересчёте на массовую долю фракции, г/кг

1 2 3 4 5

46094,22 31,1237 2,21Е-06 0,001733 0,0002178

47232,52 31,1237 2,27Е-06 0,001776 0

48344,02 31,1237 2,32Е-06 0,001818 0

49430,54 31,1237 2,37Е-06 0,001859 0

50493,68 31,1237 2,42Е-06 0,001899 1,87Е-07

54539,41 31,1237 2,62Е-06 0,002051 0

55504,79 31,1237 2,67Е-06 0,002087 0

56453,65 31,1237 2,71Е-06 0,002123 4,66Е-19

57386,84 31,1237 2,76Е-06 0,002158 0

58305,08 31,1237 2,80Е-06 0,002193 5,81Е-07

59209,09 31,1237 2,84Е-06 0,002227 6,27Е-07

60099,5 31,1237 2,89Е-06 0,00226 1,95Е-06