Экспериментальное обоснование использования геля анальбена при воспалительных заболеваниях суставов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат фармацевтических наук Камаль, Туфик Эль-Дилати

• Камаль, Туфик Эль-Дилати
• кандидат фармацевтических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Камаль, Туфик Эль-Дилати

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ И НЕНАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ В ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СУСТАВОВ.

1.1. Воспаление и болевой синдром при заболеваниях суставов и пути их фармакокоррекции.

1.2. Фармакологическая характеристика современных НПВС и ННА, применяющихся для коррекции воспалительного процесса и болевого синдрома при заболеваниях суставов.

1.2 1. Современные представления о механизмах действия НПВС и

1.2.2. Преимущества и недостатки использования НПВС для локальной терапии воспалительных заболеваний суставов.

1. 3. Анальбен - новый препарат из группы НПВС и ННА.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. СРАВНЕНИЕ АНТИЭКССУДАТИВНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕ-СКОЙ АКТИВНОСТИ РАЗРАБОТАННЫХ НАРУЖНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ АНАЛЬБЕНА.

3.1. Оценка антиэкссудативной активности разработанных наружных лекарственных форм анальбена на модели термического воспаления лапы у мышей.

3.2. Оценка антиэкссудативной активности разработанных наружных лекарственных форм анальбена на модели каррагениново го отека лапы у крыс.

3.3. Оценка анальгетической активности разработанных наружных лекарственных форм анальбена.

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ 2,5% ГЕЛЯ АНАЛЬБЕНА.

4.1. Изучение особенностей антиэкесудативной активности геля анальбена.

4.2. Изучение антиальтеративной активности геля анальбена.

4.2.1. Влияние геля анальбена на планиметрические, гематологические и биохимические показатели животных с альтеративным воспалением.

4.2.2. Исследование влияния геля анальбена на морфогенез асептической язвы кожи крыс.

4.3. Изучение антипролиферативной активности геля анальбена на модели карманной гранулемы у крыс.

ГЛАВА 5.ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ГЕЛЯ АНАЛЬБЕНА НА

МОДЕЛЯХ ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ, АДЕКВАТНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯМ ЧЕЛОВЕКА.

5.1. Изучение эффективности геля анальбена на модели адъювантного артрита у крыс.

5.1.1. Клиническая и биохимическая оценка эффективности геля анальбена на модели адъювантного артрита у крыс

5.1.2. Морфологическая оценка результатов лечения гелем анальбена адъювантного артрита у крыс.

5.2. Изучение эффективности геля анальбена на модели неспецйфического артрита коленного сустава у крыс.

5.2.1. Клиническая и биохимическая оценка эффективности геля анальбена на модели неспецифического артрита коленного сустава у крыс.

5.2.2. Морфологическая оценка эффективности геля анальбена на модели неспецифического артрита коленного сустава у крыс.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное обоснование использования геля анальбена при воспалительных заболеваниях суставов»

Воспалительно-деструктивные поражения суставов являются актуальной медико-социальной проблемой в связи с широким распространением двух наиболее часто встречающихся нозологии (остеоартроз — 6,4% и ревматоидный артрит - 1,5% среди всего населения земного шара), инвалиди-зацией больных и высокими экономическими затратами, включающими лечение основного заболевания, реабилитацию пациентов, а также лечение и профилактику возможных осложнений [33, 48].

Важным направлением терапии суставной патологии является подавление воспалительного процесса, выступающего на первый план в активной фазе ревматических болезней, а также купирование болевого синдрома, что значительно улучшает качество жизни пациентов.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ненаркотические анальгетики (ННА) являются препаратами первого ряда при лечении воспалительно-деструктивных заболеваний суставов.

На современном мировом фармацевтическом рынке, в том числе на рынке Украины, представлены десятки наименований НПВС, что позволяет рационально выбрать препараты с учетом их характеристик «эффективности - безопасности - приемлемости - доступности».

Необходимость длительного применения НПВП всегда связана с риском развития побочного действия, частота которого составляет от 26% до 62%, из них до 30% и выше - гастропатии [48, 66, 92]. Все более широкое использование НПВП нового поколения (селективных ингибиторов ЦОГ-2) позволяет иметь меньше осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, но вопрос их (группы коксибов) кардиоваскулярной безопасности на сегодняшний день остается открытым [66, 67, 126, 131, 160]. Кроме того, большинство селективных ингибиторов ЦОГ-2 это дорогостоящие препараты импортного производства, поэтому применение неселективных НПВП, как более дешевых и доступных, остается актуальным. Это может привести к развитию целого ряда побочных эффектов: гастропатий, гепатитов, неф-ропатий, аллергических реакций, повышения артериального давления и др. Широкое использование НПВП ограничивается возрастом больных и наличием сопутствующих болезней - артериальной гипертонии, сахарного диабета [27, 165].

Одним из возможных путей предупреждения или избегания побочных эффектов НПВП является их правильный адекватный выбор, базирующийся, прежде всего на критерии переносимости и безопасности последних, поскольку их эффективность практически одинакова.

Существенно снизить системное влияние НПВП, а следовательно, и развитие побочных эффектов, позволяет применение данных препаратов в виде лекарственных форм для локальной терапии: пластырей, мазей, гелей. Данный вид терапии обеспечивает максимальный эффект на месте нанесения, позволяет уменьшить выраженность воспалительной реакции, отечность околосуставных тканей и боль при практическом отсутствии системных побочных эффектов и малой вероятности лекарственных взаимодействий [24, 34]. В связи с этим, разработка, изучение и создание эффективных лекарственных форм НПВП для местного применения представляет практический интерес.

Учитывая противовоспалительное, анальгетическое действие и эффективность нового отечественного НПВП - анальбена при артритах в доклинических исследованиях [105]целесообразным явилось создание и изучение специфической активности наружной лекарственной формы анальбена -2,5% геля.

ЦЕЛЬЮ данной работы явилось обоснование эффективности использования геля нового препарата из группы НПВС и ННА - анальбена при воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. С целью выбора оптимального состава мягкой лекарственной формы провести сравнительную оценку противовоспалительной и анальгетиче-ской активности эмульсии и геля анальбена разной концентрации.

2. Изучить особенности противовоспалительной активности отобранных лекарственных форм анальбена 2,5% эмульсии и 2,5% геля анальбена на моделях острого воспаления: каррагениновом, зимозановом, гистамино-вом и каолиновом отеке лап у крыс.

3. Изучить антиальтеративную активность 2,5% геля анальбена в сравнении с 1% гелем диклофенака натрия (ФК "Здоровье").

4. Изучить антипролиферативную активность 2,5% геля анальбена в сравнении с 1% гелем диклофенака натрия (ФК "Здоровье").

5. Оценить эффективность 2,5% геля анальбена на модели хронического воспаления - адъювантного артрита у крыс в сравнении с 1% гелем диклофенака натрия (ФК "Здоровье").

6. Оценить эффективность 2,5% геля анальбена на модели неспецифического артрита коленного сустава у крыс в сравнении с 1% гелем диклофенака натрия (ФК "Здоровье").

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. На основании результатов фармакологического скрининга противовоспалительной и анальгетической активности разработанных мягких лекарственных форм анальбена отобрана наиболее эффективная из них — 2,5% гель анальбена. Новизна исследования подтверждена заявкой на патент, по которой получена справка № а 2005 02637 от 06.04.2005 «Фармацевтическая композиция в форме геля с противовоспалительным и анальгетическим действием», подтверждающая приоритет технологии и фармакологической активности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Практическая ценность работы вытекает из ее прикладного характера и заключается в том, что в экспериментальных условиях обоснована эффективность наружной лекарственной формы нового НПВС и ННА анальбена при суставных патологиях, сопровождающихся воспалительным процессом и болевым синдромом. Полученные результаты будут изложены в виде отчета для ГФЦ МЗ Украины с обоснованием целесообразности внедрения геля анальбена, что расширит возможности практического применения препарата.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА. Автором проведен патентный поиск, анализ данных литературы по теме диссертационной работы. Совместно с руководителем определены цели, задачи, методические подходы, согласно которым отобраны модели и методы для выполнения экспериментальной части диссертационной работы. Самостоятельно выполнены экспериментальные исследования, результаты которых статистически обработаны и оформлены в виде таблиц и рисунков. Совместно с руководителем проведен анализ полученных результатов и сформулированы выводы.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ. Результаты исследований, которые приведены в работе, были неоднократно представлены в виде докладов на научно-практических семинарах в ЦНИЛ НФаУ и на Всеукраинском научно-практическом семинаре „Перспективы создания в Украине лекарственных препаратов разной направленности действия" (г. Харьков, 2004 г.).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа состоит из введения и пяти глав: обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных экспериментальных исследований, главы, посвященной анализу и обобщению результатов исследования, общих выводов и списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Камаль, Туфик Эль-Дилати

ВЫВОДЫ

1. На моделях острого воспаления: каррагенинового, зимозанового, гис-таминового и каолинового отеков установлена антиэкссудативная активность разработанных мягких лекарственных форм анальбена для локального применения и доказано преимущество 2,5% геля.

2. По выраженности противовоспалительного дейегшш 2,5% гель анальбена соответствует активности геля диклофенака натрия, но превосходит последний по продолжительности эффекта.

3. Антиэкссудативная активность 2,5% геля анальбена обусловлена угнетающим влиянием на активность гистамина, кишшов, ПГ и ЛТ.

4. По выраженности анальгетической активности 2,5% гель анальбена превосходит эффект геля диклофенака натрия.

5. На течение альтеративного воспаления гель анальбена оказывал более выраженное лечебное действие, чем гель диклофенака натрия, что проявилось положительной динамикой шучаемых показателей. При этом преимуществом геля анальбена но сравнению с гелем диклофенака натрия является также отсутствие резорбтивно-токсического действия.

6. Установлено, что гель анальбена проявляет умеренное антипролифера-тивное действие на уровне препарата сравнения геля диклофенака натрия.

7. Гель анальбена на модели адъювантного артрита у крыс уменьшает выраженность местной воспалительной реакции и проявление общего воспалительного процесса, предупреждает развитие паннуса и сохраняет

8. Эффективность геля анальбена на модели неспецифического артрита коленного сустава проявилась снижением воспалешш в периартику-лярных тканях, уменьшением выраженности деструктивных нарушении, уменьшением толщины синовиальной мембраны, снижением отека.

9. Установленная эффективность 2,5% геля анальбена на модели адъю-ватного и неспецифического артрита у крыс соответствует активности препарата сравнения 1% геля диклофенака натрия производства ФК «Здоровье».

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В комплексной терапии воспалительных заболеваний опорно-двигагельного аппарата наряду с противовоспалительными средствами для внутреннего применения широко используются также и их наружные лекарственные формы. Такие препараты уменьшают выраженность воспалительной реакции, отек окружающих сустав тканей, оказывают анальгетический эффект. Целесообразность и преимущества использования лекарственных форм НПВС для локального применения обусловлены возможностью сочетания как местного, так и резорбтивного действия, относительной простотой и безопасностью применешш, слабо выраженным системным действием, и как следствие, значительно меньшей выраженностью побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, обеспечением высокой концентрации действующей субстанции на месте нанесения [24, 34,67,183].

Среди средств этой группы препараты отечественного производства составляют незначительную часть. В связи с этим представляют практический интерес разработка, исследование и внедрение в производство новых отечественных препаратов противовоспалительного и анальгетического действия для локальной терапии, что позволит значительно снизить затратную часть терапии.

Задачей этой работы явилось обоснование эффективности наружной лекарственной формы нового украинского ННА и НПВС анальбена при воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата.

Выбор анальбена для создания новой мягкой лекарственной формы обусловлен данными литературы о выраженных анальгетических противовоспалительных, жаропонижающих, антиоксидантных свойствах последнего, а также эффективности пероральных лекарственных форм анальбена на экспериментальных моделях хронического воспаления и при хронических воспалительных заболеваниях: артритах и артрозах у человека [5, 105].

Целыо первого этапа исследований явился выбор лекарственной формы анальбена оптимального состава на основании полученных результатов о антиэкссудативной активности на модели термического воспаления лапы у мышей [19, 97], каррагенинового отека лапы у крыс [29, 135] и анальгети-ческой активности на модели уксуснокислых корчей у мышей [30] в сравнении с 1% гелем диклофенака натрия (прогаводства ФК "Здоровье", г. Харьков).

Установлено, что среди изученных экспериментальных образцов наружных лекарственных форм анальбена наиболее выраженным антиэкссуда-тивным и анальгетическим действием обладают 2,5% гель и 2,5% эмульсия, которые были отобраны для дальнейших исследований.

Одним ш главных требований к НПВС для локальной терапии суставных заболеваний является достижение быстрого лечебного эффекта, сохраняющегося длительное время. Лечебное действие наружных лекарственных форм достигается за счет хорошего проникновения препарата в околосуставные ткани и угнетения в очаге воспаления синтеза и активности медиаторов боли и воспаления: гистамина, брадикинина, ПГ и J1T [12, 27]. НПВС для локального примененения оказывают противовоспалительный и анальгети-ческий эффект, подавляя экссудативные проявления и уменьшая механическое раздражение болевых рецепторов [115], и, угнетая образование ведущих провоспалительных и альгогенных медиаторов [115].

Известно, что ведущими ировоспалительными медиаторами являются ПГ, а выраженность противовоспалительного действия НПВС находится в прямой зависимости от способности препаратов подавлять синтез ПГ, посредством угнетения ЦОГ [24, 55].

Особенности антиэкссудативной активности и способность отобранных ранее наружных лекарственных форм анальбена: 2,5 % геля и 2,5 % эмульсии, подавлять те или иные медиаторы боли и воспаления были оценены на моделях острого воспаления, вызванного различными флоготропными агентами: каррагенином, зимозаиом, гистамином, каолином. В качестве препаратов сравнения на данном этапе использовали наружные лекарственные формы НПВС с известными механизмами действия: гель диклофенака натрия - неюбирательный ингибитор ЦОГ, селективный ингибитор ЦОГ-2 - гель нимулида и двойной ингибитор ЦОГ/ЛОГ - модельное вещество В\У-755С (внутрижелудочно).

Сравнение противовоспалительной активности исследуемых лекарственных форм анальбена с эффектами препаратов сравнения с установленными механшмами действия, а также анализ результатов в динамике позволили предположить возможный механизм действия анальбена и выяснить продолжительность действия исследуемых лекарственных форм.

В механизме развития каррагенинового отека принимают участие различные медиаторы воспаления: биогенные амины в интервале 0,5 - 1,5 часа, кинины и ПГ - 2,5 — 5,5 часа [135].

Максимум антгокссудативного действия исследуемых лекарственных форм анальбена 2,5% эмульсии и 2,5% геля, также как и нешбирателыюго ингибитора ЦОГ - геля диклофенака натрия и селективного ингибитора ЦОГ-2 - геля нимулида наблюдался на третий час отека, что может свидетельствовать о значительном влиянии препаратов сравнения и анальбена на активность кинннов и ПГ. Высокая активность лекарственных форм анальбена на протяжении 24 часов отека может свидетельствовать о равномерном высвобождении вещества из лекарственной формы на протяжении суток. Преимуществом эмульсии и геля анальбена над препаратами сравнения на этой модели является их способность проявлять активность не шесть часов, а двадцать четыре часа после однократного нанесения. Сравнение среднесуточной активности двух лекарственных форм анальбена указывает на преимущества 2,5% геля анальбена с активностью 42% по сравнению с 2,5% эмульсией анальбена с эффектом 33%. Несмотря на то, что эти преимущества недостоверны, тенденция к более выраженному действию геля, а также более высокая активность на первом часе отека свидетельствует о том, что, по-видимому, гелевая основа обеспечивает большую биодоступность анальбена.

Согласно данным авторов Gado К. and Gigler G. в развитии зимозано-вого отека ведущая роль принадлежит гистамину, серотошшу и JIT [146]. Наиболее высокую активность на данной модели имел смешанный ингибитор ЦО/ЛО - BW-755 С на пике развития отека в контроле на третий и четвертый час. Гель анальбена оказывал аналогичное влияние на развитие зимо-занового отека, что может указывать на возможное угнетающее влияние препарата на синтез ЛТ. В то же время эффективность геля диклофенака натрия и нимулида, выраженных ингибиторов ЦОГ, на модели зимозанового отека ниже, чем аналогичная на модели каррагенинового отека.

Выраженная антиэкссудативная активность всех препаратов на модели гистаминового отека свидетельствуетоб их способности угнетать активность гистамина и вызванных им экссудативных явлений, или, за счет угнетения ПГ, синтез которых может инициироваться изначально экзогенным гистами-ном.

На модели каолинового отека, в развитии которого ведущая роль принадлежит кининам, наиболее высокую антиэкссудативную активность на протяжении всего периода исследования оказывал гель анальбена, что свидетельствует о значительном его влиянии на активность кининов. Аналогичное действие оказывал и гель диклофенака натрия. Менее выраженный эффект был характерным для вещества BW-755 С. Эффективность эмульсии анальбена (2,5%) была ниже, чем геля, что еще раз показывает преимущество геле-вой основы в обеспечении длительного эффекта.

Анализ и сравнение выраженности антнэкссудативной активности 2,5% геля анальбена с эффектами швестных препаратов - геля диклофенака натрия, иимулида и модельного вещества BW-755C с щвестными мехашомами действия, свидетельствует об угнетающем влиянии анальбена на активность гистамина, кшшнов, ПГ и J1T, что наиболее выраженно проявляется при использовании препарата в виде геля.

Установленное на моделях отеков угнетающее влияние эмульсии и геля анальбена на активность гистамина, кшшнов, ПГ и J1T было подтверждено и при оценке анальгетической активности на модели уксуснокислых корчей у мышей. Внутрибрюшинное введение уксусной кислоты в качестве альгогена способствует высвобождению кшшнов и ПГ, вызывающих сснсибилизацию болевых периферических рецепторов, в результате чего происходят непроизвольные сокращения брюшных мышц (корчи) [29, 55] . Гель анальбена проявил выраженное анальгетнческое действие, что достоверно превышает эффект геля диклофенака натрия.

На основании полученных результатов при изучении особенностей ан-тиэкссудативной активности и анальгетического действия, а также, учитывая наиболее приемлемые технологические аспекты лекарственной формы в виде геля, для дальнейших исследований был выбран 2,5% гель анальбена.

Дальнейшие исследования были посвящены изучению влияния геля анальбена 2,5% в сравнении с гелем диклофенака натрия (1%) на альтератнв-ную и пролиферативную фазы воспаления, протекание которых во многом предопределяет исход воспалительного процесса.

Альтеративное воспаление после подкожного введения уксусной кислоты характеризовалось максимальным развитием на 6-7 дни после вскрытия язв. Об этом свидетельствовали изучаемые показатели животных из группы контрольной патологии. Наибольшая площадь язв (3,06±0,36 см2) наблюдалась на 7-ой день после вскрытия. Подтверждением острого воспалительного процесса были изменения гематологических показателей у животных из группы ко1Гтролыюй патологии по сравнению с шггактными: отмечался выраженный лейкоцитоз, снижение времени свертывания крови и уровня эритроцитов.

Динамика изученных биохимических показателей в группе контрольной патологии свидетельствовала о развитии альтеративно-деструктивных процессов. Так, наблюдали достоверное по отношению к шггактному контролю повышение мочевины в сыворотке крови, АсАТ- и АлАТ-ферментсмию, указывающую на усиление цитолитических процессов, а также повышение уровня ТБК-реактантов (2-й, 6-й, 10-й дни), свидетельствовавшего об итенсификации иерекисного окисления липидов. Исследуемые препараты по-разному влияли на изучаемые показатели. Оба препарата достоверно уменьшали выраженность лейкоцитоза и способствовали (недостоверные отличия) положительной динамике уровня мочевины. Под влиянием геля анальбена происходило достоверное снижение как уровня АсАТ - показателя мышечного цитолша, так и уровня АлАТ -показателя печеночного цитолиза на протяжении всего срока исследования, что указывает на лечебное действие препарата.

У животных, леченных гелем диклофенака натрия на 6-й и 10-й дни, уровень АсАТ и АлАТ был таким же высоким, как и в группе контрольной патологии, что свидетельствует о возможном резорбтивно-токсическом действии препарата, вследствие повышенного всасывания через большую площадь раневой поверхности.

Гель анальбена, в отличие от геля диклофенака натрия, оказывал более выраженное ингибирующее влияние и на процессы ПОЛ, о чем свидетельствуют достоверные отличия этих показателей на 10-й день лечения.

О преимуществе антиальтеративного действия геля анальбена над референс-препаратом свидетельствовали и результаты гистологического исследования. Было установлено, что на 6-ой — 15-ый дни после вскрытия язвы спонтанного активного заживления дефекта не происходит. В пограничных с дефектом участках «здоровой» кожи, подлежащим к ним подкожном жировом и мышечном слоях на протяжении всего периода наблюдения сохраняется различной выраженности воспалительные явления.

Гель анальбена уменьшал проявления воспаления в пограничных с язвой участках кожи, в подкожном жировом и мышечном слоях. В результате применения геля анальбена в определенной степени стимулировалось созревание грануляционно-фиброзной ткани, заполняющей дефект, более отчетливо проявлялась контракция, процессы эпителизации.

Гель диклофенака натрия наиболее заметно проявлял положительное действие на состояние тканей язвенного дефекта кожи крыс и пограничных с ним участков в первые шесть дней применения. В этот период сравнительно с контрольной патологией снижена была в объемном выражении глубина дефекта. В последующие дни лечения (10-15-й) действие геля диклофенака натрия было менее выражено или отмечали усугубление течения процесса заживления. Эти результаты подтверждаются данными литературы о слабом антиальтеративном действии сильных ингибиторов синтеза ПГ [111], некоторые из последних, например ПГЕ, при хроническом воспалении обладают противовоспалительной активностью [55].

Полученные результаты планиметрических, биохимических и гематологических показателей на модели асептического альтеративпого воспаления показали, что гель анальбена оказывал более выраженное лечебное действие на течение альтеративпого воспаления, чем гель диклофенака натрия, что проявилось положительной динамикой изучаемых показателей. При этом преимущестом геля анальбена по сравнению с гелем диклофенака натрия является отсутствие резорбтивно-токсического действия. Это объясняется особенностями механизма противовоспалительного действия анальбена, который связан с тем, что подавление синтеза ПГ не является ведущим компонентом [105], в отличие от механшма диклофенака натрия.

С особенностями механизма действия связано и более выраженное антиальтеративное действие геля анальбена по сравнению с гелем диклофенака, поскольку сильные ингибиторы ЦОГ обладают слабыми антнальтера-тивными свойствами [111]. Усиление реиаративных процессов под влиянием геля апальбена обусловлено еще и антиоксидантными свойствами препарата [105], что обеспечивает стабилизацию клеточных мембран, снижение апьтеративных явлений и активацию процессов регенерации.

Изучение геля апальбена на пролиферативную фазу воспаления показало, что гель апальбена проявляет умеренное антипролиферативное действие на уровне препарата сравнения геля диклофенака натрия.

Таким образом проведенные исследования позволили установить, что 2,5% гель апальбена обладает выраженным противовоспалительным, аналь-гетическим, антиальтеративным и антипролиферативным действием. По выраженности антиальтеративного эффекта и отсутствию резорбтивно-токсического действия гель апальбена превосходит препарат сравнения - гель диклофенака натрия (ФК «Здоровье»).

Установленные фармакодинамические свойства геля апальбена послужили предпосылкой изучения его эффективности на модели адыовшггного и неспецифнческого артрита у крыс, включая оценку его влияния на состояние соединительнотканных структур сустава. Последнее представляет практический интерес, поскольку известно, что классические НПВС наряду с выраженным положительным противовоспалительным и анальгетическим эффектом, при лечении артритов и артрозов оказывают зачастую отрицательное влияние на состояние хрящевой ткани пораженного сустава, что усугубляет течение заболевания [78,79]. Среди известных НПВС, диклофенак натрия обладает хондронейтральными свойствами [79], что и послужило основанием для выбора его в качестве препарата сравнения.

В результате локального лечения 2,5% гелем апальбена и препаратом сравнения экспериментального АА наблюдалось уменьшение как местной воспалительной реакции — отека лапы, так и общей воспалительной реакции организма леченных животных по сравнению с животными группы контрольной патологии. Так, под действием препаратов отмечалось уменьшение выраженности лейкоцитоза, снижение СОЭ, уровня общего белка в крови и показателя интенсивности воспалительного процесса - активности щелочной фосфатазы. По сравнению с группой контрольной патологии динамика изучаемых показателей под влиянием геля анальбена и геля диклофенака натрия имела более благоприятную тенденцию.

Количественный анализ процесса экскреции аминокислоты оксипро-лина с мочой у экспериментальных животных дал возможность судить о структурных изменениях соединительной ткани при экспериментальном ревматоидном артрите. Содержание оксинролина в крови и моче тесно связано с состоянием обмена коллагена. Оксипролин специфичен для коллагена и его выделение из организма свидетельствует об интенсивности деструктивных процессов в соедишггелыютканных структурах суставов [90].

2,5% гель анальбена на модели адъювантного артрита у крыс уменьшает выраженность местной воспалительной реакции - отека лап, а также снижает проявление общего воспалительного процесса, уменьшая уровень лейкоцитоза, СОЭ, активности щелочной фосфатазы н уменьшает проявления нарушения соединительной ткани, что подтверждается гистологическими исследованиями голеностопных суставов крыс.

Гель анальбена способствовал сохранению неповрежденной поверхности суставного хряща; препятствовали развитию паннуса; уменьшению разрастания грануляционной ткани; отсутствию деструкции компактного слоя кости. В целом микроскопическая картина сустава животных, леченных гелем анальбена, соответствовала таковой у крыс, леченных гелем диклофенака натрия.

При лечении животных с неспецифическим артритом коленного сустава гель анальбена способствовал снижению воспаления в периартикулярных тканях, уменьшал выраженность деструктивных нарушений, которые локализованы в основном в краевых отделах мыщелков, уменьшал толщину синовиальной мембраны, снижая отек.

Под влиянием препаратов геля анальбена и геля диклофенака натрия наблюдали положительные изменения изучаемых клинических и биохимических показателей, что свидетельствует об их эффективности на данной модели. Наблюдали снижение выраженных маркеров интенсивности воспалительного процесса: СОЭ, количества лейкоцитов и активности щелочной фосфатазы по сравнению с показателями животных группы контрольной патологии. Уровень сиаловых кислот в обеих группах леченных животных был достоверно ниже, чем в группе контрольной патологии, но не достигал уровня показателей интактных животных, как и другие показатели.

Эффективность геля анальбена на данной модели соответствует активности геля диклофенака натрия.

Таким образом, результаты исследований, которые представлены в этой работе, свидетельствуют, 1гго 2,5% гель анальбена - новый препарат из группы НПВС для локальной терапии воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата, обладает противовоспалительным, анальгетическим, антиальтеративным и антипролиферативным действием, эффективен при лечении экспериментальных артритов на уровне геля диклофенака натрия. При этом не оказывает угнетающего влияния на состояние соединительнотканных структур сустава и хрящевой ткани, не оказывает системного резорбтив-но-токсического действия. Последнее позитивно отличает гель анальбена от геля диклофенака натрия при равной выраженности противовоспалительного эффекта и более выраженных репаративных свойствах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Камаль, Туфик Эль-Дилати, 2005 год

1. Авруцкий М.Я., Смольников П.В., Ширяев В.С. Стадол альтернатива наркотических анальгетиков. -М.: Ультра-Мед, 1994. - 140 с.

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия М.: Медицина, 1990.384 с.

3. Алексеева Л.И. Современные подходы к лечению остеоартроза // Русский мед. журн. 2003. - №4 (176). - С.201- 205.

4. Артемьев И.Ю., Даринский Ю.А., Сологуб М.И. Гипотеза о возможном механизме действия болеутоляющих средств на уровне нейрона // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1992. - Т. 55, № 1. — С. 16-18.

5. Безугла Н.П. Юннжо-фармаколопчне обгрунтування застосування нового ненаркотичного анальгетика анальбену для л!кування ревма-то'щного артриту та деформуючого остеоартрозу. Автореф. . канд. мед. наук,- К., 2002.- 16 с.

6. Белоусов ЮБ., Гуревич К.Г Безопасность ОТС анальгетиков-антипиретиков для приема внутрь //Качество клинической практики. -2002.-№4.-С. 103-107.

7. Бенца Т. Оптимизащя лжування хворих на ревматощний артрит Í3 сис-темними проявами /АШки. 2003. - №9. - С. 15 - 18.

8. Боль и аналгезия./ М.Л.Машфорд, М.Г.Купер, М.Л.Кохен и др.- М.; 2004.- С. 488.

9. Борисова Е.О. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных средств // В мире лекарств. — 1999. №3-4. - С.56 - 60.

10. Ю.Брагин Е.О. Нейрохимические механизмы регуляции болевой чувствительности. М.: Изд-во УДН, 1991. - 248 с.

11. Бунчук H.JI Нсстероидиые противовоспалительные препараты в лечении ревматоидного артрита //Клиническая фармакотерапия. 1994- - №3. С. 42-45.

12. Верткин A.JI., Захарченко М.И., Полосьянц О.Б. Фармакологическое действие и безопасность современных НПВС при лечении больных ос-теоартрозом //Международный мед. журн. 2000. - №4. -С. 107 - 110.

13. Вивчення фармакокшетики нового ненаркотичного анальгетика аналь-бену/Л.В.Яковлева, О.М.Шаповал, I.I.CepiKOBa, Н.П.Бсзугла // Kjiininna фармацш. -1999.- Т. 3, № 3. С.96-98.

14. Викторов А.П. Селективная иигнбиция изоформ циклооксигеназы: новый подход к изысканию эффективных и безопасных нестероидных противовоспалительных препаратов // Еженедельник „Аптека". 1997. -№3. — С.4.

15. Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов //Вопросы мед. химии. 1989. - №4.-С. 7-19.

16. Внутренние болезни: Учебник /Под ред. Ф.И.Комарова, В.Г.Кукеса, А.С.Сметнева. 2-е шд, перераб. и дон. - М.: Медицина, 1990. - С. 476-508.

17. Воспаление. Руководство для врачей / Под ред. В.В.Серова, B.C. Пау-кова. М.: Медицина, 1995. - С. 574-580.

18. Вплнв нового препарату "Анальбену" та нестерощних протшапальних препарат р1зних поколшь на функцюналышй стан печшки здорових mypiB / Л.В.Яковлсва, О.О.Герасимова, О.Ю.Кошова, О.М.Шаповал // Клнпчна фармащя. 2004. -Т.8, № 2. - С. 43-46.

19. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ,- М.: Медицина, 1974.- 123 с.

20. Головач I.IO. Ревматощний артрит та остсопороз: внлив активност! запального процесу та тривалост1 nepeöiry захворювання //Практична медицина. 1999. - №1-2. - С.70 - 74.

21. Гольцсв А.Н., Останкова JI.B., Рассоха И.В. Вклад апоптоза в патогенез ревматоидного артрита. Возможные пути управления процессом //Проблемы криобиологии. -2002. №3. - С.52-58.

22. Горяев Д.В. Возможности локального применения диклофенака при заболеваниях суставов: гель Диклоран Плюс //Русский мед. журн. 2002. — Т.10, №22. -С. 1031-1033.

23. Гришина Е.И. Современные тенденции в терапии ревматоидного артрита //Укр. мед. часопис 1998.- №2 (4). - С. 113 - 117.

24. Гуревич К.Г. Некоторые аспекты применения нестероидных противовоспалительных средств в неврологии. // Фарматека. 2004. - №8. - С. 38-41.

25. Денисов Л.И.,Астахова Т.А. О некоторых механгамах действия индо-метацина при ревматюме// Вопр. ревматтма.-1993.-№ 2.-0.43-47.

26. Дзяк Г.В. Несгероидные противовоспал1ггельные препараты: новые представления о мехашоме действия и новые возможности //Лжування та д1агностика. -1997. №3. - С. 12-16.

27. Дзяк Г.В., Викторов А. Л., Гришина Е.И. Нестероидные противовоспалительные препараты. К: Морион, 1999. - 122 с.

28. Диагностика и консервативное лечение заболеваний и повреждений опорно-двигательной системы /А.А.Корж,В.П.Черных, В.А.Фшшпенко, Н.В.Дедух, И.А.Зупанец, А.Н.Хвисюк, Т.Н Гращенкова.-Х.: Основа, 1997. 88 с.

29. Доклнпчш дослщження л1карських засоб1в. Метод, рек./ За ред. Чл.-кор. АМН Украши О.В.Стефанова.- К., 2001. -С.139-152.

30. Дормидонтов H.H., Коршунов Н.Й., Фрщен Б.Н. Ревматоидный артрит. -М.: Медицина, 1981. 176с.

31. Дьячкова А.Я. К определению оксипролина в моче //Лабораторное дело.- 1979.-№9.- С.532.32.3ахаревскнй A.C. Влияние некоторых прошводных индола на нервную систему: Днсс. канд. мед. наук,- Минск, 1962.- С. 78-80.

32. Иванов Ю.И., Погорелюк Р.Н. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программе.- М.: Медицина, 1990.- 224с.

33. Игнатович Л.Г., Фрейсманис Л.Ф. Простагландины и злокачественные новообразования (обзор) // Хим.-фармац. журн.-1990.' № 11-В С. 4-10.

34. Избранные лекции по клинической ревматологии /Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Вунчука. М.'.Медицина, 2001. - 272 с.

35. Интенсивная терапия ревматических заболеваний. Пособие для врачей. Под ред. В.А. Насоновой. Москва, Изд. «МИК».- 2001 - 40 с.

36. Интенсивная терапия рефрактерных форм ревматоидного артрита /Е.А.Асеева, С.К.Соловьев, Ю.В. Суханов //Лечащий врач. — 2000. -№9. — С.26-29.

37. Камышников B.C. Справочник по клипико-биохимической лабораторной диагностике: В 2 т.- Минск: Беларусь, 2000,- Т. 1.- 495 с.

38. Камышников B.C. Справочник по клипико-биохимической лабораторной диагностике: В 2 т.- Минск: Беларусь, 2000.- Т. 2.- 463 с.

39. Карпенко О.Я. Пошук нових нестерощних протщапалышх засоб^в та ненаркотичних анальгепшв в ряду похщних карбонових кислот: Авто-реф. . канд. фармац. наук.- X., 1995.-24 с.

40. Карпенко О.Я., Шаповал О.М. Бюлопчна актив1нсть похщних бензойно!' кислоти// Фармаком. 1996. - № 4/5. - С. 37-39

41. Клебанов Б.М. Фармакологическая регуляция воспаления: современные проблемы и перспективы развития// Эксперим. и клинич. фармакология. 1992. - Т. 55, № 4. - С. 4-8.

42. Клименко H.A. Медиаторы воспаления и принципы противовоспалительной терапии // Врачебная практика. — 1997. № 5-6. - С. 3-9.

43. Климнюк Е.В. Сезонные особенности гепатотоксичности НПВС// Фармакология: состояние и перспективы исследований: Тез. докл. VI съезда фармакологов Укр. ССР-Харьков, 1990.-С. 141-142.

44. Юшичш лабораторш методи дослщження: Навч. noci6./ I.A. Зупанець,

45. B.Ф. Москаленко, C.B. Мююрьова та in.- X.: Вид-во НФАУ; Золот1 сторшки, 2001 178 с.

46. Коваленко В.М. Стан ревматологи в Укра'ци: медико-соц1альш аспекти та напрямки подальшого розвитку //Украшський ревматолопчний журнал. 2002. - №2. - С. 3-8.

47. Коваленко В.II. Локальная терапии в комплексном лечении ревматических воспалительных заболеваний суставов //Нацюналышй конгрес ревматолопв Украши. К., 1997. - С 147.

48. Коваленко В.Н., Борткевич О.П. Остеоартроз. К.:МОРИОН. - 2003.1. C. 320.

49. Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В. Бихимические исследования в клинике. М.: Элиста «Джангар».- 2001.- 216 с.

50. Курський М.Д. Кучеренко С.М. Бюмембранолопя. К.: Вшца школа, 1993.-260 с.

51. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник/ В.В.Меньшиков, Л.П.Делекторская, Р.П. Золотницкая и др.: Под ред. В.В.Меньшикова.-М.: Медицина.- 1987,-С. 122, 179-180.

52. Левенсць В.М. Деформуючий артроз. Сучасш погляди на проблему // Проблема остеологи- 1999. Т. 2, № 1. - С.49-51.

53. Лекарственная терапия воспалительного процесса: Экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов./ Я.А.Сигидин, Г.Я.Шварц, А.П.Арзамасцев, С.С.Либерман -М.: Медицина, 1988.-240 с.

54. Лиманский Ю.П. Физиология боли. Киев- 1986. - С. 96.

55. Луцевич А.П., Бендер К.И., Купчиков В.В. Фармакологический эффект нестероидных противовоспалительных средств и взаимодействие их с белками плазмы крови //Клиническая фармакология — 1992. Т.55., №2.- С.68-74.

56. Майоров М.В. Применение НПВС в гинекологической практике //Провизор. -2001. -№23. С.40-41.

57. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление / АМН СССР. М.: Медицина, 1991.-272 с.

58. Медведь М., Шарасва М. Безпечшсть шпбггор1'в ЦОГ-2: питания зали-шаеться вщкритим /Лесник фармакологи та фармацн. 2003. - №2. — С.19-21.

59. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники. М.: Медицина, Ленингр. отд. - 1969. - 424 с.

60. Месулщ при лшуванш артоз1в: Метод, рек./ Корж М.О., Москаленко В.Ф., Фшпенко В.А. та ш.//-Харк1в. 1998. - С. 14.

61. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ /Ф.П.Тринус, Б.М.Клебанов, В.И.Кондратюк и др. М., 1983,- 15 с.

62. Муравьев Ю.В. Решает ли проблему безопасного применения НПВП усиление их селективности //В мире лекарств. 2001. - №2. - С.37 - 40.

63. Насонов Е.Л, Насонова В.А. Фармакотерапия боли: взгляд ревматолога.// Consilium mcdicum. 2001.- Т. 2.- №12. - С. 509-514.

64. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине).- М.,2000 262 с.

65. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы //Русский мед. журн, — 2002. -Т. 10, №4.-С. 206-212.

66. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)-2, решенные и не решенные проблемы //Клиническая фармакология и терапия. 2000. -№1. - С.57-64.

67. Насонов Е.Л. Целебрекс — доказанная эффективность и безопасность // Провизор . 2001.-№23 - С.42-44.

68. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов HJI. Селективные ингибиторы цик-лооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека // Тер. архив. 1998. -№ 5. - С. 8-14.

69. Насыров Х.М. Механизмы действия антифлогистиков как основа изыскания новых противовоспалительных средств: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Казань, 1986. - 44 с.

70. Насыров Х.М., Кондратенко З.М. К прооксидантному действию медиаторов воспаления// Пат. физиология и эксперим. терапия. —1992. № 3. -С. 12-14.

71. Ненаркотические анальгетики и поражения слизистой оболочки пищеварительного тракта / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин, Н.Л.Макарьянц,

72. B.А.Усенко // Провизор. 2000. - №13.-С.38.

73. Нестерощш протизапалын засоби в лжуванш ревматичних захворю-вань суглоб1в: Метод, рек. / Н.М. Шуба, ГЛ. Лисенко, Д.Б. Шолахова,

74. B.Поворознюк, О. Шеремет, Н. Григорьева и др. //Доктор. 2002. - №5. - С.40-49.78.0стеоартроз. Консервативна терашя /За ред. М.О. Коржа, Н.В.Дедух,

75. ГА.Зупанця. -X.: Прапор, 1999. 336 с. 79.0стеоартрозы. Пути фармакологической коррекции /Н.В.Дедух, И.А.Зупанец, В.Ф.Черных, С.М. Дроговоз. - X.: Изд-во «Основа» при Харьк. ун-те., 1992. - 140 с.

76. Пасечников В.Д., Бобрышев Д.В., Витковский Ю.В. Нестерондные гас-тропатии: опыт использования Артротека // Medical Market. 1997. -№25. — С.46 — 47.

77. Патологическая фшиология / Под ред. А.Д. Адо, В.В. Новицкого. -Томск, Изд-во Томского ун-т, 1994. С. 152 - 177.

78. Поворознюк В.В. Використання нестерощних протизапалышх засоб1в для локально! терапп при захворюваннях юстково-м'язовоТ системи //Медична газета „Здоров'я Укра'пш". 2004. - № 1-2. - С.24 — 25.

79. Поворознюк В.В. Остеоартроз // Мистецтво лжування. 2004. - №3. —1. C. 16 -23.

80. Подплетняя Е.А., Мамчур В.И. Антиоксидантный механизм реалюа-ции фармакологических эффектов нестероидных противовоспалительных средств //Журнал АМН УкраТни. -2004.-Т.10, №2. С. 301 - 312.

81. Препарат Нимесил растворимая форма селективного ингибитора ЦОГ-2 в лечении больных с дегенеративными заболеваниями суставов

82. В.Коваленко, Н.Шуба, А.Галицкая и др.// Лжи УкраТнм.- 2001. №7-8. - С.41-42.

83. Продукция интерлейкииа-2 мононуклеарными клетками периферической крови у больных ревматоидным артритом / В.А. Мазуров, A.M. Лила, В.А. Шелухин и др. //Клиническая медицина. 1991. - Т.69. -№3. - С. 89-91.

84. Пшенникова М.Г. Защитная роль простагландинов при повреждающих воздействиях // Вопр. мед. химии. 1991. - № 2. - С. 54-58.

85. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: руководство для практических врачей / Под общей ред. В.А. Насоновой, Е.А. Насонова. -М.: Литтера., 2003.-507 с.

86. Ревматоидный артрит. Диагностика и лечение /Под. ред.

87. B.Н.Коваленко. К.:Морион, 2001. - 232с.

88. Саратиков A.C., Венгеровский А.И., Прищеп Т.П. Адыовантная болезнь. -Томск: Изд-во Том. Ун-та., 1983 103 с.

89. Секамова С.М., Копьева Т.Н. Суставы /В кн.: Воспаление. Руководство для врачей. Под ред. В.В.Серова, В.С.Паукова. М.:Медицина, 1995.1. C. 574-580.

90. Сигидин Я.И., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит М.: Анко, 2001.-328с.

91. Скакун Н.П., Климнюк Е.В. Экспериментальная фармакотерапия поражений печени, вызванных индометацином// Фармакол. и токсикол. — 1990.-Т. 53, №6. -С. 50-52.

92. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диальде-гида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Современные методы в биохимии. Под ред. В.Н.Ореховича.- М.: Медицина, 1977.- С. 66-68.

93. Страчунский Л.С., Козлов С.Н, Нестероидные противовоспалительные средства. Смоленск, 1997. - 70 с.

94. Тер-Вартаньян С.Х., Яременко О.Б. Месулнд в лечении псориатической артропатин и реактивного артрита //Провизор. 2002. - №23. - С.45 - 46.

95. Ткачова О.В. Експериментальне вивчення протизапальних та репара-тивних властивостей мазей альтаново'12% та лшовгг, створених на ochobî субстанцШ природного иоходження: Автореф. дис. канд. фармац. наук. -X., 2003.-20 с.

96. Токсиколопчна характеристика анальбену / Л.В.Яковлсва, О .Я. Карпенко, О.М. Шаповал, В.В. Чшткшата in. // Внлшк фармацп. 1995.- № 3-4. -С. 119-122.

97. Торможение развития опухолей ортофеном./ В.Т.Беспалов, Д.Н.Троян, А.С.Петров и др. // Химико-фармац. журнал. 1990.- Т.24, № 7. - С. 8687.

98. Тринус Ф.П., Бухтиарова Т.А. Фармакологический анализ участия мо-ноаминергических систем в механизме аналгсзирующего действия НПВС.// В кн.: Фармакология и токсикология.- Киев, 1989.- Вып. 24.- С. 89-92.

99. Фармакоэкономическая оценка лекарственной терапии ревматоидного артрита /Л.И.Лаврентьева, А.Л.Хохлов, С.В.Мальцева, П.Ю.Носов //Фармация.- 2001.- №6. С.7-9.

100. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГЭОТАР. - Медиа. - 2005. - 736 с.

101. Хрящ./ В.Н.Павлова, Т.Н. Копьева, Л.И.Слуцкий, Г.Г.Павлов- М.: Медицина, 1988.-320 с.

102. Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Васин М.В. Физиологическая роль и фармакологическая коррекция эффектов простаноидов и лейкотриенов// Фармакология и токсикология. 1990. - Т. 53, №6- С. 64-71.

103. Шаповал О.М. Пошук та фармаколопчне вивчення нового ненаркотич-ного анальгетика похщного бензойно'Г кислоти: Автореф. дис. . канд. бюл. наук. - Одеса, 2002. - 20 с.

104. Шварц Г.Я. Современные нестероидные противовоспалительные средства: Монография. -М.: Реафарм, 2002. -40 с.

105. Шостак II. А., Логинова Т.К. Современные представления о проблеме лечения ревматоидного артрита IIВ мире лекарств (клиническая фармакология и фармакотерапия).- 2001.- №2. С.4-7.

106. Шуба Н.М. Оценка локальной терапии фастум гелем у больных ревматоидным артритом и остеопорозом //Фармаколопчний bíchuk. -1999-№2- С. 43-44.

107. Шуба Н.М. Раший ревматощний артрит: юншко-патофшолопчш аспек-тн //Мистецтво лжування — 2004. -№3. С. 12-15.

108. Ш.Яковлева Л.В. Изыскание и изучение новы^ нестероидных противовоспалительных средств производных дикарбоновых кислот: Автореф. дис. . д. фарм. п. - Купавна, 1992. - 58 с.

109. Яковлева Л.В., Шаповал О.Н. Изучение влияния нового ненаркотического анальгетика анальбепа на центральные механизмы боли // Фармаколопчний bícthiik. 1999. - № 2. - С.39-42.

110. Яковлева Л.В., Шаповал О.Н. Изучение гепатопротекторного действия анальбена // Marepíann наук. пра. респ. наук.-нракт. конф. Досягнення та iieBiipiineiii питания гастроентерологн: 7-8.04.98 P.-XapKÍB, 1998.-С. 224.

111. Яковлева Л.В., Шановал О.Н., Карпенко О.Я. К мехашвму действия нового ненаркотического анальгетика Анальбену //Фармаком.- 1995.- № З.-С. 12-15.

112. Яковлева Л.В., Шаповал О.М. Anani3 результате клинчних випробувапь лжарських upenapaTiB, розроблених в НФАУ// lOiiiiiniia фармащя. -2000.-Т.4,№2.-С. 41-45.

113. Яковлева Л.В., Шановал О.М. Вплив анальбену на процеси ПОЛ при гострому ексудативному запаленш // I конгрес свгговоГ федераци ук-ра'шськихтовариств: Тез. доп., 27-29 трав., м. Лыив, 1994.- С. 331-332.

114. Яковлева Л.В., Шаповал О.М. Пор1вняльна характеристика анальгетич-ноТ дн анальбену, анальгшу i вольтарену // Сучасш нроблеми фармакологи: Тез. доп. I нащонального з'1зду фармаколопв Украши, 27-29 ве-ресия 1995 р., м. Полтава.- Кшв, 1995.- С. 193-194.

115. American College of Rheumatology Subcommittee on osteoarthritis guidelines. Recommendations for the medical managent of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 update //Arthr. and Rhteum. 2000. - Vol.43.- P. 1905-1915.

116. Arachidonic acid derivatives and renal function in liver cirrhosis / G.Laffi, G.La-Villa, M.Pinzani, F. Marra, P.Gentilini // Semin. Nephrol. 1997. -Vol. 17, №6.-P. 530-548.

117. Aspirin-like drugs may blok pain independently of prostaglandin synthesis inhibition / K.Brune, B.A.Beck, G.Geissliger et al // Experimetntia. 1991. -Vol. 47, №3.-P. 257-261.

118. Balantyne J.C., Derslnvitz M. Non-steroidal antiinflammatory drugs for acute pain //Current Opinition in anaesthesiology. 1995.-№8. - P.461 -468.

119. Baumanm II, Gauldie J. The acute phase response // Immunol. Today. 1994. -Vol.15 -P. 74-80.

120. Bing B.J. Cyclooxygenase 2 inhibitors: Is there an association with coronary or renal events // Curr. Atherosclerosis. Report. 2003.-№5. -P. 114-117.

121. Boers M. NSAIDs and selective COX 2 inhibitors: competition between gastroprotection and cardioprotection //Lancet. -2001.-№ 357-P. 1222 -1223.

122. Brandt K. D., Doherty M., Lohmander L.S. Osteoarthritis, second edition. -Oxford university press. 2003. -№1-7. - P.74-99.

123. Brenann F, Maini RN. Role of cytokines in rheumatoid arthritis // Ann. Rev. Immunol. 1996. - Vol.14- P. 397-440.

124. Brooks P.M. Day R.O. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs differences and similarities //N. Engl. J. Med. - 1991.- Vol.324- P.1710-1725.

125. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of reccurent ulcer bleeding in patients with arthritis /K.L.Francis, M.D.Chan, C.T.Lawrence et al //N. Engl. J. Med. -2002. -Vol.347,№26. P. 2104 -2110.

126. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. / C.Bombardier, L.Laine, A.Reicin, et al. // N. Engl. J.Med. 2000. - Vol.343 - P. 1520-1528.

127. Cyclooxygenase in biology and disease. / R.N.DuBois, S.B.Abramson, L.Crofford et al. //PASEB J. 1998. - Vol. 12. -P. 1063-73.

128. Derek A. Willougbby, R. Moore Adrian, R.Paul Colvill-Nash COX-1, COX-2, COX-3 and future treatment of chronic inflammmatory disease //Lancet. — 2000. Vol.355- P.646-648.

129. Design and conduct of clinical trials in patients with osteoarthritis: Recommendations from task force of the Osteoarthritis Reserch Society / R.D.AItman, K.Brandt, M.C.I lochberg, R.W. Moskowitz // Osteoarthritis Cart. 1996. - Vol. 4 - P. 217 - 243.

130. Di Rosa M., Giround J.P., Willougby D.A. Studies on the mediators of the acute inflammatory response induced in rats in different sites by carragenen and turpentins//J.Pathol.- 1971. Vol.104, № 15.-P. 29.

131. Differential inhibition of human prostaglandin endoperoxide synthase-1 and -2 by nonsteroidal anti-inflammatory drugs / P.Patrignani, M.R.Panara, M.G.Sciulli, G.Santini, G.Renda, C.Patrono // J. Physiol. Pharmacol. 1997. -Vol.48, №4.-P. 623-631.

132. Effect of diclophenac sodium on the arachidpnic acid cascade / C.Ku Edmond, Warren Lee, II.V. Kothari // Amer. J. Ved. 1986. - Vol.80, № 4. - P. 18-23.

133. Europen convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. Council of Europe. Strasburg. -№123.-1986.-P.52.

134. Expression of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 in human breast cancer / H D.wang, D.Scollard, J.Byrne, E.Levine // J. Natl. Cancer. Inst. -1998. -Vol. 90, № 6. P. 455-460.

135. Feldman M., Alexander T. Do cyclooxygenase-2 inhibitor provide benefits similar to those of traditional nonsteroidal antiinflammatory drugs, with less gastrointestinal toxicity //Ann.Intern.Med. 2000. - Vol. 132. - P. 134 - 143.

136. Gado K., Gigler G. Zymosan inflammation: A new method suitable for evaluating new antiinflammatory drugs// Agents Actions. 1991. - Vol.32, №1/2. -P.l 19-121.

137. Hepatic protection by dimethyl prostaglandin E2 (DMPG) against acute abla-toxin Bi induced injury in the rat / B.D.Rush, K.F.Wilkinson, N.M.Nichols, R.Ochoa, M.N.Brunden, M.J. Ruwart // Prostaglandins. 1989. - Vol. 37, № 6. -P.683-693.

138. Huang W.T., Lin M.T., Won S.J. Mechanisms and sites of pyrogenic action exerted by staphylococcal enterotoxin A in rabbits// Neurosci. Letters. 1997. -Vol. 236, № l.-P. 53-56.

139. Hydroxyl radical scavenging activity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / M.Kataoka, K.Tonooka, T.Ando, K.Imai, T.Aimoto // Free Radic. Res. -1997. Vol.27, № 4. - P. 419-427.

140. Immunopharmacological studies on collagen-induced arthritis in dark Agouti (DA) rats / H.Kamada, M.Goto, S.Matsuura, Y.Takaoka, H.Nagai // Jpn. J. Pharmacol. 1997. - Vol. 74, № 4. - P. 313-22.

141. Improved non-steroid anti-Inflammatory drugs. Cox-2 enzyme inhibitors. / Eds.: Vane J./ Kluwer Academic Publishers and William Harwev Press. -1996.-248 p.

142. Insel P.A. Analgetic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs employed in the treatment of gout / The pharmacological basis of therapeutics. -VcGraw-Yill.- 1996. P. 617-657.

143. Interpreting the clinical significance of the differential inhibition of cyclooxi-genase-1 and cyclooxigenase-2 / P.Brooks, P. Emery, J.E. Evans, et al //Rheumatol. 1999. -№38. - P.779-788.

144. Jilly F. Erns, Stacia Ka. Kargman, Josef A. Macini. 5-Lipoxygenase activating protein (FLAP): target of leukotriene synthesis inhibitors MR 886 and MK 591// World congress inflammation (Abstract book), October 10-15, - Vienna, Austria, 1993-P. 9.

145. Juni P., Rutjes A., Dieppe P. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional Non steroidal anti-inflammatory drugs? // DM J. 2002. - Vol.324. - P. 1287-1288.

146. Kimura Y. Morphological changes in the joint of rat by intra-articular injection of vitamin A // Nippon Seikeigeka Gakkai Zasshi. 1994. - Vol. 68. - N 7.-P. 572-584.

147. Konturex S.J., Brozowski T. Role of leukotrienes and platelet activating factor in gastric mucosal damage and repair // J. Physiology and Pharmacology. -1991.-Vol. 42, №2.-P. 107-135.

148. Louis C. Almekinders Anti-inflammatory treatment of muscular injuries in sport. An update of recent studies// Sports Med. 1999. - Vol.28., № 6. - P. 383-388.

149. Mature microglia resemble immature antigen-presenting cells / M.J.Carson, C.R.Reilly, J.G.Sutcliffe, D. Lo // Glia. 1998. - Vol. 22, № 1. - P. 72-85

150. Mukheijee D., Nissen S.E., Topol E.J. Risk of cardiovascular events associated with selective COX 2 inhibitors //JAMA. - 2001. - Vol.286. -P. 954959.

151. Myocrisin-mediated oxidative stress / J.Reglinski, D.E. Paterson, S.Latimer, J.M.Campbell // Clin-Chim-Acta. 1997. - Vol.268, №1-2. - P. 85-99.

152. Nonsteroidal drug selectives for cyclooxigenase-1 rather than cyclooxigenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis /

153. T.Warner, F.Giulianpo, I.Voinovic, et al //Proc. Nat. Acad. Sci USA. 1999. -Vol.96.-P. 7563-7568.

154. Page J. Henry Consuption of NSAIDS and the development of congestive heart failure in elderly patients: an underrecognition public health problem // D.Arch. Int. Med. 2000. - Vol. 160.- P. 777-784.

155. Peskar B.M. Leukotrienes in mucosal damage and protection //J.Physiol. Pharmacol. 1991. - Vol.42, №2. - P. 135 -145.

156. Peterson W.L., Cryer B. COX-1 Spaing NSA1D - is the enthusiasm justified? //JAMA. - 1999. - Vol.282.- P. 1961-1963.

157. Quantitative systematic review of topically applied non-steroidal antiinflammatory drugs / R.A.Moore, M.R. Tramer, D. Carroll et al //BMJ. -1998.-Vol.316.- P.333 -338.

158. Quin M.A., Gonaghan II.G., Emery P. The therapeutic approach of early intervention for rheumatoid arthritis: what is the evidence? // Rheumatology. -2001.-Vol. 40,-P. 1211-1220.

159. Rabasseda X. Nimesulide. A selective cyclooxygenase-2 inhibitor antiinflammatory drugs //Drugs of today. 1996. - Vol.46, Suppl.I. - P. 159-161.

160. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee / R.D.Altman, M.C.Hochberg, R.W. Moskowitz et al //Arthritis Rheum. -2000.-Vol.43.-P. 1905-1915.

161. Rossi G.R., Cervi L.A., Sastre D.A. Masih-DT Lack of involvement of nitric oxide in the macrophage-mediated inhibition of spleen cell proliferation during experimental cryptococcosis// Clin-Immunol-Immunopathol. 1998. -Vol.86, № l.-P. 16-26.

162. Schwab J.M., Schhluuesener H.J., Laufer S. COX-3: just another COX or the solitary elusive target of paracetamol? //Lancet 2003.- № 361-P. 981-982.

163. Selective inhibition of cyclooxygenase-2 by NS-398 in endotoxin shock rats in vivo/ N.Futaki, S.Takahashi, T.Kitagawa, Y.Yamakawa, M.Tanaka, S.Higuchi // Inflamm.Res. -1997. Vol. 46, №12. - P. 496-502.

164. Selective neutralization of prostaglandin E2 blocks inflammation hyperalgesia and interleukin-6 production in vivo / J.P.Portanova, Y. Z bang, G.D. Anderson et al //J. Exp.Med. 1996. -№ 184 (3). - P.883-891.

165. Sharma S., Sharma S.C. An update on eicosanoids and inhibitors of cyclooxy-genase enzyme systems// Indian. J. Exp. Biol 1997. - Vol.35, № 10. - P. 1025-1031.

166. Sprangler R. Receptor-targeted anti-rheumatic drugs of the future an overview// Rev. Esp. Rheumatol. - 1994. - Vol.20.- P. 283.

167. Strand F. Efficacy of COX-2 specific inhibition in musculoskeletal pain and inflammation: clinical update. COX-2 specific inhibition//Satellite symposium at 2000 National Sceince Mitting ACR- Philadelphia, 2000. P. 8.

168. The cyclooxygenase-2 inhibitors: safety and effectiveness /B.Kaplan-Machlis, B.Klostermeyer, //Ann. Pharmacoterapy. -1999. -Vol.33.-P.979-988.

169. Topical NSAIDs are better than placebo: safety, efficacy and therapeutic role NSAIDs must be clarified / M.Duerden, S.Barton, E.Johnstone, et al //BMJ. -1998.-Vol.317.- P. 280-281.

170. Vaananen P. M., Kelnan C.M., Pharmacological investigation of leukotrienes in the pathogenesis of experimental NSAID-gastropathy // Inflammation . -1992. Vol. 16, № 3. - P. 227-240.

171. Van Wauwe J.P., Goossens J.G. Arabinogalactan and deztrane induced ear inflammation in mice: differential inhibition Ili-antihistamines, 5-IIT-serotonin antagonists and lypoxygenase blockers // Agents Actions. 1989. — Vol.88, № 1/2.-P. 78-82.

172. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for the aspirin-like drugs //Nature. 1971. - Vol.46. - P. 232 - 235.

173. Vane J.R., Baklile Y.S., Botting R.M. Cyclooxygenases 1 and 2 //Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998. - №38. - P. 97-120.

174. Vane J.R., Botting R. M. The future of NSAID therapy: selective COX-2 inhibitors:// Clinical Practice. 2000. - № 54. - P. 7-9.

175. Vane J.R., Botting R.M. New insingts into the mode of action of antiinflammatory drugs//Inflamm.Res. 1995. -№44. - P. 1-10.

176. Winzeler S., Rosenstein B.D. Non-steroidal antiinflammatory drugs. A review //AAOHN.J. 1998. - Vol.46, №5. - P.253-259.

177. Yakovleva L., Shapoval O. Pharmacological properties of new non-narcotic analgetic analben// Abstracts of 2nd European Congress of Pharmacology, Budapest, Hungary, 3-7 July 1999. Paris: Elsevier, 1999. - P. 214.