РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПЕРОРАЛЬНЫХ ПРОЛОНГИРОВАННЫХ ГЕЛЕЙ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ АКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Бахрушина Елена Олеговна

• Бахрушина Елена Олеговна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Бахрушина Елена Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика НПВС

1.1.1. Характеристика нимесулида как ФС для разработки

14

ЛФ

1.1.2.Характеристика ибупрофена как ФС для разработки ЛФ

1.1.3. Механизмы действия нимесулида и ибупрофена

1.1.4. Фармакологические свойства нимесулида и ибупрофена

1.1.5. Анализ ЛФ нимесулида и ибупрофена, зарегистрированных на территории

18

Российской Федерации

1.2. Пероральные гели как ЛФ

1.3. Коррекция органолептических свойств ЛП

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ I

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы и реактивы

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методы исследования фармацевтических субстанций и вспомогательных

40

веществ

2.2.1.1.Метод прямой микроскопии в проходящем свете

2.2.1.2.Определение растворимости

2.2.1.3.Определение критической концентрации гелеобразования

41

матрицеобразующих полимеров

2.2.1.4.Определение критической концентрации мицеллообразования

2.2.1.5.Метод «shake-flask» для определения солюбилизирующего эффекта Soluplus® для ибупрофена

2.2.2.Методы исследования ЛФ

2.2.2.1. Исследование органолептических свойств

2.2.2.2. Методика определения рН водного извлечения

2.2.2.3. Исследование агрегативной устойчивости

2.2.2.4. Изучение реологических характеристик

2.2.2.5. Тест «Растворение»

2.2.2.6. Количественное определение нимесулида в пробах

2.2.2.7. Количественное определение ибупрофена в пробах

2.2.2.8. Коррекция органолептических свойств ЛФ

2.2.2.9. Количественное определение нимесулида в 11111 методом ВЭЖХ

2.2.2.10. Количественное определение ибупрофена в 11111 методом ВЭЖХ

2.2.2.11. Определение посторонних примесей методом ВЭЖХ в ППГ

2.2.2.12. Идентификация действующих веществ в ППГ методом ИК-

59

спектрофотометрии

2.2.2.13. Идентификация действующих веществ в ППГ методом

61

ВЭЖХ

2.2.2.14. Статистические методы анализа

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА III. Разработка состава и технологии ППГ нимесулида на основе

62

производных акриловой кислоты

3.1. Обоснование дизайна эксперимента по разработке ППГ нимесулида

3.2. Изучение физико-химических характеристик ФС нимесулида

3.3. Разработка состава и технологии ППГ нимесулида на основе КПН

3.3.1.Изучение свойств КПН

3.3.2. Разработка состава и технологии ППГ нимесулида с использованием КПН в

71

качестве гелеобразователя

3.3.3. Разработка состава и технологии ППГ нимесулида на основе комплексной

73

полимерной матрицы КПН

3.3.3.1.Изучение влияния концентрации КПН на биофармацевтические

73

характеристики перорального геля нимесулида

3.3.3.2.Изучение влияния типа модификатора вязкости на биофармацевтические характеристики перорального геля нимесулида на основе комплексной

полимерной матрицы КПН

3.4. Разработка состава и технологии ППГ нимесулида на основе сополимера

86

метакриловой кислоты с этилакрилатом

3.4.1. Изучение свойств Kollicoat MAE 100 P

3.4.2. Разработка состава и технологии ППГ нимесулида с использованием Kollicoat MAE 100 P в качестве гелеобразователя

3.4.3. Разработка состава и технологии 11111 нимесулида на основе комплексной

полимерной матрицы Kollicoat MAE 100 P

3.4.4 Изучение влияния концентрации Kollicoat MAE 100 P на

89

биофармацевтические характеристики перорального геля нимесулида

3.4.5. Изучение влияния типа модификатора вязкости на биофармацевтические характеристики перорального геля нимесулида на основе комплексной 94 полимерной матрицы Kollicoat MAE 100 P

3.5. Разработка состава и технологии 11111 нимесулида на основе редкосшитых

99

акриловых полимеров

3.6. Изучение реологических характеристик 11111 нимесулида

3.7. Математической моделирование профилей растворения экспериментальных

^^

образцов 11111 нимесулида

3.8. Коррекция вкуса полученных образцов 11111 нимесулида на основе

117

производных акриловой кислоты

3.9. Определение сроков годности экспериментальных образцов

121

нимесулида

3.10. Технологическая схема получения 11111 нимесулида на основе Kollicoat MAE

129

100 P

3.11. Разработка методик определения показателей качества

132

нимесулида

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ III

ГЛАВА IV. Разработка состава и технологии ШИ ибупрофена на основе

141

производных акриловой кислоты

4.1. Изучение физико-химических свойств ФС ибупрофена

4.2.Разработка состава и технологии ШИ ибупрофена на основе комплексной

147

полимерной матрицы КПН

4.3. Разработка состава и технологии ППТ ибупрофена на основе комплексной полимерной матрицы К1Н с добавлением Soluplus®

4.3.1. Определение наличия солюбилизирующего эффекта

4.3.2. Изучение Soluplus® в качестве стабилизатора агрегативной устойчивости

4.3.3 Изучение влияния типа модификатора вязкости на биофармацевтические характеристики перорального геля ибупрофена на основе комплексной 155 полимерной матрицы К1Н с добалением Soluplus®

4.4. Разработка состава и технологии ППГ ибупрофена на основе комплексной полимерной матрицы Kollicoat MAE 100 P

4.5.Изучение реологических характеристик 11111 ибупрофена

4.6. Математическое моделирование профилей растворения экспериментального образца ибупрофена

4.7. Коррекция вкуса образцов ППГ ибупрофена

4.8. Определение сроков годности экспериментального образца ППГ

168

ибупрофена

4.9. Технологическая схема получения ППГ ибупрофена на основе КПН

4.10. Разработка методик определения показателей качества ППГ ибупрофена

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ IV

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

EMEA - European Medicines Agency - основной орган Евросоюза, осуществляющим контроль за использованием лекарственных средств в Европе EPh - European Pharmacopoeia

SES - sweetness equivalency of saccharose - сладость, эквивалентная сахарозе

USP - Pharmacopeia of the United State

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГРЛС - Государственный реестр лекарственных средств

ГФ - государственная фармакопея Российской Федерации

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИК - инфракрасный (спектр, спектрофтометрия)

КПН - композиционный полимерный носитель

ЛВ - лекарственное вещество

ЛП - лекарственный препарат

ЛФ - лекарственная форма

МЛФ - мягкие лекарственные формы

НПВП - нестероидный (е) противовоспалительный (е) препарат (ы)

НПВС - нестероидный (е) противовоспалительный (е) средство (а)

ОФС - общая фармакопейная статья

ППГ - пероральный пролонгированный гель

УФ - ультрафиолетовый (спектр, спектрофотометрия)

ФС - фармацевтическая субстанция

ЦОГ - циклооксигеназа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПЕРОРАЛЬНЫХ ПРОЛОНГИРОВАННЫХ ГЕЛЕЙ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ АКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ»

ВВЕДЕНИЕ

Согласно государственной программе «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности», утвержденной президентом Российской Федерации на период с 2013 по 2020 год, перспективным направлением является разработка инновационных отечественных препаратов. Инновацией в сфере разработки ЛП может быть синтез новой ФС, исследование новых показаний к применению уже известных ЛВ, синтез новых химических субстанций, а также «инновационная стратегия» - изменение дозы и способа введения уже известной ФС. В отличие от синтеза новых фармацевтических субстанций, выход которых на фармацевтический рынок в форме ЛП может занимать до 20 лет, инновационные разработки в сфере дизайна и технологии лекарственных форм занимают, как правило 1 -3 года.

В настоящее время традиционно популярным остается пероральный способ введения лекарственных препаратов, основная часть которых представляет собой твердые лекарственные формы. Некоторые категории пациентов, страдающие дисфагиями различной этиологии, могут испытывать трудности с проглатыванием таких лекарственных препаратов, поэтому вынуждены принимать их с большим количеством жидкости. Данная проблема особенно актуальна в педиатрической и гериатрической практике. Чтобы избежать трудностей при глотании при пероральном приеме препарата, а также повысить удобство применения, возможно использовать в технологии лекарств для приема внутрь мягкие лекарственные формы. К таким лекарственным формам относятся гели, которые по структурно-механическим, биофармацевтическим и органолептическим характеристикам оптимально подходят для перорального применения. Использование гелей вместо традиционных твердых лекарственных форм позволит увеличить биодоступность лекарственного вещества, за счет того, что оно находится в тонко диспергированном или растворенном состоянии.

НПВС - одна из наиболее широко использующихся групп препаратов в

педиатрической и гериатрической практике для лечения широкого спектра

заболеваний, в связи с этим актуально расширение ассортимента препаратов

7

данной группы за счет создания новых ЛФ. Разработка ППГ НПВС позволит снизить ульцерогенное действие ЛВ в ЖКТ, обеспечить поддержание терапевтической концентрации ЛС в биологических жидкостях и тканях организма, снизить частоту проявления побочных эффектов, уменьшить кратность приема ЛП и, как следствие, повысить комплаентность терапии.

Степень разработки темы исследования. На основании изучения патентной базы Российской Федерации и научной литературы было показано отсутствие отечественных публикаций по теме разработки ППГ. При работе с базой Патентного ведомства США было установлено наличие около 20 патентов на пероральные гели. При анализе иностранной научной литературы обнаружено наличие исследований по разработке пероральных гелей с модифицированным высвобождением. Так, в Фармацевтическом университете Гифу (Япония) проводятся исследования по разработке пероральной гелевой матрицы на основе агара и каррагинана для создания лекарственной формы с контролируемым высвобождением. Несмотря на выше изложенное, следует отметить, что пероральные гели как лекарственная форма не описаны в ведущих фармакопеях и не выделены в рекомендациях FDA.

Цель и задачи исследования. Целью исследования является научно-обоснованная разработка состава и технологии ППГ нимесулида и ибупрофена на основе производных акриловой кислоты

Для достижения поставленной цели, необходимо решить следующие задачи:

• На основании анализа данных научных публикаций провести скрининг вспомогательных веществ, перспективных для создания ППГ нимесулида и ибупрофена;

• изучить физико-химические и технологические характеристики действующих и вспомогательных веществ;

• обосновать и разработать составы ППГ нимесулида и ибупрофена;

• изучить профили высвобождения ЛВ из пролонгированных гелей in vitro и установить факторы, влияющие на высвобождение;

• разработать технологию получения 11111 нимесулида и 11111 ибупрофена;

• определить показатели качества, разработать методики их анализа и установить нормы допустимых отклонений для разработанных лекарственных форм;

• исследовать стабильность 111 нимесулида и ибупрофена в процессе хранения для обоснования сроков годности препаратов;

• на основании результатов исследований разработать проекты нормативной документации: лабораторные регламенты, проекты нормативной документации на ЛФ.

Научная новизна. В результате проведенных исследований впервые разработаны стабильные при хранении пероральные гели нимесулида и ибупрофена с пролонгированным высвобождением. Осуществлен экспериментально-обоснованный выбор матрицеобразователей, модификаторов вязкости и стабилизаторов агрегативной устойчивости для получения ЛФ, обладающих оптимальными биофармацевтическими характеристиками. Изучено влияние количества матрицеобразователя, вида модификатора вязкости, стабилизатора на реологические и биофармацевтические характеристики 111 НПВС. Обоснованы нормируемые показали качества ППГ. Разработаны методики качественного и количественного анализа ЛФ нимесулида и ибупрофена методами ИК, УФ- спектроскопии, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Изучена стабильность разработанных ППГ нимесулида и ибупрофена методом «ускоренного старения».

Теоретическая и практическая значимость работы. Сформулированы методологические подходы к разработке ЛФ - ППГ. Обоснована перспективность использования в технологии пероральных мягких лекарственных форм (МЛФ) с пролонгированным высвобождением производных акриловой кислоты. Показана целесообразность контроля реологических характеристик пероральных МЛФ для выбора вида упаковки, условий производства, обоснованы условия изучения данного показателя качества. В результате проведенных исследований

разработаны состав и технология ППГ нимесулида, ППГ ибупрофена. Модифицированы аналитические методики определения НПВС в ЛФ. Разработаны нормативные документы - НД «Пероральный пролонгированный гель нимесулида, 1,0%», НД «Пероральный пролонгированный гель ибупрофена 2,7%», лабораторные регламенты на технологию получения ЛФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Результаты изучения физико-химических и технологических показателей качества нимесулида, ибупрофена и вспомогательных ингредиентов, используемых в исследовании.

• Результаты исследований по разработке и обоснованию составов ППГ нимесулида и ибупрофена.

• Результаты разработки технологии ППГ нимесулида и ибупрофена.

• Методики и результаты определения показателей качества разработанных ЛФ.

• Результаты изучения стабильности экспериментальных серий ППГ нимесулида и ибупрофена в процессе хранения.

Методология и методы исследования. Методологическую основу исследования составили труды российских ученых в области разработки научных основ получения лекарственных препаратов на основе высокомолекулярных соединений, в частности интерполимерных комплексов - В.А. Кеменовой, Р.И. Мустафина, К.В. Алексеева, Н.Б. Деминой, и др. В работе использованы методы фармакопейного анализа, включенные в Государственную Фармакопею РФ XIII издания, USP 38, EPh 8.0. При разработке ЛФ учтены рекомендации FDA.

При проведении исследования использованы:

• методы сравнительного документированного анализа, патентный поиск;

• фармакопейные методы анализа ЛФ;

• химико-фармацевтические методы: потенциометрия, УФ-спектрофотометрия, ИК-спектрофотометрия, высокоэффективная жидкостная хроматография;

• математические методы анализа и обработки результатов, полученных в ходе экспериментальной работы;

• валидацию методик проводили в соответствии с ОФС 1.1.0012.15 «Валидация аналитических методик».

Достоверность научных положений и выводов. При проведении экспериментальной работы использовано сертифицированное современное оборудование, методами статистической обработки установлена воспроизводимость и правильность результатов исследований, что позволяет считать их достоверными.

Апробация результатов исследования. Материалы научных исследований по теме диссертации были представлены на: II Международном молодежном форуме медицинских наук MedWays (Москва 26-27 ноября 2013 г), XXI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 7-11 апреля 2014 г), IX международной научно-практической конференции "Научные перспективы XXI века. Достижения и перспективы нового столетия" (Новосибирск, 13-14 марта 2015 г), IV научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы биофармации и фармацевтической технологии-2015» им. А.И. Тенцовой (Москва, 20-21 октября 2015 г), VI Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения-2015» (Санкт-Петербург, 2-4 декабря 2015 г), Всероссийской научно-практической студенческой конференции с международным участием «Медицинская весна» (Москва, 11 мая 2016 г), VI Международная конференции «ФизтехБио» (МО, Долгопрудный, 24-28 мая 2016 г), 7th International Conference on Science and Technology by SCIEURO (UK, London, 23-29 October 2016), 12th European Conference on Biology and Medical Sciences (Austria, Vienna, 5th December, 2016). Апробация диссертации состоялась

«7» февраля 2017 года на заседании кафедры фармацевтической технологии ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.

Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в постановке целей и задач настоящего исследования, их экспериментальной реализации, анализе и обобщении данных, изложении полученных результатов в виде научных публикаций. В работах, выполненных в соавторстве, автором проведена аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Автором лично проанализирована научная литература по данной теме, проведен патентный поиск, выбран состав и разработана технология получения пероральных пролонгированных ЛФ нимесулида и ибупрофена, а также предложены методики качественного и количественного анализа разработанных препаратов. Разработаны нормативные документы на «Пероральный пролонгированный гель нимесулида 1,0%», «Пероральный пролонгированный гель ибупрофена 2,7%».

Внедрение результатов исследования. Научно-практические результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре фармацевтической технологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. Сеченова Минздрава России дисциплины «Биофармация» (акт о внедрении №1.16 от 29.08.2016). Лабораторный регламент на производство Перорального пролонгированного геля нимесулида 1,0 апробирован в ООО «Алфарм» (акт о внедрении №01/16 от 18.01.2016).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 -технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 3 и 4 паспорта специальности технология получения лекарств.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01

- технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 3 и 4 паспорта специальности технология получения лекарств.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 216 страницах машинописного текста (основной текст 186 страниц) и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, списка литературы и приложений. Библиографический указатель содержит 179 наименования (из них отечественных

- 110, иностранных - 69). Приведено 94 таблицы, 87 рисунков.

Публикации. Основное содержание работы отражено в 20 публикациях, 8 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 2 -в журналах, индексируемых реферативной базой SCOPUS.

Глава I Обзор литературы

1.1. Общая характеристика НПВС

В настоящее время НПВП занимают одну из лидирующих позиций по частоте клинических назначений среди ЛП. Это связано с их терапевтическим эффектом -противовоспалительным, жаропонижающим, анальгезирующим - который позволяет успешно применять данные ЛП для лечения заболеваний различных нозологических групп. По данным статистики, более тридцати миллионов людей в мире ежедневно принимают НПВС, причем в сорока процентах случаев ЛП находят свое применение в гериатрической практике [54].

В течение последних тридцати лет ведется активная работа как в направлении синтеза новых ФС НПВС, так и в сфере разработки новых ЛП, сочетающих в себе эффективность с высокой переносимостью.

В решении задачи о повышении комплаентности лечения важнейшими факторами являются уменьшение побочных эффектов от приема ЛП и увеличение удобства его применения пациентом. В терапии ревматических и неревматических заболеваний опорно-двигательного аппарата, зачастую носящих хронический характер, особенно актуальной является разработка пролонгированных ЛФ нестероидных противовоспалительных средств, позволяющих уменьшить частоту приема, сбалансировать терапевтический эффект, снизить частоту проявления побочных реакций.

На российском фармацевтическом рынке по объему продаж среди НПВП несомненными лидерами являются ЛП диклофенака, ибупрофена и нимесулида [42-44]. Диклофенак, являясь одним из первых «классических НПВС», разработанный в 1966 году, специалистами часто называется «золотым стандартом» в лечении воспалительных заболеваний суставов. Однако, все еще являясь неотъемлемой частью терапии некоторых заболеваний, благодаря разработке новых ФС и их ЛП, диклофенак постепенно уступает в соотношении эффективности и безопасности лечения другим ЛС [15].

Объектом настоящей работы были выбраны нимесулид и ибупрофен, как наиболее популярные, после диклофенака, нестероидные противовоспалительные средства, относящиеся к различным группам, как по химическому составу, так и по отношению к селективности к ЦОГ. Препараты нимесулида относятся к препаратам рецептурного отпуска, а препараты ибупрофена - к безрецептурным [43,108].

1.1.1 Характеристика нимесулида как ФС для разработки ЛФ

Нестероидное противовоспалительное средство, производное сульфонамида -

нимесулид, был разработан в биохимической лаборатории ЗМ (подразделение

Riker Laboratories) и лицензирован в 1980 году. Впервые нимесулид начал

продаваться в 1985 году в Италии (где до настоящего времени он остается самым

продаваемым НПВП) и сейчас используется в 50 странах мира, и по данным на 2005

год, в мире было проведено 450 млн терапевтических курсов этого препарата

[43,44]. Наиболее обсуждаемым в отношении нимесулида является вопрос о его

гепатотоксичности. После оценки имеющихся данных EMEA было принято

решение рекомендовать ограничить использование нимесулида в странах Европы

курсом не более 15 дней в дозе, не превышающей 200 мг/сут, а потому изъять из

продажи все упаковки нимесулида, содержащие более 30 стандартных доз (в

таблетках или саше). Вопрос о необходимости принятия каких-либо мер,

связанных с публикацией решения EMEA, был предметом специального

обсуждения на ежегодной конференции Института ревматологии РАМН,

прошедшей в ноябре 2007 г. В ходе специального заседания были рассмотрены

российские и зарубежные данные, касающиеся гепатотоксичности нимесулида. По

мнению ведущих российских экспертов-ревматологов, отражающему позицию

Ассоциации ревматологов России (АРР), на сегодняшний день нет каких-либо

серьезных оснований для ограничения использования этого препарата в нашей

стране [43]. За последние годы многочисленными проведенными исследованиями

[42] было показано, что при кратковременном приеме нимесулида умеренное

повышение аминотрасфераз отмечается у 0,4% пациентов, а при длительном

приеме препарата (более 6 месяцев) достигает 1,5%. Эти изменения сопоставимы с

15

аналогичными данными при приеме ибупрофена и целекоксиба и значительно ниже, чем при приеме диклофенака.

Был также проведен ряд исследований по определению степени гастротоксичности нимесулида [42-45]. Было показано, что частота возникновения язв желудка у пациентов, принимающих нимесулида в 1,4 раза меньше, чем при приеме других НПВС.

1.1.2. Характеристика ибупрофена как ФС для разработки ЛФ

Ибупрофен является производным фенилпропионовой кислоты. Данное ЛВ разработано в 1962 году фармацевтической кампанией Boots, Великобритания, где был впервые зарегистрирован в 1968 году. Изначально ибупрофен применялся только как противовоспалительное средство для лечения ревматоидного артрита, но затем его стали позиционировать как безрецептурный препарат болеутоляющего и жаропонижающего действия [14, 80, 91]. В настоящее время ибупрофен входит в перечни основных лекарственных средств для взрослых и детей ВОЗ, а также в перечень жизненно необходимых и важнейших ЛП на 2016

год, утвержденный распоряжением Правительства РФ от 26 декабря 2015 г. N 2724-р.

1.1.3 Механизмы действия нимесулида и ибупрофена

Основной механизм действия НПВС (рисунок 1.1) заключается в угнетении синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ) [54].

Рисунок 1.1 Метаболизм арахидоновой кислоты Простагландины играют важную биологическую роль в организме:

1) являются медиаторами воспаления: накапливаются в очаге воспаления, вызывая отек, локальное расширение сосудов, экссудацию и миграцию лейкоцитов;

2) повышают чувствительность ноцирецепторов к медиаторам воспаления (гистамин и брадикинин) и механическому воздействию, тем самым снижая порог болевой чувствительности

3) сенсибилизируют гипоталамические центры терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкин-1), образующихся под влиянием микроорганизмов и вирусов [27, 54].

В организме циклооксигеназа представлена двумя изоферментами: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. При этом ЦОГ-1 участвует в нормальных физиологических процессах: синтез простагландинов, ответственных за целостность слизистой оболочки ЖКТ, выработка тромбоцитов, процессы фильтрации и реабсорбции в почках. В то время как ЦОГ-2 образуется под воздействием цитокинов и участвует в синтезе простагландинов при воспалении.

Следует отметить, что противовоспалительный эффект НПВС обусловлен ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные лекарственные реакции -ингибированием ЦОГ-1 [54, 93]. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен [54]. Нимесулид обладает умеренной селективностью в отношении ЦОГ-2, при этом практически не влияет на "физиологическую" ЦОГ-1 в слизистой оболочке желудка, но эффективно подавляет ее в очагах воспаления.

Очень важно, что, помимо блокады ЦОГ, нимесулид имеет ряд иных фармакологических свойств, позволяющих прогнозировать его высокую эффективность при лечении боли и воспаления. Это влияние на синтез важнейших провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-а), блокада синтеза металлопротеиназ, антигистаминное действие, а также блокада фермента фосфодиэстеразы IV, активирующей особенно агрессивные в очагах

воспаления клетки (макрофаги и нейтрофилы) [14,15, 30].

17

Ибупрофен относится к неселективным ингибиторам ЦОГ, поэтому ему

свойственны все типичные побочные эффекты НПВС. В основном действие

ибупрофена направлено на фазу экссудации и пролиферации. Эффективность

ибупрофена, как и других НПВС, оценивается по противовоспалительному,

жаропонижающему и анальгетическому (обезболивающему) действию.

Противовоспалительная активность ибупрофена относительно невелика. По

данной характеристике он значительно уступает многим НПВС, в том числе и

производным пропионовой кислоты - напроксену, кетопрофену, и превосходит

аспирин и амидопирин. Сильнее выражены анальгетическое и жаропонижающее

действие ибупрофена. Как и другие противовоспалительные препараты,

Ибупрофен путем воздействия на фактор коагуляции тромбоксан угнетает

свертываемость крови. Побочные эффекты у него выражены в меньшей степени,

чем у многих неселективных НПВС. Препарат хорошо переносится и взрослыми, и

детьми, не уступает в безопасности селективным ингибиторам ЦОГ-2, что было

подробно рассмотрено в ряде работ [13, 140, 147, 153, 157].

1.1.4 Фармакологические свойства нимесулида и ибупрофена

К основным эффектам НПВС относят противовоспалительный,

анальгезирующий и жаропонижающий. Благодаря этим эффектам ибупрофен

нашел применение в лечении воспалительно-дегенеративных заболеваний

суставов и позвоночника (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит,

остеоартроз), травматическом воспалении мягких тканей и опорно-двигательного

аппарата. ЛП на его основе используют в качестве анальгетического средства при

головной и зубной боли, невралгиях, миалгиях, болевом синдроме при

инфекционно-воспалительных заболеваниях дыхательных путей.

Многими исследованиями подтверждена противовоспалительная,

анальгетическая и антипиретическая активность нимесулида при широком спектре

болезненных состояний человека: артриты, костно-мышечное воспаление,

головная, зубная, отоларингологическая и онкологическая боль, гинекологические

и урологические проблемы, послеоперационные состояния, инфекции

дыхательного тракта, флебиты и тромбозы [15, 16]. Средняя разовая доза

18

составляет 100 мг 2 раза в сутки. При необходимости дозу препарата можно повысить в зависимости от тяжести состояния и эффективности препарата. Препарат применяют для купирования острого болевого синдрома и для длительной терапии [43].

Ибупрофен применяется в качестве антипиретического средства при лихорадке [93,156]. Благодаря высокой эффективности и низкому риску развития побочных реакций ибупрофен широко используется в педиатрической практике. Следует отметить, что в качестве жаропонижающего средства для детей ВОЗ рекомендует два ЛП: ибупрофен и парацетамол. Однако в многочисленных рандомизированных двойных слепых исследованиях было подтверждено, что терапевтический эффект ибупрофена характеризуется быстрым началом и более выражен. Кроме того, ибупрофен не имеет токсичных метаболитов и его терапевтический индекс примерно в 4 раза выше чем у парацетамола [80]. Режим дозирования препарата устанавливают индивидуально в зависимости от нозологической формы заболевания и выраженности симптомов. При приеме внутрь разовая доза составляет 200-400 мг 3-4 раза/сут. для взрослых и 20-40 мг/кг/сут в несколько приемов для детей [91, 93].

Для разрабатываемых пероральных ЛФ в виде гелей дозы действующих веществ были подобраны на основании способа дозирования препарата, а также средних суточных доз НПВС.

Дозирование ППГ предполагается осуществлять мерным шпритцом или ложкой объемом 10-15 мл. Исходя из известных разовых и суточных доз ибупрофена и нимесулида, была рассчитана следующая средняя дозировка НПВС в составе разрабатываемых ЛФ - 1,0% для 11111 нимесулида, 2,7% для 11111 ибупрофена.

1.1.5 Анализ ЛФ нимесулида и ибупрофена, зарегистрированных на территории Российской Федерации

На российском фармацевтическом рынке ЛП ибупрофена и нимесулида представлены в виде разнообразных ЛФ. Зарегистрированные в Российской Федерации ЛФ ибупрофена и нимесулида приведены на рисунках 1.2. и 1.3

Из приведенных диаграмм видно, что ибупрофен отличает больший ассортимент ЛФ по сравнению с нимесулидом, среди которых есть и пролонгированные. ЛП нимесулида с модифицированным высвобождением на российском фармацевтическом рынке не зарегистрировано, однако такие препараты в ЛФ матричных таблеток запатентованы и производятся индийской компанией Панацея Биотек Лимитед [75].

Рисунок 1.2 Процентное соотношение ЛФ нимесулида, зарегистрированных на территории Российской Федерации (согласно ГРЛС)

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ НИМЕСУЛИДА

Таблетки 44,20%

Гранулы для приготовления суспензии для... 19,20%

Гель для наружнего применения 15,38%

Таблетки диспергируемые 9,61%

Суспензия для приема внутрь 7,69%

Таблетки для рассасывания в— 3,84%

Рисунок 1.3 Процентное соотношение ЛФ ибупрофена, зарегистрированных на территории Российской Федерации (согласно ГРЛС)

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ИБУПРОФЕНА

Таблетки покрытые оболочкой

Капсулы 16,27%

Суспензия для приема внутрь 8,14%

Гель 8,14%

Суппозитории -4,65%

Таблетки пролонгированного действия — 4,65%

Мазь —- 3,48%

Таблетки диспергируемые 3,48%

Раствор для внутривенного введения ■ 2,32% Гранулы для приготовления раствора для... ■ 2,32%

Крем 1,16%

Таблетки для рассасывания ■— 1,16%

Перечни зарегистрированных в РФ ЛП нимесулида и ибупрофена приведены в приложениях 1 и 2. Ассортимент ЛП ибупрофена включает в себя 86 наименований в 12 ЛФ, нимесулида - 33 наименования в 6 ЛФ.

Среди зарегистрированных ЛП нимесулида и ибупрофена доля отечественных препаратов наибольшая и составляет примерно 27% и 31,5%. Крупнейшими производителями на территории РФ являются ОАО «Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко», ЗАО «Эколаб», ОАО «Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий «Синтез», ОАО «Татхимфармпрепараты», ОАО «Биохимик», ЗАО «Канонфарма» и др. Также значительная доля зарегистрированных в РФ ЛП ибупрофена производится на территории Великобритании (26%), а ЛП нимесулида - Индии (37%).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бахрушина Елена Олеговна, 2017 год

и ей

Я « 800 Е ое

нО

¡1600 2 Цб 400 й

200 0

у = 19,908х - 3,2376 R2 = 0,9964

0 20 40

Концентрация ибупрофена, мкг/мл

60

Рисунок 4.24 Калибровочный график зависимости площади пика ибупрофена от концентрации

После получения хроматограммы испытуемого раствора и соотнесения площади пика с калибровочным графиком, вычисляли концентрацию ибупрофена. При площади пика 463,2 концентрация в исследуемом растворе составляет 24,5808 мкг/мл (рис.4.23).

гпА11 " Ч- я

40 8 П 5=463,2

9

20 /Л К 3.193 ^ 3 471

-20 -40 -60 4

1 2 3 4 5 е Ш1П

Рисунок 4.25 Хроматограмма испытуемого раствора 11111 ибупрофена

На рис. 4.26-4.27 приведены хроматограмма плацебо, а также хроматограмма плацебо с прибавлением стандартного раствора ибупрофена Неидентифицированных пиков со временами удерживания более 4 минут не наблюдается.

Рисунок 4.26 Хроматограмма плацебо

Рисунок 4.27 Хроматограмма образца, содержащего ибупрофен (10 мкг/мл) Валидацию аналитической методики проводили согласно СОП «Валидация методики определения ЛВ», подготовленной на основе Руководств FDA [85] и EMA [84] по следующим характеристикам: селективность, линейность, правильность, прецизионность, предел количественного определения, стабильность растворов. Результаты, полученные в ходе валидации приведены в таблице 4.28.

Таблица 4.28. Результаты валидации методики количественного определения

ибупрофена в 11111 методом ВЭЖХ

Валидационная характеристика Концентрац ия образца Результат Критерий приемлемости Вывод о соответсти и

Пригодность хроматографичес кой системы 0,5 мкг/мл, 3 мкг/мл, 25 мкг/мл 37,5 мкг/мл Число теоретических тарелок (N) составляет 2912; фактор удерживания (k') составляет 6,3; коэффициент асимметрии пиков ибупрофена 1,041,29; коэффициент вариации относительного времени удерживания пика ибупрофена 0,5% Число теоретических тарелок (N) должно быть не менее 2000; фактор удерживания (k') должен превышать 2,0; коэффициент асимметрии пика ибупрофена не должен превышать 2,5; коэффициент вариации относительного времени удерживания пика ибупрофена должен быть не более 5,0% Соответству ет

Селективность 1 - плацебо 2 -10 мкг/мл На хроматограмме плацебо не наблюдается пика, со временем удерживания ибупрофена На хроматограмме плацебо должен отсутствовать пик со временем удерживания ибупрофена Соответству ет

Линейность 1,0 мкг/мл, 2,5мкг/мл, 5,0мкг/мл, 10,0 мкг/мл, 15,0 мкг/мл, 25,0 мкг/мл 50,0 мкг/мл Коэффициент корреляции r2>0.99, 0,99642, относительная погрешность 15,72% для нижнего диапазона линейности и не более 12% для остальных точек. Коэффициент к о р р е ляции r2>0.99, относительная погрешность должна составлять не более 20% для нижнего диапазона линейности и не более 15% для остальных точек. Соответству ет

Правильность (intra day) 1,0 мкг/мл, 3,0 мкг/мл, 25,0 мкг/мл, 37,5 мкг/мл Относительная погрешность для пика ибупрофена 5,0%, 4,0%, -1,66%, -7,47% Относительная погрешность должна составлять не более 20% для нижнего диапазона линейности Соответству ет

Валидационная характеристика Концентрац ия образца Результат Критерий приемлемости Вывод о соответсти и

и не более 15% для остальных точек.

Правильность (inter day) 1,0 мкг/мл, 3,0 мкг/мл, 25,0 мкг/мл, 37,5 мкг/мл Относительная погрешность для пика ибупрофена 5,40%, 2,73%, -1,09%, -3,54% Относительная погрешность должна составлять не более 20% для нижнего диапазона линейности и не более 15% для остальных точек. Соответству ет

Прецизионность (intra day) 1,0 мкг/мл, 3,0 мкг/мл, 25,0 мкг/мл, 37,5 мкг/мл Относительная погрешность для пика ибупрофена 13,32%; 7,34%, 8,85% и 4,98%. Относительная погрешность должна составлять не более 20% для нижнего диапазона линейности и не более 15% для остальных точек. Соответству ет

Прецизионность (inter day) 1,0 мкг/мл, 3,0 мкг/мл, 25,0 мкг/мл, 37,5 мкг/мл Относительная погрешность для пика ибупрофена 12,98%, 5,7%, 10,5%, 2,19% Относительная погрешность должна составлять не более 20% для нижнего диапазона линейности и не более 15% для остальных точек. Соответству ет

Предел количественного определения 1,0 мкг/мл Максимальное относительное стандартное отклонение 13,32 %. Относительное стандартное отклонение не должно превышать 20%. Соответству ет

Стабильность 1,0 мкг/мл; 25,0 мкг/мл, 37,5 мкг/м. Модуль разности значений, полученных для исследуемых и свежеприготовленны х образцов не превысил 15%. Модуль разности значений, полученных для исследуемых и свежеприготовленных образцов не должен превышать 15%. Соответству ет

Тест на разведение 100 мкг/мл Среднее значение концентрации разбавляемого образца составляет 1,78% от теоретической величины. Среднее значение концентрации разбавляемого образца не должно превышать 15% от теоретической величины. Коэффициент вариации значений Соответству ет

Валидационная характеристика Концентрац ия образца Результат Критерий приемлемости Вывод о соответсти и

Коэффициент вариации значений концентрации разбавляемого образца составляет 1,83%. концентрации разбавляемого образца не должен превышать 15%.

Таким образом, показана возможность применения ВЭЖХ в качестве метода количественного определения ибупрофена в ЛФ.

Выводы к главе IV:

1. Разработаны состав и технология 11111 ибупрофена на основе производных акриловой и метакриловой кислот. Состав обладает пролонгированным высвобождением, предполагается, что после проведения доклинических исследований будет установлен 1 -или 2-ух кратный способ применения ЛФ.

2. Для разработанных составов оценены показатели качества, предусмотренные проектом ФС. Методика количественного определения ибупрофена в пробах при проведении теста «Растворение» валидирована по параметрам линейности, селективности, прецизионности.

3. С помощью математических моделей нулевого и первого порядков проанализирована кинетика высвобождения ибупрофена из оптимального состава ЛФ.

4. Проведена оценка органолептических свойств готовой ЛФ и коррекция вкуса.

5. Разработаны методики идентификации и количественного определения нимесулида в 11111 методом ВЭЖХ с УФ-детектированием. Проведена валидация методики количественного определения ибупрофена в составе ЛФ методом ВЭЖХ по параметрам линейности, селективности, правильности (intra day/inter day), прецизионности (intra day/inter day), предела количественного определения, стабильности, теста на разведение.

6. Методом ускоренного старения установлен прогнозируемый срок годности ППГ ибупрофена 2,7%, который составил три года.

7. Разработана нормативная документация: нормативный документ «Пероральный пролонгированный гель ибупрофена, 2,7%» (приложение 6) и лабораторный регламент (приложение 7).

Общие выводы:

1. В результате изучения научных публикаций выбраны полимеры-матрицеобразователи, наиболее перспективные для разработки ППГ: КПН, Kollicoat MAE 100 P, Carbopol 974 P, Carbopol 971 P, обладающие гелеобразующими свойствами и использующиеся в технологии ЛФ в качестве пролонгаторов.

2. Анализ физико-химических и технологических характеристик ЛВ, показал целесообразность введения их в ЛФ по типу суспензии. Были изучены гелеобразующие свойства матрицеобразователей: критическая концентрация гелеобразования (ККГ) КПН составила около 12,5%, Kollicoat MAE 100 P - 20,0%, карбополов - 0,2-0,5%. Таким образом, была показана необходимость использования дополнительного гелеобразователя в качестве модификатора вязкости в связи со слабыми гелеобразующими свойствами КПН и Kollicoat MAE 100 P.

3. Разработаны составы ППГ нимесулида и ибупрофена, стабильные в процессе хранения. Показано, что наиболее оптимальной композицией ВВ для ППГ нимесулида является: Kollicoat® MAE 100 P 10,0%, Benecel® 2,0%, сорбиновая кислота 0,05%, аспартам 0,05%. Данный состав обладает выраженным пролонгированным эффектом (высвобождение в среду хлористоводородной кислоты рН 1,2 за 1 час составляет около 2%; в среду фосфатного буферного раствора рН 7,5 составляет после двух часов эксперимента 53,05±2,98%, на пятом часу - 81,79±6,88%). Наилучшим составом ППГ ибупрофена посчитали: КПН 5,0%, Blanose® 2,0%, Soluplus® 4,0%, сорбиновая кислота 0,05%, аспартам 0,05%. При проведении теста «Растворение» высвобождение из данного состава в среду 0,1 М хлористоводородной кислоты за 1 час эксперимента составляет около 3%, в среду калий-фосфатного буферного раствора рН 6,8 за три часка после начала эксперимента переходит около 30% ибупрофена, за шесть часов - 60,6±3,5%.

4. Изучено влияние концентрации матрицеобразователей и вида модификатора

вязкости на параметры высвобождения ЛВ из ЛФ. Концентрация

матрицеобразователя определяет количество перешедшего в раствор ЛВ - чем

185

выше концентрация полимера, тем ниже высвобождение ЛВ, что характерно для матричных ЛФ. Показано, что вид модификатора вязкости оказывает значимое влияние на высвобождение ЛВ из ЛФ, что связано со структурой модификатора вязкости. Так, высвобождение ибупрофена из составов с использованием В1апоБе® и Вепесе1® в среде фосфатного буферного раствора рН 6,8 на пятом часу эксперимента различается более чем в два раза (53,1±3,2% для образца с В1апоБе® и 106,8±1,02% для образца с Вепесе1®).

5. Разработана технология получения 111 нимесулида и ибупрофена.

6. Модифицированы методики анализа показателей качества нимесулида и ибупрофена в составе разработанных ЛФ. Определены показатели качества разработанных 11111 НПВС, показано их соответствие современным фармакопейным требованиям.

7. Определены сроки годности разработанных ЛФ нимесулида и ибупрофена методом «ускоренного старения», которые составили 1 и 3 года соответственно.

8. Разработаны нормативные документы на ШД нимесулида и ибупрофена: НД «Шроральный пролонгированный гель нимесулида, 1%», НД «Шроральный пролонгированный гель ибупрофена, 2,7%», лабораторные регламенты на производство перорального пролонгированного геля нимесулида, 1%, перорального пролонгированного геля ибупрофена, 2,7%.

1. Алексеев К. В. Технология повышения биологической и фармацевтической доступности лекарственных веществ / К.В. Алексеев [и др.]// ВНМТ. - 2012. - №4. - С.43-47.

2. Алексеев К.В. Полимеры для фармацевтической технологии: учебное пособие / К.В. Алексеев, И.А. Грицкова И.А., С.А. Кедик М.: 2011. - 511 с.

3. Альтернативные подсластители в обстановке высоких цен на сахар. ISO Mecas 12 (02). -London. - 2012. - 60 c.

4. Антипова Ю.В. Разработка методики количественного определения ибупрофена в пероральном пролонгированном геле / Ю.В. Антипова, Е.О. Бахрушина, М.Н. Анурова // Здоровье и образование в XXI веке. - Vol.15. - №5. - 2016. - C.113-116.

5. Анурова М.Н. Принципы коррекции вкуса пероральных гелей с синтетическими лекарственными веществами / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина, Н.В.Пятигорская, О.М. Ямбикова // Фармация и фармакология. - № 4 (11). - 2015. - С. 15-20

6. Анурова М.Н. Технологические аспекты создания пероральных пролонгированных лекарственных форм на основе интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля: Дисс. на соиск. уч.ст. кандидата фармацевтических наук. М.- 2008. - 174 с.

7. Анурова М.Н. Определение структурно-механических и биофармацевтических свойств гелей на основе интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина // XXI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - 2014.- С. 196

8. Анурова М.Н. Изучение физико-химических свойств геля на основе интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина // сборник тезисов XXI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» Москва, 711 апреля 2014 г.

9. Анурова М.Н. Проблемы коррекции органолептических свойств лекарственных препаратов / / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина, Н.Б. Демина // Разработка и регистрация лекарственных средств. - №4 (13). - 2015. - С.64-73

10. Анурова М.Н. Разработка состава и технологии пероральных пролонгированных гелей нимесулида на основе производных акриловой и полиметакриловой кислот / / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина, Н.Б. Демина // Фармация. - №6. - 2016. - С. 35-39.

11. Анурова М.Н. Изучение влияния состава комбинированной матрицы на реологические характеристики экспериментальных образцов пероральных гелей нимесулида / / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина, С.П. Кречетов // Разработка и регистрация лекарственных средств. - № 4 (17). -2016. - С. 46-52

12. Анурова М.Н. Мягкие лекарственные формы: типы, характеристики, регламентация / / М.Н. Анурова, Н.Б. Демина // Фармация. - 2014. - №8. - С.44

13. Арзамасцев А.П. Современное состояние проблемы применения ИК-спектроскопии в фармацевтическом анализе лекарственных средств / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, А.В. Титова // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - № 1. - С.63-67.

14. Балабанова Р.М. Безопасность ибупрофена в клинической практике / Р.М. Балабанова, М.Е. Запрягаева // Русский медицинский журнал. - 2003. - №22. - С. 1216-1219.

15. Барскова В.Г. Нимесулид / В.Г. Барскова, М.С. Елисеев, Ф.М. Кудаева // Терапевтический архив. - 2007. - Т. 79. - № 8. - С. 92-96.

16. Барскова В.Г. Нимесулид: механизмы действия и применение при подагре / В.Г. Барскова, М.С. Елисеев, В.А. Насонова // Справочник поликлинического врача. электрон. журн. 2006, Т.4. №8. URL: http://old.consilium-medicum.com/media/refer/06_08/68.shtml (дата обращения 10.08.2016)

17. Бахрушина Е.О. Изучение возможности применения полимеров акриловой и полиметакриловой кислот для получения пероральных гелей с модифицированным высвобождением / Е.О. Бахрушина, М.Н. Анурова // 70-ый сборник научных трудов «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» Пятигорского медико-фармацевтического института. - 2014. - С. 102-104.

18. Бахрушина Е.О. Обоснование состава перорального пролонгированного геля ибупрофена на основе отечественного матрицеобразователя композиционного полимерного носителя / Е.О. Бахрушина, М.Н. Анурова // Здоровье и образование в XXI веке. - Vol.15. - №5. - 2016. - C. 117120.

19. Бахрушина Е.О. Перспективы разработки пероральных пролонгированных гелей / Е.О. Бахрушина, М.Н. Анурова // II Молодежный международный форум медицинских наук «MedWays». - 2013. - С. 194

20. Бахрушина Е.О. Разработка экспериментально обоснованного состава перорального пролонгированного геля нимесулида на основе сополимера метакриловой кислоты / Е.О. Бахрушина, М.Н. Анурова // Разработка и регистрация лекарственных средств. - № 2 (11). - 2015. - С. 80-83.

21. Большакова Л.С. Влияние различных технологических факторов на реологические характеристики альгинатных гелей / Л.С. Большакова, Е.В. Литвинова, Н.Д. Жмурина // Современные проблемы науки и образования. - №6. - (2012). URL: http://science-education.ru/106-8024 (дата обращения: 12.02.2014).

22. Быков В.А/ Исследование взаимодействия полиметакриловой кислоты с ацилпроизводными фенотиазина и его влияния на механизм высвобождения лекарственного

188

вещества из матричных таблеток / Быков В.А. [и др.] //Сборник трудов НИЦ БМТ ВИЛАР, Москва. - №22. - 2004.

23. Ваталёв A.A. Химико-токсикологическое исследование веществ, обладающих противовоспалительной активностью / A.A. Ваталёв, Т.В. Горбачева, A.B. Киреева, В.Н.Куклин // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. / Пятигорская гос. фармац.академия. - Вып.64. - Пятигорск. - 2009. - С.292-293.

24. Ваталёв, A.A. Хроматография и спектроскопия в анализе некоторых противовоспалительных средств / A.A. Ваталёв, C.B. Волченко, A.B. Киреева, В.Н. Куклин // Судебно-медицинская экспертиза. - 2010. - №6. - С.27-30.

25. Великая Е.В. Создание и исследование пролонгированной лекарственной формы на основе интерполимерного комплекса для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фарм. наук. М., 2004 г. 201 с.

26. Великая Е.В. Определение эффективной концентрации ПАВ при проведении теста «Растворение» / Е.В. Великая, В.А. Кеменова, Н.Б. Демина // Химико-фармацевтический журнал.

- 2004. - №5. - С. 38-41.

27. Вознесенский А.Г. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств. / Волгоград. 1999. http://www.volgadmin.ru/ vorma/archiv/4/1.htm (дата обращения 14.02.2015)

28. Гаврилин М.В., Применение полимеров и сополимеров производных акриловой кислоты и этиленоксида в фармации (обзор) / М.В. Гаврилин //Химико-фармацевтический журнал. - 2001.

- №1. - С. 33-36.

29. Гели - современная вязко-пластичная лекарственная форма: материалы выступления на XXI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 7 - 11 апреля 2014 года, Москва./ Бахрушина Е.О. [Электронный ресурс].

30. Герасимов Д.А. Химико-токсикологическое исследование нимесулида и близких по структуре соединений. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук. Курск. 2014.

31. ГОСТ 32049-2013 Ароматизаторы пищевые. Общие технические условия.

32. ГОСТ 32779-2014 Добавки пищевые. Кислота сорбиновая Е200. Технические условия.

33. ГОСТ 53904-2010 Добавки пищевые. Подсластители пищевых продуктов. Термины и определения.

34. Государственная фармакопея Российской Федерации XIII издание. М: 2015. Федеральная электронная медицинская библиотека. URL: http://femb.ru/feml (дата обращения 25.07.2016)

35. Гранатова В. П. Теория и практика получения и применения натуральных структурообразователей / В.П. Гранатова, А.А. Запарожский, Г.И. Касьянов // Известия ВУЗов.

189

Пищевая технология. - 2007. - №2. - С.5-8.

36. Демина Н.Б. Исследование поверхностно-активных свойств интерполимерного комплекса и его влияние на растворимость малорастворимого лекарственного вещества / Н.Б. Демина, В.А. Кеменова, М.Н. Анурова, Е.В. Великая // Тез. докл. XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 2006 г 3-7 апреля. - Москва. - 2006. - С. 780.

37. Демина Н.Б. Разработка научных и экспериментальных основ получения лекарственных препаратов с использованием высокомолекулярных соединений: Дисс. на соиск. уч. степ.доктора фармацевтических наук. М., 2003.288 с.

38. Демина Н.Б. Фармацевтическая разработка: научное обоснование выбора лекарственной формы /Н.Б. Демина // материалы доклада на семинаре «Разработка и регистрация лекарственных средств: технологические аспекты» в рамках выставки Pharmtech 25.11.2014.

39. Демина Н.Б. Использование современных технологий в создании пероральных пролонгированных препаратов изосорбида динитрата и ацилпроизводных фенотиазина (обзор) / Н.Б. Демина, В.А. Кеменова, Е.В. Великая, В.Л. Багирова //Химико-фармацевтический журнал. -2003. - №5. - С. 13-18.

40. Демина Н.Б. Использование современных технологий в создании пероральных пролонгированных препаратов изосорбида динитрата и ацилпроизводных фенотиазина (обзор) / Н.Б. Демина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37. - №5. - С. 13-19.

41. Зезин А.Б. Интерполимерные комплексы - биосовместимые полимерные материалы и проблема тромборезистентности / А.Б. Зезин, [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -1987. - №7. - C. 788-801.

42. Каратеев А.Е. НПВП-ассоциированная гепатотерапия: проблема нимесулида / А.Е. Каратеев, В.А. Насонова// Научно-практическая ревматология. - 2003. - №4. - С. 87-91.

43. Каратеев А.Е. Нимесулид: вопросы безопасности и возможность длительного применения / А.Е. Каратеев // Фарматека. - 2009. - №4. - С. 17-25.

44. Каратеев А.Е. Почему российские врачи используют нимесулид? / А.Е. Каратеев // Клиническая фармакология. - 2013. - №26. - с.1260. URL: http://www.rmj.ru/articles_8956.htm (дата обращения 03.03.2015)

45. Каратеев А.Е. Критерии выбора нестероидного противовоспалительного препарата / А.Е. Каратеев, В.Г. Барскова // Справочник поликлинического врача. электрон. журн.- Т.5. - №5. -2007. URL: http://old.consilium-medicum.com/media/refer/07_05/44.shtml (дата обращения 09.08.2016)

46. Карбушева Е.Ю. Разработка состава и технологии твердых лекарственных форм тропоксина. Дисс. на соиск. ученой ст. канд. фарм. наук. Москва, 2015, 149 с.

47. Катаева Н.Н. Создание ферментных препаратов на основе интерполимерных комплексов / Н.Н. Катаева, Н.Б. Демина, В.А. Кеменова //Тезисы докладов V Международной конференции «Наукоемкие химические технологии». - Ярославль. - 1998.- С. 166-168.

48. Кеменова В.А. Интерполимерные комплексы как депо биологически активных соединений: дис на соиск. учен. степ. д.х.н. в форме научного доклада. М.,1992. 48с.

49. Кеменова В.А. Применение интерполимерных комплексов в фармации / В.А. Кеменова [и др.] //Фармация. - 1991. - № 1. - С.67-72.

50. Кимадзе М.И. Разработка и исследование лекарственных и косметических гелей для регуляции репаративных процессов на базе белковых гидролизатов из гидробионтов. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фарм. наук. Пятигорск, 2006. 195 с.

51. Климкина Е.А. Разработка акарицидных препаратов с серой на основе гелей карбомеров. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фарм. наук. СПб, 2008. 177 с.

52. Косой В.Д. Инженерная реология биотехнологических сред / В.Д. Косой, Я.И. Виноградов, А Д. Малышев. СПб.:ГИОРД. - 2005. - С.135,141-150.

53. Котешкова О.М. Подсластители в питании больных сахарным диабетом / О.М. Котешкова, И.С. Сретенская, М.Б. Анциферов // Фарматека. - 2006. - № 17 (132). Электронная версия. URL: http://www.diadom.ru/catalog/index.php?productID=49 (дата обращения 14.04.2014).

54. Кочнева О.С. Нестероидные противовоспалительные средства - как они действуют / О.С. Кочнева // доклад на конференции «Преимущества и недостатки различных форм НПВП» 2.02.2016, Москва.

55. Краснюк И.И. (мл.) Разработка и совершенствование технологии мягких лекарственных форм с применением твердых дисперсий и физических смесей с ПЭГ: Дис. На соиск. учен. степ. канд. фармац. наук, М., 2003.

56. Кузнецов А.В. Корригенты вкуса в производстве лекарственных препаратов / А.В. Кузнецов // Фармация. - 2011. - № 2. - С.53-56.

57. Кузнецов О.А. Реология пищевых масс: Учебное пособие. / О.А. Кузнецов, Е. В. Волошин, Р. Ф. Сагитов. Оренбург: ГОУ ОГУ. - 2005. - С. 80.

58. Кузьмичева Н.Н. Тяжело стать маленькой вкусной таблеткой / Н.Н. Кузьмичева// Ремедиум. - 2000. - №5. - С. 51-53.

59. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: ЮБМ Медика Рус. - 2014. - 1600 с.

60. Лопатин В.В. Полиакриламидные гидрогели в медицине / В.В. Лопатин. М. - 2004. - 483с.

61. Майоров В.А. Вкусовые ощущения /В.А. Майоров // М.: Научный мир. - 2011. - С.341-343.

62. Малкин А.Я. Реология: концепции, методы, приложения / А.Я. Малкин, А. И. Исаев // Пер. с англ. СПб: ЦОП «Профессия», 2010. 560 с.

63. Матвеенко В. Н. Вязкость и структура дисперсных систем / В.Н. Матвеенко, Е.А.

191

Кирсанов //Вестник Московского Университета. Москва: Химия. - 2011. - Т. 52. - №. 4. С. 393397.

64. Материалы презентации дистрибьютора компании Lubrizol, Фармацевтические полимеры для жидких и полужидких лекарственных форм [Электронный ресурс], 2011. Режим доступа: http://www.lubrizol.com

65. Мубаракшина О.А. Актуальность применения нестероидных противовоспалительных средств для лечения лихорадки у детей / О.А. Мубаракшина // ВСП. - 2010. - №2. - С.156-160.

66. Мустафин Р.И. Пероральные лекарственные препараты пролонгированного действия / Р.И. Мустафин //Казанский медицинский журнал. - 1995. - №3. - С. 256-258.

67. Мустафин Р.И. Получение и исследование поликомплексных матричных систем, содержащих ибупрофен / Р.И. Мустафин, Е.А. Васильева //Казанский медицинский журнал. -2000. - №2. - С. 110-113.

68. Мустафин Р.И., Создание и исследование пролонгированных лекарственных форм на основе интерполимерных комплексов: Дис. канд. фарм. наук. М., 1991.

69. Мустафин Р.И. Изучение диффузионно-транспортных свойств поликомплексных матричных систем, образованных эудрагитами Е100 и L100 / Р.И. Мустафин, Т.В. Кабанова //Химико-фармацевтический журнал. - 2005. - №2.- С. 34-37.

70. Кецко В.А. Нанопорошки окисей и реакции окисления-восстановления в гелях / В. А. Кецко [и др.]. Москва: Спутник+. - 2011. - 92 с.

71. Осипова Е.А. Технологические аспекты разработки перорального пролонгированного геля ибупрофена / Е.А. Осипова, Е.О. Бахрушина // Сборник тезисов ежегодной научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Медицинская весна-2015». - С.215-216.

72. Пантюхин А. В.Реологические модели в упруго-вязких лекарственных формах / А.В. Пантюхин, И.И. Краснюк // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - №1. - С.381.

73. Папков С.П. Студнеобразное состояние полимеров / С.П. Папков М.: Химия. - 1974. - 256

с.

74. Патент RU 2238087 Композиции контролируемого высвобождения, содержащие нимесулид. Сингх Амарджит (In) Джейн Раджеш (In). 2004.

75. Патент на изобретение РФ 2250101 Анестезирующие рецептуры. Медоуз Д, Дю Мейн Д. 2005.

76. Полимеры для мягких лекарственных форм: материалы семинара XV Международной выставки «Pharmtech - технологии фармацевтической индустрии», 25-28 ноября 2013 года,

Москва./ Ashland Speciality Ingridients, технический специалист по фармацевтике Трофимов С. [Электронный ресурс].

77. Полимеры для фармацевтической технологии/ под ред. С.А. Кедика. - М. 2011. - 512 с.

78. Шатова Н.А. Полоксамеры как инновационные вспомогательные вещества / Н.А. Шатова [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - №5.

79. Кеменова В.А. Применение интерполимерных комплексов в фармации / В.А. Кеменова [и др.] // Фармация. - 1991. - №1. - C. 67-72.

80. Прозорова Н. А. Разработка и валидация методик анализа лекарственного препарата ибупрофен капсулы 200 мг / Н.А. Прозорова, Г.П. Вдовина, Т.И. Ярыгина // Здоровье. - 2012. - Т. 4. - №. 4. - 2012. - С. 16.

81. Раменская Г.В. Классификации лекарственных веществ по их биофармацевтическим свойствам—бкс и bddcs / Г.В. Раменская, И.Е. Шохин, Ю. И. Кулинич // Вестник воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2012. - №1. - с.212-215.

82. Раменская Г.В. Биофармацевтическая модель оценки взаимозаменяемости воспроизведенных ЛС по их растворимости, метаболизму и элиминации (bddcs) / Раменская Г.В. [и др.]// Биомедицина. - 2011. - №2. - С.50-57.

83. Романко Т. В. Оптимизация реологических свойств адсорбционного вагинального геля на основе карбомера / Романко Т. В. [и др.] // Баш. хим. ж. - 2008. - №4. - С.85-89.

84. Руководство EMEA «Guideline on bioanalitical method validation». 2011.

85. Руководство FDA для предприятий «Bioanalitical method validation» май. 2001.

86. Руководство по экспертизе лекарственных средств /под. ред. проф. А.Н. Миронова. - Том I. - М: Гриф и К. - 2013.

87. Светлаков Д. Б. Методики определения функционально-технологических свойств препаратов каррагинана / Д.Б. Светлаков // Известия ВУЗов. Пищевая технология. - 2004. - №23. - С.111-112.

88. Семкина Ю.А. Вспомогательные вещества, используемые в технологии мягких лекарственных форм (мазей, гелей, линиментов, кремов) / Ю.А. Семкина [и др.] // Хим.-фармацевт. журн. - 2005. - Т.39. - №9.- С. 45-47.

89. Силиконы в медицинских применениях: материалы семинара XV Международной выставки «Pharmtech - технологии фармацевтической индустрии», 25-28 ноября 2013 года, Москва/ Dow Corning.

90. Сливкин А.И. Аминоглюканы в качестве биологически активных компонентов лекарственных средств / А.И. Сливкин, В.Л. Лапенко, А.П. Арзамасцев // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2005. - .№2. - С.73-87.

91. Справочник лекарств РЛС [Электронный ресурс] - Режим доступа:

193

http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2229.htm (Дата обращения - 10.05.2016)

92. Мустафин Р.И. Сравнительная оценка новых носителей для контролируемой доставки лекарственных веществ на основе Еиёга§к БРО/ЫОО интерполимерных комплексов / Р.И. Мустафин [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т.46. - №8. -С. 42-46.

93. Стуров Н. В. Клинико-фармакологическая характеристика НПВС для врача общей практики / Н.В. Стуров, В.И. Кузнецов // ЗВ. 2011. №1 С. 11-14.

94. Сыроватский И.П., Артасюк Е.М., Илларионова Е.А Способ количественного определения ибупрофена (ЯИ 2333490) [Электронный ресурс] - Режим доступа:http://www.flndpatent.ru/patent/233/2333490.html (Дата обращения — 02.05.2016)

95. Тест «Растворение» в разработке и регистрации лекарственных средств. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли / Под ред. Шохина И.Е. - М. Изд-во Перо. - 2015. - 320 с.

96. Технологические аспекты разработки лекарственной формы «Гели»: материалы выступления на 12-й Международной специализированной выставке «Аналитика Экспо-2014», 15- 18 апреля 2014 года, Москва / Анурова М.Н. [Электронный ресурс].

97. Титова А.В. Вспомогательные вещества, используемые в производстве лекарственных препаратов. Стандартизация и методы контроля. // Диссертация докт. фармац.наук, Москва, 2006. - С.225-226.

98. Уильямс В. Физическая химия для биологов / В. Уильямс, С. Уильямс М: Мир. - 1976. -600 с.

99. Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли / Под ред. Быковского С.Н., проф., д.х.н. Василенко И.А., проф., д.фарм.н. Деминой Н.Б., к.фарм.н. Шохина И.Е., к.х.н. Новожилова О.В., Мешковского А.П., Спицкого О.Р. М. Изд-во Перо. - 2015. - 472 с.

100. Фармацевтические и биологические аспекты мазей / под ред. Перцева И.М. - Х.: НФАУ: Золотые страницы. - 2003. - 287 с.

101. Фармацевтические полимеры для жидких и полужидких лекарственных форм / материалы презентации дистрибьютора компании ЬиЬп2о1 Торгового дома «Вик». 2011.

102.Федорова А.А. Разработка и исследование вагинальных гелей с сорбентами и соксиметилурацилом. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фарм. наук. УФА. 2011.

103. Ферапонтов Н. Б. Физическая химия полимерных гелей / Н.Б. Ферапонтов [и др.] Москва, МГУ имени М. В. Ломоносова. - 2015. 543 с.

104. Характеристики температуры, способствующие гелеобразованию различных полоксамеров / А§пеБе.Т. [и др.] // Фармацевтическая отрасль. - №5 (40). - 2013.

194

105.Чернышева Е. Сахарозаменители: за и против [Электронный ресурс] // Медикус.ру. Посольство медицины: [сайт]. [2008]. URL:

http://www.medicus.ru/pharmacology/patient/saharozameniteli-za-i-protiv-30686.phtml (дата

обращения: 12.04.2014).

106.Шахтшнейдер Т. П. Влияние механических воздействий на физико-химические свойства лекарственных веществ: Дис. докт. хим. наук: 02.00.04 / Т.П. Шахтшнейдер институт химии твердого тела и механохимии сибирского отделения российской академии наук Новосибирск, 2013. - 298 с.

107. Шикова Ю.В. Создание новых мягких лекарственных форм и диагностических средств с ВМС в сочетании с антиоксидантами. Диссертация на соискание ученой степени кандидата фарм. наук. УФА. 2005.

108.Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. URL: http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_40084.htm (дата обращения 01.03.2015)

109. Барскова В.Г. Эффективность и безопасность применения нимесила при подагрическом артрите / В.Г. Барскова [и др.] // Клин. мед. - 2004. - № 82 (12). - С. 49-54.

110.A. Lopez-Galindo Compositional, technical and safety specifications of clays to be used as pharmaceutical and cosmetic products / A. Lopez-Galindo, C. Viseras, P. Cerezo. Applied Clay Science. 36. - 2007. - рр. 51-63.

111.Ahmed E.M. Hydrogel: Preparation, characterization, and applications / E.M. Ahmed //JAdvRes. 2013. URL: http://dx.doi.org/10.1016/jjare.2013.07.006 (reference date 02.04.2015)

112.Alginates / материалы презентации компании FMC BioPolymer. 2011.

113.Anlar. S. Physico-Chemical and Bioadhesive Properties of Polyacrylic Acid Polymers / S. Anlar, Y. Capan, A.A. Hincal // Pharmazie. - 48(4). - 1993. - pp.285.

114. Allen L. Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems Tenth Edition / Loyd V. Allen, Jr, PhD Howard C. Ansel, PhD // Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business.ISBN 978-1-4511-8876-9. - 2014. - pp. 323.

115.Anurova M. N. Review of Contemporary Gel-Forming Agents in the Technology of Dosage Forms / M.N. Anurova, E.O. Bakhrushina, N.B. Demina /^Pharmaceutical Chemistry Journal. - Vol. 49. Issue 9. - December 2015. - Pp. 627-634

116.Aqualon Brochures. Benecel® high purity Methylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Hypromellose. ПО: Adobe Reader. URL: http://www.brenntagspecialties.com/en/downloads/Products/Multi_Market_Principals/Aqualon/Benec el_Brochure.pdf (дата обращения: 20.03.2012).

117.BASF (2010) Technical Information. BASF, Pharma Ingredients & Services. URL:http://www.basf.com

118.Bentonite. Brenntag. Техническая информация. URL: http://www.brenntagspecialties.com/en/pages/Markets_IndustriesServed/Pharmaceuticals/Bentonite/in dex.html (дата обращения 16.06.2014)

119.Breitenbach J. Melt extrusion can bring new benefits to HIV therapy / J. Breitenbach //American Journal of Drug Delivery. - 2006. - Т. 4. - №. 2. - pp. 61-64.

120.British Pharmacopoeia. London. 2009. 10952 c.

121.C.Sene et al. Silicones as Excipients for Topical Pharmaceutical Applications. The Silky Touch Products Family from Dow Corning.2009. p.13.

122.Chiarini A. pH-Solubility Relationship and Partition Coefficients for some Anti-Inflammatory Arylaliphatic Acids / A. Chiarini, A. Tartarini, A. Fini //Archiv der Pharmazie. - 1984. - Т. 317. - №. 3. - pp. 268-273.

123.Clyde M.. Gels and Jellies // Encyclopedia of Pharmaceutical Technology / Clyde M. Ofner III, Cathy M. Klech-Gelotte.// Third Edition. Inc. Pinehurst, North Carolinia, USA. - 2007. - V.3. - P.1885-1886.

124.Daniels R. Technologie Gele für die dermale Applikation / R. Daniels // Pharmazeutische Zeitung/ 2002. - № 43. - S. 29-32.

125.Davis А. F. Formulation strategies for modulating skin permeation / Davis А. F [et al.] // In: Walter K. A., editor. Dermatological and transdermal formulations. New York: Dekker; 2002. pp. 271317.

126.DiNunzio J. C. Melt extrusion / DiNunzio J. C. [et al.] //Formulating poorly water soluble drugs. Springer New York. - 2012. - pp. 311-362.

127.Dr. Sarfaraz K. Niazi H A N D B O O K O F Pharmaceutical Manufacturing Formulations Part II Formulations of Semisolid Drugs / Dr. Sarfaraz K. Niazi .2004. by CRC Press LLC.

128. European Pharmacopoeia 8.0 ed. 2014. 3162 c.

129.Fini A. Fast dispersible/slow releasing ibuprofen tablets / Fini A. [et. al] //European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics. - 2008. - Т. 69. - №. 1. - pp. 335-341.

130.FMC Marine Colloids™ Каррагинан. Техническая информация о продукции компании FMC BioPolymer. 2010.

131.Food &Drogs Administration URL: http://www.fda.gov (reference date 12/10/2016)

132.Gilles Dumortier Jean Louis Grossiord Florence Agnely Jean Claude Chaumeil A Review of Poloxamer 407 Pharmaceutical and Pharmacological Characteristics. Jun 27, 2006 URL: http://pharmagateway.net/ArticlePage.aspx?doi=10.1007/s11095-006-9104-4 (reference date 13.09.2014)

133.Gryczke A. Development and evaluation of orally disintegrating tablets (ODTs) containing Ibuprofen granules prepared by hot melt extrusion / Gryczke A. [et al.] //Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2011. - Т. 86. - №. 2. - pp. 275-284.

134.Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. - Rockville, MD: U.S. Department of Health and Human Services, FDA, Center for Drug Evaluation and Research. (CDER), 2000.

135.Guru Betageri, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology / Guru Betageri, Sunil Prabhu // Third Edition, New York, London. - 2006. - 2092 p.

136.Heather A. E. Topical and Transdermal Drug Delivery: Principles and Practice /Heather A. E., Benson , Adam C., Watkinson. 2012. 464 p.

137.Hitesh R. Patel. Poloxamers: A pharmaceutical excipients with therapeutic behaviors / Hitesh R. Patel, Rakesh P. Patel, M M. Patel.//International Journal of PharmTech Research. Vol.1, No.2, pp 299303 , April-June 2009 ISBN: 978-0-470-25958-0 стр.288

138.J.Necas Carrageenan: a review. / J.Necas, L.Bartosikova. //Veterinari Medicina. - 58 (4). - 2013. - pp.187-205.

139.Japanese Pharmacopei. XV edition. (English version). 2006. 1802 c.

140.Javad Shokri Application of Cellulose and Cellulose Derivatives in Pharmaceutical Industries / Javad Shokri and Khosro Adibkia. Vol.3. - iss.2. - 2013. - pp.58-63.

141.Kollicoat MAE 100 P. Техническая информация. The Chemical Company BASF. Pharma Ingridients & Services. 2012.

142.Kurt I.Draget et al. Alginates from Algae. Weinheim: WILEY-VCH Verlag GmbH&Co. 2005.30

p.

143.Labarre D.Vauthier, Christine Biomedical and Pharmaceutical Polymers / Labarre, Denis; Ponchel, Gilles France. - 2010. - 176 p

144.Lais Bastos da Fonseca Development and Validation of a Discriminative Dissolution Test for Nimesulide Suspensions / Lais Bastos da Fonseca, Marcio Labastie, Valeria Pereira de Sousa, Nadia Maria Volpato// AAPS PharmSciTech. 2009 Dec; 10(4): p. 1145.

145.Lesko S. M. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen: a practitioner-based randomized clinical trial / Lesko S. M., Mitchell A. A. //Jama. 1995. Т. 273. №. 12. pp. 929-933.

146.Mukai H., Miyagawa S., Iwata M., Kamata H., Eto H. Jpn. Pharmacol.Ther., 29. 2001. Pp. 347361.

147.Ofner C.M., Klech-Gelotte "Gels and jellies" in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick, Ed., p. 1875, Informa Health Care, New York, NY, USA, 3rd edition, 2007. 148.Osada Y. Gels Handbook, Four-Volume Set - London: Academic Press, 2000.

197

149.Parasrampuria J., Pitt S.W. "Liquid oral preparations" in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick, Ed., p. 2216, Informa Health Care, New York, NY, USA, 3rd edition, 2007.

150.Perrott D. A. et al. Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever: a meta-analysis //Archives of pediatrics & adolescent medicine. 2004. T. 158. №. 6. pp. 521526.

151.Pharmaceutical Manufacturing Handbook Production and Processes SHAYNE COX GAD, PH.D., D.A.B.T. Gad Consulting Services Cary, North Carolina A JOHN WILEY & SONS, INC., PUBLICATION. 2008.

152.Pharmacopeia of the United State. USP 38/ NF 33. 2015.

153.Pierce C. A., Voss B. Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults: a meta-analysis and qualitative review //Annals of Pharmacotherapy. 2010. T. 44. №. 3. pp. 489-506.

154.Podczeck F. "Reology of pharmaceutical systems" in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick, Ed., p. 3128, Informa Health Care, New York, NY, USA, 3rd edition, 2007.

155.Rabiskovâ M., Sedlâkovâ M., Vitkovâ M., Kuna M. Carbomers and their use in pharmaceutical technology. Ceska Slov Farm. 2004 Nov. 53(6). Pp.300-303.

156.Rainsford K. D. Ibuprofen: pharmacology, efficacy and safety //Inflammopharmacology. 2009. T. 17. №. 6. pp. 275-342.

157.Rainsford K.D. Nimesulide. Actions and Uses. Birkhaeuser Verlag, Basel-Boston-Berlin. 2005. 417 p.

158. Ravichandran Mahalingam, Xiaoling Li, Bhaskara R. Jasti. Semisolid Dosages: Ointments, Creams, and Gels. Pharmaceutical manufacturing. Production and Processes. Canada: 2008. 267-313 p.

159.Reddy B. B. K., Karunakar A. Biopharmaceutics classification system: a regulatory approach //Dissolution Technol. 2011. T. 18. №. 1. pp. 31-37.

160.Rojas, J. & Kumar, V. (2011). Comparative evaluation of silicified microcrystalline cellulose II as a direct compression vehicle. International Journal of Pharmaceutics, Volume 416, Issue 1 (15 September), Pages 120-128.

161.S. O. Obaje, J. I. Omada and U. A. Dambatta. Clays and their Industrial Applications: Synoptic Review. IJST. Vol.4 №5. 2013. Pp.264-270.

162.Sassa R., Saito S., Ihori M., Unuma T., J. New Rem. &Clin., 44. 1995. pp.1139-1161.

163.Scherer G.W., Brinker C.J. Sol-Gel Science. San Diego.: Academic Press, 1990. 908 p.

164.Scheytt T. et al. 1-Octanol/water partition coefficients of 5 pharmaceuticals from human medical care: carbamazepine, clofibric acid, diclofenac, ibuprofen, and propyphenazone //Water, Air, and Soil Pollution. 2005. T. 165. №. 1-4. pp. 3-11.

165.Stefana-Oana Purcaru, Mihaela Ionescu, Cristina Raneti, Valentina Anuta, I. Mircioiu, Ionela Belu. Study of Nimesulide Release from Solid Pharmaceutical Formulations in Tween 80

198

Solutions // Current health sciences jornal. Vol 36, No.1, 2010. URL: http://www.chsjournal. org/archive/vol-36-no 1-2010/original-papers/ study-of-nimesulide-rel ease-from-solid-pharmaceutical-formulations-in-tween-80-solutions (reference date 09.08.2016)

166.Susana Simoes, Ana Figueiras, Francisco Veiga, Modular Hydrogels for Drug Delivery // Journal of Biomaterials and Nanobiotechnology. 2012. №3. P.p. 185-199

167.Swarbrik J. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Third Edytion. Volume 1. New York. 2007.

168.T.Henning. Polyethylene glycols (PEGs) and the pharmaceutical industry. Pharm&Chem. Juny 2002. 57-59.

169.Takashima K., Mizuno Y., Arita K., Igarashi S., Ushioki Y., Jpn. J.Pharm. Health Care Sci., 30. 2004. pp. 584-587.

170.US 2009/0047328 A1. IPC8 Class: AA61K31522FI. CAFFEINE DELIVERY SYSTEMS. Peter Cunningham (Las Vegas, NV, US). Publication date: 2009-02-19.

171.US 2009/0155363 A1. IPC8 Class: AA61K4700FI. METHODS FOR ORAL ADMINISTRATION OF ACTIVE DRUGS. Todd Maibach (Menlo Park, CA, US). Publication date: 2009-06-18

172.US 20100273803 A1. IPC8 Class: AA61K31498FI. Oral Formulations for Tetrapyrrole Derivatives. CeramOptee Industries Ine. Publication date: 2010-10-28.

173.US 6/707/013 B1. IPC8 Class:A61K9/00; A61K9/06; A61K31/795; (IPC1-7): A61K37/74; A01N25/00. Polystyrene sulfonate-containing gel preparation. Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. (Aichi, JP). Publication date: 2004-09-03.

174.UV Analytical Method Suitability for Investigation of BCS Class 2 Biowaivers: Ibuprofen Case // Dissolution Technologies. 2013. February P. 44-47

175.Vadnere M. K. "Coprecipitates and melts" in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick, Ed., p. 774, Informa Health Care, New York, NY, USA, 3rd edition, 2007.

176.Whelan A. Polymer Technology Dictionary. - Springer Science & Business Media, 2012. - 555

p.

177.Yasir M. et al. Biopharmaceutical classification system: an account //International Journal of PharmTech Research. 2010. T. 2. №. 3. pp. 1681-1690.

178.Yoshihiro Hishikawa, Yukari Kakino,Hoshi Tsukamoto,KoheiTahara,Risako Onodera,and Hirofumi Takeuchi. Control of Drug Diffusion Behavior of Xanthan and Locust Bean Gum Gel by Agar Gel. Chem. Pharm. Bull. Vol.64. №10. 1450-1457 (2016)

179.Yoshihito Osada, Alexei R. Khokhlov. Polymer gels and networks. New York Cop. 2002

Перечень зарегистрированных в Российской Федерации ЛП нимесулида

Торговое наименование Форма выпуска Производитель

Нимесулид гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь; ЗАО "Северная звезда", Россия

Нимесулид Канон гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь; ЗАО "Канонфарма продакшн", Россия

Нимесулид таблетки; ОАО "АВВА РУС", Россия

Нимесулид таблетки; ООО "Изварино Фарма", Россия

Нимесулид-Тева таблетки; Teva Pharmaceutical Industries Израиль

Нимесулид таблетки; ООО "Атолл", Россия

Нимесан® таблетки; Шрея Лайф Саенсиз Пвт. Лтд., Индия

Нимесулид таблетки; ЗАО «ФП «Оболенское», Россия

Нимесулид таблетки; ЗАО "Берёзовский фармацевтический завод", Россия

Нимулид суспензия для приема внутрь; ЗАО "Корал-Мед", Россия

Нимулид суспензия для приема внутрь; Панацея Биотек Лтд, Индия

Амеолин таблетки; АО "Софарма", Болгария

Сулайдин гель для наружного применения; Эмбил Фармацеутикал Ко. Лтд. Турция

Сулайдин гель для наружного применения; Эмбил Илач Сан. Лтд. Шти Турция

Нимесил гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь; Лаборатория Гуидотти С.п.А., Италия

Немулекс гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь; Закрытое акционерное общество "ФармФирма "Сотекс", Россия

Кокстрал таблетки; Зентива а.с., Чехия

Нимулид таблетки; Панацея Биотек Лтд Индия

Найз® таблетки; Д-р Редди'с Лабораторис Лтд Индия

Нимулид таблетки для рассасывания; Панацея Биотек Лтд Индия

Пролид таблетки диспергируемые; Протекх Биосистемс Пвт.Лтд Индия

Нимика таблетки диспергируемые; Ипка Лабораториз Лтд Индия

Нимулид гель для наружного применения; Панацея Биотек Лтд Индия

Найз® гель для наружного применения 1 % (туба) 20/50 г х 1 (пачка картонная) Д-р Редди'с Лабораторис Лтд, Индия

Апонил® таблетки; Медокеми Лтд, Кипр

Нимесулид таблетки; РЕПЛЕК ФАРМ ООО Скопье, Македония

Найз таблетки диспергируемые; Д-р Редди'с Лабораторис Лтд, Индия

Торговое наименование Форма выпуска Производитель

Нимулид суспензия для приема внутрь; Панацея Биотек Лтд, Индия

Найз суспензия для приема внутрь; Д-р Редди'с Лабораторис Лтд, Индия

Нимесил гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь; Лаборатория Гуидотти С.п.А., Италия

Актасулид таблетки; Здравле-Лесковац ХФЗ АО, Сербия и Черногория

Аулин таблетки; Хелсинн Байрокс Фармасьютикалс Лтд, Ирландия

Аулин гранулы для приготовления раствора для приема внутрь; Хелсинн Байрокс Фармасьютикалс Лтд, Ирландия

Перечень зарегистрированных в Российской Федерации ЛП ибупрофена

Торговое наименование Форма выпуска Производитель

Ибупрофен-Акрихин суппозитории ректальные [для детей]; Медана Фарма АО, Польша

Ибупрофен таблетки покрытые пленочной оболочкой; Зентива к.с., Чехия

Ибупрофен капсулы; ЗАО "Медисорб", Россия

Неболин® капс капсулы; Алводжен АйПиКо С.а.р.л., Люксембург

Неболин® капс капсулы; Альвоген ИПКо С.а.р.л., Люксембург

Максиколд® для детей суспензия для приема внутрь [апельсиновая];суспензия для приема внутрь [клубничная]; Публичное акционерное общество "Отисифарм", Россия

Ибупрофен суспензия для приема внутрь для детей [апельсиновая]; Общество с ограниченной ответственностью "Славянская аптека", Россия

Ибупрофен гель для наружного применения; Общество с ограниченной ответственностью "Атолл", Россия

Адвил® для детей суспензия для приема внутрь [клубничная]; Пфайзер Корпорэйшн Австрия ГмбХ, Австрия

Ибупрофен для детей суппозитории ректальные; ЗАО "Патент-Фарм", Россия

Ибупрофен Сандоз® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг, 400 мг (блистер) 10 х 2/5 (пачка картонная) Сандоз д.д., Словения

Нурофен Экспресс Леди таблетки покрытые оболочкой; Рекитт Бенкизер Хелскэр Интернешнл Лтд, Великобритания

Нурофен® Рапид Форте таблетки, покрытые оболочкой, 400 мг (блистер) 6/12 х 1/2 (пачка картонная) Рекитт Бенкизер Хелскэр Интернешнл Лтд, Великобритания

Нурофен® Экспресс Нео таблетки, покрытые сахарной оболочкой; 1) Рекитт Бенкизер Хелскэр Интернешнл Лтд., 2) Рекитт Бенкизер Хелскэр (Великобритания) Лимитед

Ибупрофен суспензия для приема внутрь (для детей), 100 мг/5 мл (флакон) 90/100/110/115/125 мл х 1 (пачка картонная) суспензия для приема внутрь (для детей), 100 мг/5 мл (банка) 90/100/110/115/125 мл х 1 (пачка картонная) ЗАО "ЭКОлаб", Россия

Ибупрофен суспензия для приема внутрь (для детей); Закрытое акционерное общество "ЭКОлаб", Россия

Торговое наименование Форма выпуска Производитель

Ибупрофен таблетки, покрытые оболочкой; Открытое акционерное общество "Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А.Семашко", Россия

Ибупрофен мазь для наружного применения; Общество с ограниченной ответственностью "ПРОМОМЕД РУС" (ООО "ПРОМОМЕД РУС"), Россия

Ибупрофен мазь для наружного применения; ОАО «Биохимик» , Россия

Адвил® таблетки Пфайзер Корпорэйшн Австрия ГмбХ, Австрия

Адвил® таблетки шипучие; Пфайзер Корпорэйшн Австрия ГмбХ, Австрия

МИГ® 400 таблетки, покрытые пленочной оболочкой; Берлин-Хеми/Менарини Фарма ГмбХ, Германия

Ибупрофен суппозитории ректальные [для детей]; ЗАО "Рафарма", Россия

Ибупрофен гель для наружного применения; Закрытое акционерное общество "Вертекс", Россия

Бруфен СР таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой; Эбботт ГмбХ и Ко.КГ, Германия

Фаспик гранулы для приготовления раствора для приема внутрь [абрикосовые];гранулы для приготовления раствора для приема внутрь [мятно-анисовые];гранулы для приготовления раствора для приема внутрь [мятные]; Замбон С.п.А., Италия

Нурофен таблетки покрытые оболочкой; Рекитт Бенкизер Хелскэр Интернешнл Лтд, Великобритания

Ибупрофен таблетки покрытые оболочкой; ОАО "Татхимфармпрепараты", Россия

Деблок таблетки покрытые пленочной оболочкой; Алкалоид АО, Македония

Ибупрофен таблетки покрытые пленочной оболочкой; Открытое акционерное общество "Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез", Россия

Ибупрофен таблетки покрытые пленочной оболочкой; ОАО "Синтез",Россия

Ибупрофен таблетки покрытые оболочкой; ОАО "Татхимфармпрепараты", Россия

Фаспик таблетки покрытые оболочкой; Замбон С.п.А., Италия

Нурофен УльтраКап форте капсулы; Рекитт Бенкизер Хелскэр Интернешнл Лтд, Великобритания

Нурофен Экспресс форте капсулы; Рекитт Бенкизер Хелскэр Интернешнл Лтд, Великобритания

Торговое наименование Форма выпуска Производитель

Нурофен® Экспресс Форте капсулы; Рекитт Бенкизер Хелскэр (Великобритания) Лимитед, Великобритания

Ибупрофен таблетки покрытые оболочкой; Белмедпрепараты РУП, Республика Беларусь

Нурофен Экспресс таблетки покрытые оболочкой; Рекитт Бенкизер Хелскэр Интернешнл Лтд, Великобритания

АртроКам таблетки покрытые пленочной оболочкой; ООО "Камелия НИЛ", Россия

Ибупрофен-Хемофарм таблетки шипучие; Хемофарм А.Д., Сербия

Ибупрофен-Хемофарм таблетки покрытые пленочной оболочкой; Хемофарм А.Д., Сербия

Ибупром Спринт Капс капсулы; ЮС Фармация ООО, Польша

Седальгин Спринт капсулы; Актавис Групп ПТС ехф, Исландия

Нурофен гель для наружного применения; Рекитт Бенкизер Хелскэр Интернешнл Лтд, Великобритания

Нурофен® Экспресс гель для наружного применения; Рекитт Бенкизер Хелскэр Интернешнл Лтд, Великобритания

Ибупрофен таблетки покрытые оболочкой; Борисовский завод медицинских препаратов РУП, Республика Беларусь

Ибуфен® суспензия для приема внутрь [апельсиновая]; Медана Фарма Акционерное Общество, Польша

Ибупрофен таблетки покрытые пленочной оболочкой; ОАО "Татхимфармпрепараты", Россия

Долгит® гель для наружного применения; Долоргит ГмбХ и Ко.КГ, Германия

Ибупрофен таблетки покрытые оболочкой; Синтез ОАО, Россия

Нурофен УльтраКап капсулы; Рекитт Бенкизер Хелскэр Интернешнл Лтд, Великобритания

Нурофен Экспресс капсулы; Рекитт Бенкизер Хелскэр Интернешнл Лтд, Великобритания

Педеа раствор для внутривенного введения; Орфан Юроп, Франция

Педеа раствор для внутривенного введения; Никомед Австрия ГмбХ, Австрия

Ибупрофен таблетки покрытые оболочкой; Биосинтез ОАО, Россия

Адвил Ликви-джелс капсулы; Вайет Вайтхолл Экспорт ГмбХ, Австрия

Адвил Ликви-джелс капсулы; Пфайзер Корпорэйшн Австрия ГмбХ, Австрия

Адвил Максимум капсулы; Пфайзер Корпорэйшн Австрия ГмбХ, Австрия

Нурофен для детей суспензия для приема внутрь [апельсиновая];суспензия для приема внутрь [клубничная]; Рекитт Бенкизер Хелскэр Интернешнл Лтд, Великобритания

Торговое наименование Форма выпуска Производитель

Нурофен для детей суппозитории ректальные [для детей]; Рекитт Бенкизер Хелскэр Интернешнл Лтд, Великобритания

Долгит® крем для наружного применения; Долоргит ГмбХ и Ко.КГ, Германия

Ибупрофен таблетки покрытые оболочкой; Валента Фармацевтика ОАО, Россия

Солпафлекс таблетки покрытые пленочной оболочкой; ГлаксоСмитКляйн Консьюмер Хелскер, Великобритания

Нурофен форте таблетки покрытые оболочкой; Рекитт Бенкизер Хелскэр Интернешнл Лтд, Великобритания

Ибупрофен таблетки покрытые сахарной оболочкой; ОАО "Марбиофарм", Россия

Адвил таблетки покрытые пленочной оболочкой; Вайет Вайтхолл Экспорт ГмбХ, Австрия

Бонифен таблетки покрытые пленочной оболочкой; КРКА, д.д., Ново место, Словения

Бурана таблетки покрытые пленочной оболочкой; Орион Корпорейшн Орион Фарма, Финляндия

Ибупрофен таблетки покрытые оболочкой; Пабяницкий фармацевтический завод Польфа АО, Польша

Дип Рилиф гель для наружного применения; Ментолатум Компани Лимитед, Великобритания

Нурофен таблетки покрытые оболочкой; Рекитт Бенкизер Хелскэр Интернешнл Лтд, Великобритания

Ибупром таблетки покрытые оболочкой; ЮС Фармация ООО, Польша

Нурофен таблетки шипучие; Рекитт Бенкизер Хелскэр Интернешнл Лтд, Великобритания

Ибупром Макс таблетки покрытые оболочкой; ЮС Фармация ООО, Польша

Ибупрофен таблетки покрытые оболочкой; Биохимик ОАО, Россия

Ибупрофен таблетки покрытые оболочкой; Мосхимфармпрепараты им.Н.А.Семашко ОАО, Россия

МИГ 400 таблетки покрытые оболочкой; Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп, Германия

Ибупрофен мазь для наружного применения; Биохимик ОАО, Россия

Ибупрофен-Верте гель для наружного применения; Вертекс ЗАО, Россия

гранулы для приготовления

раствора для приема внутрь [абрикосовые];гранулы для

Фаспик приготовления раствора для приема внутрь [мятно-анисовые];гранулы для приготовления раствора для приема внутрь [мятные]; Замбон Свитцерланд Лтд, Швейцария

Бруфен СР таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой; Эбботт ГмбХ и Ко.КГ, Германия

Ибупрофен таблетки покрытые оболочкой; Татхимфармпрепараты ОАО, Россия

Торговое наименование Форма выпуска Производитель

Нурофен Период таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой; Бутс Хелскэр Интернешнл, Великобритания

Ибалгин крем для наружного применения; Зентива а.с., Чешская республика

Нурофен актив таблетки для рассасывания [лимонные];таблетки для рассасывания [мятные]; Бутс Хелскэр Интернешнл, Великобритания

Солпафлекс капсулы пролонгированного действия; ГлаксоСмитКляйн Консьюмер Хелскер, Великобритания

Классификация подстастителей, разрешенных для фармацевтического применения

« к а « Характеристика

« к с а и « ва 8Е8 « е

а и о И « м Л « и ы

Глюкоза 0,46 ФС 422419-86, ЕР, ВР, КБ Суточная доза 4-6 г /кг массы тела. Не рекомендуется к применению у больных СД и людей с избыточной массой тела.

Фруктоза 1,17 ЕР, ВР, КБ Применение фруктозы, вместо обычного сахара снижает риск возникновения кариеса зубов на 30-40 %. Не рекомендуется употреблять в день более 30 - 45 г фруктозы. При длительном приеме фруктоза способствует повышению уровней холестерина и триглицеридов. Не рекомендуется применять ее в качестве подсластителя как для больных СД, так и для людей с избыточной массой тела.

Мальтоза 0,32 КБ Хорошо усваивается организмом. Метаболизируется до глюкозы. Противопоказана больным СД. Суточная норма - не более 30-40 г. Встречается непереносимость.

Галактоза 0,32 ЕР, ВР В организме при участии ферментных систем превращается в глюкозу и используется в метаболических процессах. Противопоказана больным СД. Встречается непереносимость галактозы (галактоземия).

Лактоза 0,16 ЕР, ВР, КБ, ГФ X с.589, ТУ 10 РФ 1090-92 При кислотном гидролизе лактоза расщепляется на галактозу и глюкозу. У большинства людей лактоза начиная с середины детского возраста не

усваивается.

Ч « н Лактоза включается в качестве

35 « 2 вспомогательного вещества в состав