Трансбуккальный путь введения лекарственных средств в терапии животных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Карамян Арфеня Семеновна

• Карамян Арфеня Семеновна
• доктор наук
• 2025

Оглавление диссертации доктор наук Карамян Арфеня Семеновна

Введение

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Анализ российского рынка лекарственных средств для ветеринарного применения

1.2. Влияние опиоидных пептидов на течение общего

адаптационного синдрома

1.3. Ветеринарные препараты для купирования болевого синдрома

1.4. Перспективы использования нестероидных противовоспалительных средств в ветеринарной практике

1.5. Олигопептид Седатин как перспективный фармакологический агент

1.6. Актуальность и разработка трансбуккальных плёнок

для ветеринарного применения

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОЗДАНИЯ И РАЗРАБОТКИ ТРАНСБУККАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ

2.2. Методы, стандарты и методики, использованные в исследовании

2.2.1. Регулирующие стандарты

2.2.2. Материалы, использованные в исследовании

2.2.3. Методы, использованные в исследовании

2.2.3.1. Определение субхронической токсичности препарата Седатин

2.2.3.2. Оценка острой токсичности

2.2.3.2. Патоморфологические исследования

2.2.3.4. Терминальные процедуры

2.2.3.5. Определение класса токсичности изучаемых препаратов

2.2.3.6. Изучение субхронической токсичности и

местнораздражающего действия

2.2.3.7. Изучение анальгетической активности

2.2.3.8. Изучение возможной физической зависимости животных

от препарата Седатин

2.2.3.9. Исследование влияния препарата Седатин на двигательную и исследовательскую активности животных

2.2.3.10. Изучение влияния препарата «Седатин» на формирование пассивно-оборонительных навыков

2.2.3.11. Исследование влияния препарата «Седатин»

2.2.3.12. Изучение стресс-корректирующей активности

препарата «Седатин»

2.2.3.13. Исследование просудорожной активности препарата

2.2.3.14. Исследования мутагенности препарата

2.2.3.15. Изучение токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие потомства

2.2.3.16. Исследования иммунотоксичности

2.2.3.17. Исследования аллергенности

2.2.3.18. Изучение анксиолитической активности

препарата «Седатин»

2.2.3.19. Изучение фармакокинетики препарата «Седатин»

2.2.3.20. Оценка терапевтической эффективности применения

препарата «Седатин»

2.2.3.21. Оценка терапевтической эффективности применения

препарата «Карпрофен»

2.2.3.22. Изучение противовоспалительной активности

препаратов «Седатин» и «Карпрофен»

2.2.3.23. Общий дизайн диссертационного исследования

ГЛАВА 3. МОНИТОРИНГ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТОВ «СЕДАТИН» И «КАРПРОФЕН»

3.1. Исследование острой токсичности

3.2. Изучение субхронической токсичности и

местнораздражающего действия

3.3. Изучение местнораздражающего действия

3.4.Расчет индекса безопасности

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЯ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ

ТОКСИЧНОСТИ ПРЕПАРАТОВ «СЕДАТИН»

4.1. Исследования мутагенности изучаемых препаратов

4.2. Оценка уровня индукции доминантных летальных мутаций

4.3. Изучение токсического воздействия изучаемых препаратов на репродуктивную функцию и развитие потомства

4.4. Исследования иммунотоксичности изучаемого препарата

4.5. Исследования аллергенности препарата «Седатин»

ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЯ СПЕЦИАЛЬНЫХ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ПРЕПАРАТА «СЕДАТИН»

5.1. Изучение анальгетической активности

5.2. Изучение возможной физической зависимости животных

от препарата

5.3. Исследование влияния препарата на двигательную и исследовательскую активности животных

5.4. Исследование влияния препарата на тревожно-фобический уровень и ориентировочно-исследовательское поведение животных

5.5. Исследование антидепрессантных свойств препарата

5.6. Изучение стресс-корректирующей активности препарата

5.7. Исследование просудорожной активности препарата

5.8. Изучение влияния препарата на формирование

пассивно-оборонительных навыков

5.9. Изучение анксиолитического действия препарата

на модели экспериментального стресса

ГЛАВА 6. ИССЛЕДОВАНИЯ СОЧЕТАННОГО

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ

«СЕДАТИН» И «КАРПРОФЕН»

6.1. Изучение противовоспалительной активности

ГЛАВА 7. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

ПРЕПАРАТА «СЕДАТИН»

7.1. Определение селективности выбранной методики

7.2. Определение предела обнаружения и предела количественного определения

7.3 Построение калибровочной кривой

7.4 Определение воспроизводимости и точности методики

7.5. Эффект влияния матрицы

7.6. Определение степени извлечения

7.7. Изучение эффекта переноса

7.8. Стабильность в автосамплере

7.9. Стабильность при замораживании/размораживании

7.10. Фармакокинетика однократного введения препарата «Седатин»

7.11. Фармакокинетика многократного введения препарата «Седатин»

ГЛАВА 8. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПРЕПАРАТОВ «СЕДАТИН» И «КАРПРОФЕН»

8.1. Оценка терапевтической эффективности применения

препарата «Седатин»

8.2. Оценка терапевтической эффективности применения

препарата «Карпрофен»

8.3. Оценка терапевтической эффективности сочетанного применения препаратов «Карпрофен» и «Седатин» у собак

8.4. Оценка терапевтической эффективности сочетанного применения

препаратов «Карпрофен» и «Седатин» у лошадей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ИТОГИ ВЫПОЛНЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

РЕКОМЕНДАЦИИ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СОКРАЩЕНИЯ, ПРИНЯТЫЕ В ТЕКСТЕ

ЬС-МБ - хромато-масс-спектрометрия.

АД - артериальное давление.

АКМ - активированные кислородные метаболиты.

АКТГ - адренокортикотропный гормон.

АФК - активные формы кислорода.

БРП - быстрорастворимые плёнки.

ВП - ветеринарные препараты.

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография.

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота.

ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа.

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт.

ИБ - индекс безопасности.

ИМ - инфаркт миокарда.

ЛС - лекарственное средство.

МИФ - малые интенсивно флуоресцирующие (клетки). МНН - международное непатентованное название. МО - Московская область. МС - масс-спектрометрия.

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты.

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства.

ОП - опиодные пептиды.

ПКС - передняя крестообразная связка.

ПОЛ - перекисное окисление липидов.

РБК - расчетный безопасный курс.

ТД - терапевтическая доза.

ТМС - Транскраниальная магнитная стимуляция.

УРПМ - условная реакция предпочтения места. ХСН - хроническая сердечная недостаточность.

ЦКП (НОЦ) - Центр коллективного пользования (Научно -образовательный центр).

ЦНС - центральная нервная система.

ЦОГ - циклооксигеназа.

ЦСЖ - цереброспинальная жидкость.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Трансбуккальный путь введения лекарственных средств в терапии животных»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы.

Поиск путей введения лекарственных средств продолжает занимать умы ученых всего мира и такие понятия, как биодоступность, эффективность, восприимчивость организма, остаются не только важной составляющей использования имеющихся лекарственных средств, но и требуют постоянного мониторинга. Развитие фармацевтического рынка, использование различных форм препаратов, ценовая политика государств и субъектов, заставляет все больше уделять внимание таким факторам, как поиск экономически обоснованных, стрессо-интактных лекарственных форм у животных ^инникова C.B., Прусаков A.B., Яшин A.B. с соавт., 2022; Bолодько A B., Сон Е.Ю. с соавт., 2024; Esih H, Mezgec K. et а!, 2024). Aнализ рынка ветеринарных фармацевтических препаратов показывает качественное изменение подхода к созданию ветеринарных и медицинских препаратов (Резниченко A.A., Дорожкин B.R с соавт., 2023; Дельцов A.A., Косова ИЗ. с соавт., 2023; Janvier S., Cheyns K. et а!., 2018; Santos L.M., Fonseca M.S. et а1, 2020; Sharun K. , Jambagi K. et al, 2021). К лекарственной форме предъявляются требования обеспечивать рациональную фармакотерапию, оптимальное действие лекарственного вещества и его биологическую доступность (Ческидова ЛЗ., 2018; Дорожкин B.K, Чигринский E.A. с соав., 2020; Прусаков A.B., Яшин A.B. c соавт., 2022; Lauridsen C., 2019; Carnevali L., Montano N. et а1, 2021; Dahl D.K., Whitesell A.N. et а1, 2022; Dinte E., Muntean M.D. et а1, 2023). Bместе с этим, длительное время для терапии тревожных состояний, стресса в качестве анксиолитиков применяли препараты бензодиазепинового ряда, которые обладают рядом побочных эффектов (атаксия, миорелаксация, утомляемость, абстинентный синдром и др.) ( Hassan M.H., Awadalla E.A. et а!, 2020). Основываясь на результатах многочисленных исследований у животных достоверно доказано развитие патологии органов ЖКТ,

сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний (сахарного диабета, гипертиреоза), развитии неоплазий и патологии воспалительного характера на фоне окислительного стресса (Гнездилова Л.А., Гулковская И.В., 2017; Гнездилова Л.А., 2023), сопровождающиеся болевым синдромом. (Позябин С.В., Слесаренко Н.А. с соавт., 2020; Cervantes-García D., Bahena-Delgado A.I. et а1., 2021). Прогрессирующее образование активных форм кислорода (АФК) в условиях дисфункции антиоксидантной системы индуцирует нарушения на клеточном, тканевом и органном уровнях (Цой И.В., 2020; Дельцов А.А., 2022;). Процессы перекисного окисления липидов приводят к интенсификации метаболизма арахидоновой кислоты с увеличением содержания лейкотриенов, простагландинов, тромбоксанов, которые поддерживают воспалительный процесс, ухудшают микроциркуляцию, нарушают метаболические процессы в клетке (Barry-Heffeman С., Ekena J., 2019; Парахонский А.П., 2004; Ватников Ю.А., Руденко П.А. с соавт., 2021).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) -наиболее распространенные лекарственные средства, обладающие противовоспалительным, обезболивающим, жаропонижающим и антикоагулянтными свойствами (Петров В.В., Мацинович М.С., 2021) -препараты выбора, используемые повсеместно и ежедневно для купирования болевого синдрома у всех видов животных. В то же время, по данным исследований Kyle R. Duchman; Devin B. Lemmex; Sunny H. Patel, (2019) НПВП могут являться индукторами гастроэнтеропатий. Врожденная и приобретенная костно-суставная патология собак приводит к развитию болевого синдрома, хромоты, дегенеративным процессам в тканях (Wilson M.L., Roush J.K. et а1., 2019; Fernández-Avalos I., Valverde A. et а1., 2020; Budsberg S.C., Kleine S.A. et а1., 2020; Kerwin S.C., Taylor A.R., 2021; Fadel C., Giorgi M., 2023). В 70-85% случаев хромоты собак причиной является остеоартроз (Гаранин Д.В., 2010; Барсегян Л.С., Ягников С.А. с соавт., 2015), при котором назначение селективных НПВП - менее токсичны и не

оказывают влияния на заживление ран - является «золотым стандартом» терапии (Hannah Zhao-Fleming, Audrey Hand, et а1., 2018). Возникает необходимость нового подхода к использованию НПВП, который позволил бы минимизировать развитие побочных эффектов (Погребняк К.Ю., 2021; Michael D.J., Charles W.T. et а1., 2010). В то же время, исследование влияния опиодных пептидов на структурно-функциональный и клинико-биохимический статус животных расширяет возможности их применения в ветеринарной медицине. Однако, применение наиболее распространенных лекарственных форм (пероральные и инъекционные) у животных приводит к развитию ряда нежелательных эффектов: стресс, сложности дозирования, низкая биодоступность пероральных форм в сравнении с трансбуккальной, зависимость биодоступности препарата от его природы и структуры. В связи с чем, разработка и практическое внедрение современной лекарственной формы нестероидных противовоспалительных препаратов открывает перспективы купирования болевого синдрома и воспалительного процесса у животных с наименьшим развитием побочных эффектов, что является главной целью настоящего исследования (Данилкина О.П., 2015; Герасимов С.В., Понамарёв В.С. с соавт. 2020; Федорова А.О., 2021; Brandl H.B., Pruessner J.C. et а1, 2022; Palandi J., Mack J.M. et а1, 2023).

Разработка и практическое внедрение современной лекарственной формы нестероидных противовоспалительных препаратов открывает перспективы купирования болевого синдрома и воспалительного процесса у животных с наименьшим развитием побочных эффектов, что являет главной целью настоящего исследования. (Герасимов С.В., Понамарёв В.С. с соавт., 2020; Palandi J., Mack J.M. et al., 2023; Brandl H.B., Pruessner J.C. et al., 2022; Данилкина О.П., 2015; Федорова А.О., 2021).

Проводимые исследования влияния опиодных пептидов на структурно -функциональный, клинико-биохимический и антиоксидантный статус животных расширяет возможности их применения в ветеринарной медицине.

А разработка и практическое внедрение современной лекарственной формы нестероидных противовоспалительных препаратов открывает перспективы купирования болевого синдрома и воспалительного процесса у животных с наименьшим развитием побочных эффектов.

Степень разработанности темы исследования. Вопросами изучения фармакотерапевтической коррекции с применением НПВС посвящены исследования таких ученых, как Flugel C.L., Majzner R.G et а1., 2023; Reitz J., Friedrich M.J. et а1., 2023; Lou N., Zhai M. et а1., 2023). Согласно представленному анализу статистических данных Е.Ю. Киселевой и А.А. Дарбинян (2018), наиболее часто у животных применение НПВС вызывают гастриты, язву желудка, гастроэнтериты и гастроэнтероколиты, что составляло 12,4%, 6,4%, 15,4% и 16,7% соответственно (Оздемиров А.А., 2018; Жданова И.Н., 2019; Bonagura Jn., Twedt D., 2018) а, суммарно 40,9% среди заболеваний органов ЖКТ. По данным Haider Al-Waeli, Reboucas A.P. et а!. (2021) самой распространенной причиной заболеваний органов ЖКТ является однообразное и неполноценное питание, в то время, как K.P. Patel, S.K. Patel et а1. (2018) выделяют длительные и сильные стрессовые воздействия, а также применение незаменимых в ветеринарной практике нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов. Существенный вклад в изучении проблемы назначения НПВП животным внесли С.А. Ягников, Л.С. Барсегян с совт. (2015) и H. Scott (2012), Ю.А. Ватников (2012), обосновав незаменимость и высокую эффективность НПВП в терапии патологии опорно-двигательного и связочного аппарата. Таким образом, существует острая необходимость в использовании препаратов данной группы, но также учеными Dzh. Jeliot, A. Purmalis (1988), К. Messenger (2015) выявлена устойчивая гастротоксичность и поражение слизистой оболочки желудка, как следствие развитие НПВП-индуцированной гастропатии, кардиопатии, энтеропатии. Методологической основой использования пептидов в качестве

терапевтических средств послужили труды С.А. Алексеенко, С.С. Тимошина (2010), где описано кардиопротективное и гастропротекетивное действие пептидных препаратов, в работах А.А. Колесникова, М.Ю. Флейшман (2020) описано применение пептидов и регенерация тканей мозга при травме, в работах В.И. Дейгина и соавт. (2016, 2018, 2019), Е.Н. Сазоновой, Е.Ю. Самариной с соавт. (2016), J. D. Daniel (2020) изучен клинический опыт применения пептидов. Однако, учеными Бабиной С.А., Желтышевой А.Ю. с соавт. (2019); J. Ashish, J. Aviral (2013), установлено, что применение пептидов в пероральных лекарственных формах сопряжено с взаимодействием с агрессивной желудочно-кишечной средой и низкой ферментативной устойчивостью, подвергаются пресистемному метаболизму, ограниченно всасываются в ЖКТ из-за большой молекулярной массы. В мировой фармацевтической практике исследователями, А.С. Егоровой, М.Б. Сапожковой (2013), M. Erak, K. Bellmann-Sickert (2018), а также Ю.А. Обидченко (2015) разрабатываются системы трансбуккальной доставки. Однако, проведенный анализ показал, что в трудах современных ученых не рассматриваются возможности применения подобных новаторских лекарственных форм у животных. Впервые клиническое применение пептидных препаратов описано в работах В.С. Бузламы (2008), И.В. Трутаева (2009), Е.П. Копенкина (2006), Е.А. Карелиной (2018), где в значительной части эти исследования охватывают только разрозненные направления применения пептидных препаратов, быстрорастворимых лекарственных пленок, нестероидных лекарственных препаратов, но не рассматривается возможность комплексного применения НПВП и пептида Седатин, в качества препарата выбора, обладающего выраженным гастропротективным действием и нивелирующим побочные эффекты НПВП.

Однако, применение пептидов в пероральных лекарственных формах сопряжено с определенными трудностями, в связи с неминуемым

взаимодействием с агрессивной желудочно-кишечной средой и низкой ферментативной устойчивостью, подвергаются пресистемному метаболизму, ограниченно всасываются в ЖКТ из-за большой молекулярной массы (Бабина С.А., Желтышева А.Ю., 2019; Егорова А.С., Сапожкова М.Б., 2013; Jain A., Aviral J., 2018;).

На сегодняшний день известно более 7000 встречающихся в природе пептидов, многие из которых выполняют важные функции в организме, включая действия в качестве гормонов, нейротрансмиттеров, факторов роста, лигандов ионных каналов или противоинфекционных средств. В настоящее время большинство пептидных препаратов вводят парентеральным путем, тем не менее, разрабатываются альтернативные формы введения, включая пероральный, интраназальный, и трансдермальный пути, в соответствии с развитием технологий. Одним из примеров альтернативных путей введения пептидов является препарат мидазол, с трансбукальным способом введения. В мировой фармацевтической практике разрабатываются системы трансбуккальной доставки, в которых используются гликонаночастицы золота ( Erak M., Bellmann-Sickert K., 2018).

В последние десятилетия пептидная терапия стала развивающимся рынком в фармацевтической промышленности. Соответственно возрастает потребность в синтетических стратегиях для улучшения свойств пептидов, таких как более длительный период полураспада, более высокая биодоступность, повышенная активность и эффективность, позволяющая осуществить переход от природных пептидов к пептидной терапии (Aroda V., Blonde L. Et al., 2022; Robinson S., Vetter I., 2020; Lau L., Dunn M., 2018). Описаны модификации на уровне пептидного остова, боковых цепей аминокислот и структур более высокого порядка (Rosenthal M., 2018; Patel P., 2018). Разрабатываемые системы могут обеспечить пероральную доставку пептидов, непосредственно экспрессируемых в желудочно-кишечном тракте. Использование альтернативных методов введения может также обеспечить

более широкое использование пептидной терапии при других состояниях, таких как воспаление, где местное введение пептидов может стать эффективным методом лечения (Drucker D., 2020).

В настоящее время учёные уделяют большое внимание поиску активных веществ среди эндогенных пептидов, которые образуются в центральной и периферической нервной системе и осуществляют все регулирующие физиологические функции организма, проявляя при этом адаптогенное, антиоксидантное, антигипоксантное и протективное действие (Жердев В.П., Бойко С.С., 2017; Лашин А.П., 2021; Forman H., Zhang H., 2021; Li H., Hortmann M., 2008).

По проблемам структурно-функциональных нарушений при острых воспалительных процессах органов пищеварения, а также поиску современных путей фармакологической коррекции стресс-индуцированной патологии и болевого синдрома нестероидными противовоспалительными препаратами посвящено множество трудов отечественных и иностранных ученых (Крюковская Г.М., 2014; Сазонова Е.Н., 2015; Самарина Е.Ю., 2017; Ягников С.А., 2017; Гильдиков Д.И., 2020; Small A., 2021). Тем не менее, данных о применении современных препаратов в инновационной лекарственной форме, о технологии разработки, токсикологической безопасности, эффективности и способах применения у животных представлено недостаточно (Бузлама В.С., 2008; Ковач М., 2014; Карелина Е.А., 2018; Клюкин С.Д., Салаутин В.В., Пудовкин Н.А. 2020; Лашин А.П., 2020). В связи с чем, впервые проведена работа по применению стресспротекторов в совокупности с нестероидными противовоспалительными препаратами в современной лекарственной форме, является, на наш взгляд, актуальным и представляет значительный практический интерес.

Цель исследования. Научно-обосновать и внедрить в практику трансбуккальный путь введения лекарственных средств при терапии животных с болевым синдромом. Задачи

1. Определить показатели безопасности быстрорастворимых пленок «Седатин» и «Карпрофен».

2. Исследовать специфическую токсичность и выявить противовоспалительные, анальгетическое, анксиолитические, гастропротективные фармакологические свойства быстрорастворимых пленок «Седатин».

3. Провести фармакокинетический анализ, быстрорастворимой пленки «Седатин»

4. Разработать схему сочетанного фармакологического действия быстрорастворимых пленок «Седатин» и «Карпрофен» и провести их клинические исследования в терапии животных с костно-суставной патологией.

5. Теоретически и практически обосновать сочетанное применение нестероидных противовоспалительных препаратов при назначении с опиодными пептидами.

6. Разработать практические рекомендации по применению препаратов «Седатин» и «Карпрофен» для их внедрения в ветеринарную практику в виде трансбуккальных плёнок.

7. Выявить влияние лекарственной формы применяемых препаратов на клинико-морфологическую картину крови у больных животных.

8. Оценить морфо-функциональные характеристики органов желудочно-кишечного тракта при применении быстрорастворимых пленок «Седатин» и «Карпрофен» у больных животных.

Научная новизна.

Впервые разработаны лекарственная форма трансбукальной лекарственной пленки, содержащей седатин/карпрофен и проведен сравнительный анализ клинического применения лекарственной формы -пленка трансбуккальная. Доказаны положительные свойства применения в данной лекарственной форме в сравнении с традиционными - таблетками и инъекционными препаратами. Впервые определены фармако-токсикологические свойства синтетического олигопептида седатина и нестероидного противовоспалительного средства карпрофен, изучена фармакокинетика препарата «Седатин» при применении новой лекарственной формы в сыворотке крови методом хромато-масс спектрометрии, нижний предел количественного определения седатина в сыворотке крови крыс составил 9,6 нг/мл. In vivo, выявлено прямое цитопротективное действие препарата «Седатин», при применении НПВП, разработана современная лекарственная форма - трансбуккальная пленка для фармакокоррекции болевого синдрома у животных. Впервые установлено, что риск развития гастроэнтеропатии в клинической практике при применении трансбуккальной пленки препарата «Карпрофен», по сравнению с таблетированной формой, снижается на 34,1%. Профилактическое введение препарата «Седатин» оказывает выраженное адаптогенное, стресс-корректирующее воздействие, цитопротективное воздействие при введении доз 10 и 100 мкг/кг. Установлена легкая степень поражения слизистой оболочки тела желудка у 14% животных в подопытной группе с пептидной поддержкой (карпрофен+седатин), средняя степень поражения в 30% случаях в группе без пептидной поддержки (карпрофен). В антральной части поражение слизистой оболочки было обнаружено в 10 % случаях легкой степени (карпрофен+седатин), в 16% случаях средней тяжести (карпрофен). При этом, достоверно значимых различий в тяжести воспаления между зоной тела желудка и антральной

частью не обнаружено. В рамках проведенной курсовой терапии у собак установлено достоверное снижение уровня лейкоцитов на 12,7% в группе с монотерапией (карпрофен) и на 30,5 % в группе с сочетанным применением (карпрофен+седатин), снижение уровня белка на 3,6% (в группе -карпрофен) и повышение на 6,93% в группе животных с сочетанной терапией (карпрофен+седатин). Сочетанное применение при купировании воспалительного процесса оказалось наиболее эффективным, за счет новой лекарственной формы, повышенной биодоступности. Пептидное гастропротективное действие снижает гастротоксический эффект, обусловленный ингибированием фермента циклооксигеназы (ЦОГ). В результате 10-дневного курсового применения препарата «Седатин» в лекарственной форме пленка трансбуккальная в дозе 100 мкг/кг установлена положительная динамика изменений гематологических показателей: снижение уровня лейкоцитов на 17% и снижение уровня белка на 15% в первой группе, против 22,8% и 13,5% снижения уровня белка во второй и третьей группе соответственно.

Научная новизна и актуальность проведенных исследований подтверждена патентами: «Быстро растворяющаяся трансбуккальная плёнка для лечения депрессивных расстройств, тревоги и расстройств адаптации», патент №2622018 (РФ; Изобретение, 2017 г.), «Устройство для фиксации мелких грызунов», патент № 218414 (РФ; Полезная модель, 2023

г.).

Теоретическая и практическая значимость работы.

Теоретическую значимость имеют полученные данные о цитопротективной и антиоксидантной активности препарата «Седатин» в различных клеточных популяциях белых крыс, как в норме, так и при воздействии патогенных факторов. В связи с высоким потенциалом и перспективой использования пептидной терапии особое внимание уделено лекарственной форме, трансбуккальный путь введения и трансбуккальные пленки в данном

аспекте имеют неоспоримое превосходство. При сравнении наиболее популярных и используемых в ветеринарной практике лекарственных форм (таблетки, инъекционные формы) трансбуккальные пленки представляют высокий интерес и способствуют расширению назначений и использования пептидных препаратов, а также уменьшения побочного воздействия препаратов из группы НПВП при длительном курсовом назначении. Разработана современная лекарственная форма - пленка трансбуккальная для применения у животных, способная снизить стрессовую реакцию как при фармакотерапии, так и при воздействии других стресс-индуцирующих факторов. Выявленные эффекты препарата «Седатин» будут способствовать разработке и внедрению в практическую ветеринарную медицину новых фармакологических препаратов для коррекции структурных нарушений. Важное теоретическое и практическое значение имеет повышение биодоступности лекарственного препарата путем микронизации субстанции карпрофена, что способствует повышению растворимости, снижению токсичности и повышению эффективности. Расширение применения новой лекарственной формы в ветеринарной медицине позволит уменьшить развитие побочных эффектов, возникающих при назначении препаратов, вызывающих развитие постинъекционных осложнений. Полученные клинико-морфологические, гематологические и результаты инструментальных методов исследования данной работы позволят расширить показания к использованию пептида «Седатин» в клинической практике в качестве фармакологического препарата с антиоксидантным, антигипоксантным, стресспротективным,

гастропротекторным свойствами.

Основные результаты, полученные в работе, внедрены в учебный процесс при подготовке лекционного материала и создании учебно-методических пособий по специальностям «Ветеринария», «Фармация» и по направлению магистратуры «Создание и разработка лекарственных

средств» в рамках клинических дисциплин фармакология, медицинская биохимия, токсикология, доклинические исследования и разработка в учебных заведениях ветеринарного, медицинского и биологического профиля (акт внедрения от 12 февраля 2020 г., 9 февраля 2023 г., 15 июня 2023 г.). Результаты проведенных исследований могут послужить основой для расширения показаний применения современной лекарственной формы - пленка трансбуккальная, в ветеринарной медицине как сельскохозяйственных животных, так и животных-компаньонов (акт внедрения от 14 октября 2020 г.). Полученные результаты внедрены в практическую деятельность (акт внедрения от 13 августа 2020 г.). Подготовлены методические рекомендации «Технология изготовления и метод применения быстрорастворимых пленок в практике ветеринарной медицины», утвержденные и рекомендованные к печати секцией зоотехнии и ветеринарии отделения сельскохозяйственных наук РАН, Москва, 2021 г. Основные результаты, полученные в работе, могут быть внедрены в учебный процесс при подготовке лекционного материала и создании учебно-методических пособий по специальностям патологическая физиология, фармакология и токсикология, терапия в учебных заведениях ветеринарного и биологического профиля.

Методология и методы исследования. Методологической основой исследования явились теоретические разработки новой лекарственной формы для ветеринарного применения, создание и разработка технологии изготовления, экспериментального и клинического применения лекарственных препаратов в новой лекарственной форме. Основой теоретического обоснования выбора темы является изучение рынка лекарственных препаратов для ветеринарного применения, широта использования нестероидных противовоспалительных препаратов, поиск новых лекарственных форм и препаратов и фармакокоррекция болевого синдрома при патологии органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у

животных. Объектом исследования служили лабораторные животные, клинические исследования были проведены на собаках и лошадях. Предметом исследования - гастротоксические эффекты поражения слизистой оболочки желудка и кишечника в исследованиях in vivo на биологических тест-системах и клинические исследования на животных с патологией органов жкт и опорно-двигательного аппарата. Работа проведена согласно утвержденным методикам и нормативной документации для проведения доклинических исследований лекарственных препаратов, гематологических, иммунологических, инструментальных и патоморфологических исследований. При проведении исследований использовали методы патентного поиска, анализа, сравнения, обобщения, манипуляции при фармакотерапии, комплексный подход в изучении факторов развития патологии, современное фармацевтическое, лабораторное оборудование и методы статистического анализа экспериментальных данных.

Степень достоверности и апробация результатов исследования. Степень достоверности полученных данных регламентируется дизайном исследования, оценкой как сравнительного применения различных лекарственных форм препарата, так и сочетанным применением различных препаратов для определения возможности их совместного применения в терапии животных, соблюдая современные регуляторные требования к объему исследований, процессу формирования выборки экспериментальных животных и животных-пациентов, с применением современных методов клинических, лабораторных и инструментальных методов анализа. Результаты научных и клинических исследований были доложены на международной научно-практической конференции: «8-ая международная специализированная выставка «Лаборатория Экспо - 2010» (Москва, 2010 г.), «Материалы IV съезда ветеринарных фармакологов и токсикологов России «Актуальные вопросы ветеринарии фармакологии,

токсикологии и фармации» (Москва, 2013 г.), «Материалы международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные проблемы современной науки и образования» (Курск, 2013 г., 2015 г.), «Annual International Conference on Biology» (Греция, Афины, 2015 г.), «Приоритетные направления развития современной науки молодых учёных аграриев Материалы V-ой Материалы международной научно-практической конференции. молодых ученых, посвящ. 25-летию ФГБНУ «Прикаспийский НИИ аридного земледелия» (ФГБНУ «ПНИИАЗ», с. Соленое Займище, 2016 г.), «IX международный конгресс биотехнология: состояние и перспективы развития 20-22 февраля 2017, Москва, Гостиный двор» (Москва, 2017г.), «Сборник трудов VIII межвузовской конференции по клинической ветеринарии в формате Purina Partners» (Москва, 2018 г.), «11 th Unternational Conference and Exhibition on «Metabolomics & Systems Biology» (Japan. Tokyo. May 17-19, 2018), «The 44th FEBS Congress «From Molecules to Living Systems» (Poland, Krakow, 2019), «Актуальные проблемы ветеринарной медицины, зоотехнии и биотехнологии. Сборник научных трудов учебно-методической и научно-практической конференции, посвященной 100 летию со дня основания ФГБОУ ВО ВГАВМиБ МВА им. К.И. Скрябина» (Москва, 2019 г.), «II МНПК «Гармонизация подходов к фармацевтической разработке» (Москва, 2019 г., 2020 г.), «X Всероссийская научно-практическая конференция «Научная инициатива иностранных студентов и аспирантов российских вузов» (Москва, 2020 г.), XIII Международная научно-практическая конференция молодых ученых «Инновационные процессы в сельском хозяйстве» (Москва, 2021 г., 2022 г.), «VI научно-практическая конференция Международная интеграция в сфере химической и фармацевтической промышленности» (Москва, 2022 г.), Международная конференция «Качество и безопасность продуктов питания» «Food quality food safety» (FQFS-2022) (Москва, 2022 г.), XV Международная научно-практическая конференция молодых ученых

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Карамян Арфеня Семеновна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аведисова А. С. К вопросу о зависимости к бензодиазепинам // Психиатр. и психофармакол. 1999. № 1. С. 24-25.

2. Ананьев В.Н., Новиков Ю.Т., Фурин В.А., Чесноков А.А., Ларионов Л.П. Желатиновые пленки как нанотенологическая матрица механизма действия и доставкии препаратов // Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке».-№1.- 2009.-С. 18-21

3. Абрамович Р.А., Обидченко Ю.А., Потанина О.Г., Синицына Н.И., Карамян А. С., Сапожникова М.Б., Дейгин В. И. Быстро растворяющаяся трансбуккальная пленка для лечения депрессивных расстройств, тревоги и расстройств адаптации / Патент на изобретение Яи 2622018 С1, 08.06.2017. Заявка № 2016123958 от 16.06.2016.

4. Бажибина, Е.Б. Методологические основы оценки клинико-морфологических показателей крови домашних животных / Е.Б. Бажибина, А.В. Коробов, С.В. Середа с соавт. - М.: Аквариум, 2004. - 208 с.

5. Бакумов П. А., Евсеев А. В. Применение транквилизаторов в терапевтической практике //Лекарственный вестник. 2004. №. 2. С. 9-17.

6. Батурина Е.Ю., Сарычева Н.Ю, Дейгин Е.И, Ярова Е.Е, Каменский А.А. Физиологическая активность дерморфина и его аналогов.Симпозиум "Физиология пептидов". 1988. Ленинград.

7. Батурина Е.Ю., Сарычева Н.Ю., Дейгин В.И., Ярова Е.П., Каменский А.А., Ашмарин И.П. Парадоксальные соотношения эффективности интраназального и внутрибрюшинного введения дерморфинов крысам.Бюлл. экспер. биол. и мед. № 2. С. 177-179, 1988.

8. Батурина Е.Ю., Сарычева Н.Ю, Дейгин Е.И, Ярова Е.Е, Каменский А.А. Регуляция поведения белых крыс. Дерморфин и его

аналоги.Всесоюзная конференция "Сравнительная физиология высшей нервной деятельности человека и животного". Ленинград, 1988

9. Бородин В. И. Побочные эффекты транквилизаторов и их роль в пограничной психиатрии // Психиатр и психофармакол. 2000. №2 3. С. 7274.

10. Вилковыский, И.Ф. Гемиламиноэктомия, минигемиламино-эктомия, корпэктомия и миникорпэктомия как методы декомпрессии спинного мозга. достоинства и недостатки методов / С.В. Крыжановский, И.Ф. Вилковыский, Ю.А. Ватников // Ветеринария, зоотехния и биотехнология. -2016. - №12. С. 18-23

11. Воронина Т. А., Середенин С. Б. Перспективы поиска анксиолитиков // Эксперим. и клин. фармакология. 2002. Т. 65, № 5. С. 417.

12. Гершов, С.О. Ингаляционная анестезия в ветеринарной практике / С.О. Гершов, М.В. Алыпинецкий, В.Е. Козлитин, М.В. Васина // Российский ветеринарный журнал. -2005. - №4. - С. 37-42.

13. ГОСТ 53434-2009 "Принципы лабораторной практики GLP". 02/12/2009

14. Гуз А.С. Использование обезболивающих препаратов для мелких домашних животных // Вестник Омского ГАУ.- №3.-2013.- С.41-43

15. Дейгин Е.И., Ярова Е.П., Синтез и исследование активности дерморфина и его аналогов.Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума по химии пептидов. Рига, 1990.

16. Дэйл К.Дж. Лимфоплазмацитарный гастрит / в кн.: Болезни собак. — М.: Гэотар-мед, 2001. С. 331-332. Данилкина, О.П. Физиология стресса: метод. указания / О.П. Данилкина; Краснояр. гос. аграр. ун-т -Красноярск, 2015. - 52 с.

17. Дельтаран. РУ 98/207/6 от 1 июля 1998 г. Биомедицинский журнал Медлайн.Ру, 2001. Том 2, СТ. 16 (с. 57-65).

18. Заец Т.Я., Потапова А.А., Руднева В.В., Лобанова И.В. Применение препарата Семакс 0,1% в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта.Кремлевская медицина. Клинический вестник, 2001. № 2.

19. Зозуля, А.А., Незнамов, Г. Г., Сюняков, Т. С., Кост, Н. В., Габаева, М. В., Соколов, О. Ю., Серебрякова, Е. В., Сиранчиева, О. А., Андрющенко, А. В., Телешева, Е. С., Сюняков, С. А., Смулевич, А. Б., Мясоедов, Н. Ф., Середенин, С. Б. Эффективность и механизмы действия нового пептидного анксиолитика СЕЛАНКА при терапии генерализованного тревожного расстройства и неврастении.Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, 2008. №4.

20. Жавнис С. Э. Лечение у собак хронических гастритов патогенетически связанных с ингибированием простагландинов / С.Э. Жавнис, Г.М. Крюковская, Т.С. Елизарова. - сборник статей Международной научно-практической конференции, Уфа, 2014.- С.213-216

21. История создания препарата Семакс®. Неотложная терапия, 2004. № 3-4.

22. Исследование биологической активности и фармакологической эффективности препарата СЕДАТИН. 2011. Москва.

23. Карамян А.С., Обидченко Ю.А. Современные неинвазивные терапевтические системы// Ветеринарная практика. -2013.- № 1.- С. 4447

24. Карамян А.С. Технологические аспекты и метод применения быстрорастворимых пленок в практике ветеринарной медицины// Фармацевтическое дело и технология лекарств.- 2022.- № 2. - С. 41-44.

25. Карамян А.С., Ватников Ю.А., Куликов Е.В., Зуев Е.А. Сравнительный анализ общетоксического действия препарата"Седатин, быстрорастворимая пленка, 0,2 мг" // Вестник КрасГАУ. 2019. №5 (146).

26. РАХМАТУЛЛИН, Э. К.; СКЛЯРОВ, О. Д.. ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ ВЕТЕРИНАРНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ДОКЛИНИЧЕСКОМ ЭТАПЕ. Вестник российской сельскохозяйственной науки, [S.l.], n. 5, p. 61-64, янв. 1970. ISSN 25002082. Доступно на: <http://www.vestnik-rsn.ru/vrsn/article/view/658>

27. .

28. Федеральный закон № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств". . 12/04/2010.

29. "Руководство по доклиническому изучению новых фармакологических веществ" под редакцией Р.У. Хабриева, М., Медицина. 2000.

30. Pharmacology data report on compound MMC-1: Screening of the activity of test compound MMC-1. Taipei, Taiwan. 2002.

31. Отчет о результатах экспериментального исследования фармакокинетики препарата СЕДАТИН. Москва 1998.

32. Отчет СМ-6308 по экспериментальному изучению безопасности и токсикологических свойств препарата. 10/10/2008: Обнинск.

33. Кассиль Г. Н. Наука о боли. 2-е дополненное издание / Г.Н. Кассиль. - Москва: Наука, 1975. - 400 с.

34. Буреш Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д.П. Хьюстон. - Москва: Высш. шк., 1991. - 399 с.

35. Киселева Е.Ю. Этиология и статистика заболеваний желудочно-кишечного тракта собак и кошек /Киселева Е.Ю., Дарбинян А.А.// Научный аспект.-2019.-№2.- С. 17-21

36. Кистень О.В. Антиконвульсивная эффективность импульсных магнитных полей на пикротоксиновой модели судорог// Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 3.;

37. Климова О.Ю., Бердникова Н.Г., Журавлева М.В. Обезболивающий и противовоспалительный эффекты лорноксикама: вопросы эффективности и безопасности | «РМЖ» №25 от 22.12.2016 03:20:00

38. Козлов, Алексей Владимирович. Разработка методики количественного анализа дабигатрана для задач фармакокинетики и лекарственного мониторинга : автореферат дис. ... кандидата медицинских наук : 14.04.02 / Козлов Алексей Владимирович; [Место защиты: Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)]. — Москва, 2020. — 23 с.

39. Короткова В.А., Семенова В.И., Применение нестероидных противовоспалительных препаратов у животных с хронической почечной недостаточностью // МНИЖ.-2021.-№1.- С. 135-137

40. Кузнецов B.C. Пищеводное, желудочное, кишечное кровотечение у собак и кошек // Актуальные вопросы биологии, экологии и ветеринарной медицины домашних животных. — Тюмень: Изд. ТГСХА, 2002. — С. 61-63.

41. Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Побочные эффекты лекарственных веществ // Клиническая фармакология: В 2 т. / Пер. с англ. М.: Медицина, 1993. Т. 1 С. 254-294. Т. 2. С. 54-80.

42. Полищук Ю.И. и др. Основные клинические формы психической дезадаптации в позднем возрасте и способы их коррекции в условиях центра социального обслуживания. Пособие для врачей. М., 2003.

43. Ромасенко Л. В., Григорова О. В. и др. Эффективность терапии тревоги у пациентов, страдающих расстройством адаптации, на модели терапии

255

глицином с учетом плацебо-реактивности // Российский психиатрический журнал. 2012. № 4. с. 45-52.

44. Ромасенко Л. В., Кадушина Е. Б., Пархоменко И. М. Новые возможности терапии генерализованного тревожного расстройства //Лечащий варч. 2013. Т. 9.

45. О.А.Лебедько, О.Е.Гусева, С.С.Тимошин Применение Седатина для коррекции нарушений биогенеза активированных кислородных метаболитов в легких и крови новорожденных крыс, подвергнутых пренатальной гипоксии //Бюллетень.- Выпуск 24, 2007.- С.34-39

46. Учакина О.Н., Учакин П. Н., Мясоедов Н. Ф., Андреева Л. А., Щербенко В. Э., Мезенцева М. В., Габаева М. В., Соколов О. Ю., Зозуля А. А., Ершов Ф.И. Иммуномодулирующее действие Селанка у больных с тревожно-астеническими расстройствами.Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, 2008. №5.

47. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Ефремова Н.М., Платонова И.А., Шамалов Н.А., Для специалистов: Методические рекомендации по применению препарата нейропептидной природы Семакса 1 % в первые часы и дни острого церебрального инсульта.2003: Москва.

48. Общие сведения о препарате Дельтаран для специалистов Биомедицинский журнал Медлайн.Ру, 2000. Том 1, СТ. 5 (с. 59-64).

49. Михалева И.И., Прудченко И.А., Иванов В.Т., Войтенков Б.О. Пептид дельта-сна: наш путь от мифического фактора сна к эффективному лекарственному препарату Дельтаран.Биомедицинский журнал Медлайн.Ру, 2002. Том 3: СТ. 42 (с. 279-307).

50. Иммуносупрессор «Тимодепрессин» в комплексной терапии больных псориазом.Экспериментальная и клиническая дерматокосметология, 2009(5): с. 7-13.

51. О.Б. Сеин, Д.А. Григорьев, Д.О. Сеин, А.В. Найденков, М.А.

Соловьева Ответная реакция антиноцицептивной системы мозга

256

животных при различных режимах транскраниальной электростимуляции//Вестник Курской государственной

сельскохозяйственной академии.- №6.-2011.-С. 68-71

52. Сергеева Т., Сайкова. Л. Новый синтетический пептидный иммунодепрессант «Тимодепрессин» в лечении больных миастенией.Врач, 2009(4): с. 30-32.

53. Алексеева Т.М. Использование иммуномодулятора тимодепрессин в терапии идиопатических миопатий.Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11: Медицина, 2008 (2): с. 30-32.

54. Нечаева О.С., Смирнов В.С. Пептидные тимомиметики в комплексном лечении хронических аллергодерматозов.Российский журнал кожных и венерических болезней., 2006(4): с. 54-56.

55. Шорин Н.С. Возрастная предрасположенность к развитию острого катарального гастрита у собак // сборнике трудов конференции ФГБЩУ ВО "Донской государственный аграрный университет".-2019.- С. 138-140

56. Лапина Т.Л. Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами: клиническое значение, лечение, профилактика // Consilium medicum. - 2001. - Т. 3. - № 9. - С. 438-442

57. Тимошин С.С., Флейшман М.Ю., Лебедько О.А., Сазонова Е.Н., Животова Е.Ю., Крыжановская С.Ю., Гусева О.Е., Обухова Г.Г., Березина Г.П. Морфогенетические эффекты аналогов дерморфина вразличных клеточных популяциях (от экспериментов к практике)

58. Штрыголь С. Ю., Кортунова Т. В., Штрыголь Д. В. Транквилизаторы (анксиолитики): фармакологические свойства, направления совершенствования, проблемы безопасности применения //Провизор. 2005. Т. 20. С. 45-47.

59. Феназепам, инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения. Электронный ресурс: http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_5318.htm, дата обращения 06.2016.

60. Bansal, S., Bansal, M., & Garg, G. (2013). Formulation and evaluation of fast dissolving film of an antihypertensive drug. International Journal of Pharmaceutical, Chemical & Biological Sciences, 3(4).

61. Altman D.G. Bland J.M. How to randomize//BMJ. 1999. Vol. 11. P. 319 (7211): 703-4.

62. World Health Organization. The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders. Clinical descriptions and diagnostic. diagnostic guidelines. Geneva: World Health Organization, 1992.

63. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th ed. Washington: American Psychiatric Association, 1994.

64. Amit Z, Galina ZH. 1988. Stress induced analgesia plays an adaptive role in the organization of behavioral responding. Brain Res Bull 21:955-958.

65. Bateson P. 1991. Assessment of pain in animals. Anim Behav 42:827-839.

66. Bennett GJ, Xie YK 1988. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 3:87-107.

67. Bhyan B., Jangra S., Kaur Metal. Oraly fast dissolving films: innovations in formulations and technology // Int J of Pharm Sciences Review and Research. — 2011. — № 9(2). — P. 50—57.

68. Blecha F. 2000. Immune system response to stress. In: Moberg GP, Mench JA, eds. Biology of Animal Stress: Implications for Animal Welfare. Wallingford, Oxon, UK: CAB (Forthcoming).

69. Carli G. 1980. The existence of pain in animals. In: Kosterlitz HW, Terenius LY, eds. Pain and Society. Weinheim: Verlag Chemie. p 27-36.

70. Carstens E. 1995. Neural mechanisms of hyperalgesia: Peripheral or central sensitization? News Physiol Res 10:260-265. CCAC [Canadian Council on Animal Care]. 1998.

71. Guidelines on choosing an appropriate endpoint in experiments using animals for research, teaching and testing. Ottawa Ontario Canada: CCAC. (Also available at ).

72. Coderre TJ, Grimes RW, Melzack R. 1986. Deafferentation and chronic pain in animals: An evaluation of evidence suggesting autotomy is related to pain. Pain 26:61-84.

73. Colborn DR, Thompson DL Jr, Roth TL, Capehart JS, White KL. 1991. Responses of cortisol and prolactin to sexual excitement and stress in stallions and geldings. J Anim Sci 69:2556-2562.

74. Cooper BY, Vierck CJ Jr. 1986a. Measurement of pain and morphine hypalgesia in monkeys. Pain 26:361-92.

75. Cooper BY, Vierck CJ Jr. 1986b. Vocalizations as measures of pain in monkeys. Pain 26:393-407. 10.Dickenson AH, Chapman V, Green GM. 1997. The pharmacology of excitatory and inhibitory amino acid-mediated events in the transmission and modulation of pain in the spinal cord. Gen Pharmacol 28:633-638.

76. Dubner R, Ruda MA. 1992. Activity-dependent neuronal plasticity following tissue injury and inflammation. Trends Neurosci 15:96-103.

77. Elsasser TH, Klasing KC, Filipov N, Thompson F. 2000. The metabolic consequences of stress: Targets for stress and priorities of nutrient use. In: Moberg GP, Mench JA, eds. Biology of Animal Stress: Implications for Animal Welfare. Wallingford, Oxon, UK: CAB Int (Forthcoming).

78. Engle GI. 1967. A psychological setting of somatic disease: The "giving up-given up" complex. Proc R Soc Med 60:553-555.

79. Fields HL, Basbaum Al. 1994. Central nervous system mechanisms of pain modulation. In: Wall PD, Melzack R, eds. Textbook of Pain, 3rd ed. Edinburgh: Churchill-Livingstone, p 243-257.

80. Greenberg M. A., Sisitsky T., Kessler R. C. et al. The economic burden of anxiety disorders in the 1990 s // J Clin Psychiatry. 1999; 60: 427-435.

81. Jain A, Ahirwar HC, Tayal S, Mohanty PK. Fast dissolving oral films: a tabular update. J.drug deliv. ther. 2018;8(4):10-19

82. Henry JP. 1992. Biological basis of the stress response. Integrat Physiol Behav Sci 27:66-83.

83. Holton LL, Scott EM, Nolan AM, Reid J, Welsh E, Flaherty D. 1998. Comparison of three methods used for assessment of pain in dogs. J Am Vet Med Assoc 212:61-66.

84. IRAC [Interagency Research Animal Committee]. 1985. US Government Principles for Utilization and Care of Vertebrate Animals Used in Testing, Research and Training. Prepared by the Interagency Research Animal Committee, National Institutes of Health (Lead), p 81-83 in Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. (NTH publication no. 85-23). Washington DC: US Department of Health and Human Resources.

85. Lai, F., Franceschini, I., Corrias, F., Sala, M. C., Cilurzo, F., Sinico, C., & Pini, E. (2015). Maltodextrin fast dissolving films for quercetin nanocrystal delivery. A feasibility study. Carbohydrate polymers, 121, 217-223.

86. Jourdan D, Ardid D, Chapuy E, Le Bars D, Eschalier A. 1998. Effect of analgesics on audible and ultrasonic pain-induced vocalization in the rat. Life Sci 63:1761-1768.

87. Kim SH, Chung J-M. 1992. An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 50:355-363.

88. Lekan HA, Carlton SM, Coggeshall RE. 1996. Sprouting of A-beta fibres into lamina II of the rat dorsal horn in peripheral neuropathy. Neurosci Lett 208:147-150.

89. Maier SF, Wiertelak EP, Watkins LR. 1992. Endogenous pain facilitory systems. Am Pain Soc J 1:191-198.

90. Mason JW. 1968. "Over-all" hormonal balance as a key to endocrine organization. Psychosomat Med 30:791-808.

91. Melzack R, Dennis SG. 1980. Phylogenetic evolution of pain expression in animals. In: Kosterlitz HW, Terenius LY, eds. Pain and Society. Weinheim: Verlag Chemie. p 13-26.

92. Melzack R, Wall PD, Ty TC. 1982. Acute pain in an emergency clinic: Latency of onset and descriptor patterns related to different injuries. Pain 14:33-

93. Niharika MG, Krishnamoorthy K, Akkala M. Overview on floating drug delivery system. IntJ App Pharm. 2018;10(6):65-71.

94. Siddiqut N., Gargand G., Kumar Sharma P.A. Short Review on «A Novel Approach in Oral Fast Dissolving Drug Delivery System and Their Patents» // Advances in Biological Research. — 2011. — № 5 (6). — P. 291—303.

95. Millan JJ. 1999. The induction of pain: An integrative review. Prog Neurobiol 57:1-164.

96. Moberg GP. 1985. Biological response to stress: Key to assessment of animal well-being In: Moberg GP, ed. Animal Stress. Bethesda MD: American Physiological Society.

97. Moberg GP. 1987a. Influence of the adrenal axis upon the gonads. In: Clarke J, ed. Reviews of Reproductive Biology 9:456-496.

98. Moberg GP. 1987b. Problems in defining stress and distress in animals. J Am Vet Med Assoc 191:1207-1211.

99. Moberg GP. 1996. Suffering from stress: An approach for evaluating the welfare of an animal. In: Sandoe P, Hurnik F, eds. Proceedings of Welfare of Domestic Animals Concepts Series in Method of Measurement. Acta Agriculturae Scandinavica. Sect A, Animal Science(Suppl) 27:46-49.

100. Moberg GP. 1999. When does stress become distress? Lab Anim 28:422-426.

101. Moberg GP. 2000. Biological response to stress: Implications for animal welfare. In: Moberg GP, Mench JA, eds. Biology of Animal Stress: Implications for Animal Welfare. Wallingford, Oxon, UK: CAB Int (Forthcoming).

102. Morton DB, Griffiths PHM. 1985. Guidelines on the recognition of pain and discomfort in experimental animals and an hypothesis for assessment. Vet Rec 116:431-436.

103. NRC [National Research Council]. 1992. Recognition and Alleviation of Pain and Distress in Laboratory Animals. Washington DC: National Academy Press.

104. Romanovsky AA, Kulchinsky VA, Akulich NV, Koulchitsky SV, Simons CT, Sessler DI, Gourine VN. 1996. First and second phases of biphasic fever: Two sequential states of the sickness syndrome. Am J Physiol 271:R244-R253.

105. Rushen J. 2000. Some issues in the interpretation of behavioural responses to stress. In: Moberg GP, Mench JA, eds. Biology of Animal Stress: Implications for Animal Welfare. Wallingford, Oxon, UK: CAB Int (Forthcoming).

106. Selye H. 1950. Stress. Montreal: Acta.

107. Selzer Z, Dubner R, Shir Y. 1990. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 43:205-218. Short CE, Van Poznak A. 1992. Animal Pain. London: Churchill Livingstone.

108. Smith JA, Boyd KM. 1991. Lives in the Balance. The Ethics of Using Animals in Biomedical Research. Report of the Working Party of the Institute of Medical Ethics. Oxford: Oxford Univ Press. 70 ILAR Journal Downloaded from https://academic.oup.com/ilarjournal/article-abstract/41/2/62/746988 by guest on 06 February 2020

109. Soma LR. 1987. Assessment of animal pain in experimental animals. Lab Anim Sci 37:71-74.

110. Tabo E, Jinks SL, Eisele JH Jr, Carstens E. 1999. Behavioral manifestations of neuropathic pain and mechanical allodynia, and changes in spinal dorsal horn neurons, following L4-L6 dorsal root constriction. Pain 80:503-520.

111. Tricklebank MD, Curzon G, eds. 1984. Stress-Induced Analgesia. Chicester: Wiley. UFAW [Universities Federation for Animal Welfare]. 1989. Guidelines for the recognition and assessment of pain in animals. Prepared by a working party for the Association of Veterinary Teachers and Research Workers. Vet Rec 118:334338. Wallace J, Sanford J, Smith W, Spencer V. 1990. The assessment and control of the severity of scientific procedures on laboratory animals. Report of the Laboratory Animal Science Association Working Party. Lab Anim 24:97-130.

112. Watkins LR, Mayer DJ. 1982. Organization of endogenous opiate and nonopiate pain control systems. Science 216:1185-1192.

113. Watkins LR, Wiertelak EP, Goehler LE, Mooney-Heiberger K, Martinez J, Furness L, Smith KP, Maier SF. 1994. Neurocircuitry of illness-induced hyperalgesia. Brain Res 639:283-299.

114. Weiss JM. 1972. Influence of psychosocial variables on stress-induced pathology. In: Porter, R, Knight J, eds. Physiology, Emotion and Psychosomatic Dlness. Amsterdam: Elsevier. p 253-265.

115. Willis WD, Westlund KN. 1997. Neuroanatomy of the pain system and of the pathways that modulate pain. J Clin Neurophysiol 14:2-31.

116. Patricia C., Susan B. Adjustment disorders: the state of the art. World Psychiatry, 2011. 10(1): p. 11-18.

117. N. Sachivkina, A. Karamyan, O. Kuznetsova, V. Byakhova, I. Bondareva, and M. Molchanova Development of therapeutic transdermal systems for microbial biofilm destruction // FEBS Open Bio.-2019.-vol. 9(S1).-P. 386.

118. Grassi L et al. Psychosomatic characterization of adjustment disorders in the medical setting: some suggestion for DSM-V. J Affect Dis, 2007. 101 (1-3): p. 251254.

119. Portzky G, Audenaert K, van Heeringen K. Adjustment disorders and the course of the suicidal process in adolescents. J Affect Dis, 2005. 87 (2-3): p. 265270.

120. Краснов В.Н. Тревожные расстройства: их место в современной систематике и подходы к терапии. Соц. Клин. Психиатр., 2008. 18(3): с. 33-39.

121. Laugharne J., Van Der Watt G., Janca A. It is too early for adjusting the adjustment disorder category. Curr Opin Psych, 2009. 22(1): с. 50-54.

122. Servant D., Graziani P., Moyse D., Parquet P. Treatment of adjustment disorders with anxiety : efficacy and safety of etifoxine in a double blind controlled study. Encephale, 1998. 24: р. 569-574.

123. Strain J.J., Diefenbacher A. The adjustment disorders: the conundrums of the diagnoses. Compr.Psychiatry, 2008. 49 (2): p.121-130.

124. Andreeva L.A., et al. Ex vivo screening of prospective peptide drugs: new approaches. Dokl Biol Sci, 2010. 434: p. 300-3.

125. Brain S.D. and H.M. Cox. Neuropeptides and their receptors: innovative science providing novel therapeutic targets. Br J Pharmacol, 2006. 147 Suppl 1: p. S202-11.

126. Ashmarin I.P. and M.F. Obukhova. Current state of the hypothesis on functional continuum of regulatory peptides. Vestn Ross Akad Med Nauk, 1994( 10): p. 28-34.

127. Koroleva S.V. and I.P. Ashmarin. A functional continuum of regulatory anxiety-enhancing peptides. The search for complexes providing the optimal basis for developing inhibitory therapeutic agents.Neurosci Behav Physiol, 2006. 36(2): p. 157-62.

128. Koroleva S.V. and I.P. Ashmarin. [Functional continuum of the regulatory peptides enhancing anxiety. Search for the optimal complexes as a basis for developing inhibitory therapeutic agents].Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova, 2005. 91(1): p. 3-11.

129. Ashmarin I.P. and S.V. Koroleva. [Rules of interactions and functional continuum of neuropeptides (on the way to the common conception)].Vestn Ross Akad Med Nauk, 2002(6): p. 40-8.

130. Pae C.U. Therapeutic possibility of "Semax" for depression.CNSSpectr, 2008. 13(1): p. 20-1.

131. DeiginV.I., YarovaE.P. Synthesisofdermorphinanditsanalogs.Peptides, 1984: p.325-328.

132. FleishmanM.Y. etal. Effect of the arginine-containing mu,delta-opiate receptor agonist sedatin on DNA synthesis in the epithelium of the gastric fundus in albino rats. Bull Exp Biol Med, 2004. 137(3): p. 235-7.

133. Masterson, F.A. Techniques of electric shock motivation // Methods in psychobiology / F.A. Masterson, B.A. Campbell - 1972. - V. 2. - P. 21-58.

134. O'kelly L.I. A note on long enduring emotional responses in the rat / L.I. O'kelly, L.C. Steckle // The Journal of Psychology. - 1939. - V. 8, № 1. - P. 125131.

135. Campbell B.A. Punishment and aversive behavior / B.A. Campbell, R.M. Church. - New York: Appleton-Century-Crofts and Fleschner Publishing Company, 1969. - 597 p.

136. Potvin S. Human evidence of a supra-spinal modulating role of dopamine on pain perception / S Potvin., S. Grignon, S. Marchand // Synapse. - 2009. - V. 63, Iss. - P. 390-402.

137. Scott D.J. Variations in the human pain stress experience mediated by ventral and dorsal basal ganglia dopamine activity / D.J. Scott, M.M. Heitzeg, R.A. Koeppe, C.S. Stohler, J.K. Zubieta // The Journal of Neuroscience. - 2006. - № 26(42). - P. 10789-10795.

138. Wood P.B. Role of central dopamine in pain and analgesia / P.B Wood // Expert Review of Neurotherapeutics. - 2008. - V. 8, № 5. - P. 781-797.

139. Нейрофизиологические механизмы восприятия боли: Dendrit - лекции, учебники, справочники для студентов-медиков. [Электронный ресурс]. URL: http://dendrit.ru/page/show/mnemonick/neyrofiziologicheskie-mehanizmy-vospriya (дата обращения 20.09.2015).

140. Basic Neurological Screening. Tail Immersion Test: UCLA Behavioral Testing Core Facility [Электронный ресурс]. - URL: http://btc.psych.ucla.edu/neuroscreen.htm (дата обращения 12.08.2015)

141. Carmichael S. Clinical use of non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs); The current position. The European J. of Comp. Ani. Pract. 21. 2. 2011. p171 -177

142. Sewell R.D.E. Antinociceptive activity of narcotic agonist and partial agonist analgesics and other agents in the tail-immersion test in mice and rats / R.D.E. Sewell, P.S.J. Spencer // Neuropharmacology. - 1976. - V. 15, № 11. - P. 683-688.

143. Ben-Bassat J. Analgesimetry and ranking of analgesic drugs by the receptacle method / J. Ben-Bassat, E. Peretz, F.G. Sulman // Arch Int Pharmacodyn Ther. -1959. - V. 122. - P. 434-447.

144. Molina N. Sex-related differences in the analgesic response to the rat tail immersion test / N. Molina, M.T. Bedran-de-Castro, J.C. Bedran-de-Castro // Brazilian journal of medical and biological research. - 1994. - V. 27, № 7. - P. 1669-1672.

145. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. А.Н. Миронова [и др.] -Москва: Гриф и К, 2012. - 944 с.

146. Luttinger D. Determination of antinociceptive efficacy of drugs in mice using different water temperatures in a tail-immersion test / D. Luttinger // Journal of pharmacological methods. - 1985. - V. 13, № 4. - P. 351-357.

147. Mazzuca M. Newborn analgesia mediated by oxytocin during delivery / M. Mazzuca, M. Minlebae, A. Shakirzyanova, R. Tyzio, G. Taccola, S. Janackova, S. Gataullina, Y. Ben-Ari, R. Giniatullin, R. Khazipov // Frontiers in cellular neuroscience. - 2011. - V. 5. - P. 1-9.

148. Espejo E.F. Structure of the rat's behaviour in the hot plate test / E.F. Espejo, D. Mir // Behavioural brain research. - 1993. - V. 56, № 2. - P. 171-176.

149. Hunskaar S. A modified hot-plate test sensitivie to mild analgesics / S. Hunskaar, O.G. Berge, K. Hole // Behavioural brain research. - 1986. - V. 21, № 2.

- P. 101-108.

150. Ibironke G.F. Forced Swimming Stress-Related Hypoalgesia: Nondependence on the Histaminergic Mechanisms / G.F. Ibironke, K.S. Rasak // Neurophysiology.

- 2013. - V. 45, № 4. - P. 340-343.

151. IITC Hot Cold Plate Analgesia Meter for Mice and rats: Life Science [Электронный ресурс]. - URL: http://wjrparks.com/dev12/hot-cold-plate-analgesia-meter/ (дата обращения 12. 09. 2015).

152. Model MK-350D. Hot Plate Analgesia Meter: Muromachi Kikai Co., Ltd [Электронный ресурс]. - URL: http://muromachi.com/en/archives/english/1724/ (дата обращения 19. 09. 2015).

153. Ugo Basile Hot/Cold Plate: Otto Environmental [Электронный ресурс]. -URL: http://www.ottoenvironmental.com/ugo-basile-hotcold-plate (дата обращения 27. 0. 2015).

154. Tj0lsen A. The increasing-temperature hot-plate test: an improved test of nociception in mice and rats / A. Tj0lsen, J.H. Rosland, O.G. Berge, K. Hole // Journal of pharmacological methods. - 1991. - V. 25, № 3. - P. 241-250.

155. Vogel, G.H. Analgesic, anti-inflammatory, and antipyretic activity / G.H. Vogel, W.H. Vogel // Drug Discovery and Evaluation. - Springer Berlin Heidelberg, 1997. - P. 360-420.

156. Plummer J.L. Assessment of antinociceptive drug effects in the presence of impaired motor performance / J.L. Plummer, P.L. Cmielewski, G.K. Gourlay, H. Owen, M.J. Cousins // Journal of pharmacological methods. - 1991. - V. 26, № 1. - P. 79-87.

157. Formalin test: Physiological Research [Электронный ресурс]. - URL: http://physiologicalresearch.weebly.com/formalin-test.html

158. Tj0lsen A. The formalin test: an evaluation of the method / A. Tj0lsen, O.G. Berge, S. Hunskaar, J.H. Rosland, K. Hole // Pain. - 1992. - V. 51, № 1. - P. 5-17.

159. Ellis, A. The rat formalin test: Can it predict neuropathic pain treatments? / A. Ellis, N. Benson, I. Machin, L. Corradini // Proceedings of Measuring Behavior 2008, eds. A.J. Spink [et al.]. - Maastricht, The Netherlands, August 26-29, 2008. -P. 324-325.

160. Wheeler-Aceto H. Standardization of the rat paw formalin test for the evaluation of analgesics / H. Wheeler-Aceto, A. Cowan // Psychopharmacology. -1991. - V. 104. - P. 35-44.

161. Hunskaar S. The formalin test in mice: dissociation between inflammatory and non-inflammatory pain / S. Hunskaar., K. Hole // Pain. - 1987. - V. 30, № 1. - P. 103-114.

162. Gameiro G.H. Influence of ethanol and morphine on pain perception evoked by deep tissue injury / G.H. Gameiro, M.T. Arthuri, C.H. Tambeli, M.C.F.D.A. Veiga // Revista Brasileña de Ciencias Farmacéuticas. - 2004. - V. 40, № 3. - P. 316-325.

163. Yaksh T.L. An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay / T.L. Yaksh, G. Ozaki, D. McCumber // Journal of applied physiology. - 2001. - V. 90, № 6. - P. 2386-2402.

164. Melzack R. The tragedy of needless pain / R. Melzack // Scientific American. - 1990. - V. 262, № 2. - P. 27-33.

165. Березовская, И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И.В.Березовская // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37, № 3. - С. 12-15.

166. Березовская, И.В. Актуальные проблемы безопасности дженериков / И.В.Березовская, В.М.Иванова // Бюллетень ВНЦ БАВ. - Старая Купавна, 2002. - С.37-52.

167. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте / И.П.Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А.Захария, Б.В.Западнюк. -3-е изд., перераб. и доп. - Киев: Вища школа, 1983. - 230 с.

168. Каркищенко, Н.Н. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях / Н.Н.Каркищенко, С.В.Грачева. - М.: Профиль, 2010. - 200 с.

169. О мерах по дальнейшему совершенствованию организационных форм работы с использованием экспериментальных животных: приказ Минздрава СССР от 12.08.1977. - № 755. - М., 1977. - 7 с.

170. Правила надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств: решение

268

Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016. - № 81 // Фармацевтический вестник: сайт. Документы ЕАЭС. - С. 1.

171. Руководство по проведению доклинических исследований лекарст-венных средств. Часть первая / под ред. А.Н.Миронова. - М., 2012.

172. Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев): приказ МЗ от 06.04.1973. - № 1045-73. - М., 1973.

173. Система стандартов по информации, библиотечному и издательскому делу. Отчет о научно-исследовательской работе. Структура и правила оформления. ГОСТ 7.32-2001: введен Постановлением Госстандарта РФ от 04.09.2001 г. - № 367-ст (ред. от 01.12.2005). - М., 2005.

174. Hazard identification by methods of animal-based toxicology / S.M.Barlow [et al.] // Food. Chem. Toxicol. - 2001. - № 40. - Р. 145-191.

175. Chronic Toxicity Studies. OECP Test № 452. 12. Combes, R.D. A Scientific and Animal Welfare Assessment of the OECD Health Effects Test Guidelines for the Safety Testing of Chemicals under the European Union REACH System / R.D.Combes, I.Gaunt, M.Balls // ATLA. - 2004. - № 32. - Р. 163-208.

176. Draft consultant's proposal OECD TG // Draft OECD guideline for the testing of chemicals. Acute Oral ToxicityFixed Dose Procedure. - 2008. - № 13, Vol. 8, November. - P. 452.

177. EEC Council Directive 86/609/EEC on the approximation of laws, regulations and administrative provisions of the Member States regarding the protection of animals used for experimental and other scientific purposes // Official Journal. -1986. - № 29, 18th December. - Р.358.

178. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and other Scientific Purposes (ETS 123). - Strasbourg, 1986.

179. Guidance Document on Acute Oral Toxicity Testing. - 2001. - №2 24. - 23 Jul. - 24 p.

180. ICH Harmonized Tripartite Guideline (M3). Timing of Non-clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals. - 1997.

181. ICH Harmonized Tripartite Guideline (S6). Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-derived Pharmaceuticals. - 1997. 20. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals. - No. 19.

182. Guidance Document on the recognition, assessment, and use of clinical signs as humane endpoints for experimental animals used in safety evaluation. - 2000.

183. Gad, S.C. Preclinical Development: handbook-toxicology, 2008.

184. Repeated Dose 28-day Oral Toxicity Study in Rodents. OECP Test №407. Международный стандарт. Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Определение токсичности при повторном / многократном пероральном поступлении вещества на грызунах. 28-дневный тест: Гост 32641-2014. - М.: Стандартинформ, 2015.

185. Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Rodents. OECP Test№ 408. Международный стандарт. Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Определение токсичности при повторном / многократном пероральном поступлении вещества на грызунах. 28-дневный тест: Гост 32641-2014. - М.: Стандартинформ, 2015.

186. Report of the Consultation Meeting on Sub-chronic and Chronic Toxicity // Carcinogenicity Testing. OECD. - 1995.

187. Evidence for dopamine receptor stimulation by apomorphine. Andén NE, Rubenson A, Fuxe K, Hokfelt T. / J Pharm Pharmacol. 1967. Sep;19(9): 627-9. DOI: 10.1111/j.2042-7158.1967.tb09604.x

188. Nigral D1 and striatal D2 receptors mediate the behavioral effects of dopamine agonists. LaHoste, G. J., & Marshall, J. F. / Behavioural Brain Research. 1990. 38(3):233-242. DOI:10.1016/0166-4328(90)90178-h

189. Climbing behavior induced by apomorphine in mice: a simple test for the study of dopamine receptors in striatum. Protais P, Costentin J, Schwartz JC. / Psychopharmacology (Berl). 1976. Oct 20;50(1):1-6. DOI: 10.1007/bf00634146

270

190. Production of climbing behaviour in mice requires both D1 and D2 receptor activation. Moore NA, Axton MS. / Psychopharmacology (Berl). 1988. 94(2):263-6. DOI: 10.1007/bf00176857

191. Sun Y, Chen G, Zhou K, Zhu Y. A Conditioned Place Preference Protocol for Measuring Incubation of Craving in Rats. J. Vis. Exp. 2018 Nov 6;(141).

192. The mesolimbic system, denervation and the climbing response in the mouse. Costall B, Fortune DH, Naylor RJ, Nohria V. / Eur J Pharmacol. 1980. Aug 29;66(2-3):207-15. DOI: 10.1016/0014-2999(80)90144-2

193. Rapid and dissociated changes in sensitivities of different dopamine receptors in mouse brain. Costentin J, Protais P, Schwartz JC. / Nature. 1975. Oct 2;257(5525):405-7. DOI: 10.1038/257405a0

194. Apomorphine-induced stereotypic cage climbing in mice as a model for studying changes in dopamine receptor sensitivity. Wilcox, R. E., Smith, R. V., Anderson, J. A., & Riffee, W. H. / Pharmacology Biochemistry and Behavior. 1980. 12(1), 29-33. DOI: 10.1016/0091-3057(80)90411-6

195. Different effects of apomorphine on climbing behavior and locomotor activity in three strains of mice. Cabib S, Puglisi-Allegra S. / Pharmacol Biochem Behav. 1985. Oct 23(4):555-7. DOI: 10.1016/0091-3057(85)90418-6

196. TAAR1-dependent effects of apomorphine in mice. Sukhanov I, Espinoza S, Yakovlev DS, Hoener MC, Sotnikova TD, Gainetdinov RR. / Int J Neuropsychopharmacol. 2014. Oct;17(10):1683-93. DOI: 10.1017/S1461145714000509.

197. A mouse model of the schizophrenia-associated 1 q21.1 microdeletion syndrome exhibits altered mesolimbic dopamine transmission. Jacob Nielsen, Kim Fejgin, Florence Sotty, Vibeke Nielsen, Arne M0rk, Claus T. Christoffersen, Leonid Yavich, Jes B. Lauridsen, Dorte Clausen, Peter H. Larsen, Jan Egebjerg, Thomas M. Werge, Pekka Kallunki, Kenneth V. Christensen, Michael Didriksen / Transl Psychiatry. 2017. Nov; 7: 1261. DOI: 10.1038/s41398-017-0011-8

198. Alterations in behavioral responses to dopamine agonists in olfactory bulbectomized mice: relationship to changes in the striatal dopaminergic system. Takahashi K, Nakagawasai O, Nemoto W, Nakajima T, Arai Y, Hisamitsu T, Tan-No K. / Psychopharmacology (Berl). 2016. Apr;233(7):1311-22. DOI: 10.1007/s00213-016-4224-y.

199. Е.Ю. Животова, Н.В. Масленникова, М.Ю. Флейшман и др., 2011, Система nos-no - универсальное звено в реализации гастропротективных эффектов опиоидных пептидов Climbing behaviour induced by apomorphine in mice: A potential model for the detection of neuroleptic activity. Costall, B., Naylor, R. J., & Nohria, V. / European Journal of Pharmacology. 1978. 50(1), 39-50. DOI: 10.1016/0014-2999(78)90251 -0

200. Antipsychotic-like activity of scopoletin and rutin against the positive symptoms of schizophrenia in mouse models. Pandy, V., & Vijeepallam, K. / Experimental Animals, 2017. 66(4), 417-423. DOI: 10.1538/expanim.17-0050

201. Dopaminergic neurons. Chinta, S. J., & Andersen, J. K. / The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2005. 37(5), 942-946. DOI: 10.1016/j.biocel.2004.09.009

202. Bhyan В., Jangra S., Kaur Metal. Oraly fast dissolving films: innovations in formulations and technology // Int J of Pharm Sciences Review and Research. — 2011. —№ 9(2). —P. 50—57.

203. Gavaskar В., Vjiaya Kumar S., Sharan G. et al. Overview n fast dissolving films // Int J of Phar-macy and Pharmaceutical Sciences. — 2010. — № 2 (3). —P. 29—33.

204. Saini S., Samta А.С., Rana Gupta S. Optimization of formulation of fast dissolving films made of pullulan polymer // Int J of Pharm Science Review and Research. — 2011. — № 9 (1). — P. 127—131.

205. Лазаренко Л.В., Косарева П.В. Изменение ткани поджелудочной железы, индуцированные приемом карпрофена у экспериментальных животных // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 6.

206. Setouhy D.A., Malak N.S. Formulation of а novel Tianeptine sodium orodispersible films // Pharm Sci Tech. — 2010. —№ 11 (3). — P. 1018—1025.

207. Garsuch V., Brett/treutz J. Comparative investigations on different polymers for the preparation of fast-dissolving oral films // J of Pharmacy and Pharmacology. — 2010. — № 62(4). — P. 539—545.

208. Nagar P., Chauhan I., Yasir М. Insights into Polymers: Film Formers in Mouth Dissolving Films // Drug Invention Today. — 2011. — № 3 (12). —P. 280—289.

209. Блуз Э. Нативные и модифицированные циклодекстрины KLEPTOSE многофункциональ-ные вспомогательные вещества для молекулярной инкапсуляции // Фармацевтическая отрасль. — 2011. — № 6 (29). — P. 46—48.

210. Siddiqut N., Gargand G., Kumar Sharma P. А. Short Review on «А Novel Approach in Oral Fast Dissolving Drug Delivery System and Their Patents» // Advances in Biological Research. — 2011. — № 5 (6). — Р. 291—303.

211. Нежелательные лекарственные реакции. Взаимодействие лекарственных средств. Часть I. Нестероидные противовоспалительные препараты: учеб. пособие / Н.А. Муфазалова, Л.А. Валеева, Р.А. Давлетшин, Д.Д. Сакаева, Л.Ф. Муфазалова. — Уфа: ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, 2020. — 195 с.

212. Ананьева Л.П. Симптоматическая терапия боли при ревматических заболеваниях. // Consiliummedicum. - 2002. -Том 04. - № 8. - С. 416-420

213. Барсегян Л.С., С.А. Ягников, О.А. Кулешова, Я.А. Ягникова, М.Д. Валюс, Чантьял Будхатхокки Ом Кумар, Р.Д. Будаев Сравнительная оценка безопасности применения нестероидных противовоспалительных средств при лечении собак с нарушениями опорно-двигательной функции конечностей РВЖ МДЖ №6 2015 18-2

214. Вейн А.М. (ред.) Болевые синдромы в неврологической практике // М.: МЕДпресс-информ, 2001. - 372 с.

215. Висмонт Ф.И. Воспаление (патофизиологические аспекты): уч. метод. Пособие / Ф.И. Висмонт. - Мн.: БГМУ, 2006. - 48 с.

216. Данилов А.Б., Данилов Ал.Б. Боль: патогенез и лечение // Российский журнал боли. - 2010. - № 2. - С. 35-39.

217. Евсеев М.А. Круглянский Ю.М. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта: взгляд клинициста. ПМ Ревматология, Практическя медицина 2008 № 7 523-528

218. Жуленко В.Н., Рабинович М.И., Таланов Г.А. Ветеринарная токсикология. М.: Колос. 2004.

219. Каратеев А.Е., Насонова В.А. НПВП - ассоциированная гепатопатия: проблема нимесулида. «Научно-практическая ревматология»; № 4; 2003; стр. 87-91.

220. Князькова А.С., Обидченко Ю.А., Семкина О.А. ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СОЗДАНИЯ БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ ПЛЕНОК INTERNATIONAL JOURNAL OF EXPERIMENTAL EDUCATION №2, 2015 с 176-177

221. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник 3-е изд., доп. и перераб. 2012. - 832 с

222. Куташов В.А. Сахаров И.Е. Клиническая эффективность и безопасность кеторолака в терапии болевого синдрома в неврологической практике Регулярные выпуски «РМЖ» №16 от 22.07.2014 стр. 1173

223. Т. Бойко, А. Ельцова, Рациональное назначение нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов для животных. Ветеринария сельскохозяйственных животных. 2019;5

224. Решетняк В.К., Кукушкин М.Л. Патофизиология боли при воспалении // РМЖ. 2004. №22. С. 1239

225. Саенко Н.В., Пименова Т.А., Саенко Ю.С., Применение препарата декдомитор при кесаревом сечении у кошек//Ветеринария.- №25.-2021.-С.145-154

226. Северин Е.С., Алейникова Т.Л., Осипов Е.В., Силаева С.А. Биологическая химия. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. — 364

227. Bernie D. Hansen. Assessment of Pain in Dogs: Veterinary Clinical Studies. ILAR Journal 2003; 44 № 3: 197-205

228. B.P. Monteiro-Steagall, P.V.M. Steagall, and B.D.X. Lascelles. Systematic Review of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug-Induced Adverse Effects in Dogs. J Vet Intern Med 2013; 27:1011-1019.

229. Butch KuKanich. Outpatient Oral Analgesics in Dogs and Cats BeyondNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs: An Evidence-based Approach. Vet Clin Small Animals 2013; 43: 1109-1125

230. Butch KuKanich, Tara Bidgood, Oliver Kneslj. Clinical pharmacology of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in dogs. Veterinary Anaesthesia and Analgesia 2012; 39: 69-90.

231. Jenna G. Wooten, PhD; B. Duncan X. Lascelles, BVSc, PhD; Vanessa L. Cook, VetMB, PhD; J. Mac Law, DVM, PhD; Anthony T. Blikslager, DVM, PhD. Evaluation of the relationship between lesions in the gastroduodenal region and cyclooxygenase expression in clinically normal dogs. AJVR 2012; 6: 630-635

232. John L Wallace. NSAID gastropathy and enteropathy: distinct pathogenesis likely necessitates distinct prevention strategies. British journal of Pharmacology 2012; 165: 67-74.

233. John L Wallace Mechanisms, prevention and clinical implications of nonsteroidal anti-inflammatory drug-enteropathy. World J Gastroenterol 2013; 19: 1861-1876.

234. Hellyer PW. AAHA/AAFP Pain management guidelines for dogs and cats. Journal of the American Animal Hospital Association 2007; 43: 235-248.

235. Karol Mathews, Peter W Kronen, Duncan Lascelles, Andrea Nolan , Sheilah Robertson , Paulo VM Steagall, Bonnie Wright, Kazuto Yamashita. Guidelines for recognition, assessment and treatment of pain. Journal of Small Animal Practice, WSAVA 2014; 55: 1-59.

236. Kathleen B Mullins, John M Thomason, Kari V Lunsford, Lesya M Pinchuk, Vernon C Langston,Robert W Wills, Ronald M McLaughlin, Andrew J Mackin. Effects of carprofen, meloxicam and deracoxib on platelet function in dogs. Veterinary Anaesthesia and Analgesia 2012; 39, 206-217.

237. L. Pelligand, J.N. King, V. Hormazabal, P.L. Toutain, J. Elliott, P. Lees. Differential pharmacokinetics and pharmacokinetic/pharmacodynamics modelling of robenacoxib and ketoprofen in a feline model of inflammation.Journal of veterinary Pharmacology and Therapeutics 2014; 37, 354--366.

238. Lanza F.L. Endoscopic studies of gastric and duodenal injury after the use of ibuprofen, aspirin, and other nonsteroidal anti-inflammatory agents. Am J Med 1984; 77: 19-24.

239. Lisa Y Pang , Sally A Argyle, AyakoKamida, Katherine O'Neill Morrison and David J Argyle. The long-acting COX-2 inhibitor mavacoxib (Trocoxil™) has anti-proliferative and pro-apoptotic effects on canine cancer cell lines and cancer stem cells in vitro. BMC Veterinary Research 2014; 10:184-194

240. Martina Teichert, Fabienne Griens, Edgar Buijs, Michel Wensing and Peter De Smet.Effectiveness of interventions by community pharmacists to reduce risk of gastrointestinal side effects in nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drug users. Pharmacoepidemiology and drug safety 2014; 23: 382-389.

241. P. Lees, Z. Cheng, T. Keefe, E. Weich, J. Bryd, R. Cedergren, E. Cozzi. Bioequivalence in dogs of a meloxicam formulation administered as a transmucosal oral mist with an orally administered pioneer suspension product. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 2012; 10: 1-7.

242. P. Lees, L. Pelligand, J. Elliott, P. Toutain, G. Michels, M. Stegemann. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, toxicology and therapeutics of mavacoxib in the dog: a review. Journal of veterinary Pharmacology and Therapeutics 2014; 38: 1-14.

243. Paul-Murphy J, Ludders JW, Robertson SA, Gaynor JS, Hellyer PW, Wong PL. The need for a cross-species approach to the study of pain in animals. JAmVetMedAssociation 2005; 224(5): 692.

244. Philippe Gruet, Wolfgang Seewald and Jonathan N King. Robenacoxib versus meloxicam for themanagement of pain and inflammation associated with soft tissue surgery in dogs: a randomized, non-inferiority clinical trial. BMC Veterinary Research 2013; 9:92-104.

245. Rory Blackler, Stephanie Syer, Manlio Bolla, John L. Wallace. Gastrointestinal - Sparing Effects of Novel NSAIDs in Rats with Compromised Mucosal Defence. PLoS One 2012; 7:1-8.

246. Rory W.Blackler, BurcuGemici, Anna Mankoand John L. Wallace. NSAID-gastroenteropathy: new aspects of pathogenesis and prevention. Current Opinion in Pharmacology 2014; 19:11-16

247. Sandra Allweiler. Recognition and Assessment of Pain in Animals. The Merck Veterinary Manual 2013; 8.

248. Zaher A. RadiPathophysiology of Cyclooxygenase Inhibition in Animal Models. Toxicologic Pathology 2012; 37: 34-46.

249. Kolesnikova L.R. 1, 2, Makarova O.A. 2, Natyaganova L.V. 1, Dolgikh M.I. 1, Korytov L.I. 2 Metabolism and Physiological Functions Adjustment of the Organism under Stress Influence Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems (ul. Timiryazeva 16, Irkutsk 664003, Russian Federation) 2 Irkutsk State Medical University (ul. Krasnogo Vosstaniya 1, Irkutsk 664003, Russian Federation)

250. Бугаева И.О., Киричук В.Ф., Иванов А.Н., Куртукова М.О. Влияние электромагнитного излучения терагерцового диапазона частотой молекулярного спектра оксида азота 150 ± 0,75 ГГц на морфофункциональные нарушения микроциркуляции у белых крыс в состоянии острого и длительного стресса // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2009. - Т. 5, № 4. - С. 511-516.

251. Гончарова Н.Д., Шмалий А.В., Маренин В.Ю., Смелкова С.А. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система и ферменты глутатионзависимой антиоксидантной системы при стрессе и старении // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 144, № 11. - С. 574-577.

252. Дерюгина А.В., Мартусевич А.А., Веселова Т.А. Молекулярно-клеточные механизмы реализации стресса-реакции организма // Известия Уфимского научного центра Российской академии наук. - 2015. - № 3. - С. 58-63.

253. Дигурова И.И., Ноздрачёв А.Д., Гагарин В.В., Гущин А.Г., Карева Ю.В. Оценка микроциркуляторных и гемореологических изменений при воздействии некоторых экстремальных факторов // Вестник СанктПетербургского государственного университета. Серия 3. - 2007. -Вып. 3. - С. 65-73.

254. Киричюк В.Ф., Антипова О.Н., Великанов О.В., Великанова Т.С. Антистрессорные эффект волн терагерцевогодиапозона на частотах атмосферного кислорода на изменение показателей линейной скорости кровотока в эксперименте // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 5. - C. 82-87.

255. Киричюк В.Ф., Иванов А.Н., Кириязи Т.С. Восстановление микроциркуляторных нарушений электромагнитным излучением терагерцевого диапозона на частотах оксида азота у белых крыс при остром стрессе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151, № 3. - С. 259-262.

256. Донцов А.В. Даларгин в коррекции тревожно-депрессивных расстройств у больных с метаболическим синдромом [Текст] /Донцов А.В.//- ФАРМАЦИЯ. - 2013.-№ 6- С. 44-45.

257. Колесникова Л.И., Даренская М.А., Колесников С.И. Свободнорадикальное окисление: взгляд Acta Biomedica Scientifica, 2018,

278

Том 3, №6 Биохимия 19 патофизиолога // Бюллетень сибирской медицины. - 2017. - Т. 16, № 4. - С. 16-29. - doi: 10.20538/1682- 0363-2017-4-16-29

258. Новожилов А.В., Тавровская Т.В., Иванов В.А., Морозов В.И. Гематологические показатели и окислительно-восстановительный баланс крыс в динамике иммобилизации // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т.155, №4. - C.439-442.

259. Патофизиология. Основные понятия: учебное пособие /Под ред. А.В. Ефремова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 256 c.

260. М. А. Самотруева, А. Л. Ясенявская, В. Х. Мурталиева , О. А. Башкина , Н. Ф. Мясоедов, Л. А. Андреева, А. В. Караулов Экспериментальное обоснование применения Семакса в качестве модулятора иммунной реакции на модели "социального" стресса// Bull Exp Biol Med.- 2019 Apr;166(6):754-758. doi: 10.1007/s10517-019-04434-y. Epub 2019

261. Симоненко А.П., Федоров В.Д. Современная концепция стресса и адаптации с учетом новых данных о генезе тканевой гипоксии // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2008. - № 5. - С. 7-14.

262. Birben E, Sahiner UM, Sackesen C, Erzurum S, Kalayci O. (2012). Oxidative stress and antioxidant defense. World Allergy Organ J, 5 (1), 9-19. doi: 10.1097/ WOX.0b013e3182439613

263. Choi YH, Burdick MD, StrieterRM. (2010). Human circulating fibrocytes have the capacity to differentiate osteoblasts and chondrocytes. Int J Biochem Cell Biol, 42 (5), 662-671. doi: 10.1016/j.biocel.2009.12.011

264.Darenskaya MA, Kolesnikov SI, Rychkova LV, Grebenkina LA, Semenova NV, Kolesnikova LI. (2017). Evaluation of lipid peroxidation parameters in small nationality - tofalars, living in Siberia. Free Radical Biol Med, 112 (Suppl 1), 162-163. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.251

265. DhabharFS. (2008). Enhancing versus suppressive effects of stress on immune function: implications for immunoprotection versus immunopathology. Allergy Asthma Clin Immunol, 4 (1), 2-11. doi: 10.1186/1710-1492-4-1-2

266. Flavell SJ, Hou TZ, Lax S, Filer AD, Salmon M, Buckley CD. (2008). Fibroblasts as novel therapeutic targets in chronic inflammation. Br J Pharmacol, 153, 241-246. doi: 10.1038/sj.bjp.0707487

267. Hong KM, Belperio JA, Keane MP, Burdick MD, Strieter RM. (2007). Differentiation of human circulating fibrocytes as mediated by transforming growth factor-beta and peroxisome proliferator-activated receptor gamma. J Biol Chem, 282 (31), 22910-22920. doi: 10.1074/jbc. M703597200

268. Hussain D. (2010). Stress, immunity, and health: research findings and implications. Int J Psychol Rehab, 15 (1), 94-100.

269. Keeley EC, Mehrad B, Strieter RM. (2010). Fibrocytes: bringing new insights into mechanisms of inflammation and fibrosis. Int J Biochem Cell Biol, 42 (4), 535-542. doi: 10.1016/j.biocel.2009.10.014

270. Kirkham P. (2007). Oxidative stress and macrophage function: a failure to resolve the inflammatory response. Biochem Soc Trans, 35 (Pt 2), 284-287. doi: 10.1042/BST0350284

271. Kolesnikova LI, Darenskaya MA, Grebenkina LA, Dolgikh MI, Semenova NV. (2014). Adaptive reactions of lipid metabolism in indigenous and non-indigenous female individuals of Tofalarian population living under extreme environmental conditions. J Evol Biochem Physiol, 50 (5), 392-398. doi: 10.1134/S0022093014050032

272. Kolesnikova LI, Darenskaya MA, Grebenkina LA, Sholokhov LF, Semenova NV, Dolgikh MI, Osipova EV. (2016). Features of compensatory-adaptive reactions of an organism in female representatives of the evenk ethnos. J Evol Biochem Physiol, 52 (6), 440-445. doi: 10.1134/ S1234567816060021

273. Kolesnikova LI, Darenskaya MA, Semenova NV, Grebenkina LA, Suturina LV, Dolgikh MI, Gnusina SV. (2018). Lipid peroxidation and antioxidant

280

protection in girls with type 1 diabetes mellitus during reproductive system development. Medicina (Kaunas), 51 (2), 107-111. doi: 10.1016/j.medici.2015.01.009

274. Kolesnikova LI, Kolesnikov SI, Darenskaya MA, Grebenkina LA, Dolgikh MI, Gnusina SV. (2016). The intensity of oxidative stress in Caucasians and Mongoloids women with diabetes mellitus type 1. Diabetes Technology and Therapeutics, 18 (S1), 127-128.

275. Kolesnikova LI, Kolesnikov SI, Korytov LI, Suslikova MI, Darenskaya MA, Grebenkina LA, Kolesnikova LR. (2018).0xidative stress as a mechanism of reduced glucose absorption under conditions of immobilization stress. Bull Exp Biol Med, 164 (2), 132-135. doi: 10.1007/ s10517-017-3941-5

276. Kolesnikova LI, Kolesnikov SI, Romanova ED, ChkhenkeliVA, Darenskaya MA, Grebenkina LA, Korytov LI, BugunOV, KorolevaNV, GutnikIN, AntonenkoFF. (2017). Effect of preparation based on trametespubescensxylotroph fungi on lipid peroxidation in the blood of experimental animals under conditions of dark stress. Bull Exp Biol Med, 162 (6), 762-764. doi: 10.1007/s10517-017-3707-0

278. Kolesnikova LI, Rychkova LV, Kolesnikova LR, Darenskaya MA, Natyaganova LV, Grebenkina LA, Korytov LI, Kolesnikov SI. (2018) Coupling of lipoperoxidation reactions with changes in arterial blood pressure in hypertensive isiah rats under conditions of chronic stress. Bull Exp Biol Med, 164(6), 712-715. doi: 10.1007/ s10517-018-4064-3

279. Kolesnikova LI, Semyonova NV, Grebenkina LA, Darenskaya MA, Suturina LV, Gnusina SV. (2014). Integral indicator of oxidative stress in human blood. Bull Exp Biol Med, 157 (6), 715-717. doi: 10.1007/s10517-014-2649-z

280. Koolhaas JM, KorteSM, DeBoerSF, VanDerVegtBJ, Van Reenen CG, Hopster H, De Jong IC, Ruis MA, Blokhuis HJ. (2011). Coping styles in animals: current status in behavior and stress-physiology. Neurosci Biobehav Rev, 23 (7), 925-935. doi: 10.1016/S0149-7634(99)00026-3

281. Mármol F, Sánchez J, LópezD, MartínezN, Xaus C, Peralta C, Roselló-Catafau J, Mitjavila MT, Puig-Parellada P. Acta Biomedica Scientifica, 2018, Vol. 3, N6 20 Biochemistry (2010). Role of oxidative stress and adenosine nucleotides in the liver of aging rats. Physiol Res, 59 (4), 553-560

282. Mehrad B, Burdick MD, Zisman DA, Keane MP, Belperio JA, Strieter RM. (2007). Circulating peripheral blood fibrocytes in human fibrotic interstitial lung disease. Biochem Biophys Res Commun, 353 (1), 104-108. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.11.149

283. Moeller A, Gilpin SE, Ask K, Cox G, Cook D, Gauldie J, Margetts PJ, Farkas L, Dobranowski J, Boylan C, O'Byrne PM, Strieter RM, Kolb M. (2009). Circulating fibrocytes are an indicator for poor prognosis in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med, 179 (7), 588-594. doi: 10.1164/rccm.200810-1534OC

284. Morita M, Ishida N, Uchiyama K, Yamaguchi K, Itoh Y, Shichiri M, Yoshida Y, Hagihara Y, Naito Y, Yoshikawa T, Niki E. (2012). Fatty liver induced by free radical and lipid peroxidation. Free Radic Res, 46 (6), 758-765. doi: 10.3109/10715762.2012.677840

285. Negre-Salvayre A, Auge N, Ayala V, Basaga H, Boada J, Brenke R, Chapple S, Cohen G, Feher J, Grune T, Lengyel G, Mann GE, Pamplona R, Poli G, Portero-Otin M, Riahi Y, SalvayreR, Sasson S, Serrano J, ShamniO, Siems W, Siow RC, Wiswedel I, Zarkovic K, Zarkovic N. (2010). Pathological aspects of lipid peroxidation. Free Radic Res, 44(10), 1125-1171. doi: 10.3109/10715762.2010.498478

286. Veshapidze N, Chigogidze T, Managadze L, Gabunia N, Kotrikadze N. (2007). Dynamics of the structural and electrical characteristics of erythrocytes in men with metastatic adenocarcinoma of the prostate before and after plastic orchiectomy. Georgian Med News, (12), 11-14.

287. Yin H, Xu L, Porter NA. (2011). Free radical lipid peroxidation: mechanism and analysis. Chem Rev, 111 (10), 5944-5972. doi: 10.1021/cr200084z

288. Channing Hui, Prasanna Tadi, Laryssa Patti. Ischemic Stroke. 2019.

20.04.2020).

289. Фазлиахметова А.Г., Богданов Э.И. Эпидемиология и факторы риска ишемического инсульта у молодых // Неврологический вестник. 2016. №3.

290. Pyatigorskaya N.V., Brkich G.E., Lavrov M.I., Palyulin V.A., Salnikova T.S., Scientificmethodical approach to extension of the nomenclature for new class AMPA-receptor allosteric modulators - 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives for rehabilitation of patients after cerebral accidents. Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. 2018. № 10. P. 2497-2499.

291. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke. A guideline for healthcare professionals from the american heart association. American Stroke Association/Stroke. 2018. № 49. DOI: 10.1161/STR.0000000000000158.

292. Бркич Г.Э., Пятигорская Н.В., Береговых В.В., Недорубов А.А., Филиппова О.В., Зырянов О. А. Фармакокинетические свойства вещества на основе производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана // Биомедицинская химия. 2020. №1 С. 71-76.

293. Pyatigorskaya N.V., Brkich G.E., Lavrov M.I., Palyulin V.A., Aladysheva Z.I. New AMPA receptor positive modulators for rehabilitation of patients after cerebral accidents. Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. 2018. № 10. P. 1103-1106.

294. Французова Т. И., С. И. Чистяков, В. П. Балашов, Л. А. Овсянникова ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ ПРОФИЛАКТИКИ СТРЕСС-ИНДУЦИРОВАННЫХ СОСТОЯНИЙ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ// ИЗВЕСТИЯ ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ. ПОВОЛЖСКИЙ РЕГИОН. - 2010.-С.25-30

[Электронный

https: //www. ncbi .nlm. nih. gov/books/NBK499997/

ресурс]. URL: (дата обращения:

С.77-81.

295. Mironov A. Guidelines for preclinical studies of drugs. Part One. M. Grif and K, 2012. P.944.

296. Зуева А.А., Крышень К.Л., Матичин А.А., Каргопольцева Д.Р., Кательникова А.Е., Трофимец Е.И., Демяновский М.Н., Ваганова Д.С., Гайдай Д.С. Апробация метода трансректальной электростимуляции семенных бугорков крыс // Лабораторные животные для научных исследований. 2019. № 3. DOI: 10.29296/2618723X-2019-03-07.

297. Экспериментальное доклиническое изучение аддиктивного потенциала фармакологических средств. Методические рекомендации № 2000/112. Звартау Э.Э., Кузьмин А.В., Беспалов А.Ю. Институт фармакологии ПСПбГМУ. [Eksperimental'noye doklinicheskoye izucheniye addiktivnogo potentsiala farmakologicheskikh sredstv. Metodicheskiye rekomendatsii № 2000/112. Zvartau E.E., Kuz'min A.V., Bespalov A.YU. Institut farmakologii PSPbGMU. (In Russ.)].

298. «Для ветеринарии это будет катастрофа»: как санкции бьют по животным. Электронный ресурс: https://www.gazeta.ru/social/2022/04/05/14703241.shtml Дата обращения -20.03.2023.].

299. Импорт ветпрепаратов и кормовых добавок в РФ. Электронный ресурс: https://www.tsenovik.ru/news/Novosti-APK/Veterinariya-Zoogigiena/Import-vetpreparatov-i-kormovykh-dobavok-v-RF/ Дата обращения - 20.03.2023.

300. Эксперты оценили долю импортных лекарств для животных на российском рынке. Электронный ресурс: https://rg.ru/2022/03/14/eksperty-ocenili-doliu-importnyh-lekarstv-dlia-zhivotnyh-na-rossijskom-rynke.html Дата

ocenili-doliu-importnyh-le обращения - 20.03.2023.

rossijskom-rynke.html Дата

302. В 2022 г. поставки импортных ветеринарных препаратов в Россию составили... Электроный ресурс: https://marketing.rbc.ru/articles/14009/ Дата обращения - 20.03.2023.

303. В 2022 г. поставки импортных ветеринарных препаратов в Россию составили. Электроный ресурс: https://marketing.rbc.ru/articles/14009/ Дата обращения - 20.03.2023.

304. В 2022 г. поставки импортных ветеринарных препаратов в Россию составили. Электроный ресурс: https://marketing.rbc.ru/articles/14009/ Дата обращения - 20.03.2023.

305. В 2022 г. поставки импортных ветеринарных препаратов в Россию составили. Электроный ресурс: https://marketing.rbc.ru/articles/14009/ Дата обращения - 20.03.2023.

306. Эксперты оценили долю импортных лекарств для животных на российском рынке. Электронный ресурс: https://rg.ru/2022/03/14/eksperty-ocenili-doliu-importnyh-lekarstv-dlia-zhivotnyh-na-rossijskom-rynke.html Дата обращения - 20.03.2023.

307. Пять главных трендов развития ветеринарии по версии группы компаний ВИК. Электронный ресурс: https://meat-expert.ru/news/13254-pyat-glavnykh-trendov-razvitiya-veterinarii-po-versii-gruppy-kompaniy-vik Дата обращения - 21.03.2023, Производство ветпрепаратов... Электронный ресурс: https://tass.ru/ekonomika/14448545 Дата обращения - 21.03.2023

308. Ветеринарные препараты в России: тенденции развития производства. Электронный ресурс: https://zooinform.ru/business/articles/veterinarnye-preparaty-v-rossii-tendencii-razvitiya-proizvodstva/ Дата обращения -20.03.2023

309. Ветеринарные препараты в России: тенденции развития производства. Электронный ресурс: https://zooinform.ru/business/articles/veterinarnye-preparaty-v-rossii-tendencii-razvitiya-proizvodstva/ Дата обращения -20.03.2023.

310. Ветеринарные препараты в России: тенденции развития производства. Электронный ресурс: https://zooinform.ru/business/articles/veterinarnye-preparaty-v-rossii-tendencii-razvitiya-proizvodstva/ Дата обращения -20.03.2023

311. Ветеринарные препараты в России: тенденции развития производства. Электронный ресурс: https://zooinform.ru/business/articles/veterinarnye-preparaty-v-rossii-tendencii-razvitiya-proizvodstva/ Дата обращения -20.03.2023.

312. Ветеринарные препараты в России: тенденции развития производства. Электронный ресурс: https://zooinform.ru/business/articles/veterinarnye-preparaty-v-rossii-tendencii-razvitiya-proizvodstva/ Дата обращения -20.03.2023.

313. Ветеринарные препараты в России: тенденции развития производства. Электронный ресурс: https://zooinform.ru/business/articles/veterinarnye-preparaty-v-rossii-tendencii-razvitiya-proizvodstva/ Дата обращения -20.03.2023.

314. Ветеринарные препараты в России: тенденции развития производства. Электронный ресурс: https://zooinform.ru/business/articles/veterinarnye-preparaty-v-rossii-tendencii-razvitiya-proizvodstva/ Дата обращения -20.03.2023.

315. Анализ рынка ветеринарных препаратов в России в 2018-2022 гг, прогноз на 2023-2027 гг. Электронный ресурс: https://businesstat.ru/images/demo/veterinary drugs russia demo businesstat.p

https://mospharma.org/netcat обращения - 22.03.2023.

pdf Дата

317. Лахтюхов С.С. Состояние российского рынка ветеринарных препаратов / С.С. Лахтюхов // VetPharma. - 2015. - №1 (23). - С. 18-20.

318. Дюльгер Г.П., Храмцов В.В., Сибилева Ю.Г. и др. Лекарственные средства, применяемые в ветеринарном акушерстве, гинекологии, андрологии и биотехнике размножения животных / Г.П. Дюльгер, В.В. Храмцов, Ю.Г. Сибилева // Справочник / М.: Лань, 2016. - 272 с.

319. Ельцова А.А., Бойко Т.В. Результаты анализа факторов, определяющих рациональное назначение нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов для животных / А.А. Ельцова, Т.В. Бойко // Вестник КрасГАУ. - 2019. - №1 (142). - С. 107-111.

320. Организационно-методические подходы к оптимизации лекарственного обеспечения ветеринарных аптечных организаций и ветеринарных клиник. Электронный ресурс: https: //mo spharma.org/netcat_files/userfiles/SOLO_2_2022. pdf Дата обращения - 22.03.2023.

321. Лишманов Ю. Б., Л. Н. Маслов, Н. В. Нарыжная, Дж. М. Пей, Ф. Колар, Ю Чжан, Портниченко А. Г., Н Ван Эндогенная опиоидная система как медиатор острой и долгосрочной адаптации к стрессу. Перспективы клинического применения опиоидных пептидов// Вестн Росс Акад. мед. наук.- 2012.-№6.-С. 73-82.

322. Бабина С.А., Желтышева А.Ю., Шуклин Г.О., Шуклина А.А., Япаров А.Э. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ ПЕПТИДОВ: ПРИМЕНЕНИЕ, ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ // Международный студенческий научный вестник. - 2019. № 3. ; URL: https://eduherald.ru/ru/article/view?id=19681

323. Корнюшенков Е.А. Применение Медитина (медетомидина) в качестве компонента седации//Российский ветеринарный журнал.- №5.- 2017.- С.30-33

324. Гарвацкий, С. Ксилазин через 30 лет после открытия/С. Гарвацкий, Я. Левицкий//Новости вет. фармации и медицины. -М., 1992. -№ 1/92 (14). -Т. 8. -С. 2-11.

325. А.С. Гуз ВЛИЯНИЕ КСИЛАЗИНА В КОМБИНАЦИИ С ЭТАНОЛОМ НА ОБЩЕЕ ОБЕЗБОЛИВАНИЕ У КРОЛИКОВ// Вестник Омского государственного аграрного университета.- 2015.-№5.- С.55-56

326. Aguiar, J., Chebroux, A., Martinez-Taboada, F., & Leece, E. A. (2015). Analgesic effects of maxillary and inferior alveolar nerve blocks in cats undergoing dental extractions. Journal of Feline Medicine & Surgery, 17(2), 110-116. https://doi.org/10.1177/1098612X14 533551.

327. Blanco, R., Ansari, T., & Girgis, E. (2015). Quadratus lumborum block for postoperative pain after caesarean section: A randomised controlled trial. European Journal of Anaesthesiology, 32(11), 812-818. https://doi.org/10.1097/EJA.0000000000000299.

328. Grubb, T., Lobprise, H. (2020). Local and regional anaesthesia in dogs and cats: Descriptions of specific local and regional techniques (Part 2). Veterinary Medicine and Science, in press, https://doi.org/10.1002/vms3.218.

329. Макарова М.Н. Применение ингаляционной анестезии в доклинических исследованиях. Лабораторные животные для научных исследований. 2020; 4. https://doi.org/10.29296/2618723X-2020-04-02

330. Лихванцев , О. А. Гребенчиков , А. А. Шапошников , К. Ю. Борисов , Р. А. Черпаков , Н. М. Шульгина Фармакологическое прекондиционирование: роль опиоидных пептидов //Общая реаниматология.-2012.-№8.- С. 51-55

331. Чеснокова Е.А. Сарычева Н.Ю. Дубинин В.А. Каменский А.А. Опиоидные пептиды, получаемые с пищей, и их влияние на нервную систему// Успехи физиологических наук .- 2015. -N 1.-С.22-46.

332. Ашмарин И.П. Гипотеза о существовании новой высшей категории в иерархии регуляторных пептидов.[Текст]/Ашмарин И.П. // Нейрохимия. -1987. - Т.6 - N. 1 - С.280-287.

333. Циклооксигеназа: физиологические эффекты, действие ингибиторов и перспективы дальнейшего использования парацетамола (аналитический обзор). https://cvberleninka.ru/article/n/tsiklooksigenaza-fíziologicheskie-effektv-deystvie-ingibitorov-i-perspektivy-dalneyshego-ispolzovaniya-paratsetamola

334. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации https://www.rmi.ru/articles/revmatologiya/Primenenie nesteroidnyh protivovospal itelynyh_preparatov_Klinicheskie_rekomendacii/#ixzz7xMHS9Xx3

335. Нежелательные лекарственные реакции. Взаимодействие лекарственных средств. http://library.bashgmu.ru/elibdoc/elib746.1.pdf

336. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации https://www.rmj.ru/articles/revmatologiya/Primenenie_nesteroidnyh_protivovospal itelynyh_preparatov_Klinicheskie_rekomendacii/#ixzz7xMHS9Xx3

337. Champion G.D, Feng P.H„ Azuma T. et al. NSAID-induced gastrointestinal damage // Drugs, 1997, 53: 6-19.

338. Нестероидные противовоспалительные средства. http: //antibiotics .ru/rus/all/meto d/npvs/npvs .shtml#g8

339 ._Нестероидные противовоспалительные средства.

http: //antibiotics .ru/rus/all/meto d/npvs/npvs .shtml#g8

340 ._Нестероидные противовоспалительные средства.

http: //antibiotics .ru/rus/all/meto d/npvs/npvs .shtml# g8

Нестероидные противовоспалительные средства // Клин. фармакол. и фармакотер. - 1994, 3, 6-7.

341. Atchison J.W., Herndon C.M., Rusie E. NSAIDs for musculoskeletal pain management: current perspectives and novel strategies to improve safety. J. Manag. Care Pharm. 2013;19(9 Suppl A):S3-19.

342. Пырикова, Н.В. Нежелательные реакции со стороны сердечнососудистой системы при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов, и пути их снижения / Н.В. Пырикова, О.Н. Антропова, И.В. Осипова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2019;15(5). - С. 750758.

343. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Яхно Н.Н. и др. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике». -Современная ревматология. - 2015;(1):4-23

344. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration. Lancet. 2013;382(9894):769-79. D0I:10.1016/S0140-6736(13)60900-9. 21.

345. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B., et al. Myocardial infarction and individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs meta-analysis of observational studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013;22(6):559-70. D0I:10.1002/pds.

346. Gunter B.R., Butler K.A., Wallace R., et al. Non-steroidal antiinflammatory druginduced cardiovascular adverse events: a meta-analysis. J Clin Pharm Ther. 2017;42(1):27-38. D0I:10.1111/jcpt. 12484.

347. Bally M., Dendukuri N., Rich B., et al. Risk of acute myocardial infarction with NSAIDs in real world use: bayesian meta-analysis of individual patient data. BMJ. 20179;357:j1909. D0I:10.1136/bmj. j1909.

348. Dong Y.H., Chang C.H., Wu L.C., et al. Comparative cardiovascular safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in patients with hypertension: a population-based cohort study. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(5):1045-56. DOI: 10.1111/bcp.13537.

349. Harirforoosh S., Asghar W., Jamali F. Adverse Effects of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: An Update of Gastrointestinal, Cardiovascular and Renal Complications. J Pharm Pharm Sci. 2013;16(5):821-7. D0I:10.18433/J3VW2F

350. Asghar W., Jamali F. The effect of COX-2-selective meloxicam on the myocardial, vascular and renal risks: a systematic review. Inflammopharmacology. 2015;23:1-16. DOI: 10.1007/s10787-014-0225-9

351. Булгаков, С.А. Агонисты опиатных рецепторов в гастроэнтерологической практике / С.А. Булгаков // Доказательная гастроэнтерология. - 1-2, 2015. - С. 14-18.

352. Shabanov PD. Farmakologija peptidnyh preparatov [Pharmacology of peptide medicines]. Medicinskij akademicheskij zhurnal [Medical academician journal]. 2008;8(4):3-24. (Russian).

353. Shabanov PD. Psihofarmakologicheskij profil nootropopodobnyh peptidov [Psychopharmacological profile of nootrope liked peptides]. Psihofarmakologija i biologicheska narkologija [Psychopharmacology and biological narcology]. 2009;9(1-2):2517-2523.

354. Канунникова Н.П. Нейропротекторные свойства нейропептидов. -Journal of the Grodno State Medical University, Vol. 15(5), 2017. - Р. 492-498.

355. Виноградов В.А., Смагин В.Г., Титов М.И. Синтетические пептиды как лекарственные вещества. - В кн.: Нейропептиды в экспериментальной и клинической практике. - М., 1986. - С. 3-7.

356. Булгаков С.А. Даларгин в гастроэнтерологии. - М., 2008. - 49 с.

357. Булгаков С.А. Гексапептид даларгин в клинической гастроэнтерологии: 30-летний опыт использования препарата. - Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016;26(3):103-112. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2016-26-3-103-112.

359. Булгаков С.А. Синтетические опиоподобные пептиды в лечении эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта: Автореф. дис. ... д. м. н. - М., 1988.

360. Минушкин О.Н., Масловский Л.В. Болезни поджелудочной железы. - Этиологические аспекты терапии хронических панкреатитов. - Consilium medicum. - 2005;6:444-447.

361. Применение даларгина для профилактики и лечения НПВП-гастропатий. https://cyberleninka.ru/article/n7primenenie-dalargina-dlya-profilaktiki-i-lecheniya-npvp-gastropatiy

362. Калитеевский П.Ф. Макроскопическая дифференциальная диагностика патологических процессов- 19

363. Чайка А. В., Коношенко Е. В., Хусаинов Д. Р., Шахматова В. И., Можаровская И. А., Черетаев И. В. Тест ПОРСОЛТА как лонгитюдный метод оценки динамики эмоционального состояния крыс в модели хронического непредсказуемого умеренного стресса

364. Стандартная операционная процедура мониторинга эффективности и безопасности лекарственных препаратов в медицинских организациях государственной системы здравоохранения города москвы для врачей общей практики и среднего медицинского персонала. https://www.tdgb-mos.ru/docs/metodicheskie-rekomendacii.pdf

365. Q9 Управление рисками качества. Гармонизированное трехстороннее руководство ICH. 2005. http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500002873.pdf

366. Исследование безопасности современных лекарственных средств. https://gxpnews.net/2018/08/issledovanie-bezopasnosti-sovremennyx-lekarstvennyx-sredstv/

367. Особенности определения специфической активности биотехнологических лекарственных средств. https://cyberleninka.ru/article/n/osobennosti-opredeleniya-spetsificheskoy-aktivnosti-biotehnologicheskih-lekarstvennyh-sredstv

368. Каркищенко В.Н., Помыткин И.А., Скворцова В.И. Опиоидэргическая система иммунных клеток: новая фармакологическая мишень в терапии «цитокинового шторма». БИОМЕДИЦИНА. 2020;16(4):14-23. https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-4-14-23

369. Жердев В.П., Бойко С.С., Шевченко Р.В., Бочков П.О., Грибакина О.Г., Раскин С.Ю. Роль исследований межвидовых особенностей фармакокинетики в создании новых пептидных лекарственных средств. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2018;(1):3-23. https://doi.org/ 10.24411/2587-7836-2018-10001.

370. Коррекция опиоидным пептидом седатин постгипоксических нарушений тканевого гомеостаза различных клеточных популяций белых крыс Е. Ю. Самарина, О. А. Лебедько, Елена Николаевна Сазонова

371. Система NOS-NO универсальное звено в реализации гастропротективных эффектов опиоидных пептидовТекст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Животова Елена Юрьевна, Масленникова Наталья Викторовна, Флейшман Марина Юрьевна, Лебедько Ольга Антоновна, Сазонова Елена Николаевна

372. Canine Pyometra: An Update on Pathogenesis and Treatment B. Fransson, C. Ragle

Published 28 February 2003 Medicine, Biology Compendium on Continuing Education for The Practicing Veterinarian

373. Brandl HB, Pruessner JC, Farine DR. The social transmission of stress in animal collectives. Proc Biol Sci. 2022 May 11;289(1974):20212158. doi: 10.1098/rspb.2021.2158. Epub 2022 May 11. PMID: 35538776; PMCID: PMC9091854.