Химико-токсикологическое исследование некоторых нестероидных противовоспалительных средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Ваталёв, Андрей Александрович

• Ваталёв, Андрей Александрович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Ваталёв, Андрей Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 6 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристика нестероидных противовоспалительных средств

1.1.1 Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств

1.1.2 Классификация нестероидных противовоспалительных средств

1.2 НИМЕСУЛИД

1.2.1 Применение нимесулида в медицинской практике,

фармакокинетика, фармакодинамика

1.2.2 Фармакопейный анализ препарата найз

1.2.3 Аналитические методы исследования нимесулида

1.3 ИБУПРОФЕН

1.3.1 Применение ибупрофена в медицинской практике, фармакокинетика, фармакодинамика

1.3.2. Фармакопейный анализ препарата нурофен плюс 20 1.3.3 Аналитические методы исследования ибупрофена

1.4. МЕЛОКСИКАМ 21 1.4.1. Применение мелоксикама в медицинской практике, фармакокинетика, фармакодинамика

1.4.2 Фармакопейный анализ препарата мовалис

1.4.3. Аналитические методы исследования мелоксикама

1.5. ПРОПИФЕНАЗОН 23 1.5.1. Применение пропифеназона в медицинской

практике, фармакокинетика, фармакодинамика

1.5.2 Фармакопейный анализ препарата каффетин

1.5.3. Аналитические методы исследования пропифеназона 24 1.6 Современные аналитические технологии и перспективы их применения в химико-токсикологическом анализе нестероидных

противовоспалительных средств

■¿Г* I

1.7 Применение НПВС в немедицинских целях

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 1

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2 МЕТОДЫ И ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объекты исследования

2.2 Методы исследования, приборы и реактивы 38 ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИХ МЕТОДОВ АНАЛИЗА НИМЕСУЛИДА, ИБУПРОФЕНА, МЕЛОКСИКАМА

И ПРОПИФЕНАЗОНА

3.1 Разработка условий ТСХ-анализа нимесулида,

ибупрофена, пропифеназона, мелоксикама

3.1.1 Исследование комбинированного препарата каффетин

методом тонкослойной хроматографии

3.1.2 Исследование комбинированного препарата нурофен плюс

методом тонкослойной хроматографии

3.1.3 Хроматоденситометрия

3.1.4 Количественное определение исследуемых веществ

методом хроматоденситометрии

3.2 Определение нимесулида, ибупрофена, пропифеназона и мелоксикама методом газовой хроматографии

3.3 Разработка условий анализа нимесулида, ибупрофена, пропифеназона и мелоксикама методом высокоэффективной жидкостной хроматографии

3.3.1 Выбор условий детектирования

3.3.2 Использование метода ВЭЖХ в анализе комбинированного препарата нурофен плюс

3.3.3 Использование метода ВЭЖХ в анализе комбинированного препарата каффетин

3.3.4 Количественное определение исследуемых веществ методом ВЭЖХ 66 3.3.4.1 Построение калибровочных графиков

.3.3.4.2 Валидация методики количественного определения ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

71

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СПЕКТРАЛЬНЫХ МЕТОДИК ОПРЕДЕЛЕНИЯ НИМЕСУЛИДА, ИБУПРОФЕНА, ПРОПИФЕНАЗОНА И МЕЛОКСИКАМА 4.1 Применение ИК-спектроскопии для идентификации нимесулида,

4.2 Разработка методик обнаружения и количественного определения нимесулида, ибупрофена, пропифеназона

ГЛАВА 5. ОПРЕДЕЛЕНИЕ НИМЕСУЛИДА, ИБУПРОФЕНА, ПРОПИФЕНАЗОНА И МЕЛОКСИКАМА В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМАХ И БИОЛОГИЧЕСКИХ ОБЪЕКТАХ

5.1 Изолирование нимесулида, ибупрофена, пропифеназона и мелоксикама из лекарственных форм (таблетки) и биологических жидкостей (кровь, моча)

5.1.1 Выбор условий экстракции нимесулида и мелоксикама из лекарственных форм

5.1.2 Выбор условий экстракции ибупрофена из лекарственных форм (таблетки нурофен плюс)

5.1.3 Выбор условий экстракции пропифеназона из лекарственных

форм (таблетки каффетин)

5.1.4 Экстракция нимесулида, ибупрофена, пропифеназона и мелоксикама из крови (метод затравки)

5.1.5 Экстракция нимесулида, ибупрофена, пропифеназона и мелоксикама из мочи (метод затравки)

5.2 Определение нимесулида, ибупрофена, пропифеназона и мелоксикама в биологических жидкостях экспериментальных

животных

5.3 Определение изучаемых веществ, в крови и моче при

ибупрофена, пропифеназона и мелоксикама

72

и мелоксикама методом УФ-спектрометрии ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

75

78

совместном присутствии с другими нестероидными противовоспалительными средствами и наркотическими анальгетиками

5.4 Сохраняемость нимесулида, ибупрофена, пропифеназона и мелоксикама в крови и моче экспериментальных животных

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 5

Перспективы дальнейшей разработки темы и внедрения результатов 101 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химико-токсикологическое исследование некоторых нестероидных противовоспалительных средств»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В настоящее время число лиц употребляющих нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) в мире составляет несколько сотен миллионов человек. В практической медицине используется более 1000 лекарственных препаратов, содержащих НПВС в виде таблеток, мазей, растворов для парентерального введения и др., отпуск, которых является безрецептурным. Большая популярность применения этих средств объясняется тем, что они обладают широким спектром фармакологического действия и часто используются в качестве средств при болях разной этиологии, а так же наркозависимыми людьми в период абстиненции. К современным средствам этой группы относятся мелоксикам, нимесулид, диклофенак, кеторолак, ибупрофен, пропифеназон, кетопрофен и другие. Широкое применение среди наркозависимых людей нашли комбинированные препараты, содержащие, кроме НПВС, кодеина фосфат (нурофен плюс, каффетин и др.) и используемые для синтеза наркотического средства - дезоморфина.

Методики химико-токсикологического анализа биологических объектов на присутствие нимесулида, мелоксикама, ибупрофена и пропифеназона, в сочетании с наркотическими анальгетиками отсутствуют, что не позволяет экспертам сделать заключение об отравлении этими средствами или исключения факта их использования в немедицинских целях, в том числе при приеме совместно с наркотическими средствами, психотропными и другими токсическими веществами.

Цель работы. Разработка методик химико-токсикологического анализа нестероидных противовоспалительных средств - нимесулида, мелоксикама, ибупрофена и пропифеназона (два последних входят в состав комбинированных препаратов, содержащих кодеина фосфат) в лекарственных формах и биологических жидкостях и внедрение их в практику химических отделений БСМЭ и химико-токсикологических лабораторий наркологических диспансеров России.

Задачи исследования. Для реализации поставленной нами цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать методику изолирования исследуемых веществ из биологических жидкостей (кровь, моча).

2. Разработать методики качественного определения нимесулида, мелоксикама и ибупрофена, пропифеназона методами тонкослойной хроматографии (ТСХ), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), газовой хроматографии в сочетании с масс-селективным детектором (ГХ/МС), ультрафиолетовой (УФ) и инфракрасной (ИК) спектроскопии, цветных и осадочных реакций.

3. Предложить разные методы количественного определения исследуемых веществ, выделенных из биологических жидкостей. Сравнить их сопоставимость и воспроизводимость.

4. Установить сроки сохраняемости нимесулида, мелоксикама, ибупрофена и пропифеназона в биологических жидкостях.

5. Разработать общую схему химико-токсикологического анализа при отравлениях изучаемыми веществами.

Научная новизна работы. Впервые выявлены особенности изолирования изучаемых веществ из водных растворов и биологических жидкостей разными органическими растворителями и их смесями. Установлено, что на процесс изолирования из биологических жидкостей методом жидкость-жидкостной экстракции влияет структура анализируемого соединения, его константа диссоциации, связь с биологической матрицей, рН среды, растворитель или смесь растворителей.

Цветные и осадочные реакции, метод ТСХ следует использовать на предварительном этапе исследования. Разработаны подтверждающие методики УФ спектроскопия, ВЭЖХ, ГХ/МС и денситометрия для обнаружения нимесулида, ибупрофена, мелоксикама и пропифеназона, которые могут быть использованы для их качественного и количественного определения в лекарственных формах и биологических жидкостях с

использованием оборудования, рекомендованного Минздравом РФ для оснащения химико-токсикологических лабораторий и Центров по лечению острых отравлений.

Установлено, что ИК-спектроскопия не может быть использована для анализа изучаемых веществ, выделенных из биологических жидкостей, а только для веществ, выделенных из лекарственных форм. Метод УФ спектроскопии и ВЭЖХ в градиентном режиме могут быть использованы в скрининге анализируемых веществ совместно с другими НПВС и наркотическими анальгетиками. Метод ГХ/МС позволяет идентифицировать исследуемые вещества, выделенные из биологических жидкостей по времени удерживания, молекулярному иону и масс-спектру.

Впервые определены необходимые объем и полнота судебно-химического исследования исследуемых веществ, позволяющие достоверно установить факт отравления.

Практическая значимость работы. Разработаны простые методики изолирования, обнаружения и количественного определения нимесулида, ибупрофена, пропифеназона, мелоксикама в лекарственных формах и биологических жидкостях (кровь, моча). Удалось в одной пробе разделить лекарственные вещества, содержащиеся в комбинированных препаратах нурофен-плюс (ибупрофен, кодеин) и каффетин (пропифеназон, парацетамол, кофеин и кодеин), используя для экстракции разные органические растворители и варьируя значения рН среды.

Использование цветных и осадочных реакций, ТСХ (на предварительном этапе), ВЭЖХ, УФ, ИК спектроскопии, ГХ/МС (на подтверждающем этапе) позволяет достоверно установить факт наличия изучаемых веществ в исследуемых объектах. Обосновано применение этих методик в практике химико-токсикологических лабораторий, что позволяет сократить время диагностирования отравления изученными препаратами, дать оценку степени отравления для оказания своевременной медицинской

помощи. Установлены сроки сохраняемости исследуемых веществ в биологических жидкостях.

Разработанные методики апробированы, утверждены и внедрены в практику работы судебно-химических отделений Бюро судебно-медицинской экспертизы г. Санкт-Петербурга, Ленинградской, Новгородской областей, химико-токсикологическую лаборатории Центра по лечению острых отравлений СПб НИИ Скорой помощи им.И.И. Джанелидзе, в учебный процесс ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России, ГБОУ ВПО ПГФА Минздрава России.

Методология и методы исследования. Исследование проводилось в период с 2009 по 2013 гг. Базовыми объектами являлись лекарственные препараты из фармакологической группы НПВС. Теоретическую основу исследования составляли труды зарубежных и отечественных ученых, и документы по производству судебной экспертизы в РФ. Методология исследования заключалась в создании алгоритма судебно-химического исследования биологических жидкостей при отравлении некоторыми НПВС.

При проведении исследования был использован комплекс химических, физико-химических, математических методов анализа и обработки результатов.

Степень достоверности и апробация результатов. Основные работы доложены на научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2009), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы судебно-химических, химико-токсикологических исследований и фармацевтического анализа» (Пермь, 2009), Всероссийской межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» (Санкт-Петербург, 2009), Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2011), Всероссийской научно - практической

конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации» (Санкт-Петербург, 2013).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Научные положения соответствуют формулам специальностей 14.04.02 -фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области специальности, пункту 4 паспорта «фармацевтическая химия, фармакогнозия».

Публикации. Основное содержание диссертации представлено в 12 публикациях, в том числе 7 статей в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, рекомендованный ВАК РФ.

Связь задач исследования с планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом исследовательских работ ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России в рамках одного из основных научных направлений «Синтез, изучение строения, фармакологического действия новых биологических веществ или модифицированных субстанций, препаратов и разработка валидированных методик их стандартизации» (номер государственной регистрации ЦИТиФ 01201252028).

Личный вклад автора. Автор непосредственно участвовал в проведении экспериментальной работы (разработка и валидация методик, пробоподштовка образцов, работа на приборах для ГХ/МС, ВЭЖХ, УФ и ИК-спектроскопии, использование тонкослойной хроматографии) и в обсуждении полученных результатов исследования; проводил изолирование исследуемых веществ из крови и мочи методом прямой жидкость-жидкостной экстракции, последующий их анализ. Автором создан алгоритм судебно-химическош исследования биологических жидкостей при отравлении изученными веществами, совместно с другими НПВС и наркотическими анальгетиками. В целом степень участия автора в получении результатов работы составляет более 85%.

Положения, выносимые на защиту

1. Обоснование экспериментальных исследований по определению нимесулида, мелоксикама, а также ибупрофена и пропифеназона, входящих в состав комбинированных препаратов нурофен-плюс и каффетина, содержащих кодеина фосфат, на предварительном и подтверждающем этапах судебно-химического исследования биологических жидкостей с использованием современных физико-химических методов.

2. Определение условий изолирования исследуемых веществ из лекарственных форм и биологических жидкостей

3. Разработка методик обнаружения и количественного определения изученных веществ, выделенных из биологических жидкостей, с использованием методов УФ, ИК спектроскопии, ТСХ, ВЭЖХ, ГХ/МС и денситометрии.

4. Данные о сохраняемости исследуемых веществ в биологических жидкостях.

5. Алгоритм судебно-химического исследования биологических жидкостей при отравлении изученными веществами.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 166 страницах машинописного текста, иллюстрирована 86 рисунками и 33 таблицами, состоит из введения обзора литературы, экспериментальной части (4 главы), заключения, списка литературы, включающего 111 наименований (37 источников зарубежной литературы) и приложения.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристика нестероидных противовоспалительных средств

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой обширную и разнообразную по химическому строению группу лекарственных средств, широко применяющихся в клинической практике. Исторически это наиболее старая группа противовоспалительных средств. Её изучение началось в первой половине прошлого столетия. В 1827 году из коры ивы, жаропонижающее действие которой было известно с давних пор, был выделен гликозид салицин. В 1838 году из него была получена салициловая кислота, а в 1860 году осуществлен полный синтез этой кислоты и ее натриевой соли. В 1869 году была синтезирована ацетилсалициловая кислота. В настоящее время в практической медицине используется для лечения более 1000 созданных на основе НПВС лекарственных средств. Массовость их применения объясняется тем, что они обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмечаются при многих заболеваниях. Особенностью современных НПВС является многообразие лекарственных форм, в том числе для местного применения в виде мазей, гелей, спреев, а также свечей и препаратов для парентерального введения.

За последние 30 лет количество НВПС значительно возросло и в настоящее время данная группа насчитывает большое число препаратов, отличающихся по химической структуре, особенностям действия и применения [28,53].

1.1.1 Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств

С клинической точки зрения всем НПВС свойственен ряд общих черт:

■ Неспецифичность противовоспалительного эффекта, то есть, тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологических и нозологических особенностей.

■ Сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действий.

■ Относительно хорошая переносимость, что связано, по-видимому, с быстрым выведением из организма.

■ Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов.

■ Связывание с альбуминами сыворотки, причем между различными препаратами существует конкуренция за места связывания. Это имеет существенное значение, поскольку с одной стороны, несвязанные лекарства быстро выводятся из организма и не оказывают дополнительного действия, а с другой стороны, не вступившие в связь с альбумином лекарственные средства, могут создать необычно высокую концентрацию в организме и вызвать побочные эффекты [49,67,90].

НПВС участвуют в разобщении биологического фосфорилирования, снижении скорости окисления и дыхания, что запускает повреждение клеточных структур [57,72]. Наиболее важный механизм, определяющий как эффективность, так и токсичность НПВС, связан с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) — фермента, регулирующего биотрансформацию полиненасыщенных жирных кислот, например арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), а также другие эйкозаноиды - простациклин и тромбоксан. Наряду с медиаторной ролью ПГ могут быть модуляторами воспаления, угнетая агрегацию тромбоцитов и таким образом способствуя высвобождению из них через систему циклических нуклеотидов гистамина и серотонина. Существует две изоформы фермента: ЦОГ-1 — фермент, выполняющий в организме важные физиологические функции (регуляция целостности слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функции тромбоцитов и почечный кровоток), ЦОГ-2, экспрессируемый различными клетками при их повреждении, является ответственным за течение

воспалительных процессов, так как образующиеся под ее влиянием простагландины Е2 и ¥2а являются наиболее активными медиаторами воспаления. Они обуславливают повышенную чувствительность болевых рецепторов к действию «альгогенных» эндогенных веществ: брадикинина, гистамина, серотонина, что проявляется резким усилением болевой чувствительности в пораженной области организма. Также происходит расширение сосудов, повышение их проницаемости для воды, возникновение местного отека тканей и усиление выхода жидкости в полость сустава. Из-за накопления межклеточной и внутрисуставной жидкости повышается внутритканевое давление, усиливается растяжение капсул (оболочек), что является источником раздражения болевых механорецепторов [49,85].

В периферических тканях на мембранах клеток, на окончаниях чувствительных нервов и в ЦНС содержатся простагландиновые рецепторы, выполняющие активирующую функцию. Усиленный синтез простагландинов в ЦНС облегчает проведение болевых импульсов и приводит к выраженной и длительной гипералгизии, повышению температуры тела и другим эффектам.

Согласно принятой в настоящее время концепции ингибиция ЦОГ-2 рассматривается как один из ведущих механизмов противовоспалительной активности НПВС, аЦОГ-1 — развития побочных эффектов, таких как: поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения и др. Наиболее широко распространенные НПВС («традиционные», «стандартные») — диклофенак, индометацин, фенилбутазон, ибупрофен, напроксен и другие — в одинаковой степени подавляют активность обеих изоформ ЦОГ, т. е. не обладают селективностью. В настоящее время в медицинскую практику внедрены селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, рофекоксиб, целекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб и этодолак), которые обеспечивают более безопасное лечение НПВС, однако эти препараты также нельзя считать абсолютно безопасными [35,59,63,70].

15 |

1.1.2 Классификация нестероидных противовоспалительных средств

Нестероидные противовоспалительные средства классифицируются следующим образом:

- по кислотно-основным свойствам

Большинство НПВС являются производными органических кислот достаточно сложной химической структуры, в том числе салициловой, антраниловой, фенилуксусной, фенилпропионовой, гетероциклических карбоновых кислот и др.

Вторую группу НПВС составляют органические соединения, обладающие нейтральными или слабоосновными свойствами. К числу НПВС, обладающих нейтральными свойствами относятся амиды п-аминофенола (фенацетин и парацетамол), кетоны (набуметон), сульфонамиды (валдекоксиб, нимесулид, рофекоксиб и целекоксиб) и производные пиразолона и пиразолидиндиона (антипирин, метамизол, фенилбутазон).

- по химической структуре

По химической структуре НПВС относятся к различным группам органических соединений (таблица!).

Таблица 1- Классификация НПВС по химической структуре

Название группы Наименование лекарственного средства

I. Производные органических кислот

1. Производные салициловой кислоты (салицилаты) Салицилат натрия, ацетилсалициловая кислота (аспирин), салициламид, фенилсалицилат

2. Производные антраниловой кислоты (фенаматы) Мефенамовая кислота, меклофенамавая кислота, нифлумовая кислота

3. Производные арилкарбоновых кислот

3.1 Производные фенилуксусной кислоты Диклофенак, фенклофенак, алклофенак, фентиазак

3.2Производные Ибупрофен, флубипрофен, кетотифен,

фенилпропионовой кислоты напроксен, фенопрофен, тиапрофеновая кислота

4. Производные гетероциклических карбоновых кислот

4.1 Производные пирролизидинкарбоновой кислоты Кеторолак

4.2 производные индолуксусной кислоты Индометацин, сулиндак, этодолак

5. Оксикамы Лорноксикам, пироксикам, теноксикам, мелоксикам

II. Органические соединения нейтрального и основного характера

6. Производные п-аминофенола Парацетамол, фенацетин

7. Производные пиразолона и пиразолидиндиона Антипирин, амидопирин, метамизол натрия, пропифеназон, фенилбутазон

8. Алканоны Набуметон

9. Производные сульфонамида Валдекоксиб, нимесулид, рофекоксиб, целекоксиб

- по активности

По выраженности противовосполительнош эффекта различают 2 группы НПВС. Первую группу составляют НПВС с выраженной противовосполительной активностью, куда входят салицилаты, производные фенилуксусной кислоты, фенилпропионовой кислоты, индолилуксусной кислоты, алканоны, пиразолидины и оксикамы.

Вторую группу НПВС со слабой противовоспалительной активностью составляют фенаматы, производные п-аминофенола, пиразолона, гетероциклический карбоновых кислот и др.

- по продолжительности действия: 1. Короткого действия (Т1/2 = 2-8 часов):

- ибупрофен; кетопрофен;

- индометацин; фенопрофен;

- вольтарен; фенаматы.

- толметин;

2. Средней продолжительности действия (Т1/2 =10-20 часов):

- напроксен;

- сулиндак;

- дифлюнизал.

3. Длительного действия (Т1/2 = 24 и более часов):

- оксикамы;

- фенилбутазон.

- по селективности

В зависимости от активности НПВС в отношении циклооксигеназ выделяют несколько групп (Drugs Therapy Perspectives, 2000) (таблица 2) [62,66,89]. Таблица 2 - Классификация НПВС по селективности в отношении различных

форм циклооксигеназы

Название группы Лекарственные средства

Выраженная активность в отношении ЦОГ-1 Ацетилсалициловая кислота (аспирин), индометацин, кетопрофен, пироксикам, сулиндак

Умеренная активность в отношении ЦОГ-1 Диклофенак, ибупрофен, напроксен и др.

Примерно равное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2 Лорноксикам

Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2 Этодолак, мелоксикам, нимесулид, набуметон

Выраженная селективность в отношении ЦОГ-2 Целекоксиб, рофекоксиб

1.2 НИМЕСУЛИД

1.2.1 Применение нимесулида в медицинской практике, фармакокинетика, фармакодинамика

Международное непатентованное название: нимесулид Торговые наименования: нимесил, найз, нимегесик 100, нимика, апонил, ауроним.

Молекулярная формула С^Нп^ОзЗ, М.м. 308,3.

Рисунок 1. Нимесулид, 1чГ-(4-Нитро-2-феноксифенил) метансульфонамид

Фармакодинамика

Препарат оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Обладает антиоксидантными свойствами, тормозит образование токсических продуктов распада кислорода за счет уменьшения активности миелопероксидазы. Взаимодействует с глюкокортикоидными рецептами, что также усиливает противовоспалительное действие препарата [75].

Фармакокинетика

После приема внутрь нимесулид хорошо адсорбируется из ЖКТ. Прием пищи снижает скорость адсорбции, не влияя на ее степень. Сшах нимесулида в плазме крови достигается через 1,5 - 2,5 часа после приема и составляет 3,5 - 6,5 мг/л. Подвергается эффекту «первого прохождения» через печень.

Условия отпуска из аптек - по рецепту [6,7,27].

1.2.2 Фармакопейный анализ препарата найз проводится в

соответствии с НД № 42-10385-05 [51].

Подлинность: метод ВЭЖХ, БИК - спектроскопия Количественное определение: метод ВЭЖХ.

1.2.3 Аналитические методы исследования нимесулида

Нимесулид представляет собой белый кристаллический порошок. Константа диссоциации (рКа) - 6,5. Подлинность устанавливают методами ТСХ, газовой хроматографии, ВЭЖХ, ИК-спектрометрии, УФ-спектрометрии. Количественное определение проводится методом ВЭЖХ

1.3.1 Применение ибупрофена в медицинской практике, фармакокинетика, фармакодинамика

Международное непатентованное название: ибупрофен Торговые наименования: Адвил, Бонифен, Бруфен, Бурана, Долгит, Ибуфен, МИГ 400, Нурофен.

Молекулярная формула С^Н^С^М.м. 206,3 [82].

Рисунок 2. Ибупрофен, (118)-2-(4-изобутилфенил)-пропионовая кислота

Фармакодинамика

Ибупрофен оказывает анальгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное действие за счет неизбирательной блокады обеих форм фермента циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Оказывает ингибирующее влияние на синтез простагландинов (Pg). Анальгезирующее действие наиболее выражено при болях воспалительного характера.

Фармакокинетика

Хорошо абсорбируется из ЖКТ. Сшах достигается при приеме натощак

[22].

1.3 ИБУПРОФЕН

з

через 45 мин, при приеме после еды — 1.5-2.5 ч, в синовиальной жидкости — 2-3 ч (где создает большие концентрации, чем в плазме). Связь с белками плазмы на 90 %. Подвергается пресистемному и постсистемному метаболизму в печени. После абсорбции около 60 % фармакологически неактивной R-формы ибупрофена медленно трансформируется в активную S-форму. Образование метаболитов ибупрофена в печени связано с окислением изобутильной группировки молекулы этого соединения. Имеет двухфазную кинетику элиминации с Т1/2 2-2.5 ч (для ретард форм — до 12ч). Выводится почками (в неизмененном виде не более 1 %) и в меньшей степени — с желчью. Связь с белками плазмы крови составляет около 99% [5,6,7,27,42].

Условия отпуска из аптек - по рецепту.

1.3.2 Фармакопейный анализ препарата нурофен плюс

Проводится в соответствии с НД 42-11037-00 контроль качества таблеток Нурофен Плюс по следующим показателям [52]: Подлинность Ибупрофен

1. Качественная реакция: 10 мг порошка растертых таблеток помещают на смотровое стекло, прибавляют 1-2 мл реагента натрия нитрита и оставляют на 1 мин. Образуется оранжево-коричневый раствор.

2. Метод ВЭЖХ: Количественное определение.

1.3.3 Аналитические методы исследования ибупрофена

Ибупрофен представляет собой белый кристаллический порошок.

Практически нерастворим в воде, растворимость в этаноле 1:1.5, в хлороформе 1:1, в эфире 1:2. Коэффициент распределения log Р (октанол-вода) - 4.0. Константа диссоциации (рКа) - 4.4, 5.2 [82].

Подлинность субстанции ибупрофена устанавливают методами тонкослойной хроматографии, газовой хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, ИК-спектрометрии, УФ-спектрометрии. Количественное определение проводится методом высокоэффективной

жидкостной хроматографии с УФ-детектированием (предел обнаружения 50 мкг/мл), а также методом газовой хроматографии с электронозахватным детектором (предел обнаружения нимесулида составил 100 мг/л) и хроматомасс-спектрометрия (режим регистрации SIM - предел обнаружения 5 мкг/мл) [82].

1.4.1 Применение мелоксикама в медицинской практике, фармакокинетика, фармакодинамика

Международное непатентованное название: Мелоксикам. Торговые наименования: Метакам, Мобик, Лем, Мел бек, Артрозан, Мелоксикам-Ратиофарм, Мелбек форте, Мирлокс, Мелокс, Мовасин, Мовалис.

Молекулярная формула СмН^зС^г, М.м. 351,4 [82].

Рисунок 3. Мелоксикам, 4-гидрокси-2-метил-Ы-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксимид-1,1 -диоксид

Фармакодинамика.

Мелоксикам принадлежит к группе оксикамов. Нестероидное противовоспалительное средство. Избирательное подавление изофермента циклооксигеназы-2 обеспечивает обезболивающий и противовоспалительный эффекты препарата.

Фармакокинетика

Всасывается в пищеварительном канале практически полностью. При внутреннем использовании процент абсолютной биодоступности равен примерно 89%. Через 5-6 часов после приема перорально (однократно) достигается максимальная концентрация действующего вещества плазме

1.4 Мелоксикам

сн3

крови. Через 3-5 дней регулярного повторного приема препарата достигается равновесное состояние. Равновесная концентрация Мелоксикама (Спип-Стах) равна 0,4-1,0 мг/л при приеме 7,5 мг препарата внутрь и 0,8-2,0 мг/л -при приеме 15 мг внутрь. Цифры максимальной концентрации не изменяются при использовании длительное время. Одновременный прием пищевых продуктов не влияет на степень абсорбции Мелоксикама из пищеварительной системы. После внутримышечного введения параметр биодоступности составляет 89%, причем уже через 60 мин в плазме крови наблюдается максимальная концентрация действующего вещества. Линейная характеристика фармакокинетики характеризуется при приеме Мелоксикама в среднетерапевтических дозировках - 7,5 мг и 15 мг. Сродство Мелоксикама с плазменными белками велико, особенно с альбумином — до 99%. Метаболизируется печеночными ферментами. Элиминируется почками и кишечником в равной степени, причем в моче определяют 4 фармакологически неактивных метаболита препарата. 5'-карбоксимелоксикам - главный метаболит. Он составляет до 60% от введенной или принятой дозы и образуется за счет окисления промежуточных метаболических форм (например, 5'-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ваталёв, Андрей Александрович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арзамасцев, А.П. Проект общей фармакопейной статьи «Валидация фармакопейных методов» / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, Ю.Я. Харитонов // Нормативные документы фармакопейного комитета. - 2001. -№1. - вып.5. - С. 28.

2. Арзамасцев, А.П. ТСХ-скрининг токсикологически значимых соединений, изолируемых экстракцией и сорбцией: Учебное пособие / А.П. Арзамасцев. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 240 с.

3. Бабаян, Э.А. Правовые аспекты оборота наркотических, психотропных, сильнодействующих, ядовитых веществ и их прекурсоров: Государственные и ведомственные акты / Бабаян Э.А. Бабаян, A.B. Гаевский, Е.В. Бардин. -М.: МЦЭФР, 2002. - 320 с.

4. Барсегян, С.С. Определение морфина и кодеина при судебно-химических исследованиях с применением одноквадрупольного масс-селективного детектора, сопряженного с ВЭЖХ-системой / С.С. Барсегян, Е.А. Пурвина, Е.М. Соломатин, Т.А. Свиридова, Т.Н. Федорова / / Судебно-медицинская экспертиза. - 2012. - №6 . - С.33-37.

5. Бегг, Э. Клиническая фармакология (перевод с анг. канд.хим.наук Т.П. Молосовой) // Э. Бегг. - М.: Бином, 2004. - 173 с.

6. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакокинетика / Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич. -М.: «Литтерра», 2005. - 288 с.

7. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология / Ю.Б. Белоусов, В.Г. Кукес, В.К. Лепахин, В.И. Петров. - М.: «ГЭОТАР - Медиа», 2009. - 964 с.

8. Беляев, A.B. Исследование наркотических средств с предварительной пробоподготовкой методом твердофазной экстракции / A.B. Беляев // Новые лекарственные препараты. - 2001. - 37. - С. 23-25.

9. Беляев, A.B. Клинико-фармакологический дайджест по наркотическим анальгетикам / A.B. Беляев, Н.В. Алексеенко // Национальный мед. университет им. акад. A.A. Богомольца. - Киев, 2005. - 21 с.

10. Бонитенко, Е.Ю. Отравления нестероидными противовоспалительными средствами и ненаркотическими анальгетиками. Клиника, диагностика, лечение / Е.Ю. Бонитенко, Е.С. Бушуев, В.А. Бычков, В.Д. Беликова, Т.В. Горбачева, Е.А. Иванова, М.А. Максимова. - СПб.: Медкнига «ЭЛБИ-СПб», 2012.- 176 с.

11. Букреева, Л.П. Использование ВЭЖХ в анализе опиатов с применением косвенного СФМ-детектирования / Л.П. Букреева, П.Е. Кузнецов, A.B. Панфилов // Хим. - фарм. журн. - 2000. - № 5. - С. 55-56.

12. Бушуев, Н.В. Современные проблемы химико-токсикологичсекого анализа наркотических средств и психотропных веществ: учебно-методическое пособие/ Е.С. Бушуев, Р.В. Бабаханян, В.Н. Куклин. - СПб.: изд. НИИХ СПб ГОУ, 2003. - 127 с.

13. Васильев, A.B. Инфракрасная спектроскопия органических и природных соединений / A.B. Васильев, Е.В. Гриненко, А.О. Щукин, Т.Г. Федулина. - СПбГЛТА, 2007. - 16 с.

14. Ваталёв, A.A. Химико-токсикологическое исследование буторфанола /A.A. Ваталёв, A.B. Киреева, А.Б. Вожева, Н.В. Сайгушкин, C.B. Волченко, В.Н. Куклин // Судебно-медицинская экспертиза. - 2008. - №2. - С.23-26.

15. Ваталёв, A.A. Химико-токсикологическое исследование веществ, обладающих противовоспалительной активностью / A.A. Ваталёв, Т.В. Горбачева, A.B. Киреева, В.Н. Куклин // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. / Пятигорская гос. фармац.академия. - Вып.64. - Пятигорск, 2009. - С.292-293.

16. Ваталёв, A.A. Химико-токсикологическое исследование препарата «Каффетин» / A.A. Ваталёв, H.A. Анисимова, E.H. Степанова, В.Н. Куклин // Труды Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы судебно-химических, химико-токсикологических исследований и фармацевтического анализа» / Пермская гос. фармац.академия - Пермь, 2009.- С.48-50.

17. Ватялёв, A.A. Обнаружение ибупрофена в биологическом материале 7 Т.В. Горбачева, A.A. Ваталёв, Е.С. Бушуев, В.А. Бычков // Сборник трудов научного общества судебных медиков. - СПб, 2009. - С.23-34.

18. Ваталёв, A.A. Тонкослойная хроматография в анализе некоторых противовоспалительных средств / A.A. Ваталёв, Т.В. Горбачева, A.B. Киреева, В.Н. Куклин / / Судебно-медицинская экспертиза. - 2010. - №5 . - С.25-30.

19. Ваталёв, A.A. Хроматография и спектроскопия в анализе некоторых противовоспалительных средств / A.A. Ваталёв, C.B. Волченко, A.B. Киреева, В.Н. Куклин / / Судебно-медицинская экспертиза. - 2010. - №6 . - С.27-30.

20. Ваталёв, A.A. Хроматография и спектроскопия при анализе кеторолака и диклофенака в биологических жидкостях / A.A. Ваталёв, C.B. Волченко, A.B. Киреева, В.Н. Куклин // Судебно-медицинская экспертиза. - 2011. -№1 . - С.41-45.

21. Ваталёв, A.A. Химико-токсикологическое исследование препарата мовалис /A.A. Ваталёв, A.B. Тимофеева, E.H. Степанова, В.Н. Куклин // Вестник Российской Военной медицинской академии им. С.М. Кирова. -2011.-№1(33).-С.156.

22. Ваталёв, A.A. Определение некоторых опоидных и неоподных анальгетиков в биологических жидкостях / A.A. Ваталёв, A.B. Киреева, H.A. Анисимова, В.Н. Куклин // Вестник Волгоградского медицинского университета. - 2011. - Вып.4(40). - С. 89-93.

23. Ваталёв, A.A. Определение препарата нурофен-плюс в биологических жидкостях / A.A. Ваталёв, E.H. Степанова, H.A. Анисимова, В.Н. Куклин // Бутлеровские сообщения. - 2012. -Т.32, №13. - С. 128-130.

24. Веселовская, Н.В. Наркотики. Свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм / Н.В. Веселовская, А.Е.Коваленко. - М.: Нарконет, 2008. - 272 с.

25. Веселкина, О.В. Основные критерии выбора метода ТСХ для анализа лекарственных препаратов / О.В. Веселкина // 2-ая школа семинар "Количественная ВТСХ". Проблемы и их решение / Научно-технический

центр "Ленхром". Институт высокомолекулярных соединений РАН. - СПб., 2002. - С.7-8.

26. Красиков, В.Д. Видеоденситометр для тонкослойной хроматографии "Денскан-04" / В.Д. Красиков, И.И. Малахов, А.П. Новицкий, М.И. Полубенцева // 2-ая школа семинар "Количественная ВТСХ". Проблемы и их решение / Научно-технический центр "Ленхром". Институт высокомолекулярных соединений РАН. - СПб., 2002.- С. 1-6.

27. Виноградов, В.М. Фармакология с рецептурой: Учебник для медицинских и фармацевтических училищ и колледжей/ В.М. Виноградов, Е.Б. Каткова, Е.А. Мухин. - СПб., СпецЛит, 2000.-831с.

28. Стародубова, В.И. Влияние наркомании на социально-экономическое развитие общества / под ред. В.И. Стародубова // Институт экономики УрО РАН. - Екатеринбург, 2006. - С. 10.

29. Гейсс, Ф. Основы тонкослойной хроматографии / Ф. Гейсс. - М.: Наука, 1999. т.1,-406 е., т.2,-348 с.

30. Государственная фармакопея СССР XI изд. Вып.1- М.: Медицина, 1987.-344 с.

31. Государственная фармакопея Российской Федерации часть 1.- М.: Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. - 704 е.: ил.

32. ГОСТ Р ИСО 5725-1-2002 «Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений»

33. ГОСТ Р 52960-2008 «Аккредитация судебно-экспертных лабораторий. Руководство по применению ГОСТ Р ИСО/МЭК 17025»

34. Дегтерев, Е.В. Применение количественной ТСХ в анализе лекарственных препаратов /Е.В. Дегтерев, Б.В. Тяглов // 2-ая школа семинар "Количественная ВТСХ". Проблемы и их решение / Научно-технический центр "Ленхром". Институт высокомолекулярных соединений РАН. - СПб., 2002.- с. 18-19.

35. Калетина, T.B. Токсикологическая химия / T.B. Калетина. - M.: «Гэотар», 2007. - 1008 с.

36. Карасек, Ф. Введение в хромато-масс-спектрометрию / Ф. Карасек, Р. Клемент. - М.: Мир, 1993. - 236 с.

37. Катаев, С.С. Применение твердофазной экстракции в исследовании крови на наркотические и лекарственные вещества / С.С. Катаев, О.Н. Дворская // Судебно-медицинская экспертиза. - 2012. - №4. - С. 38-42.

38. Киреева, A.B. Химико-токсикологическое исследование лекарственных веществ, применяемых в практике для купирования абстинентного синдрома: дисс. канд. фарм. наук: 15.00.02: защищена 20.05.2008 / Киреева Анна Владимировна. - Санкт - Петербург, 2008.-181 с.

39. Киреева, A.B. Химико-токсикологическое исследование буторфанола /

A.B. Киреева, А.Б. Вожева, Н.В. Сайгушкин, A.A. Ваталев, C.B. Волченко,

B.Н. Куклин // Судебно-медицинская экспертиза. - 2008. - № 2. - С.37-39.

40. Киреева, A.B. Химико-токсикологическое исследование некоторых анальгетиков, применяемых в период абстинентного синдрома / A.B. Киреева // Материалы региональной научной конференции студентов и аспирантов «Молодые ученые практическому здравоохранению». - СПб., 2007. - С.41-42.

41. Короткова, Е.И. Физико-химические методы исследования и анализа: учебное пособие / Е.И. Короткова, Т.М. Гиндуллина, Н.М. Дубова, O.A. Воронова; Томский политехнический университет. - Томск: Изд-во Томского политехнического университета, 2011. - 168 с.

42. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология и фармакотерапия / В.Г. Кукес, А.К. Стародубцев. -М.: «Гэотар-Медиа», 2009. - 640 с.

43. Куценко, С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. - М., 2004. - 720 с.

44. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология / Е.А. Лужников. - М.: Медицина, 1999. - 368 с.

45. Машковский, М.Д. Лекарственные средства : пособие для врачей / М.Д. Машковский. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2006. -1206 с.

46. Мелентьев, А.Б. Влияние pH среды водной фазы на экстракцию веществ с различными кислотно-основными свойствами / А.Б. Мелентьев // Судебно-медицинская экспертиза. - 2003. - №2. - С.40-43.

47. Мелентьев, А.Б. Скрининг лекарственных, наркотических веществ и их метаболитов газовой хроматографией с масс-селективным детектором /А.Б. Мелентьев // Проблемы экспертизы в медицине. - 2002. - №4. - С. 15-21.

48. Мелентьев, А.Б. Скрининг слабополярных наркотических и сильнодействующих лекарственных средств в крови методом газовой хроматографии - масс спектрометрии / А.Б. Мелентьев, Г.А. Латышева // Материалы VI Всероссийского съезда судебных медиков, посвященного 30-летию Всероссийского общества судебных медиков. - 2005. - С. 196-197.

49. Михайлов, И.Б. Клиническая фармакология / И.Б. Михайлов. - СПб.: «Фолиант», 2002. - 520 с.

50. Моисеев, Д.В. Использование метода ВЭЖХ в биофармацевтических исследованиях лекарственных веществ, производных пиримидина / Д.В. Моисеев, С.И. Марченко // Хим. - фарм. журнал. - 2002. - Т.41. - № 1. - С. 2632.

51. НД№ 42-10385-05

52. НД №42-11037-00

53. Насыбуллина, Н.М. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы (обзор) / Н.М. Насыбуллина // Хим. -фарм. журнал. - 1999. - № 2. - С. 30-35.

54. Носырев, П.О. Валидация аналитических методик: теория и практика (часть 1. Практика) / П. Носырев, М. Носырева, Т. Рассказова // Ремедиум. -2003. - №12. - С.65-67.

55. ОСТ №220 от 26 мая 2003 г. «Правила проведения внутрилабораторного стандарта качества количественных методов клинических лабораторных исследований с использованием контрольных материалов».

56. Otto, M. Современные методы аналитической химии : в 2-х т. / М. Отто. -М.: Техносфера, 2003. -Т1. - 416 с.

57. Плетенева, Т.В. Токсикологическая химия / Т.В. Плетенева. — М.: «ГэотарМедиа», 2005. - 509 с.

58. Полубенцева, М.И. Особенности алгоритмов обмера, используемые в компьютерном видеоденситометре "ДенСкан" / М.И. Полубенцева, К.В. Иванов, А.П. Новицкая // 2-ая школа семинар "Количественная ВТСХ". Проблемы и их решение / Научно-технический центр "Ленхром". Институт высокомолекулярных соединений РАН. - СПб., 2002. - С . 9-17.

59. РЛС - Энциклопедия лекарств. Издание 18-е, пер. и доп. / Гл. редактор Ю.Ф. Крылов. Ред. кол.: Г.Л. Вышковский др. / М.: РЛС-2010, 2009-1504с.

60. Руденко, Б.А. Химико-аналитическое определение наркотических и допинговых средств / Б.А. Руденко и др. - М. «Нарконет», 2001. - 367 с.

61. Савчук, С.А. Исследование влияния продуктов и лекарственных препаратов на правильность определения опиатов и ненаркотических средств в биологических объектах (моче) / С.А. Савчук, А.Н. Сорокин, Ю.В. Кислун // Лаборатоный журнал. 2002.- №2.- С. 18-23.

62. Соколов, A.B. Терапевтический лекарственный мониторинг / A.B. Соколов // Качественная клиническая практика. - 2002. - №1. - С.78-88.

63. Степанова, E.H. Изучение лекарственных препаратов, используемых при абстинентном синдроме и их фармакологическое исследование / E.H. Степанова, В.Н. Куклин, A.B. Киреева // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. / Пятигорская гос. фармац. академия. - Вып. 61. - Пятигорск, 2006. - С. 385-386.

64. Столярова, Б.В. Практическая газовая и жидкостная хроматография. Б.В. Столярова, И.М. Савинов, А.Г. Витенберг. - СПб.: Издательство СПб университета, 1998. - 612 с.

65. Сумина, Е.Г. Тонкослойная хроматография. Теоретические основы и практическое применение: Учебное пособие (издание 3-е дополненное) / Е.Г.

Сумина, C.H. Штыков, В.З. Угланова, Н.В. Кулакова. - Саратов, 2012.-128 с.

66. Томилин, В.В. Фармако- и токсикокинетические параметры лекарственных, наркотических и других токсических веществ / В.В. Томилин, P.P. Краснова, В.П. Мельник, 1999. - 20 с.

67. Ушкалова, Е.А. Нестероидные противовоспалительные средства -новый взгляд на эффективность и безопасность / Ушкалова Е.А. // Фарматека. - 2004. - №7. - с. 26-32.

68. ФС №42-0254-07

69. ФС№ 42-1749-98

70. Хабриева, У.Р. Токсикологическая химия / У.Р. Хабриева, H.H. Калетина. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2010. - 752 с.

71. Чувина, H.A. Ферментативный гидролиз плазмы крови как метод химико-токсикологического анализа, используемый для изолирования токсических веществ / H.A. Чувина, О.Ю. Стрелова, В.Н. Куклин // Токсикологический вестник. -2013.-№1.-С.31-35.

72. Элленхорн, М. Дж. Медицинская токсикология: Диагностика и лечение отравлений у человека : в 2-х т. / М. Дж. Элленхорн. - М.: Медицина, 2003. -Т.1.- 1029 с.

73. Эпштейн, H.A. Оценка пригодности (валидация) ВЭЖХ методик в фармацевтическом анализе / H.A. Эпштейн // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. -Т.38. - №4. - С.40-56.

74. Яшин, Я.И. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Состояние и перспективы / Я.И. Яшин, А.Я. Яшин // Российский химический журнал (Журнал Российского химического общества имени Д.И. Менделеева). - 2003. - T. XLVII. - №1. - С.64-79.

75. Aabaken, L. Non steroidal antiinflammatory drugs: Extending the scope of gastrointestinal side effects / L. Aabaken // Aliment Pharmakol. Ther. - 1992. - № 6.-P. 143-162.

76. Agiiera, A. Application of gas chromatography - hybrid chemical ionization mass spectrometry to the analysis of diclofenac in wastewater samples / A. Agiiera, M. Mezcua, F. Mocholi // Journal of Chromatography A. - 2006. - Vol. 1133. - P. 287-292.

77. Allen, D.L. The use of supercritical fluid extraction for the determination of amphetamines in hair / D.L. Allen, J.S. Oliver // Forensic Sci. Int. - 2000. - Vol. 107.-P. 191-199.

78. Ascenzi, P. Serum heme-albumin: an allosteric protein / P. Ascenzi, M. Fasano // IUBMB Life. - 2009. - Vol.61. - №12. -P.l 118-1122.

79. Baselt, R.C. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man / R.C. Baselt, R.H. Cravey. 4-th ed. - Florida, 1995. - 802 p.

80. Berezkin, V.G. New thin-layer chromatography plate with a closed sorbent layer and details of its application / V.G. Berezkin, V.V. Buzaev // J. Chromatography, A. - 1997. - Vol. 758. - P. 125-134.

81. Choi, Y.H. Strategies for supercritical fluid extraction of hyoscyamine and scopolamine salts using basified modifiers / Y.H. Choi, Y.W. Chin, J. Kim / J. Chromatography, A. - 1999. - Vol. 863. - P. 47-55.

82. Clarke's. Analysis of Drug and Poisons. - London: The Pharmaseutical press, 2004.-615 p.

83. Combs, M.T. Packed column supercritical fluid chromatography-mass spectroscopy (a review) / M.T. Combs, M. Ashraf-Khorassani, L.T. Taylor // J. Chromatography A/ - 1997. - Vol. 785. - P. 85-100.

84. David, B. Troy. The science and practice of pharmacy / B. Troy David. -USA, 2006.-2395 p.

85. David, E. Golan. Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy / E. Golan David. - 2008. - 987 p.

86. Davis, G.A. Pharmacokinetics of Butorphanol Tartrate Administered From single-dose intranasal sprayer / G.A. Davis, A.C. Rudy // American Journal of Health-System Pharmacy. - 2004. - Vol. 61. - № 3. - P. 261-266.

87. Doan, K.M. Steady-State Brain Concentrations of Antihistamines in Rats / K.M. Doan, S.A. Wring, L.J. Shampine // Pharmacology. - 2004. - Vol. 72. - № 2. -P. 92-98.

88. Farré, M. Recently developed GC/MS and LC/MS methods for determining NSAIDs in water samples / M. Farré, M. Petrovic, D. Barceló // Analytical and Bioanalytical Chemistry. - 2007. - Vol. 387. - P. 1203-1214.

89. Gal, T.J. Naloxone reversal of buprenorphine-induced respiratory depression / T.J. Gal //Anesthesiology. - 1998. - Vol.69. - № 3. - P. 818.

90. Havllar, J. NSAIDs, Cox-2 inhibitors and gut / J. Havllar, I. Bjarnason // Lancet. - 1995. - Vol. 346. - P. 521-522.

91. Hopfgartner, G. Exact mass measurement of product ions for the structural elucidation of drug metabolites with a tandem quadrupole orthogonal acceleration time-of-flight mass spectrometer / G. Hopfgartner, I.V. Chernushevich, T. Covey // J.Am. Soc. Mass Spectrom. - 1999.-Vol. 10.-P. 1305-1314.

92. Howard, A.G. Thin-layer chromatography with potential / A.G. Howard, T. Shafik // LC-GC Europe. - 2000. - Vol. 13. - P. 104-113.

93. J. Li, Yu Identification of a novel glutathione adduct of diclofenac, 4'-hydroxy-2'-glutathion-deschloro-diclofenac, upon incubation with human liver microsomes / Yu Li J., Yue Chen, M.P. Deninno, T.N. O'Connell // Drug Metabolism and Disposition Fast Forward - 2005. - P. 484-488.

94. J. Beike Immunoaffinity extraction of morphine, morphine-3-glucuronide and morphine-6-glucuronide from blood of heroin victims for simultaneous highperformance liquid chromatographic determination / J. Beike, H. Kohler, B. Brinkmann, G. Blaschke // J. Chromatogr. B, - 1999. - Vol. 726. - P. 111-119.

95. Jeanville, P.M. Rapid confirmation/quantitation of cocaine and benzoylecgonine in urine utilizing high performance liquid chromatography and tandem mass spectrometry / P.M. Jeanville, E.S. Estape, S.R. Needham // J. Am. Soc. Mass. Spectrom. - 2000. - Vol. 11. - P. 257-263.

96. Kamarruddin, A. Optimisation of solid phase microextraction (SPME) conditions for headspace analysis of organophosphate pesticides in whole blood //

A. Kamarruddin, R. Anderson // /Problems of Forensic Sciences. - 2000. - Vol. XLII. - P. 47-58.

97. Leenheer, A.P. Investigation of the quantitative properties of the quadrupole orthogonal acceleration time-of-flight mass spectrometer with electrospray ionization using 2,4-methylenedioxymethamphetamine / A.P. Leenheer, K.M. Clauwaert, J.F.Van Bocxlaer // Rapid Commun. Mass Spectrom. - 1999. - Vol. 13. -P. 1540-1545.

98. Maurer, H.H. Detection of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), barbiturates and their metabolites in urine as part of a systematic toxicological analysis (STA) procedure for acidic drugs and poisons by GC/MS after extractive mathylation / H.H. Maurer, F.X. Tauvel, T. Kraemer // Proceedings of TIAFT. -Helsinky, 2000. - P. 316-323.

99. McAvoy, Y. Supercritical fluid chromatography in forensic science: a critical appraisal / Y. McAvoy, B. Backstrom, K. Janhunen // Forens. Sei. Int. - 1999. -Vol. 99.-P. 107-122.

100. McPolin, Oona. Validation of analytical methods for pharmaceutical analysis / Oona McPolin. - UK, 2009. - 141 p.

101. Pereira, L. Chromatographic aspects in high throughput liquid chromatography/mass spectrometry / L. Pereira, P. Ross // Rapid Comm. Mass Spectrom. - 2000. - Vol. 14. - P. 357-360.

102. Peters, Frank T. Validation of new methods / Frank T. Peters, Olaf H. Drummer, Frank Musshoff // Forensic Science International, 2007. - Vol. 165. - P. 216-224.

103. Scott, K.S. Development of a supercritical fluid extraction method for the determination of temazepam in whole blood / K.S. Scott, J.S. Oliver // J. Anal. Toxicol. - 1997. - Vol. 21. - P. 297-300.

104. Weinmann, W. Screening for drugs in serum by electrospray ionization/ collision-induced dissociation and library searching / W. Weinmann, A. Wiedemann, B. Eppinger, M. Renz // J. Am. Soc. Mass Spectrom. - 1999. - Vol. 10.-P. 1028-1037.

105. Simmons, B.R. Supercritical fluid extraction of selected pharmaceuticals from water and serum / B.R. Simmons, J.T. Stewart // J. Chromatography. B. -1997. - Vol. 688. - P. 291-302.

106. T. Kumazawa, Simple extraction of tricyclic antidepressants in human urine by headspace solid-phase microextraction (SPME) / T. Kumazawa, X.P. Lee, M. Tsai [et al] // Japanese Journal of Forensic Toxicology. - 1995 - Vol. 13 - P. 25-30.

107. Stan, H.J. On-line coupling of liquid chromatography with thin-layer chromatography / H.J. Stan, F.J. Schwarzer // J. chromatography A. - 1998. - Vol. 819.-P. 35-44.

108. Staub, C. Supercritical fluid extraction and hair analysis: the situation in 1999 / C. Staub // Forensic Sci.Int. - 1997. - Vol. 84. - P. 205-304.

109. Tomlin, M. Pharmacology and pharmacokinetics: A basic reader / M. Tomlin. - UK, 2010.-70 p.

110. Wieboldt, R. Immunoaffinity ultrafiltration with ion spray HPLC/MS for screening small-molecule libraries / R. Wieboldt, J. Zweigenbaum, J. Henion // J. Anal. Chem.- 1997. -Vol. 69.-P. 1683-1691.

111. Wilson, I.D. Practical applications of TLC and HPTLC-MS/MS / I.D. Wilson, W. Morden // LC-GC International. - 1999. -Vol. 12. - P. 72-80.