Методологические подходы к разработке лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, доктор фармацевтических наук Ганичева, Людмила Михайловна

• Ганичева, Людмила Михайловна
• доктор фармацевтических наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор фармацевтических наук Ганичева, Людмила Михайловна

Введение.

Глава 1. Современное состояние исследований в области методологии разработки новых лекарственных препаратов. Фармакотерапевтические аспекты применения исследуемых лекарственных средств. Факторы, влияющие на потребительские свойства лекарственных препаратов. (Обзор литературы).

1.1. Методологические подходы к разработке лекарственных препаратов.

1.2.Фармакотерапевтические аспекты коррекции патологий кровообращения.

1.2.1. Антигипертензивные и антиагрегантные препараты.

1.2.2. Препараты ГАМК для коррекции нарушений церебрального кровообращения. Фармакология гаммоксина.

1.2.3. Препараты для коррекции нарушений капиллярного кровообращения.

1.3. Дефицит магния в организме и его коррекция.

1.4. Дефицит фтора и современные подходы к его коррекции.

1.5. Факторы, влияющие на потребительские свойства лекарственных препаратов.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика вспомогательных материалов, использованных при раз- . работке лекарственных препаратов - объектов исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Свойства исследуемых оригинальных лекарственных веществ.

2.4. Количественное определение лекарственных средств-объектов исследования в субстанциях и разработанных лекарственных формах.

Глава 3. Методологические аспекты разработки лекарственных препаратов в современных условиях.

3.1. Особенности современных условий и их влияние на разработку лекарственных препаратов.

3.2. Первый блок: маркетинговые исследования.

3.3. Второй.блок: разработка и исследование лекарственных препаратов.

3.4. Третий блок исследований: экономическая оценка разработанных лекарственных препаратов, прогноз их конкурентоспособности.

Глава 4. Маркетинговые исследования динамики продаж аналогов препаратов -объектов разработки.

4.1. Исследования динамики продаж препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения.

4.1.1. Динамика продаж препаратов ацетилсалициловой кислоты антиагрегантно-го действия и амлодипина.

4.1.2. Динамика продаж препаратов ноотропного действия.

4.1.3. Динамика продаж витаминных препаратов капилляропротекторного действия.

4.2. Динамика продаж препаратов, содержащих магний.

4.3.Динамика продаж препаратов противокариозного и минерализующего действия.

4.4. Стратегии разработки новых препаратов на основе полученных данных маркетинговых исследований.

Выводы по главе 4.

Глава 5. Исследования в области разработки составов и технологии препаратов-объектов исследования.

5.1. Разработка составов и технологии таблетированных форм препаратов -объектов исследования.

5.1.1. Разработка состава таблеток «АСК - кардио».

5.1.2. Разработка состава таблеток амлодипина.

5.1.3. Разработка составов таблеток гаммоксина.

5.2. Исследование влияния условий прессования на показатели качества таблеток «АСК-кардио», амлодипина, гаммоксина.

5.3. Разработка составов покрытий для таблеток «АСК-кардио» и гаммоксина.ЛбЗ

5.3.1. Разработка водного кишечнорастворимого покрытия для таблеток «АСК-кардио».

5.3.2. Разработка покрытия для таблеток гаммоксина.

5.4. Разработка лекарственных форм на основе природного минерального Комплекса бишофит.

5.4.1. Исследования по разработке состава и технологии гранулированной формы бишофита в капсулах.

5.4.2.Исследования по разработке состава основы и технологии суппозиториев бишофита.

5.4.3. Исследование по разработке состава и технологии пленок с бишофитом.

5.5. Исследования по выбору оптимального состава и технологии стоматологического геля с натрия фторидом.

Выводы по главе 5.

Глава 6. Биофармацевтические исследования разработанных лекарственных препаратов.

6.1. Биофармацевтические исследования таблеток «АСК-кардио», покрытых кишечно-растворимой оболочкой.

6.2. Исследование биофармацевтических свойств и эффективности таблеток амлодипина 5мг.

6.2.1. Исследования растворения таблеток амлодипина.

6.2.2. Исследования антигипертензивной активности таблеток амлодипина.

6.3. Биофармацевтические исследования таблеток гаммоксина.

6.3.1. Биофармацевтическое исследование таблеток-ядер гаммоксина.

6.3.2. Биофармацевтическое исследование таблеток гаммоксина, покрытых оболочкой.

6.4. Биофармацевтические исследования таблеток «Витаокс».

6.5. Биофармацевтические исследования препаратов, разработанных на основе природного минерального комплекса бишофит.

6.5.1. Исследования гранулированной формы бишофита в капсулах.

6.5.2. Исследование суппозиториев бишофита.

6.5.3. Исследование пленок с бишофитом.

6.6. Биофармацевтические исследования геля с натрия фторидом.

Выводы по главе 6.

Глава 7. Комплексная оценка качества разработанных лекарственных препаратов.

7.1. Изучение стабильности разработанных препаратов.

7.2. Стандартизация разработанных препаратов.

7.3. Экономическая оценка затрат при изготовлении разработанных препаратов и оценка их конкурентоспособности.

Выводы по главе 7.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Методологические подходы к разработке лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора»

Общая характеристика работы Актуальность темы.

В современных условиях к лекарственным средствам предъявляется ряд требований, определяющих их целесообразность и возможность эффективного использования в медицинской практике. Основными требованиями к лекарственным препаратам Всемирная Организация Здравоохранения определила эффективность, безопасность и доступность для населения.

В Российской Федерации современный ассортимент лекарственных средств насчитывает около 17 тыс. наименований [72. 187. 188. 223]. Основную массу среди них составляют воспроизведенные препараты, так называемые дже-нерики. При этом, их число продолжает увеличиваться как за счет отечественных, так и импортируемых препаратов. К сожалению, доля импортных препаратов превалирует и составляет около 60% от общего числа зарегистрированных лекарственных средств. В настоящее время в соответствии с письмом МЗ РФ от 20.03.2000г. № 291-22/32 и согласно отраслевому стандарту № 91500.05.001.-00 отечественные фармацевтические предприятия активно участвуют в процессе разработки лекарственных средств и регистрации их на производителя. Это открывает новые возможности создания лекарств, а так же их внедрения в практику. Вместе с тем, рыночные механизмы оказывают свое влияние на сферу оборота лекарственных средств: существенно сокращается продолжительность жизненного цикла лекарственных препаратов, предъявляются более жесткие требования к качеству и повышается острота конкуренции на рынке лекарств. Это приводит к необходимости тщательного изучения целесообразности и рациональности разработки, а так же возможности внедрения в медицинскую практику. Данные аспекты не учитывались авторами ранее предложенных методологий [18, 124, 151, 156, 160, 189, 203]. Исходя из этого, вполне созрел и приобрел актуальность вопрос о разработке современного методологического подхода созда-'ния новых лекарственных препаратов для энтерального применения, основой которого является изучение необходимости разработки, обеспечение качества лекарственных средств по комплексу потребительских характеристик: эквивалентности по действию, доступности и конкурентоспособности на рынке лекарств.

Высокий уровень заболеваемости, связанной с патологиями кровообращения в последние годы прочно занимает одну из лидирующих позиций, и, по прогнозам специалистов, в ближайшие годы переместится с шестого на четвертое место. В ряду названных патологий большое внимание по-прежнему уделяется сердечно-сосудистым заболеваниям (ИБС, стенокардии), а так же нарушениям капиллярного кровоснабжения.

Среди препаратов, включенных в стандарты лечения ИБС и стенокардии, наше внимание привлекли амлодипин и ацетилсалициловая кислота (как антиаг-регантное средство). Для коррекции нарушений капиллярного кровоснабжения к медицинскому применению рекомендован новый отечественный полифлавоно-идный комплекс дигидрокверцетин, на основе которого ЗАО «Медисорб» начата разработка комбинированного препарата «Витаокс». Исследованиями Волгоградского медицинского университета для коррекции гипотонии изучено новое оригинальное производное ГАМК - гаммоксин, обладающее помимо сосудистого ноотропным эффектом.

В последние годы все большее внимание врачей разных специальностей привлекает изучение в патогенезе различных заболеваний роли макро- и микроэлементов, значительный интерес среди которых отмечается к химическому элементу магний. Установлена роль дефицита магния на ранних этапах развития многих заболеваний: сердечно-сосудистых, атеросклероза, аритмий, гипертонической болезни, желудочно-кишечного тракта и др. [192, 193, 219, 220, 282, 284]. Одним из природных источников магния является полиминеральный комплекс

Бишофит (основным компонентом является магния хлорид шестиводный MgCl2-6H20). В настоящее время на основе бишофита разработан ряд препаратов для наружного применения для лечения заболеваний опорно-двигательной системы и в стоматологической практике: мази, гели, растворы. Исследованиями ряда отечественных ученых показано существенное влияние магния на репара-тивные процессы при эрозивно-язвенных повреждениях желудочно-кишечного тракта. Вместе с тем, выявленный при экспериментальных эрозивно-язвенных повреждениях дисбаланс магния в организме целенаправленно не корректируется ни одним из известных нам препаратов. Этот факт предполагает целесообразность разработки лекарственных препаратов на основе бишофита для энтераль-ного применения.

Эффективность применения фтора в качестве противокариозного средства подтверждены исследованиями отечественных и зарубежных ученых, а так же данными практической медицины. Вместе с тем, удобных для местного применения отечественных лекарственных препаратов фтора в настоящее время не разработано.

Учитывая выше изложенное, разработка методологических подходов к созданию новых лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора и апробация ее при разработке лекарственных форм на примере выбранных объектов является актуальной.

Цели и задачи исследования.

Целью настоящего исследования является разработка методологических подходов и апробация их в процессе создания лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора.

Выполнение поставленной цели потребовало решение следующих задач:

- разработать методологические подходы создания новых лекарственных препаратов на основе комплекса исследований: маркетинговых, технологических, биофармацевтических и экономических;

- провести маркетинговые исследования рынка отечественных и зарубежных препаратов аналогов, оценить степень заполнения рынка и выбрать стратегию разработки новых лекарственных препаратов;

- научно обосновать выбор составов и технологии лекарственных форм препаратов - объектов исследования;

- исследовать влияние вспомогательных веществ и технологии на биофармацевтические свойства лекарственных форм объектов исследования с целью определения их оптимального состава и технологии;

- оценить биоэквивалентность разработанных лекарственных препаратов в сравнении с субстанциями и имеющимся аналогам;

- провести стандартизацию разработанных лекарственных препаратов и составить на них нормативную документацию (ФСП, технологические регламенты);

- обосновать экономическую целесообразность производства разработанных лекарственных препаратов для конкретного предприятия и предложить методические подходы к оценке прогноза конкурентоспособности препаратов на этапе разработки их лекарственных форм.

Научная новизна.

С учетом нормативной базы в данной отрасли, современного фармацевтического рынка и положений биофармации разработаны методологические подходы создания лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора.

Показана возможность получения твердых капсул, суппозиториев и пленок, инкорпорирующих высокое содержание природного полиминерального комплекса бишофит, имеющего свойства концентрированного раствора электролита.

Экспериментально установлена совместимость рассола бишофита с высокомолекулярными веществами: МЦ, натрия альгинатом и полиэтиленоксидом 1500. Показано, что свойства полиэтиленоксида сохраняются при нагревании его с раствором бишофита в концентрации 25% при изготовлении суппозиториев.

При оптимизации составов разработанных лекарственных препаратов применение математического планирования позволило выявить зависимость между видом и количеством вспомогательных веществ и технологией таблеток амлодипина: вид наполнителя и связывающего вещества существенно влияет на показатели сыпучести, насыпной плотности, прочности на излом, практически не оказывая влияния на распадаемость и растворение. Вид связывающего вещества в составе гранул бишофита существенно влияет на сыпучесть гранулята и гигроскопичность гранул.

Для оценки качества стоматологических гелей ири выборе основы показана возможность использования показателя «индекс течения», который характеризующего способность удерживаться на вертикальной поверхности, что является важным условием обеспечения эффективности.

На этапе комплекса биофармацевтических исследований показано, что кинетика высвобождения лекарственных веществ из лекарственной формы существенно зависит от вспомогательных веществ для таблеток ацетилсалициловой кислоты и амлодипина, суппозиториев бишофита. Для гранул бишофита вид связывающего вещества не оказывал существенного влияния на распадаемость и высвобождение. Подтверждено полное высвобождение бишофита, натрия фторида, ацетилсалициловой кислоты из полимерных композиций.

Подтверждена ранозаживляющая активность препаратов на основе бишофита как при локальном (пленки, суппозитории), так и при системном применении (капсулы, суппозитории). Экспериментально установлено воздействие бишофита на восстановление скорости кровотока и снижение степени отечности поврежденных тканей слизистой оболочки ротовой полости - начального отдела желудочно-кишечного тракта.

По результатам эксперимента установлено, что наполнители лудипресс и сорбит, стабилизаторы эффекта натрия гидрокарбонат и кальция карбонат в качестве; 5 % крахмальный клейстер, 10 % раствор ПВП усиливают антигипертен-зивное действие таблеток амлодипина.

Предложена оценка биологической эквивалентности разработанных препаратов по суммарному эффекту в сравнении, как с субстанциями, так и препаратами, выбранными на этапе маркетинговых исследований в качестве конкурентных аналогов по составу и действию и оригинальными препаратами.

Методами «ускоренного и естественного старения» определены условия и сроки хранения разработанных лекарственных препаратов на основе бншофита: капсулы бишофита, требуют герметичной упаковки, предотвращающей их отсыревание; пленки с бишофитом - предотвращения от потери влаги. Выявлена зависимость стабильности геля натрия фторида от вида основы: введение ГЭЦ способствовало повышению стабильности препарата; а изготовленные на основе МЦ гели требовали хранения при 10 С.

Расчет экономической целесообразности производства разработанных лекарственных препаратов для конкретного предприятия показал, что ожидаемые производственные затраты существенно зависят от составов для суппозиториев бишофита и геля натрия фторида; менее существенно для таблеток амлодипина и ацетилсалициловой кислоты.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Предложенные методологические подходы к разработке лекарственных препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора позволяет учитывать влияние основных рыночных механизмов в процессе их создания. Алгоритм блок - схема выбора стратегии разработки новых препаратов и формирования проекта их уникальных достоинств, методика интегрированной оценки прогноза конкурентоспособности позволяет разработчикам в более короткие сроки создавать эффективные и конкурентоспособные препараты.

Реализация предлагаемого методологического подхода позволила разработать лекарственные формы для энтерального применения природного полиминерального комплекса бишофит (капсулы, суппозитории, пленки), природного поли-флаваноидного комплекса диквертин (капсулы, таблетки), оригинального производного ГАМК гаммоксина (таблетки, покрытые оболочкой), ряда воспроизведенных лекарственных средств: амлодипина (таблетки), ацетилсалициловой кислоты (таблетки с кишечно - растворимой оболочкой), натрия фторида (гель локального действия).

Предложенный для стоматологических гелей показатель «индекс течения» может быть рекомендован для оценки возможности гелей удерживаться на вертикальной поверхности, что является важным условием обеспечения их эффективности.

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены в производство:

- состав и технологические параметры капсул бишофита (акт апробации.)

- состав и технологические параметры суппозиториев бишофита (методические указания по изготовлению апробированы в аптеке № 1 г. Волгограда и учебно-производственной аптеке ВолГМУ, акты апробации)

- состав и технологические параметры пленок с бишофитом (методические указания по изготовлению апробированы в аптеке № 1 г. Волгограда и учебно-производственной аптеке ВолГМУ, акты апробации)

- состав и технология таблеток «гаммоксин 0,25», покрытых оболочкой (акт апробации.)

- состав и технология таблеток амлодипина 5мг и 10 мг (акт апробации )

- состав и технология таблеток ацетилсалициловой кислоты «АСК-кардио 100мг», покрытых кишечно-растворимой оболочкой; (промышленный регламент на производство ПР №24062052-094-06, согласован с ФГУ ЦХЛС-ВНИХФИ 21.09.06г.

- состав и технология стоматологического геля с натрия фторидом (методические указания по изготовлению апробированы в аптеке № 1 г. Волгограда и учебно-производственной аптеке ВолГМУ, акты апробации.)

- Разработаны и представлены в ФГУ «НЦЭСМП» Росздравнадзора с целью регистрации:

- ФСП «Витаокс» таблетки;

- ФСП «Витаокс» капсулы;

-ФСП 42-0306665905 «АСК-кардио» таблетки 100 мг с кишечно-растворимой оболочкой

Отдельные фрагменты выполненной работы используются в учебном процессе ряда Вузов Российской Федерации при изучении дисциплин фармацевтическая технология и управление и экономика фармации (г.г. Волгоград, Пермь, Пятигорск).

Положения, выносимые на защиту:

- методологические подходы создания новых лекарственных препаратов на основе комплекса исследований: маркетинговых, технологических, биофармацевтических и экономических;

- результаты маркетинговых исследований, позволяющие оценить конкурентную среду проектируемых к разработке препаратов, степень заполнения рынка и выбрать стратегию разработки новых препаратов;

- результаты научно-обоснованного подхода к выбору оптимального состава и рациональной технологии получения разработанных препаратов:

Бишофит» Капсулы 0,125; «Бишофит» Суппозитории 0,625;

Бишофит» Пленки лекарственные;

Гаммоксин» Таблетки 0,25 , с оболочкой»;

АСК-кардио» Таблетки 100мг, с кишечно-растворимой оболочкой;

Амлодипин» Таблетки 5мг, 10мг; «Натрия фторида» Гель.

- данные исследований влияния вспомогательных веществ и технологии на биофармацевтические свойства лекарственных форм объектов исследования и обоснование их оптимального состава и технологии;

- оценка биоэквивалентности разработанных лекарственных препаратов в сравнении с субстанциями и препаратами аналогами (оригинальными и воспроизведенными);

- результаты оценки стабильности, критерии качества разработанных лекарственных форм бишофита, таблеток гаммоксина, геля натрия фторида, стандартизация разработанных лекарственных препаратов и нормативная документацию на них (ФСП, технологические регламенты);

- результаты оценки экономической целесообразности производства и интегрированной оценки конкурентоспособности разработанных лекарственных препаратов на доклиническом этапе исследований.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на Итоговых научных конференциях Пятигорской (2000-2006г.г.), Пермской(2002-2004г.г.), государственных фармацевтических академий, Волгоградского государственного медицинского университета (2000-200бг.г.), Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование, Медико-социальные и экономические проблемы» 2-9 мая 2004г.(Париж-Пермь), 29октября-5ноября 2005г.(Италия, Рим), 17-24 мая 2006г.(Греция, Салоники), конгрессе «Человек и лекарство» (2003-2006 г.г.).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Волгоградского Государственного медицинского университета и соответствует проблеме «Фармацевтическая технология и биофармация» Научного Совета «Фармация» № 48 РАМН, номер государственной регистрации 01200314500.

Конкретное личное участие автора. Основная часть исследований (85% общего объема) выполнена лично автором диссертационной работы. Совместно с ЗАО «Медисорб» (инженером-технологом М.П.Чугуновой) под руководством профессора Г.П. Вдовиной проведены технологические исследования по таблеткам амлодипина и ацетилсалициловой кислоты (АСК-кардио). Разработка препаратов «Бишофит» пленки и «Натрия фторид» гель выполнены совместно с аспирантом Меркуловой Е.В. под руководством автора данной диссертации.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 48 работ, в том числе 9 статей в рецензируемых ВАК журналах.

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Ганичева, Людмила Михайловна

Выводы

1. Разработаны методологические подходы к созданию лекарственных препаратов, логическим стержнем которых является концепция комплексных исследований: маркетинговых, технологических, биофармацевтических, а также экономических. Предлагаемые методологические подходы апробированы при разработке лекарственных форм препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора.

2. На основании маркетинговых исследований предложены подходы к выбору стратегии разработки лекарственных препаратов. Установлено, что Российский фармацевтический рынок для препаратов амлодипина и ацетилсалициловой кислоты антиагрегантного действия интенсивно развивается, оценен как незаполненный и для разработки этих препаратов достаточно применение стратегии «снижения усилий». Для аналогов ГАМК и препаратов магния, рынок оценен как средней степени заполнения, требующий применения «стратегии модуляции». Для натрия фторида и аскорутина рынок оценен как заполненный, что позволяет обосновать применение «стратегии инновации».

3. Впервые разработаны 3 лекарственные формы для энтерального применения природного полиминерального комплекса бишофит. Предложены рациональные составы для разработанных препаратов бишофита, в которых вспомогательные вещества дополняют и усиливают действие основного компонента: для капсул - магния карбонат в сочетании с NaKMLJ; для суппозиториев - дифильная основа, сочетающая полиэтиленоксид и твердый жир с эмульгирующими компонентами; для пленок — сочетание натрия альгината и метилцеллюлозы. Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена возможность инкорпорирования высоких доз концентрированного раствора электролита в полимерных композициях лекарственных форм: твердых капсулах, заполненных гранулами, суппозиториях, лекарственных пленках (содержание рассола бишофита 50, 25 и 12% соответственно).

4. На основе комплексных исследований физико-химических, структурно-механических, технологических свойств лекарственных субстанций ацетилсалициловой кислоты и амлодипина, получены их таблетированные формы способом прямого прессования. Обосновано введение в состав таблеток лактозы или МКЦ, обеспечивающих необходимые технологические характеристики, оптимальное количество которых установлено для каждого исследуемого препарата.

5. Разработаны составы пленочных покрытий, обеспечивающих заданные технологические характеристики кишечнорастворимой оболочки для таблеток ацетилсалициловой кислоты, установлено рациональное количество покрытия в пределах 4,5-5,0% от массы ядра таблетки. Разработаны оптимальный состав и технология нового лекарственного препарата таблетки гаммоксина, покрытые оболочкой. Показана необходимость коррекции крайне низкой сыпучести субстанции методом влажного гранулирования. Установлено, что оптимальным связывающим компонентом является раствор ОПМЦ 2%, определены оптимальные условия прессования таблеток - ядер: гранулометрический состав, влажность таблеточной массы, давление прессования. Разработан и обоснован состав пленочного покрытия для таблеток гаммоксина.

6. Разработан состав и технология геля натрия фторида для локального применения. Проведены реологические исследования геля, на основе которых предложена оценка их качества по показателям индекс течения и эффективная вязкость. Установлена рациональная последовательность введения компонентов композиции в процессе изготовления геля.

7. Проведены биофармацевтические исследования различных составов разработанных лекарственных препаратов, а так же оценка эквивалентности по основному фармакотерапевтическому эффекту в эксперименте (в норме и при патологии) в сравнении с субстанциями и препаратами сравнения. Разработанные таблетки «АСК - кардио» по антиагрегантной активности сопоставимы (эквивалентны) с таблетками «Тромбо - АСС» в опытах на животных и с таблетками «Аспирин - кардио» - на добровольцах.; таблетки амлодипина по антигипертензивному действию эквивалентны таблеткам «Нормодипин» и «Норваск»; таблетки и капсулы «Витаокс» по антиокси-дантной активности превышают действие субстанции: капсулы и суппозитории бишофита проявляют более выраженный репаративный эффект, чем раствор бишофита и суспензия «Алмагель»; применение геля натрия фторида дает более выраженный противокариозный эффект по сравнению с препаратом «Фторлак».

8. Изучена стабильность разработанных препаратов, определены условия и сроки их хранения в течение 3-х лет (время наблюдения), для суппозиториев бишофита - в течение 2-х лет.

9. На основании данных биоэквивалентности по основному фармакотера-певтическому эффекту и рассчитанной отпускной цены в условиях конкретного производства определены коэффициенты конкурентоспособ-ности разработанных лекарственных препаратов, которые значительно превышают коэффициенты имеющихся на рынке препаратов.

10. Для 3 разработанных препаратов: таблетки «АСК- кардио», покрытые кишечно-растворимой оболочкой 100 мг; таблетки «Витаокс», капсулы «Витаокс» разработаны ФСП и представлены в ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора с целью их регистрации. «АСК - кардио таблетки 100 мг с кишечнорастворимой оболочкой» разрешены к медицинскому применению (per. Уд. № J1C-002367 от 15.12.2006г., ФСП №42-0306665905). Технологические схемы получения разработанных препаратов успешно апробирова-ны в заводских условиях (таблетки «АСК-кардио с кишечнорастворимой оболочкой», «Амлодипина», «Гаммоксина с оболочкой», «Витаокс», капсу-лы Бишофита, капсулы «Витаокс») и в аптеках (суппозитории бишофита, гель с натрия фторидом, пленки с бишофитом). Промышленный регламент производства «АСК - кардио таблетки 100 мг с кишечнорастворимой оболочкой» ПР №24062052-094-06 согласован с ФГУ ЦХЛС-ВНИХФИ 21.09.06г.

Заключение.

Проведенный анализ данных литературы показал, что в современных условиях рыночной экономики существенное численное и суммовое преимущество зарубежных поставок перед производством отечественных лекарственных препаратов требует пересмотра используемых ранее методологий их разработки и внедрения в медицинскую практику. Отсутствие современных методологических подходов, базирующихся на инновационных процессах, существенно снижает возможности российской фармацевтической продукции конкурировать на рынке лекарств.

Предложенная и апробированная методология разработки лекарственных средств на примере группы препаратов для коррекции некоторых патологий кровообращения, дефицита магния и фтора, имеющих зарубежные аналоги или представляющих новые отечественные препараты, в целом позволяет определить дальнейшие перспективы созданных разработок с позиций инновационного менеджмента. Основным элементом предлагаемой методологии является четкая организация цикла создания новых препаратов с использованием количественных критериев эффективности инновационной работы.

Рассматривая современные подходы к лечению некоторых патологий кровообращения, а так же патологий, связанных с дефицитом магния и фтора нами изучены перспективы применения изучаемых субстанций, и в обзоре литературы показана целесообразность разработок лекарственных препаратов на их основе.

Маркетинговые исследования динамики продаж препаратов-аналогов и синонимов позволили выработать стратегии разработки новых препаратов и их лекарственных форм. На основании анализа динамики продаж в исследуемых товарных рядах выявлены препараты, лидирующие по продажам в натуральном и суммовом выражении, а так же основные тенденции рынка изучаемых групп лекарственных препаратов за 3 предшествующих года.

Анализ рынка антиагрегантных препаратов ацетилсалициловой кислоты и амлодипина показал, что динамика продаж препаратов этих групп имеет интенсивные темпы прироста, что характеризует рынок этих препаратов как интенсивно развивающийся и предполагает целесообразность разработки и внедрения отечественных лекарственных препаратов амлодипина и ацетилсалициловой кислоты.

Рынок ноотропных препаратов, производных ГАМК имеет тенденции к росту и является привлекательным для новых лекарственных средств отечественного производства.

Ассортимент препаратов отечественного производства, содержащих магний, крайне ограничен, что предполагает, целесообразность разработки современных отечественных лекарственных средства для коррекции дефицита магния в разных лекарственных формах: пленках, капсулах, суппозиториях.

Комбинированные витаминные препараты антиоксидантного действия занимают большую долю рынка, однако их ассортимент крайне ограничен. Темпы прироста по товарному ряду характеризуют данную группу как имеющую стабильно высокий уровень продаж и предполагает целесообразность расширения ассортимента за счет выведения на рынок новых комплексных препаратов, обладающих направленным капилляроукрепляющим антиоксидантным действием.

В группе лекарственных препаратов для лечения кариеса и пародонтита показана целесообразность разработки лекарственных форм направленного действия в виде геля и стоматологических пленок.

При проведении маркетинговых исследований мы ставили цель так же определить конкретные рамки критериев качества и возможные преимущества перед уже имеющимися препаратами, т.е. на создании качеств, обеспечивающих успешное продвижение разработанных препаратов на отечественном фармацевтическом рынке.

С позиции создания потребительских качеств лекарственных препаратов определяющими являются биофармацевтические факторы, которые подробно рассмотрены в процессе выбора составов и технологии разрабатываемых лекарственных средств.

На основании изучения физико - химических свойств субстанций, с помощью методов математического планирования, дисперсионного анализа и обобщенной функции желательности проведен выбор вспомогательных веществ и рациональной технологии для стратегически определенных на этапе маркетинговых исследований лекарственных форм: таблеток - для ацетилсалициловой кислоты, амлодипина, гаммоксина, диквертина; твердых капсул, суппозиториев, пленок - для бишофита; геля - для натрия фторида.

Проведенные физико-химические, технологические, микробиологические исследования в процессе разработки лекарственных препаратов показали возможность обеспечения соответствия всем фармакопейным требованиям разнообразных составов и технологий получения для каждого из исследуемых лекарственных средств.

Определение исходных характеристик субстанций позволило выбрать группы вспомогательных веществ в соответствии с возможной коррекцией свойств субстанций лекарственных веществ.

Как показали исследования, в настоящее время многообразие вспомогательных веществ позволяет прибегнуть к различным технологиям получения заданных лекарственных форм с определенными требованиями к их ка-ечству. Так, в процессе исследований нами разработаны составы для получения методом прямого прессования таблеток:

- амлодипина (с применением лудипресса или сорбита); - ацетилсалициловой кислоты (с применением МКЦ);

Разработаны составы для получения таблеток методом влажного гранулирования:

- амлодипина (с применением сахарозы или лактозы);

- гаммоксина с применением различных связывающих веществ (растворов ПВП, сахарного сиропа, МЦ, НаКМЦ, ОПМЦ, крахмала). Разработаны составы пленочных покрытий, обеспечивающие заданные технологические характеристики для таблеток ацетилсалициловой кислоты (2 состава) и гаммоксина (3 состава). Установлено необходимое количество нанесения покрытия на таблетки ацетилсалициловой кислоты: в пределах 4,5 -5%.

Разработаны составы и технологии получения лекарственных форм для энте-рального применения на основе природного полиминерального комплекса бишофит:

- твердые капсулы, заполненные гранулами (на основе носителя магния карбоната с различными связывающими веществами);

- суппозитории бишофита (па дифилыюй или гидрофильной основах);

- пленки для нанесения на слизистую ротовой полости (на основе МЦ). Показано, что качество лекарственных форм на основе бишофита существенно зависит от физико-химических свойств носителей лекарственной субстанции и технологии получения лекарственной формы.

Качество капсул существенно зависит от остаточной влажности грану-лята, которая не должна превышать 11 %.

Качество суппозиториев определяется не только составом основы, но и последовательностью введения компонентов состава лекарственной формы

Установлена максимально допустимая концентрация бишофита в составе пленкообразующего раствора для получения пленок (3%). Оптимальное содержание хлоргексидина биглюконата в составе пленок, обеспечивающее достаточное антимикробное действие - 0,05%. Для обеспечения хороших адгезивных свойств в состав пленок необходимо введение дополнительного компонента (натрия альгината).

На основе исследования реологических характеристик гелевых систем разработаны составы и технология геля натрия фторида (на основе МЦ или ГЭЦ).

Многовариантность составов и технологий разработанных лекарственных препаратов обеспечивают возможность выбора оптимального комплекса их технических характеристик и потребительских качеств. В настоящее время многие покупатели на первое место ставят потребительскую ценность при приемлемой для них цене. Потребительская ценность для лекарственных средств определяется, прежде всего, их эффективностью и безопасностью, а присутствие на современном рынке синонимов и аналогов по фармакологическому действию логически приводит к необходимости их сравнительной оценки.

Проведенные биофармацевтические исследования показали зависимость биофармацевтических свойств разработанных препаратов в большей степени от составов, реже - от технологии их изготовления. Так, для таблеток амлодипина только 5 из 25 исследуемых составов оказались приемлемыми по технологическим характеристикам; из них 2 состава показали наибольшее соответствие препаратам сравнения Норваск и Нормодипин по антигипер-тензивному действию, при этом большей доступностью обладали таблетки, полученные по технологии способом гранулирования. Для суппозиториев бишофита из восьми вариантов составов и технологии пригодными оказались два, при этом значимыми факторами выявлены не только составы, но и последовательность введения компонентов в суппозиторную массу.

Биофармацевтические исследования разработанных препаратов и препаратов - сравнения показали их эквивалентность по степени и скорости проявления эффектов (составила более 95%). Таблетки АСК-кардио по анти-агрегантной активности сопоставимы с таблетками Тромбо АСС; таблетки Амлодипина по антигипертепзивному действию эквивалентны таблеткам Нормодипин и Норваск; таблетки и капсулы Витаокс по антиоксидантной активности превышают препарат сравнения Диквертин; суппозитории бишофита проявляют более выраженный репаративный эффект, чем раствор бишофита, который в свою очередь превышает эффект суспензии алмагель и сопоставим с эффектом таблеток гастроцепина. Гель натрия фторида показал высокую противокариозную активность в эксперименте и клинико-лабораторных исследованиях, существенно превосходящую активность обычных противокариозных мероприятий с применением фторлака.

Использование методов биофармацевтической оценки по ряду основных фармакологических эффектов для каждого из разработанных препаратов позволило подтвердить оптимальность выбора их составов и технологии не прибегая к дорогостоящим фармакокинетическим и фармакодинамическим исследованиям, что существенно сказывается на экономической (затратно-ценовой) характеристике разработанных препаратов.

Для завершения оценки качества разработанных лекарственных препаратов проведена оценка их стабильности, стандартизация, а так же расчеты их отпускной цены применительно к конкретному заводу - изготовителю. Роль исследований по обеспечению комплекса показателей качества новых разработанных препаратов, по нашему мнению, очень высока и может быть определяющей в оценке их способности конкурировать с имеющимися синонимами и аналогами.

Имеющиеся методологии оценки конкурентоспособности лекарственных препаратов, как правило, относятся к уже используемым в медицинской практике. Однако, такой подход не позволяет фармацевтическим предприятиям рационально распределить свои финансовые, трудовые, производственные и другие ресурсы. Наша попытка предложить методологию разработки препаратов учитывает современные подходы по формированию их потребительских качеств, а так же возможности формирования последних на этапах разработки составов и технологии новых лекарственных средств. Таким образом, предложенная методология в процессе комплексных маркетинговых, технологических, биофармацевтических, а так же экономических исследований позволяет сформировать критерии их сравнения с имеющимися аналогичными препаратами и оценить прогноз их конкурентоспособности по комплексу характеристик её определяющих.

Не претендуя на универсальность, на примере восьми препаратов в различных лекарственных формах, разработанных на основе как оригинальных, так и воспроизведенных препаратов мы попытались рассмотреть возможные пути обеспечения успешного внедрения и продвижения в медицинскую практику в условиях конкуренции лекарственных препаратов с учетом их как потребительских, так и производственно-технических характеристик.

Список литературы диссертационного исследования доктор фармацевтических наук Ганичева, Людмила Михайловна, 2007 год

1. Авксентьева, М. В. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ) / М. В. Авксентьева, П. А. Воробьев, В. Б. Герасимов. М.: Ньюдиамед, 2000. -80с.

2. Авцын, А. П. Клеточный гомеостаз и микроэлементы / А. П. Авцын, и др. // Арх. патологии. 1988. - Т. 50, № 9. - С. 6-11.

3. Авцын, А. П. Микроэлементозы человека / А. П. Авцын, А. А. Жаворонков, М. А. Риш, JI. С. Строчкова. -М.: Мир, 1991. -496с.

4. Адлер, Ю. П. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий / Ю. П. Адлер, Е. В. Маркова, Ю. В. Грановский. М. : Наука, 1976.-280 с.

5. Акт испытания фармакологического препарата гаммоксин на мутагенную активность / Ленингр. Гос. Пед. Ин-т им. А. И. Герцена. -Л., 1985.

6. Алексина, О. А. Экспериментальные исследования аппликационного противокариозного средства / О. А. Алексина, И. Я. Поюровская, Г. Н. Чечина, А. Г. Колесник // Стоматология. 1986. - Т. 65, №2 4. - С. 6-9.

7. Андреев, Н. А. Антагонисты кальция в клинической практике / Н. А. Андреев, В. С. Моисеев. М.: Фармединфо, 1995.

8. Андреев, П. В. Применение отечественных модифицированных крахмалов в химико-фармацевтической промышленности / П. В. Андреев М.,2004.

9. Анисимова, О. Современные принципы патогенетического использования дезагрегантов в клинической практике / О. Анисимова // Ремедиум. 2005 - №3. - С. 44-47.

10. З.Асатов С.И. Совершенствование технологии получения таблеток папаверина гидрохлорида на основе микрокристаллической целлюлозы / С.И. Асатов и др. //Хим. фармац. журн. - 2001.- Т. 35, №10.-С. 34-36.

11. Бала, Ю. М. Микроэлементы в клинике внутренних болезней / Ю. М. Бала, В. М. Лившиц. Воронеж, 1973. - 137с.

12. Бала, Ю. М. Морфо-функциональные изменения внутриклеточного содержания микроэлементов при некоторых патологических состояниях / Ю. М. Бала, и др. // Матер. Всесоюз. Симпоз. М., 1989. - С.37.

13. Баркаган З.С. Сравнительный анализ основных и побочных эффектов различных форм ацетилсалициловой кислоты / З.С. Баркаган и др.// Клиническая фармакология и терапия. 2004. -№13/3. - С.40-42.

14. Баркаган, 3. С. О новых подходах к мониторингу антитромботических средств / 3. С. Баркаган, и др. // Клинич. фармакология и терапия. 2005. -№14(3).-С. 51-53.

15. Бекетов, Б. Н. Методологические аспекты и биофармацевтические исследования по анализу, технологии и эффективному применению лекарственных средств: Автореф. дис. . д-ра фармац. наук: 15.00.01,1500.02 / Бекетов Борис Никандрович. — Пермь, 2001. 46с.

16. Беликов В.Г. Спектрофотометрический анализ многокомпонентных ЛФ / В. Г. Беликов и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. Рос. нац. Конгр., 1995г. -М, 1995.-С. 318.

17. Беликов, В. Г. Применение математического планирования и обработка экспериментов в фармации / В. Г. Беликов, В. Д. Пономарев, Н. И. Коковкин-Щербак. М.: Медицина, 1973.- 232с.

18. Белоусов, В. А., Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков / В. А. Белоусов, М. Б. Вальтер. М.: Медицина, 1980. - 212с.

19. Белоусов, Ю. Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 2-е изд. / Ю.Б. Белоусов, В.С.Моисеев, В.К.Лепахин.-М.: Универсум, 1997.-398с.

20. Белоусов, Ю. Б. Лечение артериальной гипертонии : антагонисты кальция / Ю. Б. Белоусов // Кардиология. 2000. - Т. 1, №1. - С. 25-28.

21. Белоусов, Ю. Б. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний / Ю. Б. Белоусов // Фарматека. 2004. - №8. - С.24-28.

22. Белоусов, Ю. Б. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений с использованием антитромбоцитарных средств: результаты мета-анализа / Ю. Б. Белоусов // Фарматека. 2002. - №7/8. - С. 32-41.

23. Белошапко, А. А. Доклиническое изучение безопасности препарата "Диквертин" / А. А. Белошапко, А. А. Шкарятов, Ю. Б. Кузнецов и др. // Человек и лекарство :Тез. докл. 11 Рос. Нац. Конгр.: М.-1995.- С. 47 .

24. Беляев, Е. Ю. Новые медицинские материалы на основе модифицированных крахмалов / Е. Ю. Беляев // Хим.-фармац. журн. — 2000.-Т. 34, № 11.-С. 36-41.

25. Биофармацевтические аспекты в ТЛФ: Методические указания для слушателей ФУВ. Тюмень, 1991. - 24 с.

26. Болхьюис, Дж. Рецептура таблеток с непосредственно прессующимися эксципиентами / Дж. Болхыоис; Грониндж. ун-т, -М., 1995.

27. Борзунов, Е. Е. Исследования в области физико-химической механикитаблетирования лекарственных порошкообразгых веществ.: Дис.д-рафармац наук Е. Е. / Борзунов. Львов, 1972 - 315с.

28. Борисова И.Г., Сейфулла Р.Д. Журавлева А.И. Действие антиоксидантов на физическую работоспособность и перекисное окисление липидов в организме ./ И.Г. Борисова, Р.Д. Сейфулла, А.И. Журавлева // Фарм. и токсикол.- 1989. Т. 52, №4 С.89-92.

29. Боровикова С.А. Гранулирование лекарственных веществ / С.А. Боровикова, С.В.Власенкова, С.А.Плюшкина // Фармация в XXI веке: инновации и традиции // Тез. докл. междунар. конф., Санкт-Петербург,. 7-8 апреля 1999г. СПб., 1999. - С.49.

30. Борьба с артериальной гипертонией: Доклад комитета экспертов ВОЗ / Пер. с англ. -М., 1997.-24с.

31. Бреус, В. Е. Актуальные вопросы стоматологии / В. Е. Бреус, М. М. Руденко. Полтава, 1981.-С. 13-14.

32. Бугаева, Л. И. Отчет об изучении фармакологической активности и безвредности препарата гаммоксин / Л. И. Бугаева, Н. Б. Панков; Волгогр. Гос. Мед. Ин-т. -Волгоград / 1986. - 75с.

33. Бураков, И. И. Роль пилорических геликобактерий и аутоиммунитет в патогенезе язвенной болезни и эрозивных гастродуоденитов: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Бураков И. И. Минск, 1992 - 22с.

34. Бюхлер, Ф. Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности / Ф. Бюхлер, Б. Коллидон. Берлин: BASF Людвигсхафен, 1999.- 11с.

35. Вальтер, М. Б. Постадийный контроль в производстве таблеток / М. Б. Вальтер, О. Л. Тютенков, Н. А. Филипин.- М.: Медицина, 1982.- 208 с.

36. Влияние некоторых фармацевтических факторов на технологические и биофармацевтические характеристики суппозиториев бишофита/

37. Л.М.Ганичева, Е.Г.Карева//Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции Сб. науч. тр. Пятигорск, 2005.- Вып. 60. С.91-92.

38. Ванькова, Н. А. Испытание на однородность содержания действующих веществ в дозированных лекарственных формах / Н. А. Ванькова, и др. // Фармация. 1989. - Т.38,- № 4 - С. 50.

39. Биофармацевтическая эффективность гранул изониазида с пектином / Ю. К. Василенко, и др. //Хим.-фармац. журн. 1999. - №8. - С. 38 - 40.

40. Васильева, Л. Е. Обмен некоторых микроэлементов и показатели активности сопряженных с ними металлопротеидов у больных хроническим гастритом / Л. Е. Васильева, Т. И. Щукина // Врачеб. дело. 1976.-№3.-С.67-70.

41. Вдовина, Г. П. Влияние суппозиторной основы на репаративное действие суппозиториев бишофита / Г. П. Вдовина И. Н. Тюренков, Л. М. Ганичева // Бишофит в лечении заболеваний суставов: Тез. 1 Всесоюз. Конф., Волгоград, 1993г. Волгоград, 1993. -С.34.

42. Вдовина, Г. П. Теоретическое и экспериментальное обоснование технологии таблетированных лекарственных форм производных ГАМК и ее аналогов: Дис. .д-ра фарм. наук: 15.00.01 / Вдовина Галина Петровна. Пермь, 1994.

43. Вельтищев, Е. Ю. Справочник практического врача 4-е изд. : В 2-х Т. / Е. Ю. Вельтищев, Ф. И. Комаров, С. М. Навашин; Под ред А.И. Воробьева. - М., Медицина, 1992. - Т. 1.- 432с.

44. Вельтищев, Ю. Е. Справочник практического врача. 4-е изд. : В 2-х Т. / под ред А. И. Воробьева // Ю. Е. Вельтищев, Ф. И. Комаров, С. М. Навашин, и др. - М. : Медицина, - 1992.- Т. 2. - 336с.

45. Видяева Ольга Александровна.- Пятигорск, 2004.-23с.

46. Виноградова, Т. А. Практическая фитотерапия / Т. А. Виноградова, Б. Н. Гажев, и др. СПб.: Изд. Дом "Нева", "Валерии СПД", 1998.- С. 41-42.

47. Войцеховская, А. Л. Косметика сегодня. 2-е изд. стереотип./ А. Л. Войцеховская, И. И. Вольфензон. -М.: Химия. 1991.-С. 109-115.

48. Воробьев, П. А. // Фармакоэкономика в России. Первый опыт / П. А. Воробьев, А. И. Вялков, О. С. Якимов, и др. М. : Ронк-Пуленк Рорер, 1998. - С.7-9.

49. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода "ускоренного старения при повышенной температуре" / МЗ СССР И-42-2-82. М., 1983г.- 24с.

50. Гаврилин, М. В. Изучение влияния условий кристаллизации на растворимость ибупрофена / М. В. Гаврилин, и др. // Хим.-фармац. журн. 2000. - Т. 34 - №10. - С. 40-42.

51. Гаврилин, М. В. Исследование влияния взаимодействия высокомолекулярных соединений с лекарственными веществами на их биофармацевтические характеристики: Автореф. дис. . д-ра фармац. наук: 15.00.02 / Гаврилин Михаил Витальевич. Пятигорск, 2001. -43с.

52. Гаврилов, А. С. Разработка технологии производства стабильного при хранении средства "Антигрипп" / А. С. Гаврилов, Е. В. Виноходова, И. В. Залукина // Хим.-фарм. журн. 2002.- Т. 36, №3. - С. 48-50.

53. Галиулина, Т. Н. / Оптимизация состава и технологии таблеток, содержащих ацетилсалициловую кислоту, парацетамол и кофеин / Т. Н. Галиулина//Фармация. 2001. - №6. - С. 12-14.

54. Галиулина, Т. Н. Теоретическое и экспериментальное обоснование состава и технологий шипучих и многокомпонентных таблеток, содержащих ацетилсалициловую кислоту: Автореф. дис. . .д-ра. фармац. наук / Галиулина Т. Н. Пермь, 2003. - 43с.

55. ГАМК-ергическая система и регуляция кровообращения / Г. В. Ковалев, и др. // Фармакология и токсикология 1986. - №3. - С. 11-12.

56. Ганичева, JI. М. Методы анализа и стандартизация стоматологического геля с натрия фторидом / JI. М. Ганичева, Е. В. Меркулова, А. К. Брель, Н. М. Шкурупий // Вестн. Волгогр. Мед. Ун-та : Сб. науч. тр. -Волгоград, 2004. Т60, Вып. 10. - С. 79-80.

57. Глазер, М. Г. Комбинированная антигипертензивная терапия залог успеха в достижении цели. / М. Г. Глазер // Клинич. геронтология. -2004. -Т.10, №3. - С.35-39.

58. Глухов, А. Оценка конкурентоспособности товара и способы ее обеспечения / А.Глухов // Маркетинг 1999.-№2.-С.56-64

59. Голованенко, A. Л. Исследования по разработке состава, технологии и стандартизации стоматологических пленок аналгезирующего действия: Дис. . канд. фармац. Наук: 15.00.01 / Голованенко Анна Леонидовна. Пермь, 2000. 165с.

60. Голубков, Е.П. Маркетинговые исследования товара / Е.П.Голубков // Маркетинг в России и за рубежом 1999.- №4. С. 3-19

61. ГОСТ 25276-82.Полимеры. Метод определения вязкости ротационным вискозиметром при определении скорости сдвига. -М., 1982.- 18с.

62. ГОСТ 4386-89.Вода питьевая. Методы определения массовой концентрации фторидов. М.,1989.- 12с.

63. ГОСТ 4463-76. Натрий фтористый. Технические условия. М., 1986.-16с.

64. Государственная фармакопея СССР: Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. -М.: Медицина, 1987. -Вып.1.- 336 с.

65. Государственная фармакопея СССР: Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье./ МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М. Медицина, 1989. - Вып.2. - 400с.

66. Государственный реестр лекарственных средств. Перечень уникальных номеров (индексов) лекарственных средств- М.: 2000.-1202с.

67. Григорян, И. В. Разработка технологии и стандартизация таблеток магния аспарагината / И. В. Григорян // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : Сб. науч. тр. Пятигорск, 2004 Вып. 59.- С.324-326.

68. Грошовый, Т. А. Оптимизация многофакторных процессов фармацевтической технологии с помощью планов дисперсионного анализа / Т. А. Грошовый, Т. Г. Каленюк; ЦБНТИ. М., 1978. - Вып.11. -38с.

69. Грошовый, Т. А. Оптимизация процессов создания и исследование таблетированных лекарственныъ препаратов : Автореф.дис. . д-ра фармац. наук (15.00.01). / .ТА. Грошовый Харьков, 1989.-45 с.

70. Дремова, Н. Б. Маркетинговый анализ препаратов ацетилсалициловой кислоты кислоты с позиций товара / Н. Б. Дремова // Новая аптека. -2003. № 2. - С. 49-54.

71. Дробинский, А. Экономические характеристики амлодипина / А. Дробинский // Экономии. Вестн. Фармации. 2003. - №1. - С.51-54.

72. Дроздецкий, С. И. Оригинальные препараты и дженерики в кардиологии с позиций клинической практики / С. И. Дроздецкий // Клинич. фармакология и терапия. 2005. - №14 (3). - С.48-50.

73. Ершов, Ю. А. Общая химия. Биофизическая химия. Химия биогенных элементов / Ю. А. Ершов -М.: Высш. Шк., 1993. 559с.

74. Журавлева А.П. Разработка состава и экспериментальное изучение основных технологических свойств гранул бишофита./А.П.Журавлева, Л.М.Ганичева// Материалы науч.-практ конф. 26-27апреля Волгорад, 2005-С.203-204.

75. Иванова, Г. Г. Медико-технологическое решение проблемы диагностики, прогнозирования и повышения резистентности твердых тканей зубов : дис. д-ра мед. наук / Г. Г. Иванова. Омск, 1997. - 465 с.

76. Иванова, Е. И. Сравнительная эффективность местных противокариозных средств / Е. И. Иванова // Стоматология. 1990 - Т.69,№2.-С. 60-61.

77. Иванова, JI. А. Коллаген в технологии лекарственных форм / JI. А. Иванова, И. А. Сычеников. М. : Медицина, 1984. - 112 с.

78. Игнатов Ю.Д. Сравнительное изучение болеутоляющего, седативного и миорелаксирующего эффектов ГАМК позитивных препаратов / Ю.Д. Игнатов и др. // Фармакология и токсикология. - 1987. - Т.50, №1. - С. 58.

79. Кабанова, Ж. Д. Основные принципы лечения артериальной гипертонии: пересмотренное и новое / Ж. Д. Кабанова, Ю. В. Котовская // Сердце: журн. для практ. врачей. 2003. - Т. 3., № 2. - С. 75-79.

80. Капранов, А. Н. Фармакоэкономические аспекты лечения муковисцидоза : Автореф. дис. . канд. биол. наук: 14.00.25 / Капранов Анатолий Николаевич.- М., 2005.-26с.

81. Карпов, Ю. А. Антагонисты кальция в кардиологической практике / Ю. А. Карпов// Рус. Мед. журн. -2004. Т. 12, №15. -С.927-932.

82. Карпов, Ю. А. Роль ацетилсалициловой кислоты в профилактике атерот-ромботических осложнений сердечно-сосудистых заболеваний / Ю. А. Карпов // Фарматека. 2004. - №8. - С.24-28.

83. Клименко, В. Г. Сравнительная оценка способов профилактики кариеса фтором / В. Г. Клименко // Гигиена и санитария. 1980. - № 9. - С. 86-87.

84. Кобзарь, Л.В. Маркетинговые исследования, оценка и прогнозирование рынка лекарств в России // Л.В.Кобзарь // Фармация, 1993.-№12.-С.30-33

85. Коковкин, Л. Обзор рынка ноотропных препаратов / Л. Коковкин // Рос. аптеки. 2003. - № 9. - С. 18-23.

86. Ю7.Колесник, А. Г. Средства профилактики кариеса зубов / А. Г. Колесник, Э.Б. Сахарова // Мед. Помощь.- 1995.- № 6 .- С-33-35.

87. Колесникова, Л. Д. Применения бишофита при лечении гипертонической болезни : Дис. . канд. мед. наук: / Л. Д. Колесникова. -Одесса, 1996 .- 164с.

88. Колхир, В. К. Диквертин новое антиоксидантное и капилляропротекторное средство / В. К. Колхир, Н. А. Тюкавкина // Хим. фармац. Журнал, 1995,- № 9.-С. 61-64.

89. Конколь, К. Ю. Фосфокреатин и магний при лечении аритмии и инфаркта миокарда / К. 10. Конколь, М. А. Лис, Т. В. Френкель // Здравоохранение, Минск. - 1998. - №3. - С. 7-8.

90. Косицина, А. Ф. Изучение действия ГАМК и ее новых производных на системное и регионарное кровообращение и механизмы сосудистой регуляции. Автореф. канд. мед. наук./А.Ф.Косицына Ленингр, 1978. -21 с.

91. Котовская, Ю. Препараты для лечения больных с артериальной гипертонией и стенокардией напряжения / Ю. Котовская // Рос. Аптеки. -2002. №4. - С.27-35.

92. Крендель, Ф.П., О связи антиокислительного и адаптогенного действия препаратов женьшеня, аралии и элеутерококка./ Ф.П.Крендель, ,Л.В Левина // Новые лекарственные препаратов из растений Сибири и Дальнего Востока.- Томск, 1989. Т. 2- С.85

93. Крохалев, А. А. Современные представления о роли магния в организме человека и нарушение его обмена / А. А. Крохалев, А. А. Алексеева // Тер. архив, 1966.- Т.38.- С.10-12.

94. Кудрин, А. В. Иммунофармакология микроэлементов / А. В. Кудрин и др. М.: КМК, 2000. - 537с.

95. Кузякова, JI. М. Методологические подходы и разработка технологии липосомальных лекарственных и лечебно-профилактических препаратов: Автореф. дис. . д-ра фармац. Наук : 15.00.01 / Кузякова Людмила Михайловна. Пятигорск, 2000. - 45с.

96. Куклин, Г. С Определение потребности в медикаментах / Г. С. Куклин, М.Б. Александрова, В. В. Калешинина, В. С. Николаева // Экспериментальная и клиническая стоматология. М., 1975. - Т. 6 .- С. 18-22.

97. Лазебник Л.Б. Стоимость амбулаторного лечения артериальной гипертонии / Л.Б. Лазебник и др // Экономии. Вестн. фармации. 2001. -№10(44). - С.39-54.

98. Лемешко, В. В. Выброс Mg 2+ из митохондрий сердца при ишемии -механизм защиты или повреждения / В. В. Лемешко, и др. // Укр. биохим. журнал. 1989.-Т61,№1.-С. 64-71.

99. Леонова, М. В. Первое российское фармакоэпидемиологическоеисследование артериальной гипертонии / М. В. Леонова, Д. Ю. Белоусов Аналит. Гр. исследования 'ПИФАГОР', М.- 2003. - Т.09, №4. С.34-38.

100. Леонтьев, В. К. Вопросы профилактики и лечения кариеса зубов и проблема минерализации / В. К. Леонтьев // Стоматология. 1997. - № 2. -С. 89-93 .

101. Лесиовская, Е. Е. Витамины и мкроэлементы природного происхождения средства оздоровления или лечения / Е. Е. Лесиовская, С. М. Бахтина, Г. Датукашвили // Фиторемедиум.- 2004.- №6.-С.56-68.

102. Леус, П. А. Фтор в профилактике кариеса зубов : Аналит. Обзор / П. А. Леус // Стоматология. 1993. - Т. 72, № 1. - С. 66-72

103. Лечение стабильной стенокардии. Реком. Спец. комиссии Европейского общества кардиологов // Рус. Мед. Журн.-1998.-Т.2, № 1.- С.3-28

104. Ливанский, С. Обзор аптечных продаж поливитаминных препаратов / С. Леванский // Ремедиум. окт., 2004. - С. 58-60.

105. Литвин, А. А. Фармакокинетические и биофармацевтические подходы при создании и применении лекарственных средств: Автореф. д-ра биол. наук: 14.00.25 / Литвин Александр Алексеевич. М.,- 2004. - 46с.

106. Лиходеева, В. А. Действие минерала бишофит на иммунную систему организма и генетический аппарат / В. А. Лиходеева, и др. // Бишофит в лечении заболеваний суставов: Тез. 1 Всерос. конф. Волгоград, 1993. -С.8.

107. Лудипресс: Техническая информация фирмы BASF // Людвигсхафен, Германия, 1997. 42с.

108. Маколкин, В. И. Амлодипин в лечении артериальной гипертонии и ИБС / В. И. Маколкин // Фарматека. 2005 - № 8. - С. 24-27.

109. Мансурова, Ф. X. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита у больных / Ф. X. Мансурова, X. Ш. Мутихова, С. О. Олимова // Клин, медицина. 2005, №5. - С. 39-42.

110. Маринина, Ф. Т. Исследования по созданию стоматологических лекарственных пленок с левомицетином и метилурацилом / Ф. Т.

111. Маринина, JT. Н. Савченко, А. С. Саушкина, Л. И. Иванова и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Пятигорск, 2006.- Вып. 61.- С. 95-96.

112. Мартынова, Л. А. Применение поликатана в практике лечения ЛОР-заболеваний// Новости оториноларингологии и логопатологии / Л. А. Мартынова, М. С. Лобзов. 1997. - № 2 (10). - С. 64-65.

113. Мартынова, Л. А. Применение препарата поликатан в комплексном лечении больных с острыми и хроническими заболеваниями слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух : Автореф. дис. . канд. мед. наук (14.00.25)./ Л.А.Мартынова СПб., 1998. - 18 с.

114. Мартынова, Л. А., Поликатан / Л.А. Мартынова, Е. Г. Шахова, // Российская ринология. 1999. - № 1.-С.84.

115. Марцевич, С. Ю. Амлодипин современный антагонист кальция. Особенности применения в клинике / С. Ю. Марцевич // Экономии, вестн. фармации. - 2003. - № 4. - С.59-61.

116. Марченко, А. И. Фармакотерапия в стоматологии / А. И. Марченко, Е. Ф. Кононович, Т. А. Солнцева. Киев: Здоровье, 1986. - С. 5-10.

117. Машковский, М. Д. Лекарственные средства. В двух т. -Т. 2 Изд. 15-е / М. Д. Машковский. - М."Новая волна", 2005. - 1200с.

118. Меерсон, Ф. 3. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца./ Ф.З.Меерсон. М. Медицина, 1984.-270с.

119. Мид Дж. Свободнорадикальные механизмы повреждения липидов и их значение для клеточных мембран./ Дж. Мид.- М.: Мир, 1979.- Т.1. С. 68-87.

120. Мирзоян, Р. С. Фармакология и коррекция нейрогенных расстройств мозгового кровообращения / Р. С. Мирзоян // Фармакология и токсикология. 1984. - № 4. - С.5-14.

121. Могилевич И.М. Экспресс-метод определения глицерина в полимерных материалах / И.М. Могилевич и др. // Хим. Фармац. Журн.- 1989.-Т.23, №9.-С.1137-1139.

122. Молохова, Е. И. Экспериментально-теоретическое обоснование составов, технологии и стандартизация лекарственных форм биопрепаратов: Автореф. дис. . д-ра фармац. наук: 15.00.01 /Молохова Елена Игоревна. Пермь, 2003. - 45 с.

123. Назаренко, П. В. Фармакотехнологические аспекты создания лекарственных препаратов и биологически активных добавок для часто болеющих детей : Автореф. дис. . д-ра фармац. наук: 15.00.01, 14.00.25 / Назаренко Павел Владимирович. Пермь, 2005. - 48 с.

124. Насыбуллина, Н. М. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы (обзор). Н.М.Насыбуллина // Хим. фарм. журнал.- 1999.- № 6. С.30-35

125. Насыбуллина, Н. М. Реологические свойства гелей противовоспалительного действия на полимерных основах / Н. М. Насыбуллина, М. М. Астраханова, К. В. Алексеев, С. А. Первушкин // науч. тр. ВНИИФ.- М.,1998. Т. ХХХУ11.,- ч 1.- С.253-259.

126. Панкрушева Т. А. Экспериментально-теоретическое обоснование создания мягких лекарственных форм на полимерных основах=производных целлюлозы. Автореф. дис. . д-ра. фармац. наук. (15.00.01) /Т.А.Панкрушева,-М.,- 1995.-38с.

127. Панкрушева, Т. А. Стоматологические пленки антибактериального и местноанестезирующего действия / Т. А. Панкрушева, Н. В. Автина, А.

128. A. Панкрушева, О. А. Медведева // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : Сб. науч. тр. Пятигорск, 2004.- Вып. 59.-С. 107-108.

129. Парамонов, Б.А. Методы моделирования термических ожогов кожи при разработке препаратов для местного лечения / Б.А.Парамонов,

130. B.Ю.Чеботарев //Бюлл. Эксперим. И биол. Медицины.-2002.-Т.134.-№11.-С.24-25.

131. Пахомов, Г. Н. Первичная профилактика в стоматологии / Г. II. Пахомов. М., 1992.- 128с.

132. Перкова, В. Г. Исследования в области технологии и биофармации ректальных лекарственных форм изониазида и салюзида растворимого : Автореф. дис. . канд. фармац. наук: 15.00.01 / Перкова Валентина Георгиевна. Харьков, 1981. - 19с.

133. Петров, А. Ю. Оптимизация технологии производства воспроизведенных и оригинальных лекарственных средств и ихтаблетированных лекарственных форм : Автореф. дис. . д-ра фармац. Наук: 15.00.01 / Петров Александр Юрьевич. Пятигорск, 2001.-42с.

134. Помойницкий, В.Г. Полтавский бишофит в клинической медицине / В.Г. Помойницкий. Полтава, 1996.-С. 12-13.

135. Преображенский, Д. В. Место аспирина в первичной профилактике ИБС / Д. В. Преображенский, и др. // Кардиология. 2002. - № 4. - С. 91-95.

136. Преферанская, Н. Г. Исследование и создание ректальных суппозиториев с веществами антиоксидантного действия (а-7, фосфотиамин): Автореф. дис. .канд. фармац. наук: 15.00.01 / Преферанская Нина Германовна. -М., 1991. -22с.

137. Применение антитромбоцитарных препаратов // Клинич. фармакология и терапия.- 2004. №13/3.- С. 32-39.

138. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации (ДАТ 1) // Клинич. фармакология и терапия.- 2000.- № 9.- С.5-29.

139. Пшенникова, М.Г. Феномен стресса, эмоциональный стресс и его рольв патологии / М. Г. Пшенникова // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2000.-№ 3. - С. 20-26.

140. Раевский, К. С. Медиаторные аминокислоты / К.С. Раевский, В.П. Георгиев. М.: Медицина, 1986. - 240 с.

141. Раевский, К. С. Фармакология нейролептиков / К.С. Раевский. М.: Медицина, 1976.

142. Разработка метода количественного определения и исследование фармакокинетики препарата гаммоксин: Отчет/ Ленингр. научный медико-технический центр. Л., 1988. - 38с.

143. Разработка методов анализа препаратов из группы производных гамма-аминомасляной кислоты / Л. М. Ганичева, Г. П. Вдовина, Л. Ф. Яковлева и др. // Сб. тез. Межвуз. 49-й науч.-практ. Конф. Проф.-преп. Состава, Пермь 1993г. Пермь, 1993.-С.26-27.

144. Разработка состава и технологии таблеток карведилола / А. Д. Зуев и др. // Хим.-фармац. журн.- 2003. Т 37, №11. - С. 29-33.

145. Разработка технологии и анализа лекарственных форм метронидазола в виде гранул / О.Н. Пожарицкая и др. // Хим. Фармац. Журн. 2003.-Т.37.-№3.- С.28-31

146. Регистр лекарственных средств России, РЛС: Энциклопедия лекарств14 выпуск. М.: РЛС - 2005.- 1392с.

147. Регистр лекарственных средств России, РЛС: Энциклопедия лекарств15 выпуск. -М.: РЛС.-2006.- 1488с.

148. Решетников, В.И. Методология разработки лекарственных форм с иммунобиологической и адсорбционной активностью: Дис. . д-ра фармац. Наук: 15.00.01 / Решетников Виктор Иванович. Пермь, 2005. — 431с.

149. Решетько О.В. Анализ фармакотерапии больных со стенокардией 11111 функционального класса / О.В. Решетько // Вестн. ВолГМУ, Сб. науч. тр.- Волгоград, 2000,- Т.59,- Вып.9.- С. 129-136.

150. Рогова, Л. Н. Влияние магний содержащей лекарственной композициина механизмы, определяющие регенерацию тканей желудка при его эрозивно-язвенном повреждении / JI. Н. Рогова, и др. // Материалы науч.-практ. Конф. Новосибирск, 2004. - С. 163.

151. Рогова, JI. Н. Применение бишофита для лечения экспериментальной язвы желудка у крыс / JI. Н. Рогова и др. //Бишофит в лечении заболеваний суставов: Тез. 1 Всерос. конф., Волгоград, 1993г. — Волгоград, 1993.-С.27

152. Роль аспирина в сердечно-сосудистой профилактике: исследования 2004г. // Клинич. фармакология и терапия. 2005. - №14 (3). - С.5-9.

153. Россия в цифрах: Официальное изд-е Фед. службы гос. статистики:- М., 2006.- 480с.

154. Рощин, Н.И. Псевдоожижение в производстве лекарств / Н.И. Рощин. -М.: Медицина, 1981.- 138с.

155. Рудаков, А.В. Современная фармакотерапия: доказательства эффективности / А.В. Рудаков П.Ф. Хвещук. СПб.: В. Меда, 2002. - 256 с.

156. Руководство по экспериментальному (доклиничскому) изучению новых фармакологических веществ/ Под ред Р.У Хабриева.- «-е изд., перераб. и доп.-М.:Медицина,2005.-828с.

157. Сабанов, А.В. Фармакоэкономический анализ применения антигипертензивных средств новый путь оптимизации фармакотерапии гипертонической болезни: Автореф. дис. .д-ра. мед. наук: 14.00.25 /Сабанов Алексей Валерьевич.- Волгоград, 2004.- 43с.

158. Сатоскар, Р.С. Фармакология и фармакотерапия / Р.С. Сатоскар, С.Д. Брандаскар. М., 1986.- 300с.

159. Середенин, С.Б. Отчет исследования мутагенной активности полимине-рола/ С.Б.Середенин, А.Д. Дуднев. М., 1991.-12с.

160. Сизов, П. И. Влияние гамма-аминомасляной кислоты и ее агонистов на сократительную деятельность матки / П. И. Сизов, // Фармакология и токсикология 1983. - Т.51, №4. - С.62-63.

161. Скальный А.В. Микроэлементозы человека. Гигиеническая диагностика и коррекция / А.В. Скальный // Микроэлементы в медицине.- 2000. -№1. — С. 2-8.

162. Скальный, А.В. Микроэлементозы человека (диагностика и лечение) / А.В. Скальный. М.: Научный мир, 1999. -96с.

163. Ю.Смирнова JI.A. Фармакодинамические и фармакокинетические свойства минерала бишофит. Автореф. дис. .канд. биол. наук: 14.00.25./ Смирнова Людмила Андреевна.- Волгоград, 1995.- 19с.

164. Смирнова, Л. А. Исследование фармакокинетики минерала бишофит / Л. А. Смирнова, и др. // Бишофит в лечении заболеваний суставов : тез. 1 Всерос. конф. Волгоград, 1993. - С.11-12.

165. Смирнова, Л.А. Фармакокинетические свойства минерала бишофит. /Л.А.Смирнова, А.А. Спасов.// Материалы IV Всерос. Конф. По фармакологии почек и вводно-солевого обмена. — Чебоксары.- 1993.-С.10

166. Смирнова, Л. А. Особенности трансдермального всасывания и фармакокинетика минерала бишофит./ Актуальные вопросы медицины: Материалы 49 науч. Сессии / Л.А.Смиронва, С.Н. Щава. Волгоград, 1994.- С.80I

167. Смирнова, Л.А. Фармако- и токсикокинетические свойства минерала бишофит / Л.А. Смирнова // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: Сб. тез. докл. 1-го съезда Рос. науч. о-ва. Фармакологов. Волгоград, 1995. - С 408.

168. Смирнова, Л.А. Фармакокинетика производных бензимидазола как основа создания новых лекарственных препаратов и оптимальных схем фармакотерапии: Автореф. дис. . д-ра. биол. наук: 14.00.25 /Смирнова Людмила Андреевна.- Волгоград, 2004.- 40с.

169. Спасов, А.А. Влияние поликатана на отостатическое действие канамицина/ А.А. Спасов, М.С. Лобзов, //Эксперим. И клин. Фармакология. -1999.- Т.62.- №4.- С.65-67.

170. Спасов, А.А. Клинико-экспериментальное обоснование применения поликатана при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей / А.А. Спасов, Н.К. Санжаровская //Вестник оториноларингологии.- 1999.-№5.-С.47-51.

171. Спасов, А.А. Противовоспалительное действие минерала Бишофит / А.А. Спасов, О.В. Островский, Л.А. Смирнова и др.// Эксперим. и кли-нич. фармакология. 1998. -Т.61, №3. - С.64-67.

172. Спасов, А.А., Магний / А. А. Спасов, Н.А. Гурова // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000 №8. - С.29-39.

173. Спасов, А.А., Отчет по изучению аллергенных свойств поликатана / А.А. Спасов, В.А. Лиходеева. Волгорад, 1992.- 11с.

174. Спиричев, В. Б. Рекомендуемые нормы потребления витаминов / В. Б. Спиричев // Новая Аптека, 2004.- № 12. С. 38-39

175. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. -М.: OVPEE Астрафарм Сервис, 2004. - 1408 с.

176. Стрельцов, Д.А. Исследование и стандартизация новых мягких лекарственных форм на основе бишофита: Автореф. дис. .канд.фармац. наук: 15.00.02 / Стрельцов Дмитрий Александрович. Пятигорск, 2004. -26с.

177. Стрельцова, P.M. Совершенствование технологии таблеток дибазола / P.M. Стрельцова // Фармация в XXI веке: инновации и традиции: тез докл.международной науч. Конф. 7-8 апр. 1999 г -СПб.: СПХФА, 1999. -С.284.

178. Суппозитории: Методические указания к лабораторным занятиям./ под ред. д-ра фармац. наук., проф. Б.Л. Моддавера. СПб, 1993. - 51 с.

179. Сысуев, Б. Б. Определение упруго-пластичных свойств медицинских карандашей / Б.Б. Сысуев // Материалы науч. практ. конф. «Актуальные пробл. эксперим. и клинич. медицины» 25-27 апреля, Волгоград, 2006 С. 207-208

180. Сытинский, И.А. Строение и лечебные эффекты ГАМК / И.А. Сытинский, А. Т. Солдатенков // Природа. 1979. - №4. - С. 20-27.

181. Сытинский, И.А. Гамма-аминомасляная кислота в деятельности -нервной системы / И.А. Сытинский. Л.: Наука, 1972.

182. Тагер, А.А. Физко-химия полимеров / А.А. Тагер. М.: Химия, 1968.-С.407-433.

183. Тагиева, Э.И. Оптимизация технологии таблеток саламида / Э.И.Тагиева, М.У. Усуббаев, Н.С. Файзуллаева // Хим. фармац. журн. -2002.- Т. 36, №3- С. 54-56.

184. Теплова, Н.В. Лечение артериальной гипертонии новой формой нифедипина / Н.В. Теплова // Рус. Мед. Журн., 2004. Т. 12, №15. -С.941-945.

185. Толстиков, Г. А. Комплексы бета-глицирризиновой кислоты с НГТВС как новые транспорьные системы / Г. А. Толстиков, Л. А. Балтина, Ю. И. Муринов//Хим. фармац. журн.- 1991.- №2.- С. 29-32.

186. Трифонов, И.Р. Новости доказательной медицины / И.Р. Трифонов // Кардиология. 2005. - №6. - С.56-57.

187. Тришина, Осуна. Применение фторида в XXI веке. /О. Тришина,электронный ресурс. Режим доступа: http://www.edentworld.ru/cgi-bin/info/lib.pl?DoclD=l 132/ (версия от 10.02.2002).

188. Трофимов, JI. И. Поиск новых НПВС на основе производных бета-тиопропионовой кислоты / J1. И. Трофимов, А. Н. Вавилов, С. Д. Калмыков // Хим. фармац. журн. 1989.- № 12. - С. 1463.

189. Трыковски, Я. Оценка противокариозной активности хлоргексидино-фтористых растворов: Статья из Польши / Я. Трыковски // Стоматология. 1981. - Т. 60, №2.-С.46-48.

190. Тюренков, И. Н. Анализ Российского рынка стоматологических препаратов / И. Н. Тюренков, JI. М. Ганичева, Е. В. Меркулова // Новая аптека. 2004. - №6. -С.61-64.

191. Тюренков, И.Н. Влияние аналогов гамма-аминомасляной кислоты на ГАМК-ергическую систему мозга, участвующую в кардиоваскулярной регуляции / И.Н. Тюренков, В.А. Сажин // Фармакология, и токсикология.-1986.-№6 С.31-34.

192. Тюренков, И.Н. Изучение действия различных концентраций рассола бишофит на слизистую желудочно-кишечного тракта/ И.Н.Тюренков,

193. B.Б.Писарев, В.Г.Малыгин //Бишофит в лечении заболеваний суставов: тез. докл. 1 Всерос. Конф. Волгоград, 1993. - С.- 32-33.

194. Тюренков, И.Н. Сравнительное исследование противоязвенной активности бишофита, алмагеля и гастроценина / И.Н.Тюренков, Л.Н.Рогова, И.Ф.Ярошенко //Бишофит в лечении заболеваний суставов: Тез. докл. 1 Всерос. конф. Волгоград, 1993. - С.31- 32.

195. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э.Вагнер //Основы доказательной медицины. Пер. С англ. М.: Медиа Сфера 2004.-243с.

196. Фогорос, P.M. Антиаритмические средства / P.M. Фогорос. М., СПб, 1999. - С.124-126.

197. ФС 42-2538-88. Пленки "Облекол". М., 1998. - 6с.

198. ФС 42-2761-90. Раствор хлоргексидина биглюконата,- М.,1990.-Зс.

199. ФСП 42-016018-2001 Бишофит М., 1999.-5с.

200. Фториды и гигиена полости рта.: Доклад комитета экспертов ВОЗ по гигиене полости рта и использованию фторидов // Стоматология, 1995, № 6. С.4-10.

201. Хамова, Ю.А. Фармакоэпидемнологическое исследование антигепертензивных препаратов г. Самаре / Ю.А. Хамова, B.C. Лотков // Клинич. фармакология и терапия. 2005.- №14(3). - С.76-78.

202. Ханне Берг Раннее внутривенное введение сульфата магния подавляет образование артериального тромба / Ханне Берг, Стенен Далби, Вибекс Ел изабет//Между нар. мед. журн. 1998.-№7.-С.616-622.

203. Хорст А. Молекулярные основы патогенеза болезней. /А. Хорст -М.:

204. Медицина, 1982.-С.147-155.

205. Чекман, И.С. Магний в медицине / И.С. Чекман, Н.А. Горчакова. -Кишинев: Штиница, 1992. 102с.

206. Чугунова, М.П. Разработка оптимального состава и технологии таблеток амлодипина 5 мг/ М.П. Чугунова, JI.M. Ганичева, В.П. Вдовина // Материалы меджунар. научн.- практ. конф. «Фармация и здоровье» 912 ноября , Пермь 2005 .- С. 162 .

207. Чучалин, А.Г. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) /Под ред. А.Г.Чучалина, А.И.Вялкова, Ю.Б.Белоусова. М.: Эхо, 2002.-С.26-126.

208. Шайхутдинова, И.Н Витаокс новое антиоксидантное средство /И.Н. Шайхутдинова, Г.П. Вдовина // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр. - Пятигорск, 2004. -Вып. 59 - С.77-78.

209. Шалаев, С.В. Антитромбоцитарные средства в лечение острых коронарных синдромов / С.В. Шалаев // Фарматека. 2003. - №12. - С.94-100.

210. Шальнова, С.А. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль. / С.А. Шальнова, А.Д.

211. Деев, О.В. Вихирева.// Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. -2001. №2. - С.3-7.

212. Шаталова, О.В. Фармакоэкономические аспекты применения бета-адре-ноблокаторов и антагонистов кальциевых каналов при фармакотерапии артериальной гипертензии: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.25 / Шаталова Ольга Викторовна. Волгоград, 2004.-29с.

213. Шимухаметов, А. Фармрынок 2005: прогнозы или предсказания / А. Шимухаметов // Ремедиум. 2005. - №4. - С. 15-18.

214. Шкавый, В.И. Справочник по фармакотерапии основных стоматологических заболеваний / В.И. Шкавый, Е.А. Мухина, под ред В.И. Шкавого.- Кишинев: Картя Молдавеняске., 1980. -318с.

215. Шубина, Г.И. Разработка технологии гранул, содержащих кислоту аскорбиновую / Г.И. Шубина // Хим. фармац. журн. - 2000. - Т 34, №4. -С. 53-54.

216. Щавелева, JI.A. / Влияние бишофита на гемодинамические показатели и свертывающую систему крови у больных остеоартрозом и ревматическим артрозом: автореф. дис. . канд. мед. Наук: 14.00.25. / JI.A. Щавелева. Оренбург, 1995. - 27.с.

217. Эриашвили. В. М. Создание дифильных основ и разработка способов получения суппозиториев: Автореф. дис. .д-ра фармац. паук: 15.00.01— М, 1992.-47с.

218. Ярыгина. Т.Н. Гамма-аминомасляная кислота и ее производные как лекарственные средства (связь строения с действием и методы анализа) / Т.И.Ярыгина, В.А.Дубовик, Л.А.Чекрышкина Пермь, 2000.- 65с.

219. Ярыгина. Т.И. Теоретическое и экспериментальное обоснование методов контроля качества и стандартиз-ации новых производных ГАМК и амидов кислот. Автореф. дисс. . док фарм. наук. 15.00.02/ Т.И.Ярыгина, Пермь, 2000.- 42с.

220. Barbagallo, М. Effects of glutatione on red blood cells intracellular magnesium: Relation to glucose metabolism / M. Barbagallo, J.L. Daimingues, M.R. Tagliamonte // Hypertension. 1999. - №1. - P.76-82.

221. Baumann Clinical Science and Molecular / Baumann // Medicine. 1977. -№53. - P.141-148.

222. Black, HR. Principal results of the controlled onset verapamil investigation of cardiovascular end points (CONVINCE) trial. / IIR Black, WJ Elliott, G Grandits, et al // JAMA, 2003. Vol. 289. - P. 2073-2082.

223. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regiments on major cardiovascular events: results of prospectively- designed overviews of randomised trials. Lancet, 2003; Vol. 362.-P. 1527-1535.

224. Carciano, R., Economic benefits of amlodipine treatment in patients with coronary artery disease / R. Carciano, J.J. Doyle, J. Chen // Pharmacoeconomics. 2002.- Vol. 20, No.8. - P. 553-563.

225. Darlach. G. Magnesium in clinical practices. / G. Darlach // London and1. Co. 1988.- 290р.

226. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. //J Hypertension. - 2003; 21. - P.1011-1053.

227. Hagg E. Magnes. Res. / E. Hagg, B.C. Carlberg, V.S. Hillorn, S. Villumsen. |//Pharmacology. 1999. - Vol. 12, №2 P.123-130.

228. Hon, K. The effects of hight otal magnesium supplementation on blood pressure, serum lipids and related variables in apparently helthy Japanese subjects / К Hon., T. Kawasaki, M. Nacamura // Brit. J. Nutr. 1997. - №5.- P.737-750.

229. JAMA 2003: The 7th report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. // JAMA 2003; Vol 289. - P. 2560-2572.

230. Johansson, G. Mag. Bull / G. Johansson. //Pharmacology. 1986. - №8. -P.244-248.

231. Julius, S. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treatad with regimens based on valsartan or amlodipin: the VALUE randomised trial / S. Julius, S.E. Kjeldsen, M. Weber, et al. //Lancet 2004. -Vol. 7.-№6.-P 14-21.

232. Kalpan N.M. Low dose combinations in the treatment of hypertension: theory and practice / N.M. Kalpan // J.Hum.Hypertens. 1999. - Vol.13.-P.707-710.

233. Karbassian, A.K. A study of trace element (magnesium) in red blood calles of diabetic patients / A.K. Karbassian // J. Trace element, Exp. Med. 1998. -№4. - P. 400.

234. Karppanen H. Transkanen A. Tuomilehto G //G cardiovasc Pharmacol 1984 №6 Sappl 1 P.236-243.

235. Luederitz, B. Magnesium / B. Luederitz. Letfer: Monfereum, 1991.

236. Mertz, W. Trace elements in humen and animal nitration Fifth Ed. / W. Mertz. New York Acad. Pres., 1987. - Vol. I-II -.

237. Mutschler E., Pharmacie heute / E. Mutschler, K. Volger. London 1982. -Vol 3. - 107p.

238. Nadler, J. Evidence that prostacyclin mediates the vascular action of magnesium in humans / J Nadler, S. Goodson, R.K. Rucle // Hypertension. 1997. -№9.-P. 379-383.

239. Pharmacoeconomics of hypertension management: the place of combination therapy/ E. Ambrosioni // Pharmacoeconomics. — 2001. Vol.19, №4. -P.377-347.

240. Reyes A G Leary W P McMahon A.D., Design issues for drug epidemiology / A.D. McMahon, T.M. McDonald // Br.J.Clin.Pharmacol. -2000.- Vol.50.-P.419-425.

241. Sculpher, M.J. Resource allocation for chronic stable angina a systematic revew of effectieness / M.J. Sculpher, M. Patticrew, J.L. Kelland et el // Helth Technology Assessment. 1998.- Vol.2,№10.-P.178.

242. Suzuki, J., Gamma-aminobutiryc acid induced contraction of the dog basilar artery / J. Suzuki, T. Okada, M. Shibuya // Pharmacology. 1984. - Vol.29, №1. -P.24-30.

243. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (ALLHAT). //JAMA, =2002;- Vol. 288. - P.2981-2997.

244. Valigurowa, B. Vplyv pomocnych latok na permeaciu lieciv / B. Valigurowa, M.Chalabala // Cs Farm. 1977.-Vol. 26.-№5. - P.160-165.

245. Wienk K.J. The concept of iron bioavailability and its assessment / K. J. Wienk, J.J. Marx, A.C. Beynen //Eur. J. Nutr. 1999. - Vol.38, №2. -P. 5175.

246. Wilhelm, Z. Levels of serum and erythroyite magnesium in gastrodiodenal peptic disease / Z. Wilhelm, P. Hengi, A. Pechova // Pshol. Res. 1998. - №3. -P.16.