Разработка состава, фармакотехнологические исследования парафармацевтической суспензии с карбонатом кальция тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Власова, Светлана Алексеевна

• Власова, Светлана Алексеевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Власова, Светлана Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ДОБАВОК К ПИЩЕ, СОДЕРЖАЩИХ КАЛЬЦИЙ.

1.1 Биологически активные добавки к пище: краткая характеристика.

1.2 Биологически активные добавки к пище, содержащие кальций в моносоставе и композиции. Роль кальция в организме.

1.3 Основные сведения о жидких гетерогенных системах - суспензиях и их использование.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Характеристика объектов исследования.

2.1.1 Порошок «Морской кальций».

2.1.2 Вспомогательные материалы.

2.2 Методы и методики исследования.

2.2.1 Методы исследования физико-химических показателей суспензий.

2.2.2 Физико-химические методы исследования состава.

2.2.3 Микробиологические методы исследования.

2.2.4 Методы изучения фармацевтической доступности.

2.2.5 Фармакологические методы исследований.

2.2.6 Математический анализ результатов.

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

СУСПЕНЗИИ С «МОРСКИМ КАЛЬЦИЕМ».

3.1 Определение физико-химических и технологических показателей субстанции «Морской кальций».

3.2 Выбор состава вспомогательных веществ - стабилизаторов, корригентов, консервантов.

3.3 Изучение стабильности модельных образцов суспензии.

3.4 Исследование реологических показателей суспензии.

3.5 Изучение химической совместимости компонентов БАД методами квантовой химии и молекулярной динамики.

3.6 Разработка технологической схемы производства.

Выводы по главе.

ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

РАЗРАБОТАННОЙ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОЙ ДОБАВКИ К ПИЩЕ.

4.1 Биологические исследования на модели Paramecium caudatum.

4.2 Сравнительные фармакологические исследования всасываемости кальция из разработанной пероральной формы.

4.3 Сравнительное изучение биологической доступности суспензии «Морского кальция».

Выводы по главе.

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА НОРМ КАЧЕСТВА СУСПЕНЗИИ С «МОРСКИМ

КАЛЬЦИЕМ» И СИРОПОМ КАЛИНЫ.

5.1 Качественный анализ суспензии.

5.1.1 Аскорбиновая кислота.

5.1.2 Витамин D3.

5.1.3 Органические кислоты.

5.2 Количественное определение основных групп биологически активных соединений

5.2.1 Определение кальция.

5.2.2 Определение витамина D3.

5.3 Микробиологические исследования.

5.4 Разработка нормативной документации.

Выводы по главе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава, фармакотехнологические исследования парафармацевтической суспензии с карбонатом кальция»

Актуальность темы. Соли кальция достаточно долго и успешно применяются в медицинской практике как источники ионов кальция, в том числе при остеопорозе. Ионизированный кальций является важнейшим участником регуляции процессов мышечного сокращения, свертывания крови, активации ряда ферментов, секреции нейромедиаторов и гормонов, нервной проводимости, проницаемости клеточных мембран, деления и дифференцировки клеток, реализации биологического сигнала на клетках разного типа.

В связи с этим на сегодняшний день наблюдается увеличение числа лекарственных препаратов и биологически активных добавок (БАД), содержащих соли кальция. В этом перечне превалируют зарубежные и достаточно дорогие по стоимости БАД к пище - их примерно 65%. В составах БАД к пище кальций чаще всего представлен в виде лактата, глюконата, пантотената, хотя его содержание в этих солях в 3-4 раза меньше, чем в карбонатной. Наряду с этим, преобладают таблетированные и капсулированные формы введения этих композиций в организм. Однако для составов с солями кальция, особенно в виде БАД к пище, предпочтительнее выглядят жидкие формы как более комфортные для приема детьми и лицами пожилого возраста, наиболее нуждающимися в поступлении кальция в организм.

Вместе с тем, состав жидких форм с солями кальция может усложниться необходимостью введения в него корригентов вкуса, запаха, солюбилизаторов, консервантов и других вспомогательных веществ. С другой стороны, включение в жидкую форму, в том числе суспензию, различных вкусовых, консистентных и стабилизирующих добавок для оптимизации физико-химических и технологических параметров, может позитивно сказаться на её фармакологических свойствах, в частности на повышение биодоступности основного компонента. В случае с кальцием оправдано введение в состав его содержащих форм витаминов холекальциферола и аскорбиновой кислоты (D3 и С) и наличие в них микроэлементов, в первую очередь фосфора. Это делает такие формы более эффективными и конкурентоспособными.

Поэтому разработка БАД к пище на базе кальция карбоната в виде жидкой корригированной формы с усиливающими его биоусвояемость добавками и актуальна и перспективна, особенно если в качестве базового компонента использовать его разновидность - порошок «Морского кальция». Сырьевая база в России «морского» кальция карбоната, получаемого из отходов переработки морепродуктов, вполне надежна и это усиливает актуальность и значимость настоящего исследования.

Цель и задачи исследования. Целью исследования являлось разработка корригированной суспензии - БАД к пище на основе «Морского кальция», её фармакотехнологические исследования и нормирование качества.

Для реализации поставленная цель была конкретизирована следующими задачами:

- изучить возможность и степень подготовленности порошка «Морского кальция», получаемого при переработке морепродуктов, для разработки на его базе суспензии в сравнительной с фармакопейным кальция карбонатом оценке;

- предложить состав и осуществить подбор вспомогательных веществ, обеспечивающих требуемые фармакотехнологические и органолептические свойства суспензии, при помощи физико-химических, квантово-химических и реологических исследований;

- разработать оптимальную технологию суспензии «Морского кальция»;

-провести нормирование качества разработанной суспензии «Морского кальция», установить для неё условия хранения и срок годности;

-провести сравнительное исследование по оценке биодоступности кальция из предложенной суспензии «Морского кальция».

Научная новизна значимость работы. БАД к пище на основе «Морского кальция» в суспензионной форме разработана впервые. Для неё выбраны оптимальные вспомогательные вещества с учетом комплексного корригирования и показана совместимость компонентов с использованием такого прогнозирующего фактора, как компьютерное моделирование, выполненного на основе квантовой химии и молекулярной динамики методом AMI в составе программы МОРАК. Для оценки физико-химических и технологических характеристик «Морского кальция» впервые была использована методика оптической микроскопии с вариантом компьютерного морфометрического анализа, которая показала характер распределения частиц в объеме взвеси по их эквивалентному диаметру и подтвердила оптимальность степени дисперсности «Морского кальция» для разработки суспензии.

Проведено изучение вязко-пластичных свойств суспензии «Морского кальция» и установлены оптимальные реологические параметры. На основании изучения органолептических свойств предложен оптимальный состав корригентов в суспензии.

Предложены методики качественного и количественного анализа основных компонентов суспензии «Морского кальция», а также выбранных корригентов и обоснованы оптимальные условия и срок ее хранения. Проведены биологические и фармакологические исследования, подтверждающие целевое назначение полученной БАД.

Практическая значимость результатов исследования. Полученные результаты исследования показали значительные преимущества «Морского кальция» над фармакопейным кальция карбонатом как источника ионов этого элемента для применения в медицине и смежных отраслях,'' j возможность и целесообразность разработки на его базе суспензионной i I формы. Проведенные технологические, биофармацевтические,' биологические и фармакологические исследования дали основание ддял i обоснования состава, определения доз, разработки оптимальной технологии суспензии «Морского кальция» и рекомендации по её использованию в практике. Предложенный способ технологии, введённые вспомогательные вещества, добавленные витамины D3 и С в суспензию «Морского кальция» позволили повысить биодоступность кальция на 25% в сравнении с таблетками кальция глюконата. Эффективность действия разработанной суспензии, доступность исходных ингредиентов и их стоимость, воспроизводимость технологии суспензии "Морского кальция", стабильность при хранении в течение 2 лет, являются основанием для её серийного производства.

Внедрение результатов исследования в практику. По результатам исследования составлены технические условия (ТУ № 9360-010-12828247-06) и технологическая инструкция к ним на суспензию "Морского кальция" под названием «Кальцеморин», которая прошла производственную апробацию на базе ООО «ТОНЕКС-ПРОДУКТ» акт апробации от 03.07.06г.

Основные положения, выносимые па защиту:

- результаты исследований физико-химических и технологических свойств порошка «Морской кальций» по выявлению возможности и степени подготовленности для введения в состав суспензии;

- итоги исследования по обоснованию дополнительных активных и выбору вспомогательных веществ в разработке состава суспензии «Морского кальция»;

- результаты технологических и биофармацевтических исследований суспензии «Морского кальция»;

- разработке показателей и норм качества, данные по установлению срока и условий хранения суспензии «Морского кальция»;

- результаты изучения всасываемости в условиях in vivo «Морского кальция» из разработанной суспензии в сравнительных исследованиях.

Апробация и публикация результатов исследования. Основные положения диссертационной работы доложены на 60-ой региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров (г. Пятигорск,

2007г.), и на региональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых Краснодарского края и Юга России «Медицинская наука и здравоохранение» (г. Анапа, 2005, 2006 г.).

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в которых отражено основное содержание диссертации.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Кубанского государственного медицинского университета (номер государственной регистрации 0120.0 500289).

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 137 страницах машинописного текста, содержит 32 таблицы, 21 рисунок, состоит из «Введения», обзора литературы (1 глава), главы, посвященной объектам и методам исследований, 3 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения. Список литературы включает 196 источников, в том числе 23 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Власова, Светлана Алексеевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Обоснована целесообразность разработки суспензионной формы карбоната кальция и показана возможность использования «Морского кальция», получаемого при переработке морепродуктов, в качестве её основного компонента.

2. Установлены фармакохимические преимущества порошка «Морского кальция» над фармакопейным карбонатом кальция в плане разработки его суспензионной формы. Проведенный сравнительный анализ порошков «Морского кальция» и кальция карбоната фармакопейного в отношении макро- и микроэлементов показал, что в первом содержится 15 их представителей, в том числе таких ценных для организма как фосфор (0,2%), магний (0,6%), железо (0,1%) и марганец (0,01%), а во втором - лишь 12 и в 2-3 раза меньшем количестве.

3. Методом оптической микроскопии с вариантом компьютерного морфометрического анализа изучено распределение в порошке «Морского кальция» частиц по размеру, эквивалентному диаметру, площади поверхности и выявлено, что самая большая в количественном отношении (87%) фракция представлена частицами, в 2,5 раза меньшими по размеру, чем в фармакопейном кальции карбонате. Показано, что порошок «Морского кальция» выгодно отличается от кальция карбоната фармакопейного технологическими свойствами и может быть использован в производстве суспензии непосредственно без дополнительных значимых операций по подготовке сырья.

4. На основе всесторонних технологических и реологических исследований разработан состав корригированной суспензии, содержащей в качестве базового компонента «Морской кальций» (5%), дополнительного ингредиента - премикс витаминный (D3+C) (5%) и вспомогательных веществ - сироп ягод калины (25%), лимонную (0,5%) и сорбиновую (0,3%) кислоты, карбоксиметилцеллюлозу (2,5%).

5. С помощью современных методов квантовой химии и молекулярной динамики подтверждена рациональность предложенного состава и показана совместимость компонентов суспензии «Морского кальция» в отношении физико-химического и химического их взаимодействия.

6. Разработана оптимальная технология суспензии «Морского кальция», учитывающая специфику входящих в её состав компонентов и предложена схема производства, включающая в качестве основных стадий получение полупродуктов, их смешение и гомогенизацию.

7. Проведены фармакологические исследования разработанной суспензии «Морского кальция»: у неё выявлена противовоспалительная активность и более высокая, относительно таблеток кальция глюконата, степень биодоступности (125%). Показано, что значение биодоступности кальция карбоната фармакопейного ощутимо меньше, чем у «Морского кальция», что прогнозировалось величиной дисперсности частиц при сравнительной оценке двух порошков.

8. Предложены показатели и нормы качества разработанной суспензии «Морского кальция», в числе которых обозначен основной показатель - количественное содержание кальция карбоната (не менее 4,85%). Установлен срок хранения суспензии - 2 года. Составлены нормирующие качество и регламентирующие технологию документы на предложенную биологически активную добавку к пище в форме суспензии под названием «Кальцеморин».

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Власова, Светлана Алексеевна, 2007 год

1. Арзамасцев, А.П. Основные аспекты совершенствования фармакопейного анализа / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, B.JI. Багирова // Хим.-фарм. журн. 2000. - № 5. - С. 47-49.

2. Арзамасцев, А.П. Стратегия в области совершенствования фармакопейного анализа лекарственных средств / А.П. Арзамасцев, В.Л Багирова, Н.П. Садчикова // Человек и лекарство: тез. докл. 7 Росс. нац. конгр. 10-14 апр. 2000 г. М., 2000. - С. 599.

3. Арнаудов Грегори Лекарственная терапия: пер. с болгарского / Арнаудов Грегори. София: Медицина и физкультура, 1975. - С. 496.

4. Астахова, А.В. Безопасны ли лекарственные травы и биологически активные добавки / А.В. Астахова, В.К. Лопахин // Новая Аптека. 2000. -№7. -С.21-28.

5. Астахова, А.В. Безопасны ли лекарственные травы и биологически активные добавки / А.В. Астахова, В.К. Лопахин // Новая Аптека. 2000. -№8.-С. 19-26.

6. БАД производства «Ихат-фарма» // Провизор 2001. - №3. - С.40

7. Балабудкин, М.А. Роторно-пульсационпые аппараты в химико-фармацевтической промышленности / М.А. Балабудкин М., 1983. - С. 208.

8. Батечко, С.А. Золотые рецепты «Тяньши» / С.А. Батечко Ростов н/Д.: «Феникс», 2005. - 570 с.

9. Бауман, В.К. Всасывание кальция в тонком кишечнике // Регуляция фосфорно-кальциевого обмена в норме и патологии: сб. науч. ст. Рига, 1987.-С. 5-32.

10. Бейгель, М.З. Определение размеров частиц в суспензиях цинк-инсулина методом спекра мутности / М.З. Бейгель, Н.П. Соболева, В.И. Трофимов // Хим.-фармац. журн. 1985. - № 11. - С. 1395-1400.

11. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия: учеб. для фармац. ин-тов и фармац. фак. мед. ин-тов. / В.Г. Беликов М.: Высш. шк., 1985. - 787с.

12. Белоконь, И.Ф. Изучение точности дозирования суспензий для детей / И.Ф. Белоконь//Фармация. 1989. - Т. 38, №1. - С. 68-69.

13. Белоконь, И.Ф. Изучение точности дозирования суспензий для детей / И.Ф. Белоконь // Фармация. 1989. - Т. 38, № 2. - С. 58 - 59.

14. Бибик, Р. Оценка микробиологического качества косметических препаратов / Р. Бибик, И. Мартинцов // Farmaceuticky obzor. 1986. - Т.55, №4.-С. 147-156.

15. Биологически активные добавки к пище NutriPlus

16. Биохимия человека./ Р. Мари и др. // Т.2.Пер. с англ.:М.:Мир,1998 -415с.

17. Бондаренко, А.И. К вопросу о степени дисперсности лекарственных веществ в фармацевтических суспензиях / А.И. Бондаренко // Фармация. -1982.-№ 4.-С. 27-30.

18. Борисочкина, Л.И. Антиокислители, консерванты, стабилизаторы, красители, вкусовые и ароматические вещества в рыбной промышленности / Л.И. Борисочкина. -М.: Пищ. пром-сть, 1976. 182 с.

19. Бородюк, Н.Р. Адаптация. Новое в присоблении к окружающей среде / Н.Р. Бородюк. -М.: Глобус, 1998. 87 с.

20. Булаев, В.М. К вопросу экспертной оценки БАД / В.М. Булаев // Фармация. 1998. -№6.-С. 10-17.

21. Быков, А.В. Клинические и экономические аспекты рационального использования лекарственных средств / А.В. Быков, Ю.Б. Белоусов, Л.И. Ольбинская // Фармация. 1997. - № 1. - С. 7-9.

22. Валь, Е. Препараты из растительного сырья: отраслевая проблема / Е. Валь // Ремедиум. 2001. - №1-2. - С. 38-40.

23. Величковский, Б.Т. Реформы и здоровье населения страны (пути преодоления негативных последствии) / Б.Т. Величковский // М., 2001. -36 с.

24. Временная инструкция по проведению работ с целыо определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренногостарения» при повышенной температуре И-42-2-82 / МЗ СССР. -М., 1983. 13 с.

25. Выделение и анализ природных биологически активных соединений / под. ред. Е.Е. Сироткиной. Томск: Изд-во Томского ун-та, 1987. - 184 с.

26. Геллер, JI.H. Влияние глюконата кальция на функцию поджелудочной железы при хроническом панкреатите / Л.И. Геллер, М.М. Понико // Сов. медицина. 1989. - №11. - С. 84-86.

27. Государственная фармакопея СССР. X изд. - М.: Медицина, 1968. - С. 1079.

28. Государственная фармакопея СССР. Вып.2 Общие методы анализа / МЗ СССР.- 11-е изд., доп. М.: Медицина, 1987, - С.336.

29. Государственная фармакопея СССР. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М: Медицина 1989.- вып.2. - 400с.

30. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336с., - 398с.

31. Государственный реестр лекарственных средств. М.: Медицина, 1998. -1007 с.

32. Градус, Л.Я. Руководство по дисперсионному анализу методом микроскопии / Л.Я. Градус. М., 1979. - 28 с.

33. Граковская, Л.К. Суспензия как лекарственная форма / Л.К. Граковская, Г.Б. Баршева // Всерос. съезд фармацевтов (4; 1981; Воронеж): материалы. Воронеж, 1981. - С. 272-274.

34. Гриффит, В. Витамины, травы, минералы и пищевые добавки: справочник: пер. с англ. / В. Гриффит. М.: ФАИР-ПРЕСС, 2000. - 1056 с.

35. Давыдова, В.А. Изучение возможности солюбилизации некоторых гидрофобных веществ / В.А. Давыдова // Всерос. съезд фармацевтов (4; 1981; Воронеж): материалы. Воронеж, 1981. - С. 275-276.

36. Дадали, В.А. Процессы перекисного окисления в организме и природные антиоксиданты / В.А. Дадали // Введение в частную микронутриентологию. Новосибирск, 1999. - С. 240-263.

37. Деримедведь, JI.B. Биологически активные добавки, содержащие лекарственное растительное сырье / JI.B. Деримедведь, И.М. Перцев,

38. B.Н. Ковалев // Провизор. 2002. - №3. - С.37-40.

39. Дик, И.Г. Гидродинамическая модель ускорения седиментации мелких частиц в бидисперсной суспензии / И.Г. Дик, J1.JI. Миньков, Т. Неессе // Теплофизика и аэромеханика.-2001.-Т.8, № 1. С. 283-294.

40. Дильбарханов, Р.Д. К вопросу получения стабильных лекарственных суспензий / Р.Д. Дильбарханов, Г.С. Башура, З.Р. Сафиулина // Съезд фармацевтов Каз. ССР (2; 1981; Чимкент): тез. докл. Чимкент, 1981.1. C. 340-341.

41. Дорога к здоровью: Биологически активные добавки // Провизор. 2001. -№20.-50с.

42. Евстратова, К.И. Физическая и коллоидная химия: учеб. для фарм. вузов и факультетов / К.И. Евстратова, Н.А. Куприна, Е.Е.Малахова. М.: Высш. шк., 1990.-634 с.

43. Ермолаева, В.Е. Трилонометрическое определение в катализаторе Ренея / В.Е. Ермолаева, Н.И. Фролова, Г.Е. Бурцева // Хим.-фармац. журн. 1976. -Т. 10, №10.-С. 134-136.

44. Ершов, Ю.А. Седиментационная устойчивость суспензий некоторых противомикробных средств / Ю.А. Ершов, П.В. Соколов, Н.Н. Старкова, А.И. Тенцова. // Хим.-фармац. журн. 1991. Т. 25, №8. - С. 64-67.

45. К вопросу массово-объемного изготовления вкусовых и лекарственных сиропов / А.И. Бондаренко // Фармация. 1984. - Т.ЗЗ, №6. - С.70-71.

46. К вопросу получения тонкодисперсных субстанций в производстве суспензий / Б.И. Вакушин и др. // Всесоюз. съезд фармацевтов (3; 1980; Кишинев): тез. докл. Кишинев, 1980. - С. 79-80.

47. К технологии устойчивых суспензий, стабилизированных полисахаридом микробного происхождения / Н.П. Блинов и др. // Совершенствование методов приготовления лекарств. 1979. - Т. 17. - С. 124-130.

48. Казаков, АЛ. Биологически активные добавки в комплексной реабилитации больных / A.JI. Казаков, Б.Х. Хацуков, В.А. Компанцев // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (52; 1997; Пятигорск): материалы. Пятигорск, 1997. - С. 102.

49. Капралов, Н.В. Антисекреторная эффективность омеза при лечении язвенной болезни по результатам внутрижелудочного рН-мониторирования / Н.В. Капралов, И.А. Шоломицкая, А.В. Савченко // Мед. новости. 2002. - №1. - С. 55-56.

50. Карчевская, В.В. Солевые растворы с углеводами для инъекции/ В.В. Карчевская, М.А. Бондина // Всесоюз. съезд фармацевтов (2; 1974; Рига): материалы . Рига, 1974. - С. 74-75.

51. Кинасов, Д.Г. Создание корригированной суспензии антацидного действия / Д.Г. Кинасов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2003. -№2-3.-С. 128.

52. Клиническая биохимия: пер. с англ. М.-СГ16: «Издательство Бином» -«Невский диалект», 2000. - 368 с.

53. Кноре, Д.Г. Физическая химия: учеб. для биол. ф-тов университетов и пед. вузов / Д.Г. Кноре, Л.Ф. Крылова, B.C. Музыкантов. М.: Высш. шк., 1990.-419 с.

54. Козьмин, В.Д. Использование эффекта Ребиндера для интенсификации производства фармацевтических суспензий / В.Д. Козьмин // Всерос. съезд фармацевтов (4; 1981; Воронеж): материалы. Воронеж, 1981. - С. 276277.

55. Козьмин, В.Д. Об использовании ПАВ для получения тонких эмульсий и суспензий / В.Д. Козьмин // Съезд фармацевтов Грузии (1; 1978; Тбилиси): материалы. Тбилиси, 1978. - С. 259-262.

56. Козьмин, В.Д. Теоретические основы подбора поверхностно-активных веществ для стабилизации фармацевтических суспензий / В.Д. Козьмин // Всесоюз. съезд фармацевтов (3; 1980; Кишинев): тез. докл. Кишинев, 1980.-С. 81.

57. Кольниченко, Л.Г. Мнение специалистов о БАДах / Л.Г. Кольниченко // Новая Аптека. 2001. - № 10. - С. 40-45.•ч

58. Кольниченко, Л.Г. Негативные явления в обращении БАД / Л.Г. Кольниченко // Новая Аптека. 2001. - № 12. - С. 61 -64.

59. Критерии оценки качества лекарственных препаратов мелкодисперсных систем (порошки, суспензии) / Ю.Ф. Крылов и др. // Всерос. съезд фармацевтов (5; 1987; Ярославль): тез. докл. Ярославль, 1987. - С. 174175.

60. Крыжановский, С.А. Современные лекарственные препараты: полное практич. руководство / С.А. Крыжановский, М.Б. Витинова. М.: Рипол классик, 1998.-С. 1040.

61. Кудрин, А.Н. Об адренергическом механизме координированных движений ресничек парамеций / А.Н. Кудрин, Н.Ф. Каторгин / Актуальные проблемы фармакологии и фармации. -М.: 1971. С.133-141.

62. Кудрин, А.Н. Проблемы взаимодействия лекарственных веществ / А.Н. Кудрин // Фармация. 1983. - № 2. - С. 71-76.

63. Кудрин, А.Н. Система экспресс-методов интегральной оценки биологической активности индивидуальных и комплексных препаратов на биологических объектах/ А.Н. Кудрин, В.В. Ананин, В.Ю. Балабьян // Рос. хим. журн.- 1997.-Т.41,№5.-С. 114-123.

64. Ладынина, Е.А. Лекарственные растения в медицине и быту / Е.А. Ладынина, Р.С. Морозова. Ставрополь., 1992. - 351 с.

65. Левковский, Ю.Л. Влияние турбулентности потока на возникновение и развитие кавитации / Ю.Л. Левковский, А.В. Чалов // Активный журн. -1978. Т. 24, вып.2. - С. 221-227.

66. Левченко, В.И. Корригирование вкуса лекарственных веществ /

67. B.И. Левченко, Т.В. Гармаш // Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств и фитохимических препаратов : тез. докл. всесоюз. науч.-технич. конф. 1990 г. Харьков, 1990. - С. 142-143.

68. Лекарственные препараты. Каталог М.: Сампо, 1995. - С. 225.

69. Лесиовская, Е.Е. Биологически активные добавки - компонент здорового питания или новая проблема со здоровьем / Е.Е. Лесиовская, Н.Ю.Фролова, Е.С. Дрожжина // Новая Аптека. - 2001. - Спец. вып. —1. C. 144-152.

70. Листопад, А. Что вы думаете о БАД / А. Листопад // Провизор. 2001. -№3.-С. 18-20

71. Литвак, Б.Г. Экспертные оценки и принятие решений / Б.Г. Литвак М.: Патент, 1996.-319 с.

72. Лутцева, А.И. Анализ и стандартизация водорастворимых витаминов / А.И. Лутцева, Г.Л. Маслов, Н.С.Евтушенко // Фармация. 1998. - №5. -С.25-29.

73. Львова, Л.В. Залог успеха / Л.В. Львова //11ровизор. 2001. - №3. - С.34-37.

74. Малявина, В.В. Применение программных средств визуализации и обработки данных ТСХ-анализа при производстве фосфолинидных продуктов / В.В. Малявина // Фармация.- 2003. №2. - С. 26-31.

75. Маркова, Л.М. О диспергируемости суспензионных лекарственных форм в роторно-пульсационном аппарате / Л.М. Маркова, М.А. Балабудкин, С.А. Плюшин // Хим.-фармац. журн. 1982. - Т. 16, №5. - С. 611-613.

76. Маршал, В.Дж. Клиническая биохимия: пер. с англ. / В. Дж. Маршал. -М.-СГ16.: Изд-во «БИНОМ» «Невский диалект», 2000. - 368 с.

77. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. / М.Д. Машковскпй -14-е изд. перераб. и доп. М.: 11овая волна, 2000. - 2 т.

78. Между народная фармакопея / ВОЗ. 3-е изд. - М.: Медицина, 1983. -С. 56.

79. Методические указания (МУ 2.3.2.721-98 от 15.10.98) «Определение безопасности и эффективности биологически активных добавок к пище» (извлечения) // Новая Аптека. 2001. - №12. -С.21-22.

80. Методические указания (МУ 2.3.2.721-98 от 15.10.98) «Определение безопасности и эффективности биологически активных добавок к пище» (извлечения) // Новая Аптека. 2002. - №1. - С.67-74.

81. Методы оценки индивидуально эффективности антацидных препаратов: метод, пособ. / С.В. Бельмер и др. М.: РГМУ, 2001. - 32 с.

82. Молчанов, Г.И. Ультразвук в фармации / Г.И. Молчанов. М.: Медицина, 1980. - 176с.

83. Муравьев, И.А. Исследование реологических свойств гидрофильных мазей глицирама / И.А. Муравьев, Т.Ю. Манджиголадзе // Фармация. -1997.-Т. 46, №1.-С. 15-16.

84. Муравьев, И.А. Технология лекарств: учеб. для учащихся фармац. ВУЗов: в 2-х т. / И.А. Муравьев. 3-е изд., нераб. и дон. - М.: Медицина, 1980.-Т.1.-704 с.

85. Муравьев, И.А. Технология лекарств: учеб. для учащихся фармац. ВУЗов: в 2-х т. / И.А. Муравьев. 3-е изд., нераб. и доп. - М.: Медицина, 1980.-Т. 2.-783 с.

86. Муравьева, Т.И. Эссенциальные микроэлементы. Их роль в сохранении здоровья, предупреждении и коррекции заболеваний / Т.И.Муравьева // Новая Аптека.-2001. Спец. вып. - С.138-143.

87. Никишина, И.П. Перспективы применения суспензии Пимегезик в педиатрической практике / И.П. Никишина // Рос. ревматол. журн. 1999. - №3. - С. 18.

88. Никишина, И. П. Перспективы применения суспензии Нимегезик в педиатрической практике / И.П. Никишина // Рос. ревматол. журн. 1999. -№ 3. - С. 18.

89. Новицкая, С. Перспективное направление рынка здоровья / С. 11овицкая // Провизор. 2001. - №11. - С.36.

90. Новоселов, Н.П. Современные представления о строении целлюлозы, хитина и хитозана. Механизм их растворения и биологическая активность / Н.П. Новоселов, Е.С. Сашина // Биологически активные вещества в растворах. М.: Наука, 2001. - С. 363-397.

91. Новоселов, Н.П., Современные представления о строении целлюлозы, хитина и хитозана. Механизм их растворения и биологическая активность / Н.П. Новоселов, Е.С.Сашина // Биологически активные вещества и растворах. М.: Наука, 2001. - С. 363 - 397.

92. Оганесян, Э.Т. Неораническая химия / Учеб. для фармац. ВУЗов / Э.Т. Оганесян М.: Высш. шк., 1984. - С. 540.

93. Орлова, С.В. Энциклопедия биологически активных добавок к пище / С.В.Орлова. В 2-х т.-М., 1998 Т 1.-277с.

94. ОСТ 91500.05.001.00. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. М.: Изд.-во стандартов, 2001. - 45 с.

95. Павлов, В.И. Статистические таблицы для ускоренной количественной оценки фармакологического эффекта./ В.И. Павлов// Фармакология и токсикология, 1986. №4-С. 100-104.

96. Палка, Э. Корригенты в педиатрических препаратах/ Э. Палка //Детские лекарственные формы: Материалы симпоз. М., 1972. - С. 56-65.

97. Пат. 1721990 РФ, МКИ COl F7/02 Способ получения алюминия гидроксида / Сирнов В.К., Ирисова К.И., Молодыка А.В., Привалов В.А., Салата Т.П., Суслова Е.И., Кипнис М.А. (РФ). № 4763723/26; Заявлено 29.11.89; Опубл. 19.06.95.- 1с.

98. Пат. 2083722 РФ, МКИ С25 В1/00 Способ получения оксида алюминия / Ламберов А.А., Лиакумович А.Г., Агаджаняп С.И., Вязков В.А., Левин О.В. (РФ). -№94037737/25; Заявлено 06.10.94; Опубл. 10.07.97. 1с.

99. Пат. 5112604 США, МКИ5 А61 К31/79 Пероральные суспензии / Берге Стефан, Шультс Роберт, Ричард Каб (США). № 455379; Заявлено 28.09.95; Опубл. 15.04.97. - 9 с.

100. Перькова, Н.Н. Биофармацевтическая характеристика суспензии сульфадимезина для детей / Н.Н. Перькова, А.В. Николаев, JI.A. Мамедов // Всерос. съезд фармацевтов (4; 1981; Воронеж): Материалы. Воронеж, 1981. - С. 275-276.

101. Песков, Н.П. Курс коллоидной химии / П.П. Песков, Е.М. Александрова-Прейс М.: J1., 1978. - 280с.

102. Пестриков, В.А. Таинственные микробы и язвенная болезнь желудка / В.А. Пестриков // Здоровье Вологодчины. 2000. - №12. - С. 21.

103. Петрова, Э.А. Методы определения витамина D / Э.А. Петрова // Фармация. 1969. - №2. - С. 79- 82

104. Пилат, Т.Л. Классификатор БАД к пище / Т.Л. Пилат // Новая аптека. -2000. №8. - С.29-31.

105. Питренас, И. В поиске БАД / И. Питрепас, Е. Буданцева, И. Павлюченко // Ремедиум. 2000. - №3. - С.26-27.

106. Погожева, А. Проблема оценки клинической эффективности БАД / А. Погожева // Проивзор. 2002. - №3. - С.22

107. Погребняк, А.В., Глушко А.А. Программа для ЭВМ «Molecular Space (Mspace)». Свидетельство об официальной регистрации №2003612547, 21.11.2003, РОСПАТЕНТ.

108. Получение и оценка магнитно-направляемых хитозаповых микросфер, высвобождающих аспирин // РЖ 190. Технология лекарственных веществ / ВИНИТИ 2003. - №17. - С. 3.

109. Получение и характеристика микрокапсул, представляющих комплексы хитозана и этилцеллюлозы // РЖ 190. Технология лекарственных веществ / ВИНИТИ 2003. - №19. - С. 4.

110. Приказ Минздрава России от 15.04.97 № 117 "Новая Аптека', 1999, № 4

111. Принимайте кальций с витамином D3 / Материал предоставлен компанией "Aptekas Produkcija" // Провизор 2001. - №18. - С. 44.

112. Растопчина, О.А.Разработка состава стабильной суспензии порошка костного для инъекционнго введения / О.А. Растопчина, Т.С. Кондратьева, В.А. Соколов, А.Ф. Калашник // Фармация. 1992. - Т. 41, №4. - С. 14-18.

113. Регистр лекарственных средств России 5-е изд. — М.: Ремарко, 1997/1998.-С. 288.

114. Регистр лекарственных средств России (PJ1C) 7-е изд. - М.: Ремако, 2000.- 1519с.

115. Реестр биологически активных добавок. М.: Союзфармация, 2002. -1472 с.

116. Реестр лекарственных средств России. М.: Союзфармация, 1993. - С. 452-453.)

117. РЛС Энциклопедия лекарств. М.: «РЛС-2001». - 2000. - 1504 с.

118. Руководство по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище (Р 4.1.1672-03 от 30.06.2003). -Идание официальное. 183 с.

119. Рю, Ч.С. Получение многофункционального низкомолекулярного хитозана и его применение в косметике / Ч. С. Рю, X. Б. Ким // Косметика и Медицина, 2003. - № 1. - С. 26.

120. Сайд, И.А. Разработка составов для восстановления герметичности заколонного пространства при капитальном ремонте скаважшг. Дис. . канд. технич. наук. / И.А. Сайд Уфа, 2003. - 150с.

121. Селезнёва, Э.Я. Компьютерная рН-метрия желудка и пищевода. Клиническое значение метода. Автореф. Дис. . канд. мед. наук / Э.Я. Селезнёва. М., 2001. - 29с.

122. Серпов, JI.H. Элементы Экспериментальной фармакологии / Серпов Л.Н., Гацура В.В. М., 2000. - 29с.

123. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии./ JI.II. Сернов, В.В. Гацура М., 352с.

124. Сидоров, К.К. Методы определения острой токсичности и опасности химических веществ / К.К. Сидоров // Токсикология новыхпромышленных химических веществ. — М.: Медицина, 1973. — Выи. 13. -С. 47-51.

125. Спасова, JL Г. Сравнительный анализ некоторых антацидных суспензий в условиях in vitro / JI.Г. Спасова, С.К. Кафеджнйски // Хим. — фармац. журн. 1999. - Т. 33, № 2. - С. 46 - 47.

126. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник -М.: АстраФармСервис, 1999- 1520с.

127. Старкова, Н.Н. Прогнозирование седиментационной устойчивости суспензий некоторых противомикробных средств / II.Н. Старкова, Ю.А. Ершов, Н.В. Соколов, А.И. Тенцова // Фармация. 1992. Т. 41, №1, - С. 1924.

128. Стась, Н.Ф. Влияние условий получения на активность адъюванта -гидроксида алюминия / Н.Ф. Стась, З.С. Коновалова, Н.А. Марченко // Хим. фармац. журн. - 1990. - №6. - С. 62-64.

129. Стась, Н.Ф. Модифицирование гидроксида алюминия, применяемого в качестве адъюванта / Н.Ф. Стась, З.С. Коновалова, Н.А. Марченко// Хим.-фармац. журн. 1990. - №7. - С. 65-66.

130. Суркова, И.Р. Применение аэросила в технологии суспензии/ И.Р. Суркова, Т.Ф. Рудая// Съезд фармацевтов Казахской ССР (2; 1981; Чимкент): Тез. докл. Чимкент, 1981.-С. 354-355.

131. Суспензии: фармакоп. ст. // Государственная фармакопея СССР: в 2 вып.: вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. 11-е изд.-М., 1990.-С. 154.

132. Тенцова, А.И. Терапевтическая Эффективность лекарств / A.M. Тенцова, И.С. Ажгихин М., Медицина, 1974. - 110с.

133. Технология и стандартизация лекарств. Сб. иаучн. тр./ Под ред. В.Г1. Георгиевского, Ф.А. Конева. Харьков: ООО "РИРЕГ", 1996. - 237-315.

134. Технология лекарственных форм: Учеб. в 2-х т. / Р.В. Бобылев и др. -М.: Медицина 1991. Т. 2 - С. 491-503.

135. Технология лекарственных форм: Учеб.: В 2 т. // Т.С. Кондратьева и др.; Под ред. Т.С. Кондратьевой. М.: Медицина, 1991. - Т. 1. - 300 с.

136. Триус, Ф.П. Фармакотерапевтический справочник / Ф.П. Триус. К.: Здоровье, 1988.-640с.

137. Тюкавкина, Н.А. Биоорганическая химия / Н.А. Тюкапкина, Ю.И. Пауков // М.: Медицина, 1985. С.372.

138. Тюлькова, Е.И. Участие кальциевой и фосфоинозитидной систем внутриклеточной регуляции в адаптации нейронов./ Е.И. Тюлькова, Д.Г. Семенов, М.О. Самойлов // Материалы междунар. съезда (4;29 июня-1 июля 2000; Великий Новгород).- С.-Пб., 2000. С. 114-115.

139. Устройство для диспергирования суспензий / А.В. Пропшн и др. // Хим. фармац. журн. - 1999. - Т. 33, № 1.-С. 50-53.

140. Федеральный Реестр биологически активных добавок к пище. М.: «Когелет». - 2002. -327с.

141. Федулова, Г.П. Сиропы: Метод, указания. / Г.П. Федулова, В.Я. Лебеденко, Н.С. Сорокина М., 1994. - 20 с.

142. Фигуровский Н.А. Седиментометрический анализ / Н.А. Фигуровский -Л., 1988.-234с.

143. Филиппова, И. Кальций ионы здоровья / И.А. Филиппова, - СПб.: ИД «ВЕСЬ», 2002. —С. 128.

144. Фролов, Ю.Г. Курс коллоидной химии: Поверхностные явления и дисперсные системы / Ю.Г. Фролов М.: Химия, 1989. - 416с.

145. Харитонов, Ю.Я. Аналитическая химия: Учеб. в 2-х т. / Ю.Я. Харитонов. М.: Высш. шк., 2001. - Т.1. - 616 с.

146. Харламова, О.А. Натуральные пищевые красители / О.А. Харламова, Б.В. Кафка- М.: Пищ. пром-сть, 1979. 185 с.

147. Химический анализ растений / Под ред. II. И. Гринкевич. М.: Высшая школа, 1983. - 176 с.

148. Хмелев, В.Н. Многофункциональные ультразвуковые аппараты и их применение в условиях малых производств, сельском идомашнемхозяйстве. / В.Н. Хмелев, О.В. Попова Барнаул: Кн. Изд-во АлтГТУ, 1997.- 160с.

149. Ходаков, Г.С. Реология суспензий. Теория фазового течения и ее экспериментальное обоснование / Г.С. Ходаков // Рос. хим. журн. Журн. Рос. хим. о.-ва. 2003. - Т. XL7, № 2. - С. 33 - 44.

150. Шаршунова, М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии / М. Шаршунова, В. Шварц, Ч. Михалец- М.: Мир, 1980.-Т.1 -296 с.

151. Шатц, В.Д. Высокоэффективная жидкостная хроматография /В.Д. Шатц, О.В. Сахацатова. Рига: Знание, 1998. - 288с.

152. Юдаев, А.В. Использование компьютеров в конструировании лекарственных форм. // Вестн. нов. мед. технол.- 1994.- Т.1, № 1.- С. 35-36.

153. Юрьева, Г.А. К вопросу о роли реактивных групп белка во вкусовой рецепции / Г.А. Юрьева // Физиол. Журн. СССР. 1960. - №9. - С. 10711075.

154. Ясипицкий, Б.Г. Корригенты запаха и вкуса а производстве лекарственных препаратов / Б.Г. Ясиницкий, Е.Б. Дольберг, Т.В. Медведева // М.: УБНТИМедпром, 1987. 27с.

155. Anglada, J.M. A Reduced-Restricted-Quasi-Newton-Raphson Method for Locating and Optimizing Energy Crossing Points Between Two Potential Energy Surfaces / J.M. Anglada, J.M. Bofill // J. Сотр. Chem.-1997.- Vol. 18.-P.992-1003.

156. Berkert, U. Molecular Mechanics / U. Berkert , N.L. Allinger American Chemical Society Monograph 177, Washington, D.C., 1982.

157. Borderias, A. Corrigens Alimentaria / A. Borderias Corrigens // Alimtntaria 1984.-Vol. 21, № 151.-P. 89-90/

158. British Pharmaceutical Codex. London: The Pharmaceutical Press, 1959. -P. 736, 1134.

159. Dewar, M.J.S. AMI: A new general purpose quantum mechanical molecular model / M.J.S. Dewar, E.G. Zoebisch, J.J.P. Stewart // J.Am.Chem.Soc.- 1985.-Vol.107.- P.3902-3909.

160. Domio, M. Sparking the decision of choice between IIIV treatment regimens / M. Domio // Western vs.naturo- and homeopathic medicine 1993. -V.l 1, № 2. - P.424.

161. Hodhe, Stertner. Amr. Indr., 1941.

162. Johnston, C.C. Calcium Supplementation and Increases in Bone Mineral Density in Children/ C.C. Johnston, Jr. J.Z. Miller, C.W. Slemenda // Medipress. 1992. - Vol. 8, № 4. - P. 26.

163. Katyal, M. Analitical reactions of hydroxyflavones / M. Katyal, Sh. Prakash // Talante. 1977. - Vol. 24, №6. - P. 367 - 375.

164. Liotard, D.A. Improved Methods for Semiempirical Solvation Models / D.A. Liotard, G.D. Hawkins, G.C. Lynch // J.Comput.Chem.- 1995.- Vol.16.- P.422-431.

165. Lloid, J.U. Elixirs and flavoring extracts: their history. Formulae, and methods of preparations / J.U. Lloid New-York: William Wood Compani, 1992,- 183 p.

166. Martindale. The Extra Pharmacopeia. London: Pharm. Press, 1982. -P. 2082

167. Ooi, Т. Proc. Natl. Acad. / T. Ooi, M. Oobatake, G. Nemethy // Sci.USA. 1987. Vol.84.-P.3086.

168. Pat. 5631026 США, МКИ 6 A61 K33/12 Aqueous antacids with calcium carbonate and magnesium salt / Beyerle Douglas S., McNally Gerard P.; McNeil PPC' Inc. (США). - № 455234; Заявлено 31.05.94; Опубл. 20.05.97 -2c.

169. Pat. 5631026 США, МКИ6 A61 K33/12 Aqueous antacids with calcium carbonate and magnesium salt / Beyerle Douglas S., McNally Gerard P.; McNeil PPC' Inc. (США). - № 455234; Заявлено 31.05.95; Опубл. 20.05.97-2 с.

170. Prior, R.L. /R.L. Prior // Free Rad. Biol. Med. -1997. Vol. 22, № 5. - P. 749-760.

171. SGI Computational Chemistry Applications Performance Report.- Spring 2002.- Silicon Graphics, Inc.

172. Tomasi, J. Molecular interactions in solution: an overview of methods based on continuous distributions of the solvent / J. Tomasi, M. Persico // Chem.Rev.-1994.- Vol.94.- P.2027-2094.

173. Viswanadhan, V. N. /V. N. Viswanadhan, A. K. Ghose, G. N. Revankar and al. //J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1989. Vol.29. - P. 163.