Разработка технологии получения твердых лекарственных форм, содержащих растительные экстракты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Качалина, Татьяна Владимировна

• Качалина, Татьяна Владимировна
• кандидат фармацевтических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Качалина, Татьяна Владимировна

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1.1. Препараты противовирусного, иммуностимулирующего и гепатозащитного действия

1.2. Сухие экстракты растительного происхождения, способы их выделения, физико-химические и технологические свойства

1.3. Фармакологические свойства сухих экстрактов

1.4. Таблетки как лекарственная форма, их преимущества, методы оценки и упаковка

1.5. Вспомогательные вещества, применяемые в процессе таблетирования

1.6. Современные аспекты технологического процесса производства и упаковка таблеток

1.7. Установление показателей качества в процессе разработки новых лекарственных препаратов

Выводы к главе I

Глава 2 Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследований

2.1.1. Лекарственные вещества

2.1.2. Вспомогательные вещества, применяемые для разработки состава и технологии получения лекарственных препаратов гипорамина, эстифана и сибектана

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методы определения свойств субстанций

2.2.2. Методы определения физико-механических параметров качества таблеток

2.2.3. Методы качественного и количественного анализа таблеток гипорамина, эстифана и сибектана

2.2.3.1. Методы качественного и количественного анализа таблеток гипорамина

2.2.3.2. Методы качественного и количественного анализа таблеток эстифана

2.2.3.3. Методы качественного и количественного анализа таблеток сибектана

2.2.4. Определение стабильности таблеток

2.2.5. Микробиологическое исследование таблеток гипорамина, эстифана и сибектана

Выводы к главе

Глава 3 Разработка состава и технологии таблеток гипорамина, эстифана и сибектана

3.1. Разработка состава и технологии таблеток гипорамина 3.1.1. Теоретическое и экспериментальное обоснование состава и технологии таблеток гипорамина

3.1.2 Исследование метода влажного гранулирования при получении таблеток гипорамина

3.1.3 Оценка качества таблеток гипорамина

3.1.4 Микробиологическое исследование таблеток гипорамина 3.1.5. Изучение стабильности таблеток гипорамина в процессе хранения

3.1.6 Усовершенствование технологии получения подъязычных таблеток

3.2. Разработка состава и технологии таблеток эстифана

3.2.1. Теоретическое и экспериментальное обоснование состава и технологии таблеток эстифана

3.2.2. Исследование прямого прессования при получении таблеток эстифана

3.2.3. Исследование метода влажного гранулирования при получении таблеток эстифана

3.2.4. Оценка качества таблеток эстифана

3.2.5. Микробиологическое исследование таблеток эстифана

3.2.6. Изучение стабильности таблеток эстифана в процессе хранения

3.3. Разработка состава и технологии таблеток сибектана

3.3.1. Теоретическое и экспериментальное обоснование состава и технологии таблеток сибектана

3.3.2. Исследование прямого прессования при получении таблеток сибектана

3.3.3. Исследование метода влажного гранулирования при получении таблеток сибектана

3.3.4. Оценка качества таблеток сибектана

3.3.5. Микробиологическое исследование таблеток сибектана

3.3.6. Изучение стабильности таблеток сибектана в процессе хранения 132 Выводы к главе

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка технологии получения твердых лекарственных форм, содержащих растительные экстракты»

Актуальность темы. Поиск и разработка новых эффективных лекарственных средств, противовирусного, иммуностимулирующего и гепатозащит-ного действия обусловлены широким распространением заболеваний, связанных с иммунодефицитным состоянием, хроническими рецидивирующими заболеваниями воспалительного характера различной этиологии, острых респираторных заболеваний (ОРВИ), а также заболеваний гепатобилиарной системы.

Специфика этих заболеваний, частота и особенности их проявлений обусловили необходимость создания твердых пероральных лекарственных форм на основе сухих экстрактов растительного происхождения.

Актуальность использования таких препаратов неизмеримо возросла в последнее десятилетие, особенно в связи с появлением «лекарственной болезни» и ростом токсикоаллергических заболеваний, связанных с лечением синтетическими средствами.

Флора нашей страны насчитывает около двадцати тысяч видов растений, многие из которых основательно не изучались и являются перспективными до настоящего времени. В- начале прошлого века лекарственные растения-составляли 80% всех используемых лечебных средств, затем их постепенно вы> тесняли синтетические препараты, однако до сих пор лекарственные средства из растений продолжают занимать важное место в современной медицине.

Исследования последних лет показывают, что своими целебными свойствами лекарственные растения обязаны оптимальному соотношению и гармоничному взаимодействию комплекса содержащихся- в них биоло-гически активных веществ, имеющих эволюционно и генетически большее сродство с организмом человека, чем синтетические средства. В' связи с этим биологически активные вещества из лекарственных растений легче включаются в процессы жизнедеятельности и усваиваются организмом.

Препараты растительного происхождения обладают малой токсичностью, широким спектром действия, большим диапазоном лечебных свойств, хорошей переносимостью в терапевтических дозах. При рацио-нальном сочетании лекарственных растений; их терапевтические возможнос-ти расширяются. Кроме того, используя различные лекарственные вещества» растительного происхождения в комплексном препарате, можно достигнуть прогнозируемого фармакологического эффекта.

Преимуществом производства;галеновых препаратов является?также их относительная; экологическая* безопасность, - связанная? с достаточной' легкостью утилизации отходов, поэтому всестороннее изучение и рациональное использование препаратов; получаемых из лекарственного» растительного сырья; являетсяюдним: их важнейших направлений фармации:

Многолетние медико-биологические исследования; проводимые во Всероссийском институте: лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР), связанные- с изучением гипорамина, эстифана- и сибектана, показа-ли актуальность дальнейшей разработки лекарственных форм на их основе.

Перспективность разработки этих препаратов? обусловленашротивови-русным и интерферониндуцирующим- действием гипорамина, обладающего активностью в отношении вирусов гриппа А и В; тера-певтическим: эффектом иммуностимулятора эстифана при.заболеваниях, связанных с иммуноде-фицитными состояниями* и хроническими рециди-вирующими заболеваниями^ воспалительного характера, а также сибектана, обусловленным сочетанием желчегонного; противовоспалительного, спазмо-литического, капиляро-укрепляющего и антибактериального действия.

Актуальность разработки противовирусного препарата гипорамин, впервые выделенного в ВИЛАРе.из листьев облепихи крушиновидной, объясняется сложностью задач химиотерапии инфекций, вызванных вирусами. Среди вирусных инфекционных болезней грипп занимает одно» из первых мест но количеству людей; вовлеченных в эпидемический процесс: При;этом крайне трудно найти средства; которые, поражая вирусы, не повреждали бы клетки макроорганизма. Доклинические исследования показали противовирусное и, в частности, противогриппозное действие гипорамина, препятствующее репродукции вируса в макроорганизме на ранних стадиях.

Длительное время наиболее эффективным средством борьбы с вирусными болезнями считается вакцинопрофилактика. Однако с таким вирусным заболеванием как грипп, эффективность этих мер ограничена необычной антигенной изменчивостью, приводящей к возникновению новых вариантов, вируса, способных преодолевать иммунитет, выработанный к предыдущим штаммам.

В ВИЛАРе разработан также сухой экстракт эхинацеи пурпурной - эс-тифан. Доклинические исследования эстифана, проведенные в институте, подтвердили иммуностимулирующее действие экстракта.

Следует отметить, что более 90% аллопатических препаратов эхинацеи ввозится из-за рубежа, что свидетельствует о необходимости создания импортозамещающих препаратов отечественного производства.

За последние годы, в связи- с ухудшением экологической ситуации, а также ростом заболеваемости населения вирусными гепатитами и многообразием их форм, возрастает необходимость изучения и создания новых эффективных лекарственных препаратов, в частности, предназначенных для профилактики и лечения заболеваний гепатобилиарной системы.

В связи с этим, нами разработана твердая лекарственная! форма* комплексного препарата сибектан, состоящего из четырех сухих экстрактов: си-лимара, танацехола, сухих экстрактов травы зверобоя и листьев березы.

Доклинические исследования этих экстрактов доказали, что терапевтический эффект сибектана достигается сочетанием желчегонного, противовоспалительного, спазмолитического, капиляроукрепляющего, антибактериального, нормализующего тонус желчного пузыря действием, благодаря наличию в них различных классов биологически активных веществ. В связи с этим комплексные лекарственные средства выгодно отличаются от монопрепаратов. Биологически активные вещества, содер-жащиеся* в них, взаимно-усиливают полезные фармакологические свойства, оказывают положительное влияние на все звенья патогенеза болезней, воздействуя в целом на организм больного, каккорригирующая система.

Однако до настоящего времени отсутствуют твердые лекарственные формы в виде таблеток, содержащих перечисленные сухие экстракты. .

Таким образом, многолетние медико-биологические исследования, проводимые: во Всероссийском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР), связанные с изучением гипорамина, эстифана и сибектана, показали актуальность дальнейшей разработки отечественных лекарственных форм в виде таблеток на их основе./

Цель и задачи исследования. Целью» настоящей работы являлось, проведение комплексных исследований по разработке лекарственных, форм -сублингвальных таблеток гипорамина противовирусного действия, таблеток; эстифана иммуностимулирующего действия и таблеток- сибектана; гепатоза-щитного действия; проведение исследований по оценке их качества с целью стандартизации.

Для? достижения поставленной цели- необходимо было решить следующие задачи:

- исследовать физико-химические и технологические свойства« гипорамина; эстифана, сухих экстрактов листьев березы и травы зверобоя, силимара и^та-нацехола.;

- изучить совместимость субстанций гипорамина, эстифана и экстрактов, входящих в состав сибектана^. с различными вспомогательными^ веществами;

- теоретически и экспериментально обосновать и разработать* оптимальный состав и технологию таблеток гипорамина; эстифана и сибектана;

- провести биофармацевтические исследования; по' высвобождению действующих веществ из таблеток методом « in vitro» ;

- установить показатели качества таблеток с целью их стандартизации;

- изучить стабильность таблеток в процессе длительного хранения в ^ естественных условиях и установить сроки их годности;

- на основании полученных результатов разработать нормативную и техническую документацию на таблетки гипорамина, эстифана и сибектана (фармакопейные статьи, опытно-промышленные регламенты).

Методы исследования. В работе использованы физические, физико-химические, технологические и микробиологические методы.

Научная новизна исследований. Впервые теоретически-и экспериментально разработаны^ состав и технология получения таблеток гипорамина, эстифана и сибектана на основе сухих экстрактов.

На основании изучения физических, физико-химических и технологических свойств сухих экстрактов и гранулятов показана перспективность использования нетрадиционных технологических приемов при получении разрабатываемых твердых лекарственных форм.

Разработана рациональная рецептура таблеток, обеспечивающая стабильность биологически активных веществ не менее двух лет.

С помощью физико-химических и технологических методов впервые установлены биодоступность действующих веществ и показатели качества таблеток гипорамина эстифана и сибектана.

Показано влияние вспомогательных веществ на биодоступность биологически активных веществ и терапевтическую активность разработанных препаратов.

Впервые разработана технологияjполучения таблеточной массы «гипорамина в «псевдоожиженном слое» в сушилке-грануляторе «Glatt».

Приоритет способа получения таблеток эстифана защищен патентом.

Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

- состав и технология сублингвальных таблеток гипорамина- (ФСП> 4201713834-03), опытно-промышленный регламент №58171769-18-03;

- состав и технология таблеток эстифана иммуностимулирующего действия (ВФС 42-2373-94), опытно-промышленный регламент №17491338-13-01;

- состав и технология таблеток, сибектана (ФСП 42-01711752-01), опытно-промышленный регламент №39-20-180.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа^ выполнена, в соответствии с научно-технической программой фундаментальных и приоритетных исследований в области растениеводства, селекции и биотехнологии на 1992-2005 гг. Российской академии сельскохозяйственных наук.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы* обсуждались на 2, 11 Российских национальных конгрессах, «Человек и лекарство», Москва, 1995г, 2004г; 1,2 Международных национальных конгрессах «Традиционная'медицинами питание: теоретические и практи-ческие аспекты», Москва, 1994г, Чебоксары, 1996г; Международном конгрес-се «Человек в большом городе», Москва, 1998г.; 2 Интернациональном семинаре «Traditional medicine: teoretical and practical aspects», Ulan-Ude, 1998r; 60 региональной конференции по фармации и фармакологии, Пятигорск, 2005г н изложены в трудах ВИЛАР.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 11 научных работ, получен Ь патент.

Основные положения, выносимые на защиту

- результаты по разработке состава и технологии таблеток, гипорамина, эс-тифана и сибектана;

- результаты биофармацевтических, исследований по высвобождению действующих веществ изтаблеток «invitro»;

- изучение влияния технологических факторов на биофармацевтическую активность препаратов методом-«ин витро»;

- результаты проведения комплексных исследований с использованием физико-химических и технологических методов по оценке качества таблеток гипорамина, эстифана и сибектана;

- результаты изучения стабильности и условий хранения таблеток гипорамина, эстифана и сибектана для обоснования сроков их годности.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Качалина, Татьяна Владимировна

Общие выводы

1. Теоретически обоснован и экспериментально разработан состав сублингвальных таблеток гипорамина противовирусного действия, таблеток эстифана иммуностимулирующего действия и таблеток сибектана гепатопро-текторного действия.

2. С учетом физико-химических и технологических свойств сухих экстрактов и гранулятов разработаны способы производства таблеток с применением нетрадиционных технологических приемов получения массы для таблетирования, что позволило разработать рациональную схему изготовления подъязычных таблеток гипорамина, таблеток эстифана, и сибектана.

3. Изучены биофармацевтические свойства разработанных лекарственных средств методом in vitro. Установлено влияние технологических факторов (удельной поверхности, сыпучести, насыпной массы, прессуемости действующих веществ, прочности таблеток) на высвобождение активных компонентов.

4. Разработаны показатели качества таблеток гипорамина, эстифана и сибектана с использованием метода спектрофотометрии, которые включены в нормативную документацию (ФСП 42-01713834-03 Гипорамин таблетки сублингвальные, ВФС 42-2373-94 Таблетки эстифана, ФСП 42-01711752-01 Сибектан таблетки). Относительная ошибка определения для таблеток гипорамина, эстифана и сибектана составляет ±6,25%, ±5,99%, ±3,10% соответственно.

5. С использованием комплекса химических, физико-химических и биологических методов анализа установлены показатели качества таблеток в процессе хранения свыше двух лет.

6. На основании проведенных исследований разработаны и утверждены фармакопейные статьи предприятия и опытно - промышленные регламенты на производство сублингвальных таблеток гипорамина 0,02г№ 58171769-1803, таблеток эстифана 0,2г №17491338-13-01и таблеток сибектана 0,1г №39

20-180, на основании чего осуществляется промышленный выпуск указанных лекарственные форм. Состав и технология таблеток эстифана защищены патентом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Качалина, Татьяна Владимировна, 2005 год

1. Андреев П.В. Применение отечественных модифицированных крахмалов в химико-фармацевтической промышленности (обзор). // Химико-фармацевтический журнал.-2004.-Том 38- №8. -с.37-41.

2. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П., Лутцева Т.Ю. Сравнительная оценка уровня требований к испытанию «растворение». // Химико-фармацевтический журнал.-2003.-Том 37- №1. -с.39-45.

3. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П., Лутцева Т.Ю. Количественная оценка результатов испытаний «Растворение». // Фармация. -2003 -№1. -с.7-9.

4. Арзамасцев Е.В., Гуськова Т.А. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. //Ведомости фармакологического комитета. -1998. -№1. -с.32-37.

5. Арзамасцев А.П., Лутцева Т.Ю.Сдтчикова Н П., Королев A.B., Лутцева А.И., Середенко В.И. Изучение высвобождения in vitro таблетирован-ных лекарственных форм протионамида//Химико-фармацевтический журнал.-2004.-№6-с.40-42.

6. Асатов С.И., Усуббаев A.M., Камилов Х.М. Совершенствование технологии получения таблеток папаверина гидрохлорида на основе микрокристаллической целлюлозы. // Химико-фармацевтический журнал.-2001.-Том 35- №10. -с.34-35.

7. Асатов С.И., Усуббаев A.M., Комилов Х.М. Совершенствование технологии и изучение влияния вида упаковки на стабильность таблеток дибазола. // Химико-фармацевтический журнал.-2001.-Том 35- №4. -с.46-48.

8. Астахова A.B., Демина Н.Б. Современные технологии лекарственных форм: получение, исследование и применение комплексов включения лекарственных веществ с циклодекстринами (обзор). // Химико-фармацевтический журнал.-2004,-Том 38- №2. -с.46-49.

9. Астраханова М.М. Теоретическое и экспериментальное обоснование применения аэросила в технологии лекарственных форм. // Автореф. дисс. Докт.фарм. наук. -М. -1990.

10. Атлас лекарственных растений СССР. // М.-1962. -с.662-663.

11. Багинская А.И., Колхир В.К., Городнюк Т.И. Изучение влияния тана-цехола на некоторые параметры функционального состояния гепато-билиарной системы, крыс. //Химия, технология, медицина. -М.: Труды ВИЛАР! -2000: -с.310-315.

12. Багирова В.Л., Взорова Л.Н., Граковская Л.К., Добротворский* А.Е., Киселева Г.С., Тенцова А.И. Об общей фармакопейной статье «Растворение». // Химико-фармацевтический журнал.-2001.-Том 35- №4. — с.39-41.

13. Багирова В.Л., Демина Н.Б., Девяткина. И.А., Тенцова А.И., Денисов А.А. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов; // Фарматека. —М. -№6. -1998. -с.34-36.

14. Бакуридзе А.Д. Создание и стандартизация фитоэкстракционных препаратов иммуномодулирующего- действия и фитовалеологических средств. // Автореф.дисс.на соиск. ученой степени^ докт.фарм.наук. -М. -1994.

15. Бакуридзе А.Д., Курцинидзе М.Ш., Писарев В.М. Иммуномодуляторы растительного- происхождения (обзор). // Химико-фармацевтический журнал. -1993. -№8. -с.43-47.

16. Белоусов В:А., Вальтер-М.В. Основы дозирования* и таблетирования лекарственных порошков- М.¡Медицина, 1980,-214 с.

17. Беляев Е.Ю. Новые медицинские материалы на основе модифицированных полисахаридов (обзор). // Химико-фармацевтический журнал.-2000:-Том 34- №11. -с.36-41.

18. Большаков В.Н. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм. // Текст лекции. -Ленинград. -1991. -с.48.

19. Бондарчук Л.И:, Кожура И.М., Мусялковская A.A. Исследования^эхинацеи пурпурной методом спектрометрии: итоги пяти лет. // Международная научная конференция «С эхинацеей в третье тыся-челетие». -Полтава. -2003. -с. 115-120.

20. Борзунов Е.Е. Исследования в области физико-химической механики таблетирования лекарственных порошкообразующих веществ. // Автореферат дисс.на соиск.ученой степени д.ф.н. -Киев. -1972. -с.2.

21. Бортникова В.В., Крепкова JI.B., Шкаренков A.A., Ярцев Д.П., Гнутов В.Б. Токсикологическое изучение лекарственного средства «Эхинацея ВИЛАР». // Тез.докл.национального конгресса «Человек и лекарство». -2003.

22. Быков В.А., Демина Н.Б., Кеменова В.А., Великая Е.В., Чулюков О.Г. Изучение влияния различных факторов на высвобождение лекарственных веществ из матричных таблеток. // Химико-фармацевтический журнал.-2005.-Том 39- №5. -с.40-45.

23. Быков В.А;, Колхир В.К., Вичканова С.А., Сокольская Т.А., Крутикова Н.М. Эффективность разработки лекарственных средств из растительного сырья. //Химия, технология, медицина. -М: Труды ВИЛАР. -2000. -с. 177-185.

24. Вайнштейн В.А., Хаззаа И.Х., Чибиляев Т.Х., Каухова И.Е. Экстрагирование полярных Б AB из травы зверобоя двухфазной системой экст-рагентов в присутствии ПАВ. // Химико-фармацев-тический журнал.2004.-Том 38- №5. -с.25-27.

25. Валь Е.В., Вечканова Л.Д., Антонова O.K., Кандыбка Н.Е. Упаковка лекарственных средств и имидж предприятия. // Химия, технология, медицина. -М.: Труды ВИЛАР. -2000. -с. 162-163.

26. Взорова Л.Н. Фармакогностическое изучение и стандартизация травы эхинацеи пурпурной свежей и препарата на ее основе. -Автореферат дисс.на соиск.ученой степени к.ф.н. -М. -2002. -с. 11-17.

27. Взорова Л.Н., Сокольская Т.А. Иммуностимуляторы растительного происхождения. // Традиционная медицина-2000. -Элиста. -2000. -С.240.

28. Взорова Л.Н., Сокольская Т.А., Даргаева Т.Д. Фенольные соединения эхинацеи пурпурной. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. -М. -2002. -с.700.

29. Вичканова С.А., Крутикова Н.М. Особенности клинической эффективности гипорамина при вирусных инфекциях. // Материалы II научного конгресса «Традиционная медицина: теоретические и практические аспекты». -Чебоксары.-1996.-С.88. .

30. Воскобойникова И.В., Авокян С.Б., Сокольская Т.А., Тюляев И.И., Ба-гирова В.Л., Колхир В.К., Сакович Г.С. Применение супер-дезинтегрантов в твердых дозированных лекарственных формах. // Химико-фармацевтический журнал.-2005.-Том 39- №2. -с.35-37.

31. Городничев В.И., Борисов Г.Н. Влияние температуры на равновесное влагосодержание лекарственных гранулятов // Хим.- фарм.-1977.-№10-с.113

32. Городничев В.И. Истирание гранулятов фармацевтических препаратов при обработке их в аппаратах с превдоожиженным слоем // Хим.-фарм. журнал.-1978.-№11. с. 97-99

33. Гаврилов A.C., Гусельникова Е.В, Петров А.Ю. Разработка состава и технология получения таблеток дротаверина гидрохлорида методом влажной грануляции. //Химико-фармацевтический журнал.-2005.-Том 39- №5. —с.49-52.

34. Гаврилов A.C., Залукина И.В. Сублингвальные таблетки нитроглицерина «нитрокардин». // Химико-фармацевтический журнал.2001.-Том 35- №5. -с.54-56.

35. Глызин В.И., Сокольская Т.А., Качалина Т.В., Охотникова В.Ф., Та-реева Н.В., Кирьянов A.A. Сибектан комплексный растительный ге-патопротектор // Сборник научных трудов, посвященный 70-летию ВИЛАР. Химия, технология, медицина.- Москва.-2000. -с.37-41.

36. Глызин В.И., Тареева Н.В., Давыдова В.Н., Толстых Л.П.,Янулис В.П., Степанова Л.И., Ратникова Г.В., Нагаслаева Л.А. // Тезисы докладов I Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М. -1992 -С.198.

37. Глызин В.И., Толстых Л.П., Давыдова В.Н. Оптимизация процесса экстрагирования корней и корневищ элеутерококка. // Тезисы науч. докл. Всес.научно-технической конференции. -Харьков. -1990. -с. 1516.

38. Государственная фармакопея Х1изд. Выпуск 2.-М.: Медицина. -1990. -с. 154.

39. Громова Н.Л., Минина С.А. О некоторых закономерностях, наблюдаемых в процессе вихревой экстракции растительного сырья. // Тез.докл. III Всесоюзного съезда фармацевтов. -Кишинев. -1980. -с.111-112.

40. Давыдова В.Н. Получение сухих экстрактов из растений и создание на их основе препаратов и биологически активных добавок. // Автореферат дисс.докт.фарм.наук. -Москва. -2002.

41. Давыдова В.Н. Современные аспекты технологии получения сухих экстрактов и их ассортимент. // Новая аптека. -Mi -вып.4. -2002. -с. 106-109.

42. Езерский М.Л., Основные характеристики порошкообразных материалов//Обзорная информация.-Mi-1989, с.33-36

43. Езерский М.Л., Солдатова Г.П., Фишман В.М. К вопросу об измерении дисперсности порошков тетрациклина. // Химико-фармацевтический журнал.-том 8.-№1.-1974.-с.48-51.

44. Пэх Заявка 3217214 ФРГ, РЖ Химия №180186 П (1994).68. 14эх Заявка 3744570 ФРГ, Chem, Abstr., 112. Мо.172323 (1990).69. 15эх Заявка 3744571 ФРГ, Chem, Abstr., 112. No.2109811 (1990);70. 16эх Заявка 9882,838 Япония, Chem, Abstr., 117. No/172323 (1992).

45. Качалина T.B. Технологические аспекты получения подъязычных таблеток гипорамина // Сборник научных трудов «Разработка; исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции». Выпуск60.- Пятигорск.-2005.-с.113-114.

46. Качалина Т.В:, Стихин В.А., Охотникова В.Ф., Сенина Т.А. Технологические особенности разработки таблеток эстифана нового иммуностимулирующего препарата из травы эхинацеи пурпурной. // Химико-фармацевтический журнал.-1999.- №4.-c.37-39í

47. Китанов Г.М., Блинов К.Ф. Современное состояние химического изучения видов рода Hyperucum: // ХПС. -1987. -№2. -с.185-203.

48. Классен П.В., Гришаев И.Г., Шамин И.П. Гранулирование. // «Химия». -М. -1992. -С.272.

49. Куцык A.B., Середа A.B., Бойко B.C., Стандартизация травы эхинацеи пурпурной // Международная- научная конференция «С эхинацеей в третье тысячелетие»,-2003,- с. 123-126.

50. Кузнецов A.B. Выбор увлажнителя при изготовлении таблеток с использованием предварительного гранулирования. // Фармация. 2002. -№6. -с.27-29.

51. Кузнецов A.B. Разработка метода оптимизации выбора вспомогательных веществ при таблетировании прямым прессованием. // Фармация.-2002. -№5. -с.21-23.

52. Куркин В.А. Расторопша пятнистая источник лекарственных средств (обзор). // Химико-фармацевтический журнал.-2003 .-Том 37-№4. -с.27-41.

53. Куркин В.А., Авдеева О.И., Авдеев Е.В. и др. Количественное определение суммы гидрооксикоричных кислот в надземной части Echinacea purpuraea (L.) Moench. //Раст. Ресурсы. -1998. -Вып.2 -с.81-85.

54. Ленева И.А., Глушков Р.Г., Гуськова Т.А. Лекарственные средства для химиотерапии и химиопрофилактики гриппа: особенности механизма действия, эффективность и безопасность (обзор). // Химико-фармацевтический журнал.-2004.-Том 38- №11. -с.8-14.

55. Лесков В.Д., Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Новоженов В.Г. Клиническая иммунология для врачей. // М.: «Фармус приит». -1997. -с.55-59.

56. Любимов Б.И. Методические рекомендации по доклиническому изучению репродуктивной токсичности фармакологических средств. // Ведомости Фармакологического комитета. -1998. -№1. -с.13-20.

57. M.J. 9467-015-05749490-98. Графическое оформление лекарственных средств. // Общие требования. С.-Петербург. -1999.

58. Мешковский А.П. связь между правилами GMP и другими элементами системы обеспечения качества фармацевтической продукции // Фарматека.- 1998.- №2.- с.43-45.

59. Минина С.А., Астахова Т.В., Пряхина Н.И., Абу-Схела Г. Выбор состава и разработка технологии получения таблеток экстракта касатика мелочно-белого. // Химико-фармацевтический журнал.-2001. -Том 35-№2. -с.24-26.

60. Мичник О.Ю. Разработка противокашлевого препарата «Глэсол» и методов его стандартизации. // Автореф.канд. фарм. наук. -М. -2005.

61. Моисеева Г.Ф. Материалы XXIX научно-производственной конференции Великолукского СХИ (март 1990). // Великие Луки. -1991. -с.88-89.

62. Муратова С.А., Бурханова Н.Д., Югай С.М., Никонович Г.В., Пулато-ва Х.П., Рашидова С.Ш. Изучение взаимодействия в системах микро-крйсталлическая целлюлоза лекарственные вещества. // Химико-фармацевтический журнал.-2002.-Том 36- №11. -с.41-43.

63. Мустафин Р.И., Захаров И.Ю. Изучение диффузионно-транспортных свойств поликомплексных матричных систем на основе эудрагита Е и альгината натрия. // Химико-фармацевтический журнал.-2004.-Том 38-№8. -с.46-48.

64. Нагаслаева Л.А. Разработка технологии производства экстракта толокнянки сухого и создание лекарственной формы на его основе, методы их стандартизации. //Дисс. на соиск. Ученой степени канд. фарм. наук. Улан-Удэ.- 1994.

65. ОСТ 42- 507-96. Стандарт отрасли. Порядок организации работ по созданию и промышленному освоению новых лекарственных средств. Основные положения М.,- 1996.- 30 с.

66. ОСТ 42-510-98. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (ОМР) .- М., 1998.

67. ОСТ 42-2-72. Лекарственные средства. Порядок установления сроков годности.

68. Охотникова В.Ф. Биологическая доступность таблеток тетрациклина и совершенствование их технологии // Дисс. на соиск. Ученой степени канд. фарм. наук. -М. -1979.

69. Охотникова В.Ф., Качалина Т.В., Шейченко О.П. Разработка сублин-гвальных таблеток гипорамина // Материалы II научного конгресса « Традиционная медицина: теоретические и практические аспекты» -Часть 1.-Чебоксары.-1996.-с.92.

70. Охотникова Т.А., Гейтман И.Я., Яхъляев В.Д., Королева В.Г., Граков-ская Л.К. О соответствии распадаемости и растворимости таблеток и капсул тетрациклина и концентрации антибиотиков в крови человека. //Антибиотики. -1974. -№4. -с.843-847.

71. Паранич А. В., Почерняева В. Ф., Дубинская Г. М. и др. Радиобиология. // Вып. 2(5). -1993. -с.653 657.

72. Перцев И.М., Даценко Б.М., Гунько В.Г. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе // Фармация .- 1990,-№5, с.37-77.

73. Петриченко В.М., Сухинина Т.В., Шрам Н.И., Бабиян Л.К., Юшков В.В. Технология получения и фармакологические свойства сухого экстракта из травы очанки коротковолосистой. // Химико-фармацевтический журнал.-2005.-Том 39- №3. -с.33-38.

74. Прокопенко А.П. Новые технологические методы в производстве препаратов растительного происхождения. // Тез.докл.Всесоюзной научной конф. «Исследования по изысканию лекарственных средств природного происхождения». -Ленинград. -1981. -с.34.

75. Пилько E.K. Исследование стабильности лекарственных препаратов и пути ее повышения. // Автореферат дисс.докт.фарм.наук. -Москва. -2002. -С.58.

76. Рощин Н.И. Псевдоожижение в производстве лекарств.- М., 1981.- 181 с.

77. Сакович Г.С. Колхир В.К. Енютина Е.Ю. Первый отечественный препарат иммуностимулирующего действия из эхинацеи. // Тезисы докл. 2 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М. -1995.-с. 143.

78. Самородов В.Н., Поспелов C.B. Эхинацея на рубеже XXI века: проблемы, тенденции, перспективы (по материалам конференции в Канзас-сити, США). //BicH. Полтавськ. держ.с.-г. in.-ту. -2000. -№3. -с.90-97.

79. Самородов В.Н., Поспелов C.B., Моисеев Г.Ф., Середа A.B. Фотохимический состав представителей рода эхинацеи и его фармакологические свойства. //Химико-фармацевтический журнал. -1996. -№4. -с.32-37.

80. Сахатов Э. Исследования в области разработки новых лекарственных препаратов растительного происхождения (технологические и химико-биологические аспекты). // Автореф. Дисс. Докт. Фарм. наук. М. -1994.

81. Сахатов Э.С., Коканов A.A., Чуешов В.И., Анжури К.Е. Создание твердых лекарственных форм. // Ашгабат. -1992. -с. 157.

82. Савицкая A.B., Халтимер Э.И.,Артемова Л.Г.,Езерский Л.М. Влияние измельчения сульфата монометаксина на его физико-химические ха-рактеристики.//Фармация,-1990.-№5 .-с.26-30.

83. Сокольская Т.А. Комплексная переработка плодов расторопши пятнистой и создание на ее основе препарата «силимар» // Химико-фармацевтический журнал,- 2000, №4 с. 27-30.

84. Стихии В. А., Сенина Т.А., Алентьева О.Г., Климахин Г.И. Трава эхинацеи пурпурной — новое лекарственное сырье. // 1-ый международный симпозиум «Новые нетрадиционные растения и их практическое значение»: Тез. Докл. Пущино.- 1995.-е. 766-768.

85. Стихии В.А., Сенина Т.А., Охотникова В.Ф., Качалина Т.В., Сидорова Е.А., Колхир В.К., Сакович Г.С. Иммуностимулирующее средство Эстифан и способ его получения // Патент РФ № 2137490 от 26.03. 1998 8с. Бюлл. Изобр №26, 20.09.

86. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая активность лекарств. // М.: Медицина. -1974. -с.56.

87. Тетенчук Э.В. Влияние вспомогательных веществ на свойства таблеток. //Химико-фармацевтический журнал.-1982.- №2. -с.211-215.

88. Толкачев О.Н., Шейченко О.П., Фадеева И.И., Шейченко В.И., Семенова Т.С., Шипулина Л.Д., Вичканова С.А. Способ получения противовирусного препарата «Гипорамин». //' Патент №2098111.

89. Учайкин В. // Медицинская газета, -1997, №10.

90. Федоров C.B. Сухой очищенный экстракт из листьев стевии (Stevia rebaudiana Bertoni), получение и стандартизация. // Автореферат дисс. канд.фарм.наук. -Москва. -2004. -с.24.

91. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств. В 2 т./ Под ред. И.М. Перцева, И.А. Зупанца.- Харьков: УкраФа, 1999.- Т. 1-2.

92. Фишер A.M., Зейлер В.А. Тритерпеновые спирты листьев березы бородавчатой. // РЖ Химия. -1960. -№11. -С.254.

93. Холтоев Ф.Т., Файзуллаева Н.С., Усуббаев М.У., Хакимов Х.М. Выбор состава и разработка технологии таблеток сухого экстракта стевии. // Химико-фармацевтический журнал.-2003.-Том 37- №6. -с.42-45.

94. Циклаури Л.К., Делатре Л., Деканосидзе Г.Е., Сулаквелидзе Ц.П., Ке-маклидзе З.С., Кемертелидзе Э.П. Разработка состава и технологии таблеток фацифлогина. // Фармация. -2004. -№4. -с.36-39.

95. Чайка Л.А. Фармацевтические факторы лекарственной формы: влияние на фармакокинетику, фармако- и токсикодинамику лекарств. // Тезисы науч.докл. II Рос.нац.конгресса «Человек и лекарство». -М. — РЦ «Фармединфо». -1995. -с.37.

96. Шигарова Л.В., Минина С.А. Выбор рационального вида упаковки для таблеток с гигроскопичными экстрактами. // Химико-фармацевтический журнал.-2000.-Том 34- №6. -с.32-34.

97. Шепелева Н.В., Охотникова В.Ф. Некоторые особенности изготовления готовых лекарственных средств из сухих экстрактов. //Химия, технология, медицина. -М.: Труды ВИЛАР. -2000. -с. 156-158.

98. Шигарова Л.В., Минина С.А. Разработка гранулированной лекарственной формы сухого экстракта корня женьшеня в капсулах//Химико-фармацевтический журнал.2000.-Том 34-№7.-с.38-40.

99. Шилова C.B. Валидация процессов производства лекарственных средств// Лекарства.-2000.-№2(68).-с. 18-20

100. Шилова C.B. Концепция организации фармацевтического производства как основа обеспечения качества лекарственных средств: Автореф. Дис. д-ра фарм. Наук.-М., 1999.-64 с.

101. Шипулина Л.Д. Исследование антивирусной активности и других биологических свойств гипорамина нового противовирусного препарата. //Химия, технология, медицина. -М.: Труды ВИЛАР. -2000. -с.228-239.

102. Шипулина Л.Д., Ленева И.А., Федякина И.Т. К вопросу о механизме действия гипорамина. //Химия, технология, медицина. —М.: Труды ВИЛАР. -2000. -с.250-257.

103. Шипулина Л.Д., Ленева И.А., Федякина И.Т. Экспериментальное изучение активности гипорамина методом иммуноферментного анализа в отношении респираторно-синциального вируса. //Химия, технология, медицина. -М.: Труды ВИЛАР. -2000. -с.258-262.

104. Шипулина Л.Д., Вичканова С.А., Фатеева Т.В., Крутикова Н.М., Шей-ченко О.П., Толкачев О.И. Гипорамин новое лекарственное средство. //Тез. докл. III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М. -1996.- с.58.

105. Шипулина Л.Д., Ленева И.А., Федякина И.Т. Изучение влияния гипорамина на активность вирусной нейраминидазы. // Тез. докл. VI Российского национального конгресса "Человек и лекарство». —М. -1999.-c.76.

106. Шипулина Л.Д., Носач Л.Н., Бутенко С.И., Жовноватая В.Л., Дяченко Н.С. Изучение гипорамина на репродукцию аденовируса в культуре клеток. // Тез. докл. V Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М. -1998. -с.639.

107. Шипулина Л.Д., Фадеева Н.И., Ленева И.А. Федякина И.Т. Изучениепротивовирусной активности гипорамина в отношении респираторно-синцитиального вируса. // Тез. докл. V Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М. -1998.-е.639.

108. Шипупина Л.Д. Гипорамин новый противовирусный препарат. //Тез. докл. VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-! 9-23-апреля-М. -1999. -с.489.

109. Aoki F, Macleod M, Paggiaro P, et al., //Antim. Agents Chem.- 2003. 51(1). p.123-129.

110. Архтенко Ф.М., Плахотшк В.Я., Павлюк O.B. 1нтродукщ1я харчових кормових рослин. // Матер1али науково1 конференци. Кшв -1994 -с. 1924.

111. Bauer R., Wagner H. Ehinacea. // Handbuch fur Arste Apotheker und an-dereNaturwissenschaftler. -Stuttgart. -1990.

112. Belshe R. Burk B, F. Newman F et al., // J. Inf. Dis.- 1989, 159(3), p.430-435.

113. Aly S.A., Uwaeke E.O. Effect of surface area on the dissolution profile of a water soluble tablet formulation // Acta Pharm. Jugosl.- 1988. V. 38.-P 131-143.

114. Chowhan Z.T., Yang J.C. Effect of intergranular versus intragranular cornstarch on tablet friability and in vitro dissolution //J. Pharm. Sei., 1983-V .72, #9.-P. 983-988.

115. Delenil M.Approche du comportement des poudres. // Sei Fechn. Prat.Pharm. -1987. -vol.3. -№8. -p.668-675.

116. Dolin R, Reichman R, Madore H, et al, // N.Eng. J. Med.- 1982, 307. p.580-584.

117. Dr. Bruno Stellmach. Herstellung und Standardisierung von Pflanzenextrakten. //Chem ind.- 1980, vl03, №3, p.165-170.

118. Emmendoerfer A.C., Wagner H., Lohmannmatthes M.L. Immunological active polysaccharides from Echinacea purpurea plant and cell cultures/ // Immunomodulatory Agents from Plants / Ed. H. Wagner. Basel: Birkhausen 1999.-p.89-124.

119. Foster F. Echinacea Natures Immune Enhancer.-Rochester.//Vermont-1991 -p.150.

120. Fürst W., Neubert R., Albendrott J. Auflosungsprozesse und Oberflache-nan derung. 3 Mitteilung: Oberflachen besttimmung durch das BET Ver-bahzen. // Und.Pharmozie. -1985. Bd 40 №1. -s.44-48.

121. Gold P.L., Tan S.B. Effect of recompression on the swelling kinetics of wet massed tablets containing super désintégrants // Drug Dev. Ind. Pharm.-1985.-V. 11.-P. 1819-1836.

122. Hayden F.R/, Osterhaus A, Treanor J, et al. // N. Eng. J. Med.-1997. 337. p.874-880.

123. Hayden F, R. Belshe R, R. Clover R et al, // N. Eng. J. Med.- 1989, 281, p.579-584.

124. Hobbs C.R. The Echinaceae Handbook. // Portland, Oregon. -1989. p.118.

125. Hobbs R. The Echinacea. // Handbook eclectic. Herbal jrom. -1999. -30. -p.1-7.

126. Horadam V, Sharp J. Smilack J // Annals Int. Med.-1981. 94. p.454-458.

127. Jefferson T, Demicheli V, Deeks J. et al//The Cochraine Library; Issue I, John Willey & Sosn Ltd, Chichester, UK 2004.

128. Kachalina T.V., Senina T.A., Stichin V.A., Okhotnikova V.F., Sakovich G.S. The immunostimulating preparation estifan from Echinacea purpurea Moench // «Traditional medicine: theoretical and practical aspects». Ulan-Ude.-1998.-p.37-39.

129. Khattab I., Menon A., Sakr A. Study of the effect of disintegrant distribution ratio on tablet characteristics using a central composite design // Eur. J. Pharm. And Biopharm.- 1993-V.39.-P. 260-263.

130. Kitamori N., Maidno T. Evaluation of changes in drug particle size during tableting by measurement of dissolution of disintegrated tablets // J. Pharm. Pharmacol.-1979.-V.31.-P.501-504.

131. Levi G. Comparison of Dissolution and Absorption Rates of Different commercial Aspirin Tablets-J. //Pharm. Sei. -1961, 50, 5. -p.388-392.

132. Levi G., Gomton R. H. Effect of Ceratain Tablet Formulation Factors of Dissolution Rate of the Active Ingredient Tablet lubricant. // J.Pharm.Sci. -1963,52, 12. -p.1139-1144.

133. Luetting B., Steinmuller C, Gifford G.E., Wagner K, Lohmann-Matthes ML. Macrofage activation by the polysaccharide arabinogalactan isolated from plant cell cultures of Echinacea. // Natl. Cancer Inst. -1989 May 3 81:9. -p.669-75.

134. Marra F, C. Marra C and H. Stiver H.// Can. Resp. J.- 2003 10, p.381-388.

135. Melchart D., Linde K., Worku F. et al. Immunomodulation with Echinacea -a. Systematic review of controeled clinical trials. // Phytomedicine. -1994. -Vol.1 -p.245-254

136. Morb Mortal // Wkly Rep.-1999,48, p. 1-28.

137. Pepping J., Pharm D. Echinaceae. // Am.J.Helth. -Syst.Pharm. -1999. -vol.56. -№15. -p.121-122.

138. Porges S., Schade R., Ropte W. Eine automatisierte Durchflussmethode Zur Bestimmung von Freisetzungsraten von Wasser schwerlöslichen Substanzen. // Pharm. Ind. -1985. -Dd 47. -№1. -s.77-86.

139. Rowe L. D. Les extracts Vegetaux Vernin. // Actual Pharm 1983, №196.p.48-50.

140. Sakr A.M., El-sabbagh H.M., Mesiha M.S., Effect of granule size and compression // Manuf. Chem. Aerosol News. -1973.- V.44.-P.29-33.

141. Smorodintsev A, Zlydnikov D, Kiseleva A, et al., //J. Am. Med. Ass.-1970 213(9), p. 1448- 1454.

142. Steiness E., Christensen V., Johansen. Biovailability of dygoxin tablets //Clin. Phanriac.Ther. -1993,14,6. -p.949-954.

143. Stellmach B. Herstellung und Standardisierung Von Ptlanzenextracten // Chem. Ind,- 1980, 103, №3 p.165-170.

144. Stimpel M., Proksch A., Wagner H., Lohmann-Matthes M.L. Macrophage activation and induction of macrophage cytoxicity by purified polysaccharide fraction from the plant Echinacea purpurea. // Infect. Immun. -1984.Dec.46:3.845-9.

145. Treanor J, HaydenF, Vrooman P, et al.,//J. Am. Med. Ass.-2000. 283(8), p.1016-1024.

146. Turlan D. Nenere Aspect der Zheimittel pflanzen-extraktion. // Chimia. -1981. -Bd.35. №4. s.142-143.

147. Van Voris L, S. Betts S, Hayden F, et al., // J. Am. Med. Ass.- 1981, 245(11). p.1128-1131.

148. Vogel G. // New Natural Products and Plant Drugs with Pharmacological, / Biological or Therapeutical activity. Springer Verlag. -Berlin-Heidelberg

149. New York. -1977. -p.449-265.

150. Vollautomatishe Tablettenproduction // Die pharmazeutische Industrie. -1979, B.b.41. -№8. -p.723.

151. Wagner H. and Bauer R. Echinacea. Handbuh fur Arzte, Apotheker und andere Naturwissenschaftler, Wissenschaftliche, Verlagessellschaft. //Stuttgart.-1990. -p. 169-176.

152. Wagner H. Biopharmaceuties Rate of dissolution in vivo and in vitro. // Drug Intell Clin. Pharmacy. -1970, 4. -№2. -p.32.

153. Wagner H. Immunostimulants of high plants.// Shed. Org.Chem. -1986. -p.541-545.

154. Watari N., Hanana M., Kaneniwa N. Dissolution sise of sulfadimethoxine jne the oral bioavailability. // Chem. and Pharm. Bull. -1980. -vol.28. -№7. -p.2221-2225.

155. Wilier T. A., Tork P. Pharmacsutical tablet lubrication 11 Int.J.Pharm. 1988.-V.41.-p.l-19.