Разработка состава и технологии многокомпанентного анальгетика, содержащего ибупрофен тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Покровская, Татьяна Михайловна

• Покровская, Татьяна Михайловна
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Покровская, Татьяна Михайловна

Введение.

Глава 1. Современное состояние исследований в области таблетированных лекарственных форм (обзор литературы).

1.1. Перспективы создания многокомпонентных анальгетиков и их применение.

1.2. Современные способы оптимизации технологического процесса габлсгирования.

1.2.1. Теоретические аспекты габлетирования.

1.2.2. Технологические и физико-химические свойства исходных компонентов, их роль в таблетировании.

1.2.3. Способы таблетирования лекарственных веществ.

1.3. Аспекты производства многокомпонентных таблетированных лекарс!венных форм противовоспалительного действия.

1.3.1. Факторы, влияющие на качество таблеток.

1.3.2. Валидация технологического процесса.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии многокомпанентного анальгетика, содержащего ибупрофен»

Актуальность темы. Широкое распространение различных патологий, сопровождающихся проявлениями болезненных ощущений, встречающихся у людей разных возрастных групп, обусловливает неослабеваемое внимание исследователей к созданию и совершеиство.ванию лекарственных препаратов, направленных на купирование болевого синдрома. Болевые ощущения, возникающие при многих формах заболеваний инфекционной и неинфекционной природы, могут иметь выраженный характер, приводя в конечном итоге к нарушению функций органов и тканей, что делает совершенно необходимым подавление болевых ощущений.

Мировой фармацевтический рынок ненаркотических анальгетиков-антипиретиков включает широкий ассортимент комбинированных лекарственных препаратов. Одним из наиболее популярных ненаркотических обезболивающих средств, предназначенных для купирования умеренно выраженного болевого синдрома и лихорадочных состояний различной этиологии, является «Пенталгин-ICN» (ОАО «Фармстандарт-Лексредства»), содержащий такие компоненты, как парацетамол, метамизол, кофеин, кодеина фосфат и фенобарбитал. Однако в последнее время безопасность использования анальгина вызывает сомнение - это обусловлено частотой развития осложнений со стороны системы крови (агранулоцитоз). В связи с этим в ряде комплексных анальгетиков начал использоваться ибупрофен (Ибуклин, Брустан), но- наша отечественная промышленность комплексных анальгетиков с данным компонентом в виде таблеток пока не выпускает, хотя, с целью обеспечения безопасности для организма и усиления анальгетического, жаропонижающего и противовоспалительного действия, целесообразно- разработать комбинированное лекарственное средство с включением в его состав эффективного нестероидного противовоспалительного компонента - ибупрофена, а также спазмолитика - дротаверина гидрохлорида, оставив в предполагаемом обновлённом составе фенобарбитал, парацетамол и кофеин.

Для данной композиции совершенно необходима разработка оптимальной лекарственной формы и её всестороннее подробное изучение: технологическое, предварительный фармакологический скрининг, выбор норм качества и аналитическое обеспечение процесса.

Вопрос создания такой мощной в технологическом и фармакологическом отношениях композиции стоит достаточно остро и, несомненно, актуален, тем более что в отношении производственной реализации оптимальным вариантом лекарственной формы являются таблетки.

Цель исследования. Разработка состава и технологии таблетирования лекарственной формы многокомпонентного анальгетика, включающего ибу-профен (условное название - «КАНОИ»), её предварительные фармакологические исследования, выбор норм качества и валидационных характеристик технологического процесса производства.

Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. С помощью компьютерного моделирования осуществить прогноз совместимости активных компонентов, на основании которого отработать состав действующих веществ многокомпонентного анальгетика.

2. Провести предварительные фармакологические исследования полученного состава, в т.ч. сравнительные, с целью выявления эффективности и безопасности лекарственного препарата.

3. Подобрать и обосновать состав вспомогательных компонентов для таблеток.

4. Провести аналитические исследования разработанной лекарственной формы.

5. Отработать и сконструировать оптимальную технологическую схему и валидационные характеристики производства разработанных многокомпонентных таблеток.

6. На основании результатов проведённых экспериментальных исследований разработать проект ФСП и лабораторный регламент на предложенную таблетированную лекарственную форму.

Научная новизна работы. Впервые предложен и обоснован многокомпонентный состав «КАНОН» для таблетированной лекарственной формы перорального введения. С помощью компьютерного моделирования обоснован и осуществлён выбор оптимальных вспомогательных веществ, установлены нормы качества для разработанных таблеток. Разработана методика количественного анализа нового комплексного анальгетика па основе ибупрофена методом ВЭЖХ с использованием колонки нового типа Chromolith Perfomance RP8 с монолитным сорбентом, что позволяет сократить время анализа более чем в два раза.

Впервые проведены сравнительные фармакологические исследования по специфической активности предложенной композиции: для выявления оптимального состава установлены её токсикологические свойства, выполнено определение противовоспалительного действия, анальгетической и жаропонижающей активности.

Разработана и апробирована оригинальная технологическая схема производства таблеток, в том числе выбраны оптимальные условия таблетирова-ния, установлены особенности нанесения плёночного покрытия на таблетки-ядра с использованием готовой плёночной системы OPADRY.

Практическая значимость работы. Результаты проведённых исследований доказали референтное преимущество лекарственного препарата таблеток «КАНОН» в сравнении с существующими препаратами, в том числе с «Пенталгин-ICN», производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства», по некоторым фармакологическим свойствам и его более низкую токсичность, а также позволили сделать заключение о целесообразности применения в медицинской практике.

В результате проведенных исследований разработан состав и технология таблеток многокомпонентного анальгетика-спазмолитика, содержащего ибупрофен, парацетамол, дротаверина гидрохлорид, кофеин и фенобарбитал. На основании проведённого комплексного эксперимента разработан проект ФСП «Фармстандарт-Лексредства» от 06.04.09 г., получен соответствующий акт технологической апробации и составлен лабораторный регламент.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Обоснование состава противовоспалительной композиции, содержащей ибупрофен.

2. Прогнозирование состава вспомогательных компонентов для конструирования таблеток с ибупрофеном, парацетамолом, дротаверина гидрохлоридом, кофеином и фенобарбиталом с помощью компьютерного моделирования.

3. Результаты технологических исследований разработанной композиции и создание технологической схемы производства препарата.

4. Выбор основных условий таблетирования и нанесения плёночного покрытия на таблетки-ядра.

5. Результаты по выбору норм качества предложенных таблеток и исследования их стабильности.

6. Результаты предварительных фармакологических исследований разработанной композиции.

7. Результаты разработки и представления валидационных характеристик производства предлагаемого лекарственного препарата.

Личный вклад автора в проведённое исследование заключается в анализе литературных данных и патентных источников, самостоятельном выполнении всех экспериментальных работ и расчётов, интерпретации, обобщении и обсуждении полученных результатов.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Курского государственного медицинского университета, № государственной регистрации 01.200.953678.

Апробация работы и публикации. Основные результаты исследования доложены на межкафедральной конференции специальных кафедр Российского университета дружбы народов (Москва, 2009 г.), Региональной научной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (г. Пятигорск, 2008 г.); Отчётной научной сессии РАН (Сочи-Дагомыс, 2008 г.); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 10-летию биотехнологического факультета КГМУ (г. Курск, 2008 г.).

По теме диссертации опубликовано 8 научных работы, в которых отражено основное содержание диссертации, в том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), главы «Объекты и методы исследования», экспериментальной части (3 главы), общих выводов, списка литературы, приложения. В тексте содержится 41 таблица, 27 рисунков. Список цитируемой литературы включает 146 источник, из них 33 - на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Покровская, Татьяна Михайловна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Разработан оригинальный состав многокомпонентной лекарственной смеси для таблетирования, содержащий ибупрофен, парацетамол, дротаверина гидрохлорид, кофеин и фенобарбитал, предназначенный для купирования умеренно выраженного болевого синдрома и лихорадочных состояний.

2. Проведены сравнительные предварительные фармакологические исследования разработанной композиции параллельно с известным таблетированным составом «Пенталгин-ICN» производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства» и установлено, что разработанная композиция является эффективным, малотоксичным, обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным средством.

3. Для создания оптимальной лекарственной формы — таблеток, на базе предложенного состава проведены прогнозирующие исследования с использованием компьютерного моделирования в отношении взаимного влияния компонентов по энергетическим характеристикам граничных молекулярных орбиталей. Показана высокая активность к окислению дротаверина гидрохлорида, кофеина, парацетамола и стабильность фенобарбитала и вспомогательных веществ.

4. Определены основные технологические свойства действующих веществ многокомпонентного состава. Выявлено, что форма частиц действующих компонентов не позволяет использовать технологию прямого прессования. Установлен оптимальный супердезинтегрант - натрия кроскармеллоза. Сформирован оптимальный по вспомогательным веществам состав для таблетирования: лактоза - 2,88%; натрия кроскармеллоза — 3,0%; поливинил-пироллидон (Коллидон К25) - 5,75%; тальк — 1,5%; магния стеа-рат - 1,0%; азросил - 0,5%. Разработан комплекс условий для нанесения покрытия на таблетки-ядра комплексного анальгетика, содержащего ибупрофен: температура ядра — (38-41)°С, скорость вращения котла - 12-17 об/мин, производительность - 11-13 мл/мин, атомизация - 2,0 бар, время впрыска и сушки — 3-5 минут и 5 секунд соответственно.

5. Разработаны нормы качества для предложенных многокомпонентных таблеток и представлена оригинальная методика их качественного анализа с помощью ВЭЖХ с использованием колонки нового типа Chromolith Performance RP8 с монолитным сорбентом, что позволило сократить время анализа в два раза.

6. Сконструирована технологическая схема производства, учитывающая особенности производства многокомпонентных лекарственных средств. Проведены валидационные исследования соответствия документации и технологических стадий производства многокомпонентных таблеток документам и требования GMP. Разработаны проекты основных нормативных документов (ФСП и лабораторного регламента) и приняты к внедрению на предприятии ОАО «Фармстандарт-Лексредства».

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ

Таким образом, несмотря на доминирующую роль таблеток, как лекарственной формы, и соответствующие многочисленные всесторонние современные исследования в отношении ряда технологических вопросов касающихся многокомпонентных таблеток существуют нерешённые вопросы: особенно это касается валидации технологического процесса и ряда теоретических позиций, определяющих выбор технологии многокомпонентного лекарственного средства, а также условий таблетирования и, особенно, направления, характеризующего все особенности покрытия таблеток оболочками. То есть целый ряд вопросов, касающихся многокомпонентных таблетированпых смесей, пока не решён.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 2.1. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

При проведении исследований по разработке технологии комплексного анальгетика использовались лекарственные компоненты и вспомогательные вещества, которые соответствовали по качественным показателям и количественному содержанию требованиям НД (ГФ X, XT, ХТТ) и отдельных фармакопейных статей, ГОСТ, ОСТ, ТУ [27, 29, 65, 66].

В экспериментальных исследованиях были использованы следующие субстанции лекарственных препаратов и вспомогательных веществ (табл. 2).

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Покровская, Татьяна Михайловна, 2009 год

1. Аладышева, Ж.И. Практические аспекты работ по валидации аналитических методик / Ж.И. Аладышева, В.В. Беляев, В.В. Береговых // Фармация. 2008.-№ 7. - С. 9-13.

2. Александров, Б.С. Методы гранулирования фармацевтических материалов и их влияние на свойства гранулятов и таблеток / Б.С. Александрова // Хим.-фарм. пром.: Обзорн. информ. / ЦБНТИ Минмедпром. 1VT., 1976. -№ 9. - 22 с.

3. Ахназарова, C.JT. Методы оптимизации эксперимента в химической технологии: Учеб. пособие для хим.-технол. спец. Вузов. 2-е изд., доп. и перераб. / C.JI. Ахназарова, В.В. Кафаров - М.: Высш. шк., 1985. - С. 277.

4. Ахмадиев, Ф.Г. Моделирование и реализация способов приготовления смеси / Ф.Г. Ахмадиев, А.А. Александровский // Журн. Всесоюз. химич. об-ва им. Д.И. Менделеева. 1988! - Т. 33, № 4. - С. 448-454.

5. Бекетов, Б.Н. Метрологические аспекты и биофармацевтические исследования по анализу, технологии и эффективному применению лекарственных средств: Автореф. дис. . д-ра фармац. наук / Б.Н. Бекетов. Пермь, 2001.-47 с.

6. Белоусов, В.А. Закономерности прессования тонкодисперсных структур, разработка и внедрение высокопроизводительных роторных прессов для прямого таблетирования: Автореф. дис. . д-ра фармац. наук / В.А. Белоусов. Харьков, 1989. - 42 с.

7. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей / К.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лопахин. М.: Медицина, 2000. - 539 с.

8. Белоусов, В.А. Основные закономерности прессования химико-фармацевтических порошков / В.А. Белоусов // Хим.-фармац. журн. -1979. -№ 5.-С. 49-55.

9. Береговых, В.В. Валидация в производстве лекарственных средств / ВВ.Береговых, Ж.И. Аладышева, И.А. Самылина// Фармация. -2008. -№3,- С. 10-12.

10. Болевой синдром / Под редакцией В.А. Михайловича и Ю.Д. Игнатова. — Л., 1990,334 с.

11. Болотовский И.Е. Дифференциально-клинические критерии интоксикаций психозов и токсикоманий, вызванных веществами, содержащими атропин и кофеин // Труды Московского ин-та психиатрии МЗ РСФСР. -1968. -Т.53. С. 229-234.

12. Большая медицинская энциклопедия. М., 1974, Т. 1.- 417 с.

13. Борзунов, Е.Е. Влияние композиции вспомогательных веществ на распадаемость таблеток / Е.Е. Борзунов // Фармация. 1969. - № 1. - С.20 - 23.

14. Борзунов, Е.Е. Влияние физических факторов на процесс таблетирования лекарственных порошков и свойства таблеток: Автореф. дис. канд. фар-мац. наук / Е.Е. Борзунов. Харьков, 1982. - 21 с.

15. Бродский, Ю.А. Технологическое вибрационное оборудование для фармацевтической промышленности / Бродский Ю.А., Одинокий М.И. // Хим.-фармац. журн. 1999. - Т. 33, № 7. - С. 44-48.

16. Вальтер, М.Б. Постадийный контроль в производстве таблеток / Вальтер М.Б., Тютенков О.Л., Филипин Н.А. М.: Медицина, 1982. - 208 с.

17. Вальтер, М.Б. Технологические факторы долговечности инструмента и оснастки прессующих машин-автоматов / М.Б. Вальтер // Процессы и аппараты химико-фармац. производств: Обзорн. информ. - 1989. Вып. 1. -32 с.

18. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода "ускоренного старения" при повышенной температуре. И-42-2-82. МЗ СССР. ММП. М., 1983 - 13 с.

19. Галиуллина, Т.Н. Разработка состава и технологии растворимых шипучих таблеток ацетилсалициловой кислоты / Т.Н. Галиуллина. Фармация. -2001.-Т. 50. №5.-С. 9-11.

20. Голубицкий, Г.Б. Одновременное количественное определение водо- и жирорастворимых витаминов и консервантов с использованием колонки нового типа Chromolith // Заводск. лаборатория. Диагностика материалов. 2008. Т. 74. №3. - С. 10-14.

21. Голубицкий, Г.Б., Иванов В.М. Количественный анализ таблеток «Пен-тамакс» методом высокоэффективной жидкостной хроматографии // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2008. Т. 49. № 1. - С. 53-57.

22. Городничев, В.И. Определение форм связи влаги в лекарственных грану-лятах / В.И. Городничев, В.И. Егорова, Г.Н. Борзунов // Хим.-фармац. журн. 1992. - Т. 26, № 7. - С. 47.

23. Городничев, В.И. Теплофизические характеристики лекарственных средств и гранулятов / В.И. Городничев, ГЛ. Борисов, В.И. Егорова // Хим.-фармац. журн. 1993. - Т. 27, № 1. - С. 57.

24. ГОСТ Р 52249-2004 Правила производства и контроля качества лекарственных средств. М., 2004. - 125 с.

25. Государственная фармакопея СССР. 11-е изд. - М.; Медицина, 1990.-Вып. 1. - 334 с. Вып . 2. - 398 с.

26. Дараган, А.Г. Физика таблетирования и основные технологические про-цесы получения таблеток / А.Г. Дараган // Хим.-фармац. пр-во: Обзорн. информ. / ЦБНТИ Минмедпром. М., 1983. - Вып. 10. - 38 с.

27. Езерский, М.Л. Методы определения технологических характеристик фармацевтических порошков. Насыпной вес, объёмная плотность, сыпучесть, угол откоса, слипаемость, сопротивление сдвигу / М.Л. Езерский // Хим.-фарм.журн. 1977. - № 8.-С. 98-114.

28. Езерский, М.Л. Определение физико-химических параметров фармацевтических порошков / Езерский М.Л. // Хим.-фармац. журн. -1970. -Т. 4. № 9.-С. 91.

29. Казимова, Ю.В. Влияние разрыхлителей на биодоступность таблеток ци-тофлавин в опытах in vitro / Ю.В. Казимова, А.Ю. Петров, Э.Ф. Степанова // Здоровье и образование в XXI веке: Материалы 5 междунар. копф., 21-23 окт. 2004 г. -М., 2004. С. 160-161.

30. Кодеин и его заменители как противокашлевые и анальгетические средства. / Эдди Н., Фрибель Г., Хан К.И., Хальбах Г. // Бюллетень ВОЗ. 1969. Т. 40. - № 5.- С. 737-745.

31. Кольман-Иванов, Э.Э. Таблетирование в химической промышленности / Э.Э. Кольман-Иванов М.: Химия, 1976. - 197 с.

32. Коржавых, Э.А. Таблетки и их разновидности / Э.А. Коржавых, Аь. . с. Румянцев // Рос. аптеки. 2003. - № 12. С. 16-20.

33. Кукес В .Г. Клиническая фармакология. М., 1991. - С .288-298.

34. Лекарственная терапия воспалительного процесса / Я.А. Сигидх-^n Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев, С.С. Либерман М.: Медицина, 1988. с.

35. Лурье, А.А. Сорбенты и хроматографические носители / А.А. Лур>:з&=»<е М.: Химия. 1972.-320 с.

36. Лурье, Ю.Ю. Справочник по аналитической химии / Ю.Ю. Химия, 1989. 448с.

37. Махкамов, С.М. Влажность гранулятов и ее влияние на качествен таблеток / С.М. Махкамов, М.Н. Иноятова // Фармация. - 1975. - № 5. - СШ:16.

38. Махкамов, С.М. Основы таблеточного производства: монографшз^г: / С.М. Махкамов. 2-е изд. Ташкент: Фан, 2004. - 146 с.

39. Машковский, М.Д. Комбинированные анальгетики — жаропонижаз противовоспалительные препараты / М.Д. Машковский // Хим.-ф; журн., -1995.-№ 5.-С. 46-53.

40. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. / М.Д. Мапнс* 14-е изд., перераб., испр. доп. — Т. 2.- М.: Новая волна, 2002.• Щме и1С кий

41. Машковский, М.Д. Фармакологические особенности пирацета1ч^Е1^^^У "М.Д.

42. Машковский, Л.Ф. Рощина, А.И. Полежаева // Хим.-фармац. журит — 1977.- № 8. С.132-138.

43. Мешковский, А.П. Валидация аналитических методов // Сб. «Соврх^г^очленные требования к организации и деятельности контрольно-аналитических -Пс^э-Сэорато-рий отделов контроля качества фармацевтических п;р> «едпри-ятий». М., 2002. - С. 26-30.

44. Мешковский, А.П. Фармацевтическая разработка необходимая предпосылка валидации / А.П. Мешковский // Фармация. -2008. - № 8. - С. 6-11.

45. Минина, С.А. Влияние технологических свойств таблеток и пленок на качество покрытия в условиях псевдоожижения / С.А. Минина, Н.И. Рощин, JT.C. Ефимова //Хим.-фармац. журн. 1986. - № 1. - С. 99-102.

46. Мирон, С.Б. Разработка ресурсосберегающей технологии таблетирования / С.Б. Мирон, М.А. Балабудкин // Актуальные проблемы создания новых лекарственных средств: Тез. докл. Все-рос. научн. конф. 21-23 нояб. 1996 г. СПб, 1996. - С. 97-98.

47. Муравьев, И.А. Технология лекарств: В 2 т. 3-е изд., пере-раб., и доп. / И.А. Муравьев - М.: Медицина, 1980. - Т. 1. - 704 с.

48. Насибуллина Н.М. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы (обзор) / Н.М. Насибуллина // Хим.-фармац. журн. 1999. - № 2. - С. 30-35.

49. Наумчик, Г.Н. Применение водных растворов полимеров, для создания защитных покрытий таблеток и оболочек микрокапсул. Обзорная информация / Г.II. Наумчик, З.С. Житомерский, Д.В. Чижиков // Хим.-фармац. журн. 1979. - № 4. - С.51.

50. Несмиян, Т.Я. Исследования в области таблетирования ряда лекарственных веществ и совершенствование технологии их производства: Автореф. дис. . канд. фармац. наук / Т.Я. Несмиян -Харьков, 1978. — 30 с.

51. Нормативный документ ИД 42- 1749-03 Препарат Каффетин® таблетки. М., 2003. - 1 1 с.

52. Нормативный документ НД 42-9460-98 Препарат Томапирин® С таблетки шипучие. -М., 1998. 10с.

53. Нормативный документ НД 42-1367-97 Препарат Аспирин УП-СА с витамином С таблетки шипучие. М., 1997. — 9 с.

54. Нормативный документ НД 42-8370-98 Препарат кофеин безводный субстанция. М., 1998. - 7 с.

55. Нормативный документ НД 42-8363-98 Препарат фенобарбитал субстанция. М., 1998. — 6 с.

56. Нормативный документ НД 42-9218-03 Препарат кодеина фосфат полугидрат субстанция. М., 2003. - 7с.

57. Общая фармакопейная статья ОФС42-0003-00 Растворение. -М., 2000. 6 с.

58. ОСТ 64-072-89. Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры. Харьков: УкрНИИмета, 1989. - 9 с.

59. ОСТ 64-02-003-2002 Стандарт отрасли. Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения. М., 1996. - 86 с.

60. Пат. 2154469 РФ, МПК А 61 К 9/22.Способ получения таблеток ранитидина / Заболотный В.А., Емельянов В.И., Супрун О.В. и др. (РФ). № 98115790/14; Заявлено 10.08.98; Опубл 20.02.00. -33с.

61. Пат. 2157190 РФ. МПК А 61 К 9/20, А 61 Р 29/00 Ненаркотическое анальгетическое нестероидное противоспалителъное лекарственное средство и способ его получения Тюляев И.И., Емельянов В.И. (РФ).-№ 98118421/14; Заявлено 08.10.98; Опубл. 10.10.00. 19 с.

62. Пат. 6197290 США, МПК7 А 61 К 9/36 Anion exchange resin-containing tablets /Goto Takeshi, Meno Tatsuya (США). №> 09/091069; Заявлено 15.10.97; Опубл. 06.03.01. - 12 с.

63. Пат. 6039974 США, Mil К А 61 К 9/22, А 61 К 9/24 Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongrestant / Hillel Slovak, Plymouth Kieth (США). №> 09/127478; Заявлено 3 1.07.98; Опубл. 21.03.00. -48 с.

64. Пат. 5866166 США, МПК А 61 К 9/14 Pharmaceutical excipient having improved compressibility / Staniforth John N., Sherwood Bob E., Hunter Edward A.: Edward Mendell (США). № 660553 -Заявлено 10.6.96: Опубл. 02.02.99. - 65 с.

65. Пат. 6048547 США, МПК А 61 К 9/14 Process for manufacturing, solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient / Seth Pawan, Stamm Andre (США). № 09/120914; За— явлено 22.07.98; Опубл. 04.11.2000. - 42 с.

66. Пат. 4777174 США, МКИ4 А61 К 31/195 Analgesic and antiinflammatory compositions comparising caffeine and method using same / Sunshine A., Laska E.M., Sigel СЕ. (США). -09/514264; Заявлено 11.09.96; Опубл. 11.10.98. 23 с.

67. Паликян, Н.Н. Методы определения влажности и перспективе^зг их использование в фармацевтическом анализе / Паликян Н.Н Смирнов Е.В., Пономарев В.Д. // Фармация. 1981. - № 3. - С 70-73.

68. Петерсоне, Э.Ю. Биофармацевтическая характеристика неко — торых вспомогательных веществ в технологии лекарств / Э.Ю

69. Петерсоне, М.Б. Галда // Изыскания в области фармации: Сб. научн. ст. Рига, 1977. - С. 41-68.

70. Пилипенко, А.Т. Аналитическая химия: В 2 т. / А.Т. Пилипен-ко, И.В. Пятницкий М.: Химия, 1990. - Т. 1. - 480 с.

71. Позин, М.Е. Физико-химические основы неорганической технологии / М.Е. Позин, Р.Ф. Зипюк СПб.: Химия, 1993. - 122 с.

72. Попов, А.Ю. Валидация что, где, когда? / А.Ю. Попов // Чистые помещения и технологические среды. — М., 2003. - № 3. — С 14-16.

73. Раевский, К.С. Медиаторные аминокислоты: нейрофармаколо-гические и нейрохимические аспекты / К.С. Раевский, В.П. Георгиев М.: Медицина, 1986. - 240 с.

74. Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств 2004. М.: ООО РЛС-2004, 2004. - 1503 с.

75. Регистр лекарственных средств России. М., 1993. - С. 671.

76. Рощин, Н.И. Влияние усадки таблеток и покрывающих пленок на качество покрытия в условиях псевдоожижения / Н.И. Рощин, Л.С. Ефимова, С.А. Минина //Хим.-фармац. журн. 1990. - № 24. - С. 161-163.

77. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. В.П. Фисен-ко. М.: ИИ А, 2000. - 398 с.

78. Сигидин А.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П., Либерман С.С. — Лекарственная терапия воспалительного процесса. М., Медицина. - 1988. - 239 с.

79. Сизяков, С.А. Разработка состава таблеток афобазола / С.А. Сизяков // Фармация. 2009. - № 1. - С. 38-41.

80. Сизяков, С.А. Современные вспомогательные вещества в технологии прямого прессования: обзор / С.А. Сизяков // Фармация. 2008. - № 4. - С.52-56.

81. Скрипко, В.Л. Процессы гранулирования в промышленности / В.Л. Скрипко, Н.Г. Вилесов, В.Л. Ломазов Киев: Техника, 1976. - 192 с.

82. Сливкин, А.И. Физико-химические и биологические методы анализа лекарственных средств: Учеб. пособие / А.И. Сливкин, В.Ф. Селеменев, Е.А. Суховерхова / Под ред. В.Г. Артюхова. -Воронеж: Медицина, 1999. 368 с.

83. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии (Под ред. И.С.Чекмана и др.) Киев, 1986 - С.199.

84. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник -М.: АстраФармСервис, 1999 1520 с.

85. Сгець В.Р., Лукаш О.П., Головкш В.О. Фармаколопчпе дослщження дитячих пресованих супозиторпв з парацетамолом. - Фармацевтичний журнал.- 1977 - № 1-е. 68-71.

86. Тенцова, А.И. Испытание таблеток на истираемость в приборах двух типов / А.И. Тенцова, Г.С. Кисилева, Т. Поал // Фармация.- 1986. № 1. - С. 44-46.

87. Технология лекарственных форм: В 2 т. / Г.В. Бобылев, Г.П. Грядунова, Л.А. Иванова и др. М.: Медицина, 1991. - Т. 2. -544 с.

88. Технология и стандартизация лекарств / Под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Харьков, 2000. 784 с.

89. Турин, Н.С. Классификация таблеток и их качество / Н.С. Турин Л.: ЦБНТИ, Минмедпром, 1982. - 130 с.

90. Фармакология и токсикология / Машковский М.Д. и др. Ги-поальгический эффект некоторых антидепрессантов и их влияние на действие анальгетиков // - 1990 - Т.53 - № 2 - с.20-22

91. Фармакопейная статья предприятая ФСП 42-0033-1893-01 Препарат Парацетамол субстанция. М., 2001. — 6 с.

92. Фармакопейная статья предприятия ФСП 42-0033-0353-00 Препарат Пенталгин-ICN таблетки. М., 2000. - 1 1 с.

93. Фармакопейная статья предприятия ФСП 42- 0079-0351-01 Препарат Парацетамол суппозитории ректальные. М., 2000. -8 с.

94. Чуешев, В.И. Промышленная технология лекарств: В 2 т. / В.И. Чуешев, Н.Е. Чернов, Л.Н. Хохлова Харьков: УкрФА, 1999. - Т. 2. - 704 с.

95. Шварц Г.Я., Сюбаев Р.Д. Фармакология и токсикология. -1982. - № 1 - С. 46-49

96. Шевченко, A.M. Обоснование выбора вспомогательных веществ для производства, шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида / A.M. Шевченко // Успехи современного естествознания 2003.-С. 68-72.

97. Шухнин, JI.H. Исследование физико-механических и технологических характеристик таблетируемых лекарственных порошков: Автореф. дис. . канд. фармац. наук / JI.H. Шухнин. -Харьков, 1973. 19 с.

98. Эпштейн, Н.А. Исследование взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ в твердых формах. Одновременный дифференциальный и термогравиметрический анализ / Н.А. Эпштейн // Хим.-фармац. журн. 1994. -№8. - С.52-59.

99. Эпштейн, Н.А. Тест фармацевтической совместимости лекарственных и вспомогательных веществ заданного состава / Н.А. Эпштейн // Хим.-фармац. журн. 1995. - № 5. - С. 51-53.

100. Ahleck, C. Moisture adsorption and tabulating. Part 2. Effcct on tensile strength and air permeability of the relative humidity during storage of tablets of 3 crystalline materials / Ahleck C., Alderborn G. // Int. J. Pharm.-1989.-Vol.56. P. 143-150.

101. Allen, M.P., Tildesley, D.J. Computer Simulation of Liquids.-Clarendon Press: Oxford, 1987.- Ch.9.- P.261.

102. Anglada, J.M., Bofill, J.M. A Reduced-Restricted-Quasi-Newton-Raphson Method for Locating and Optimizing Energy Crossing Points Between Two Potential Energy Surfaces // J. Сотр. Chem.-1997.- Vol.18.- P.992-1003.

103. Aulton, M.E. Pharmaceutics. The science of dosage form design / ed. M.E. Aulton. Churchill Livingstone, 2002. - 679 p.

104. Colleen, R. The influence of varying precompaction and main compaction profile parameters on the mechanical strength of compacts / Colleen R., Celik M. // Pharm Dev and Technol. 2001. - Vol.5,№4.- P.495-505.

105. Dawoodhai, Sh. The effect of moisture on powder flow and on compaction and physical stability of tablets / Dawoodhai Sh., Rhodes Cr. // Drag Dev. and Ind. Pharm. 1989. - Vol.15, №10. - P. 1577-1600.

106. Effect of granule strength on compressed tablet strength / Horisawa Eijiro, Ko-mura Akio, Danjo Kazumi, Otsuka Akinobu // Chem. and Pharm. Bull. 1995. -Vol.43, № 12. - P. 2261-2263.

107. Effect of propyphenazone on drag biotransformation in the liver. A comparison with phenylbutazone using the aminopyrine breath test / Reinicke C, Clemens M., Steiner A., Stiller K.I // Z Gesamte Inn Med. -1988. Vol. 43, № - P. 80-83.

108. Berkert, U., Allinger, N.L. Molecular Mechanics.- American Chemical Society Monograph 177, Washington, D.C., 1982.

109. Dewar, M.J.S., Zoebisch, E.G., Stewart, J.J.P. AMI: A new general purpose quantum mechanical molecular model // J.Am.Chem.Soc.- 1985.- Vol.107.- P.3902-3909.

110. Formulation and development of tablets based on Ludipress and scale-up from laboratory to production scale / Heinz R, Wolf H, Schuchmann H, End L, Kolter K. // Drug. Dev. Ind. Pharm.- 2000. Vol.26,№5. -P. 513-521.

111. Huzinaga, S.; Andzelm, J.; Klobukowsi, M.; Radzio-Andzelm, E.; Sakai, Y.; Tatewaki, H. "Gaussian Basis Sets for Molecular Calculations", Elsevier, Amsterdam, 1984.

112. Ibrahim, Y.K. Comparative microbial contamination levels in wet granulation and direct compression methods of tablet production / Ibrahim Y.K., Omrinova P.F. // Pharm. Acta. Helv. -1991. Vol. 66, № 11,- P.298-301.

113. Koch-Weser J. Drag Therapy. Acetaminophen / Koch-Weser J. // New Engl. J . Med. 1976. - Vol. 295, №23 - P. 1297 - 1300.

114. Kolter, K. Structure and dry binding activity of different polymers, including Kollidon VA 64 / Kolter K., Flick D. // Drug Dev. Ind. Pharm. 2000. - Vol.26,№ ll.-P.l 159-1 165.

115. Liotard, D.A., Hawkins, G.D., Lynch, G.C., Cramer, C.J., Truhlar, D.G. Improved Methods for Semiempirical Solvation Models // J.Comput.Chem.- 1995.- Vol.16.- P.422-431.

116. Miertus, S., Scrocco, E., Tomasi J. Electrostatic interaction of a solute with a continuum. A direct utilization of ab-initio molecular potentials for the prevision of solvent effects // Chem.Phys.-1981.- Vol.55.- P.1 17-129.

117. Monetghini, M. Formulation and evaluation of vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer microspheres with carbomazepine / M. Monetghini // Pharm. Dev. Technol. 2000. -Vol.5,№ 3. - P.347-353.

118. Orozco, M., Bachs, M., Luque, F.J. Development of Optimized MST/SCRF Methods for Semiempirical Calculations. The MNDO and PM3 Hamiltonians // J.Comp.Chem.- 1995,- №16.- P.563-585.

119. Optimization of the granulation process for designing tablets / Y. Miyamoto, A. Ryu, S. Sugawara, M. Miyajima // Chem Pharm Bull. 1998. - Vol.46,№ 9. -P. 1432-1437.

120. Pharmaceutics. The science of dosage form design / Ed. by M.E. Aulton. -Churchill Livingstone, 2002. -679 p.

121. Pistos C., Stewart J. T. Assay for the simultaneous determination of acetaminophen-caffeine—butalbital in human serum using a monolithic column // J. Pharm. Biomed. Anal. 2004. V. 36. N. 4. P. 737 741.

122. Rawlins, M.D. Pharmacokinetics of Paracetamol (acetaminophen) after intravenous and oral administration / Rawlins M.D., Henderson D.B., Hijab A.R. // Europ. J. Clin. Pharmacol. 1977. -Vol. 1 1, - P. 283-286.

123. Rzepa, H.S., Yi M.Y., Karelson, M.M., Zerner, M.C. Geometry Optimisation at the Semiempirical Self-consistent-reaction-field Level 1 using the AMPAC and MOPAC programs // J. Chem. Soc. Perkin Trans.- 1991,- №2,- P.635.

124. Yu K., Balogh M. A protocol for high-throughput drug mixture quantitation: fast LC-MS or flow injection analysis—MS? // LCGC North America. 2001.V. 19.N. 1. P. 60 72.

125. Wehr T. Fast LC for high-throughput LC-MS // LCGC North America. 2002. V. 20. N. 1. P. 40 47.

126. Weon, K.Y. Optimization study on the formulation of roxithromycin dispersible tablet using experimental design / KY Weon., S.H. Lee Seo // Arch. Pharm. Res. 2000. - Vol.23, № 5. - P.507-512.