Анализ однокомпонентных и многокомпонентных препаратов, содержащих анальгин и дротаверина гидрохлорид тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Манаева, Светлана Алексеевна

• Манаева, Светлана Алексеевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Манаева, Светлана Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ.стр.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Анальгин и методы анализа его препаратов.

1.1.1 Структура и свойства анальгина.

1.1.2 Методы анализа анальгина.

1.2 Дротаверина гидрохлорид и методы анализа его препаратов.

1.2.1 Структура и свойства дротаверина гидрохлорида.

1.2.2 Методы анализа дротаверина гидрохлорида.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА Н ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ РЕАКТИВЫ И ПРИБОРЫ.

ГЛАВА III УСТАНОВЛЕНИЕ ПОДЛИННОСТИ АНАЛЬГИНА И ДРОТАВЕРИНА ГИДРОХЛОРИДА. ДРУГИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА СУБСТАНЦИИ.

3.1 Идентификация анальгина и дротаверина гидрохлорида.

3.1.1 Спектральные методы анализа.

3.1.2 Качественные реакции.

3.2 Другие показатели качества субстанций.

3.2.1 Растворимость.

3.2.2 «Прозрачность раствора» и «Цветность раствора».

3.2.3 Температура плавления дротаверина гидрохлорида.

ГЛАВА IV КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ АНАЛЬГИНА И

ДРОТАВЕРИНА ГИДРОХЛОРИДА.

4.1 Количественное определение анальгина в субстанциях и однокомпонентных таблетированных лекарственных формах.

4.1.1 Титриметрические методы анализа.

4.1.2 Спектрофотометрическое определение анальгина в однокомпонентных таблетках.

4.1.3 Использование метода ВЭЖХ для количественного определения анальгина в таблетках.

4.1.4 Количественное определение анальгина в комбинированном препарате «СПАЛГИН форте».

4.2 Дротаверина гидрохлорид.

4.2.1 Титриметрическое определение содержания дротаверина гидрохлорида.

4.2.2 Спектрофотометрическое и хроматографическое определение содержания дротаверина гидрохлорида в однокомпонентных таблетках.

4.2.3 Определение дротаверина гидрохлорида в препарате «СПАЛГИН форте».

ГЛАВА V ПОСТОРОННИЕ ПРИМЕСИ АНАЛЬГИНА И ДРОТАВЕРИНА ГИДРОХЛОРИДА.

5.1 Определение посторонних примесей в субстанции и однокомпонентных таблетках анальгина.

5.1.1 Метод ТСХ.

5.1.2 Метод ВЭЖХ.

5.2 Дротаверина гидрохлорид.

5.2.1 Анализ методом ТСХ.

5.2.2 Метод ВЭЖХ.

5.3 Определение посторонних примесей в комбинированном препарате «СПАЛГИН форте».

ГЛАВА VI КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ФЕНПИВЕРИНИЯ БРОМИДА В КОМБИНИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТАХ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ однокомпонентных и многокомпонентных препаратов, содержащих анальгин и дротаверина гидрохлорид»

Снятие болевых и спастических симптомов - проблема, с которой периодически сталкивается каждый человек. Для ее решения существует множество лекарственных средств, содержащих в своем составе такие вещества, как парацетамол, анальгин, папаверина и дротаверина гидрохлориды, пигофенона гидрохлорид, фенпивериния бромид, кеторолак, ибупрофен и др.

Препараты, содержащие анальгин и дротаверина гидрохлорид (используемые как отдельно, так и в различных комбинациях), являются на данный момент одними из самых популярных и широко представлены на рынке. В РФ зарегистрировано порядка 225 препаратов дротаверина гидрохлорида и 340 препаратов анальгина различных торговых наименований, отечественного и зарубежного производства [1]. По данным некоторых аптечных сетей, ежегодно около 10% покупок приходится именно на лекарственные формы, содержащие изучаемые вещества.

Анализ существующей нормативной документации показал, что методики контроля качества препаратов анальгина и дротаверина гидрохлорида различаются между собой в большей или меньшей степени (особенно значимые отличия выявлены в методиках определения содержания посторонних примесей в готовых формах). Кроме того, различаются и требования к качеству соответствующих препаратов по ряду показателей.

Все вышеперечисленное указывает на необходимость гармонизации требований, оптимизации и унификации имеющихся аналитических методик.

Отечественные производители разрабатывают и осваивают выпуск оригинальных комбинированных препаратов, содержащих анальгин и дротаверина гидрохлорид, в связи с чем возникает необходимость разработки методик контроля качества подобной продукции. Однако, методики анализа, применяемые для контроля субстанций и однокомпонентных препаратов анальгина и дротаверина гидрохлорида, не всегда могут столь же успешно использоваться для комбинированных препаратов, поскольку существует значительное взаимное влияние компонентов друг на друга. По этой причине возникла необходимость доработки и модификации существующих методик с целью устранения или минимизации отмеченного взаимного влияния, чтобы с их помощью было возможно оценить качество комбинированных препаратов, содержащих анальгин и дротаверина гидрохлорид.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы диссертации. Оптимизация методик и гармонизация требований к качеству препаратов является общей тенденцией в современном фармацевтическом анализе. В связи с этим, а также необходимостью подготовки монографий для ГФ XII издания, оптимизация и унификация нормативных документов, в частности, на субстанции и однокомпонентные таблетированные лекарственные формы анальгина и дротаверина гидрохлорида - актуальная на данный момент проблема.

Необходимость разработки методик контроля качества комбинированного препарата «СПАЛГИН форте» продиктована самим фактом появления подобного препарата на рынке, и поэтому является также актуальной.

Связь работы с научными программами, темами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института стандартизации и контроля лекарственных средств по теме «Разработка и пересмотр нормативных документов для контроля качества, стандартизации и выпуска лекарственных средств из группы органических и неорганических соединений».

Цели и задачи исследования. Целью настоящего исследования является оптимизация условий анализа субстанций и однокомпонентных таблетированных лекарственных форм анальгина и дротаверина гидрохлорида, а также разработка методик контроля качества комбинированного препарата «СПАЛГИН форте» таблетки, позволяющих объективно оценить его по показателям, рекомендуемым для данной формы.

По результатам проведенных исследований подготовить соответствующую нормативную документацию.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

- изучение данных литературы и действующей нормативной документации на препараты, содержащие анальгин и дротаверина гидрохлорид;

- экспериментальное сравнение аналитических методик и выбор оптимальных для осуществления контроля качества препаратов по различным показателям;

- разработка аналитических методик для комбинированного препарата «СПАЛГИН форте» таблетки, покрытые оболочкой.

Объекты исследования. Субстанции и однокомпонентные таблетированные лекарственные формы анальгина и дротаверина гидрохлорида, комбинированные препараты «СПАЛГИН форте» и «СПАЛГИН плюс».

Методология и методы проведения исследования. Методы исследования - спектроскопические (спектрофотометрия, экстракционная фотометрия, ИК-спектроскопия), титриметрические (йодометрия, неводное титрование), хроматографические (ВЭЖХ и ТСХ).

Научная новизна и значимость полученных результатов. На основе сравнительного изучения известных методик анализа субстанций и однокомпонентных таблетированных лекарственных форм анальгина и дротаверина гидрохлорида выбраны унифицированные условия контроля их качества, уточнены нормы для ряда показателей качества;

- проведен сравнительный анализ известных методик количественного определения анальгина и дротаверина гидрохлорида в субстанциях и однокомпонентных таблетированных лекарственных формах с привлечением процедуры валидации;

- выделена и охарактеризована основная примесь анальгина - 4-метиламиноантипирин - с целью использования в дальнейшем в качестве метчика при анализе чистоты препаратов анальгина хроматографическими методами;

- выбраны условия идентификации анальгина и дротаверина гидрохлорида при их совместном присутствии в препарате с использованием спектров поглощения в ультрафиолетовой и видимой области, а также цветных реакций;

- выбраны условия количественного определения анальгина и дротаверина гидрохлорида в комбинированном препарате «СПАЛГИН форте»;

- выбраны условия и разработана методика одновременного определения примесей анальгина и дротаверина гидрохлорида методом ТСХ в препарате «СПАЛГИН форте» таблетки, покрытые оболочкой.

Практическая значимость полученных результатов. На основании результатов проведенных исследований разработаны: фармакопейные статьи на субстанции анальгина и дротаверина гидрохлорида, которые включены в ГФ XII издания; проекты фармакопейных статей на таблетки анальгина и дротаверина гидрохлорида. Разработана и утверждена фармакопейная статья предприятия на новый отечественный комбинированный препарат «СПАЛГИН форте» таблетки, покрытые оболочкой.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Результаты исследований по выбору методик подтверждения подлинности анальгина и дротаверина гидрохлорида в субстанциях, однокомпонентных таблетированных препаратах, а также препаратах, содержащих оба эти вещества.

2. Результаты исследований по сравнению и выбору методик количественного определения анальгина и дротаверина гидрохлорида в субстанциях, однокомпонентных таблетированных лекарственных формах, а также разработке методик определения их содержания в комбинированном препарате «СПАЛГИН форте» таблетки, покрытые оболочкой.

3. Результаты исследований по выбору условий определения посторонних примесей в субстанциях анальгина и дротаверина гидрохлорида, их однокомпонентных таблетированных лекарственных формах и разработке методики одновременного определения примесей изучаемых лекарственных веществ в комбинированном препарате «СПАЛГИН форте».

4. Результаты исследований по изучению возможности экстракционно-фотометрического определения содержания фенпивериния бромида в модельной смеси, содержащей также анальгин и дротаверина гидрохлорид, с последующей апробацией методики на образцах разрабатываемого препарата аналогичного состава без использования при определении ядовитого вещества (калия цианида).

Апробация результатов диссертации. Материалы диссертации представлены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), на конференции ИКЛС ФГУ «НЦ ЭСМП», посвященной памяти Чичиро В.Е. (Москва, 2006 г.), на заседании Секции №2 Ученого совета ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора (Москва, 2008г).

Опубликованность результатов. По теме диссертации опубликована 1 статья в научном журнале, 3 статьи в сборниках научных работ, 6 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, общей характеристики работы, обзора литературы, пяти глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка использованной литературы и приложений. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 20 рисунков и 34 таблицы. Список использованных литературных источников включает 127 наименований, 78 из которых - иностранные.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Манаева, Светлана Алексеевна

ВЫВОДЫ

1. Проведены изучение источников литературы, посвященных объектам исследования, и систематизация данных действующих нормативных документов, касающихся методов анализа препаратов анальгина и дротаверина гидрохлорида (субстанций и лекарственных форм).

2. Гармонизированы требования к качеству субстанций и однокомпонентных таблетированных лекарственных форм анальгина и дротаверина гидрохлорида по показателям, в нормировании которых были отмечены разночтения (прозрачность раствора анальгина, цветность растворов, растворимость субстанций, температура плавления дротаверина гидрохлорида и др.).

3. Предложены унифицированные методики подтверждения подлинности анальгина в субстанциях и однокомпонентных таблетках.

4. С помощью процедуры валидации обосновано использование унифицированной методики йодометрического определения содержания анальгина в субстанции и однокомпонентных таблетированных лекарственных формах.

5. Предложены унифицированные методики определения посторонних примесей в субстанциях и однокомпонентных таблетках анальгина и дротаверина гидрохлорида.

6. Предложена методика получения в лабораторных условиях 4-метиламиноантипирина (основной примеси анальгина) с целью дальнейшего использования в качестве вещества-свидетеля.

7. Разработаны методики контроля качества нового отечественного комбинированного препарата «СПАЛГИН форте» таблетки, покрытые оболочкой, с учетом особенностей и взаимного влияния его компонентов.

8. Разработана методика определения фенпивериния бромида в смеси с анальгином и дротаверина гидрохлоридом методом экстракционной фотометрии без использования ядовитых веществ.

По результатам проведенных исследований были составлены проекты ФС на субстанции анальгина и дротаверина гидрохлорида (включены в ГФ XII издания), таблетки дротаверина гидрохлорида и анальгина, а также составлена и утверждена фармакопейная статья предприятия на препарат «СПАЛГИН форте» таблетки, покрытые оболочкой.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Манаева, Светлана Алексеевна, 2008 год

1. Государственный реестр лекарственных средств

2. Государственная фармакопея СССР, XI изд., Москва, 1998

3. Фармацевтическая химия, под ред. А.П. Арзамасцева М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005 - 635 с.

4. Арстамян Ж. М. Экстракционно-фотометрическое определение анальгина сафранином Т //Химический журнал Армении. 2004 - 57, № 4 -С. 53-56

5. Арстамян Ж. М., Мкртчян М. А. Экстракционно-фотометрическое определение анальгина кристаллическим фиолетовым в лекарственных препаратах // Химический журнал Армении 2006 - 59, № 1 - С. 64-67

6. Беликов В.Г., Фармацевтическая химия М.: Высшая школа, 1985 —768 с.

7. Березский Л.Ф. Йодометрическое определение анальгина// Фармация 1968 - 17, №1 - С.72-73

8. Боев С.С., Селивоненко В.Г., Ковалева О.В. Проведение фармацевтических тестов с нитроглицерином, анаприлином, коринфаром и но-шпой у пациентов со стабильной стенокардией //Лж. Справа-2000- №1 -С.28-30

9. Воскобойникова И.В., Колхир В.К., Минеева М.Ф., Лескова Т.Е., Сокольская Т.А., Сакович Г.С. «Тетралгин» комплексный препарат аналгезирующего и жаропонижающего действия// Фармация - 2006 - №4 — С. 43-45

10. Георгиевский В.П., Дзюба Н.П. Количественное определение анальгина с помощью титрования в неводных растворах // Фармацевтический журнал 1962 - 17, №4 - С. 17-20

11. Голубицкий Г. Б., Коспарной А. В., Будко Е. В., Иванов В. М., Басова Е. М. Разложение анальгина в водно-ацетонитрильных растворах // Журнал аналитической химии 2006 - 61, № 10 - С. 1081-1085

12. Голубицкий Г. Б., Будко Е. В., Иванов В. М. Количественный анализ таблеток "ПЕНТАЛГИН Н" методами градиентной и изократической высокоэффективной жидкостной хроматографии // Журнал аналитической химии 2006 - 61, № 1 - С. 74-79

13. Голубицкий Г.Б., Будко Е.В., Басова Е.М., Костарной А.В., Иванов

14. B.М. Удерживание анальгина и анестезина на сорбентах разной полярности. Анализ таблеток «БЕЛЛАЛГИН» методом высокоэффективной жидкостной хроматографии // Журнал аналитической химии 2007 - 62,№ 2 - С. 170-174

15. Голубицкий Г. Б., Будко Е. В., Иванов В. М. Количественный анализ таблеток "Пенталгин ICN" методами градиентной и изократической высокоэффективной жидкостной хроматографии // Журнал аналитической химии 2005 - 60, № 10 - С. 1080-1086

16. Голубицкий Г. Б., Будко Е. В., Иванов В. М. Удерживание компонентов таблеток "Пенталгин Н" в ВЭЖХ на сорбенте с привитыми нитрильными группами // Журнал аналитической химии -2005 60, № 12 —1. C. 1267-1272

17. Граник В.Г. Основы медицинской химии, М.: Вузовская книга, 2001 -С. 182-183, 384с.

18. Гриценко С.В., Щедрина Л.Е., Брутко Л.И. Спектрофотометрическое определение амидопирина и анальгина в таблетках // Фармация 1975 - 24, №2 - С. 77-79

19. Жилинская И.Н., Ашмарин И.П., Киселев О.И. Ингибирующий эффект но-шпы на воспроизводство вирусов парагриппа // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1999 - 127, № 3 - С.334-335

20. Занин В.В., Смирнов Е.В., Папикян Н.Н., Пономарев В.Д. Спектрофотометрическое определение 4-аминоантипирина в форме комплексов галида меди // Фармация 1979 - 28, №6 — С.33-37

21. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография, Пер. с англ. А.Ю. Кошевника, под ред. В.Г. Березкина, М.: Мир 1981 - т. 1,2

22. Кулешова М.И. Пособие по качественному анализу лекарств, М.: -1980- С. 110-117,152-159

23. Лобанов В.И. Быстрый количественный анализ смеси пирамидон-анальгин // Фармацевтический журнал 1962 - 17,№5 - С.26-27

24. Макаренко Т.Ф., Воронова Н.В. Использование инфракрасной спектрофотометрии для определения но-шпы в трупном материале //Судебно-медицинская экспертиза 1984 - 27, № 2 - С.53-54

25. Машковский М.Д. Лекарственные средства, Харьков: Торосинг1997- т.1-с.161, 431

26. МелентьеваГ.А., Антонова Л.А. Фармацевтическая химия, М.: «Медицина» 1993 - 574 с.

27. ПерельманЯ.М. Анализ лекарственных форм, Л.: 1961 - С. 274291, 340-345

28. Рапопорт Л.И., Шварцбурд М.М. Качественное и количественное определение анальгина // Аптечное дело 1954 -3, №5 -С.47-53

29. Савельева Г.И., Кудимов Г.И., Туева Н.М. К количественному определению анальгина // Фармация 1968 - 17, № 2 - С.70-77

30. Свинчук B.C. Идентификация и фотоэлектроколорометрическое определение анальгина // Фармацевтический журнал 1971 - 26, № 6 - С. 1922

31. Степанюк А.Г., Степанюк Н.Г., Столярчук А.А, Степанюк Г.И., Чернобровый В.Н. Характеристика анальгезирующего действия нитросорбида и но-пшы // Экспериментальная клиническая фармакология1998-61. jY» 4-С. 17-19.

32. Соколова В., Коковин Л. Обзор рынка ненаркотических анальгетиков //Российские аптеки -2004. № 1-2. - С. 18-21.

33. Стронова Л.А., Боковикова Т.Н., Манаева С.А., Гадасина

34. Супрун П.П. Количественное определение амидопирина и анальгина с помощью хлорида йода // Фармацевтический журнал — 1970 25, № 4 — С.24-29.

35. Ураков А.Л., Баранов А.Г. Биохимические основы спазмолитического действия производных изохинолина и фенотиазина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины — 1983 96, № 12 -С.58-60.

36. Харитонов С.В. Мембранные дротаверинселективные электроды на основе производных тетрафенилбората: электрохимические, сорбционные, транспортные свойства и аналитическое применение //

37. Журнал аналитической химии 2006 - 61, № 9 - С. 975-979.

38. Шаршунова М.5 Шварц В., Михалец Ч. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии, М.: Мир 1980 - т. 1 и т.2.

39. Штейнгарт М.В., Новицкая С.А., ОсиповаИ.Д. Физико-химическое изучение комбинации амидопирин-анальгин // Фармация 1969 - 18, № 3 — С.36-40.

40. Эль-Саед М.А. Экстракционно-фотометрическое определение анальгина в дозированных формах // Фармация 1972 - 21, № 6 - С.50-53.

41. Яременко Е.Ф., Саломатин Е.М. Определение фурациллина и но-шпы при судебном химическом исследовании трупного материала // Судебно-медицинская экспертиза 1996 - 39, № 3 - С.44-45.

42. British Pharmacopoeia, 2008

43. European Pharmacopoeia 2005 - 5 - ed.

44. ICH Harmonised Tripartite Guidline Validation of analytical procedures: Text and methodology 1996-2005

45. Abdellatef HE, Ayad MM, Soliman SM, Youssef NF Spectrophotometric and spectrodensitometric determination of paracetamol and drotaverine HC1 in combination. // Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. — 2007 66, № 4-5 - P. 1147-51

46. Abounassif MA, Gad-Kariem EA, Wahbi AM. High performance liquid chromatographic determinations of khellin, phenobarbitone and dipyrone combination in tablets // Farmaco. 1990 - 45, № 4 - P.465-72.

47. Aburjai T, Amro BI, Aiedeh K, Abuiijeie M, al-Khalil S. Second derivative ultraviolet spectrophotometry and HPTLC for the simultaneous determination of vitamin С and dipyrone. // Pharmazie.- 2000 55, № 10 -P.751-4.

48. Agundez JA, Martinez C, Martin R, Benitez J. Determination of aminopyrine, dipyrone and its metabolites in urine by high-performance liquid chromatography. // Ther Drug Monit. 1994 - 16, №3 - P316-22.

49. Albuquerque JS, Silva VL, Lima F, Araujo AN, Montenegro MC. Determination of dipyrone in pharmaceutical products by flow injection analysis with potentiometric detection. // Anal Sci. 2003 - 19 № 5 - P.691-4.

50. Amin AS, El-Sheikh R, Zahran F, Gouda AA. Spectrophotometry determination of pipazethate HC1, dextromethorphan HBr and drotaverine HC1 in their pharmaceutical preparations. // Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. -2007 67, № 3-4 - P. 1088-93.

51. ArandaM, Morlock G. Simultaneous determination of caffeine, ergotamine, and metamizol in solid pharmaceutical formulation by HPTLC-UV-FLD with mass confirmation by online HPTLC-ESI-MS. // J Chromatogr Sci. -2007- 45, № 5 -P.251-5.

52. Asmardi G, Jamali F. High-performance liquid chromatography of dipyrone and its active metabolite in biological fluids. // J Chromatogr. 1983 -14, 277 - P. 183-9.

53. Ayad MM, Youssef NF, Abdellatif HE, Soliman SM. A comparative study on various spectrometries with thin layer chromatography for simultaneous analysis of drotaverine and nifuroxazide in capsules. // Chem Pharm Bull (Tokyo). 2006-54, №6-P.807-13.

54. Bolaji OO, Onyeji CO, Ogungbamila FO, Ogunbona FA, Ogunlana EO. High-performance liquid chromatographic method for the determination of drotaverine in human plasma and urine. // J Chromatogr. 1993 - 8, 622, № 1 -P.93-7.

55. Bocskei Z, Simon K, Friesz A, Menyhard D, Tuza T, Hermecz I. Pseudopolymorphism of NO-SPA, 1 -(3,4-diethoxy-benzyl)-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-isoquinoli ne hydrochloride // Acta Pharm Hung. 1999 - 69, № 1 — P.24-9.

56. Brune K. New pharmacological and epidemiological data in analgesics research, Basel; Boston : Birkhauser 1990. - 47 p. : ill

57. Brune К. Dipyrone : recent investigations on its mode of action, pharmacokinetics, and clinical use, Basel; Boston : Birkhauser Verlag -1992 52 p. : ill.

58. Carretero I, Vadillo JM, Laserna JJ. Determination of antipyrine metabolites in human plasma by solid-phase extraction and micellar liquid chromatography. // Analyst. 1995 - 120, № 6 - P. 1729-32.

59. Chen Y, Han FM, Yuan ZB. Separation of five antipyretic analgesics by micellar electrokinetic capillary chromatography. // Yao Xue Xue Bao. 1996 -31, № 8 — P.637-40.

60. Cruz P, Garutti I, Diaz S, Fernandez-Quero L. Metamizol versus propacetamol: comparative study of the hemodynamic and antipyretic effects in critically ill patients // Rev Esp Anestesiol Reanim. 2002 - 49, № 8 - P.391-6.

61. Cui JB, Xi NZ, Jiang XG. Studies on HPLC method for determination of 4-methylaminoantipyrine and relative bioavailabilities of analgin nasal drops in human volunteers // Yao Xue Xue Bao. 1997 - 32, № 1 - P.65-8.

62. Damm D. Simultaneous determination of the main metabolites of dipyrone by high-pressure liquid chromatography. // Arzneimittelforschung. -1989-39, № 11 P. 1415-7.

63. Debski R, Niemiec T, Mazurek M, Debska M. Comparative efficacy and tolerability of drotaverine 80 mg and ibuprofen 400 mg in patients with primary dysmenorrhea // Ginekol Pol. 2007 - 78, № 12 -P.:933-8.

64. Diab AH. Colorimetric assay of noramidopyrine methanesulfonate sodium in formulations and in blood and urine samples. // Pharmazie. 1977 - 32, № 4 - P.226-7.

65. Diab AM, Awad NS. Colorimetric-thin-layer-chromatographic estimation of noramidopyrine methansulfonate sodium in dosage forms. //Pharmazie. 1975 - 30, № 11 - P.745-6.

66. Din9 E, Baleanu D, Onur F. Spectrophotometric multicomponent analysis of a mixture of metamizol, acetaminophen and caffeine in pharmaceuticalformulations by two chemometric techniques. I IJ Pharm Biomed Anal. 2001 -26, № 5-6 - P.949-57.

67. Dine E., Onur F. Application of a new spectrophotometric method for the analysis of a ternary mixture containing metamizol, paracetamol and caffeine in tablets // Anal.Chim.Acta 1998 - 359 - P. 93-106

68. Duarte Souza JF, Lajolo PP, Pinczowski H, del Giglio A. Adjunct dipyrone in association with oral morphine for cancer-related pain: the sooner the better. // Support Care Cancer. 2007 - 15, № 11 - P. 1319-23.

69. Dyderski S, Grzeskowiak E, Drobnik L, Szalek E, Balcerkiewicz M, Dubai V. Bioavailability study of drotaverine from capsule and tablet preparations in healthy volunteers. // Arzneimittelforschung. 2004 - 54, № 5 - P.298-302.

70. El-Fatatry HM. Application of PMR spectrometry in pharmaceutical analysis. // Pharmazie. 1983 - 38, № 4 - P.227-8.

71. Ergiin H, Frattarelli DA, Aranda JV. Characterization of the role of physicochemical factors on the hydrolysis of dipyrone. // J Pharm Biomed Anal. -2004 28; 35, № 3 - P.479-87.

72. Fabre H, Eddine NH, Bressolle F, Mandrou B. Stability indicating assay for dipyrone. Part I. Separation and quantitative determination of dipyrone and its degradation products by thin-layer chromatography. //Analyst. 1982 - 107, 1270 -P.61-6.

73. Fendrich Z. Metamizol~a new effective analgesic with a long history. Overview of its pharmacology and clinical use // Cas Lek Cesk. 2000 - 19; 139, № 14 -P.440-4.

74. Gachon M, Maire G, Eloy F. Analysis of a mixture of sodium noradmidopyrine methanesulfonate and sodium metabisulfite // Ann Pharm Fr. -1974- 32, № 12 P.697-700.

75. Girgis EH. Ion-pair reversed-phase liquid chromatographic identification and quantitation of papaverine congeners. // J Pharm Sci. 1993 - 82, № 5 — P.503-5.

76. Gomez MJ, Sirtori C, Mezcua M, Fernandez-Alba AR, Aguera A. Photodegradation study of three dipyrone metabolites in various water systems: Identification and toxicity of their photodegradation products. // Water Res. 2008- 42, № 10-11 — P.2698-706.

77. Grundmann U, Wornle C, Biedler A, Kreuer S, Wrobel M, Wilhelm W. The efficacy of the non-opioid analgesics parecoxib, paracetamol andmetamizol for postoperative pain relief after lumbar microdiscectomy. // Anesth Analg. 2006 - 103, № 1 -P.217-22

78. Gulmez SE, Celik G, Misirligil Z, Tulunay FC. Dipyrone improves small airway function in asthmatic patients with moderate obstruction. // J Investig Allergol Clin Immunol. 2007 - 17, № 4 -P.242-8.

79. Gupta B, Nellore V, Mittal S. Drotaverine hydrochloride versus hyoscine-N-butylbromide in augmentation of labor. // Int J Gynaecol Obstet. -2008 100, №3-P.244-7.

80. Hohlfeld T, Zimmermann N, Weber AA, Jessen G, Weber H, Schror K, Holtje HD, Ebel R. Pyrazolinone analgesics prevent the antiplatelet effect of aspirin and preserve human platelet thromboxane synthesis. // J Thromb Haemost.- 2008 6, № 1 - P. 166-73.

81. Huang Y, Zhang C, Zhang X, Zhang Z. Chemiluminescence analysis of menadione sodium bisulfite and analgin in pharmaceutical preparations and biological fluids. // J Pharm Biomed Anal. 1999 - 21, № 4 - P.817-25.

82. Ibrahim H., Yousry I.M., Hazem AS.M. Potentiometric flow injection analysis of drotaverine hydrochloride in pharmaceutical preparations // Anal. Lett. -2005.-38, №1.-P. 111-132.

83. Kemal SO, Sahin S, Apan A. Comparison of tramadol, tramadol-metamizol and tramadol-lornoxicam administered by intravenous PCA in management of postoperative pain // Agri. 2007 - 19, № 4 - P.24-31.

84. Kubicek V., Kucova D., Cisarr P., Buresova V. Determination of Low Contents of Fenpiverine Bromide by Extraction Spectrophotometry // Microchimica Acta 2003 - 142, № 4 - P. 273-276

85. Lajosne S. Determination of the active ingredient content in Quarelin (Algopan) // Acta Pharm Hung. 1976 - 46, № 5-6 - P. 183-8.

86. Lalla Ж, Shah MU, Jain MB, Sharma AH. Modified high-performance liquid chromatographic method for analysis of drotaverine in human plasma. // J Pharm Biomed Anal. 1993 - 11, № 4-5 - P.385-8.

87. Lima JL, Oliveira Sa SM, Santos JL, Zagatto EA. Multi-pumping flow system for the spectrophotometric determination of dipyrone in pharmaceutical preparations. // J Pharm Biomed Anal. 2003 - 8; 32, № 4-5 - P. 1011-7.

88. Marcolino-Junior LH, Bergamini MF, Teixeira MF, Cavalheiro ET, Fatibello-Filho O. Flow injection amperometric determination of dipyrone in pharmaceutical formulations using a carbon paste electrode. // Farmaco. 2003 -58, № 10 -P.999-1004.

89. Matos RC, Angnes L, Araujo MC, Saldanha TC. Modified microelectrodes and multivariate calibration for flow injection amperometric simultaneous determination of ascorbic acid, dopamine, epinephrine and dipyrone. // Analyst. 2000 - 125, № 11 - P.2011-5.

90. Metwally FH. Simultaneous determination ofNifuroxazide and Drotaverine hydrochloride in pharmaceutical preparations by bivariate and multivariate spectral analysis. // Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. -2008 69, № 2 - P.343-9.

91. Metwally FH, Abdelkawy M, Naguib IA. Determination of nifuroxazide and drotaverine hydrochloride in pharmaceutical preparations by three independent analytical methods. IIJ AOAC Int. 2006 - 89, № 1 - P.78-87.

92. Mezei J, Kuttel S, Szentmiklosi P, Marton S, Racz I. A new method for high-performance liquid chromatographic determination of drotaverine in plasma. // J Pharm Sci. 1984 - 73, № Ю - P. 1489-91.

93. Montes A., Warner W., Puig M.M. Use of intravenous patient-controlled analgesia for the documentation of synergy between tramadol and metamizol // B.J.A 2000 - 85, № 2 - P. 217-223

94. NevanE., Feyyaz O., Spectrofolometric simultaneous determination if analgin and hyoscine N-butil bromide in sugar-coated tablets // Anal. Lett. 1996 - 29, № 3 - P.369-380

95. Penney L, Bergeron C, Wijewickreme A. Simultaneous determination of residues of dipyrone and its major metabolites in milk, bovine muscle, and porcine muscle by liquid chromatography/mass spectrometry. // J AOAC Int. -2005 88, № 2 - P.496-504.

96. Perez-Ruiz T, Martinez Lozano С, Tomas V. Flow-injection determination of Novalgin using amperometric detection at a glassy carbon electrode. // J Pharm Biomed Anal. 1994 - 12, № 9 - P. 1109-13.

97. Rawal N, Allvin R, Amilon A, Ohlsson T, Hallen J.Postoperative analgesia at home after ambulatory hand surgery: a controlled comparison of tramadol, metamizol, and paracetamol. // Anesth Analg. 2001 - 92, № 2 - P.347-51

98. Romics I, Molnar DL, Timberg G, Mrklic B, Jelakovic B, Koszegi G, Blasko G. The effect of drotaverine hydrochloride in acute colicky pain caused by renal and ureteric stones. // BJU Int. 2003 - 92, № 1 - P.92-6.

99. Sener M, Yilmazer C, Yilmaz I, Bozdogan N, Ozer C, Donmez A, Arslan G. Efficacy of lornoxicam for acute postoperative pain relief after septoplasty: a comparison with diclofenac, ketoprofen, and dipyrone. //J Clin Anesth. 2008 - 20, № 2 - P. 103-8.

100. Sistovaris N, Pola W, WolhoffH. Thin-layer chromatographic determination of major metamizole metabolites in serum and urine. //

101. J. Chromatogr. 1983 - 13; 274 - P.289-98.

102. Srivastava MK, Ahmad S, Singh D, Shukla 1С. Titrimetric determination of dipyrone and paracetamol with potassium hexacyanoferrate(III) in an acidic medium. // Analyst. 1985 - 110, № 6 - P.735-7.

103. Thiago R.L.S. Paixao, Renato Camargo Matos, Mauro Bertotti Diffusion layer titration of dipyrone in pharmaceuticals at a dual-band electrochemical cell // Talanta-2003 61 - P. 725-732

104. Vargay Z, Simon G, Winter M, Szuts T. Qualitative and quantitative determination of drotaverine metabolites in rat bile. // Eur J Drug Metab Pharmacokinet. -1980 5, № 2 - P.69-74.

105. Vassileva-Alexandrova P. Spectrophotometric determination of analgin with mono- and ditetrazolium salts. I. Determination of analgin with nitroblue tetrazolium (NBT) // Mikrochim Acta. 1976 - 3-4 Pt 2 - P.247-52.

106. Vassileva-Alexandrova PS, ShishmanovPS. Spectrophotometric determination of dipyrone with neotetrazolium chloride. // Anal Chem. -1975 47, №8-P. 1432-5.

107. Verma KK, Jain A, Patel N, Sanghi SK. Spectrophotometric determination of dipyrone, phenylbutazone and oxyphenbutazone by their hydrolysis and Schiff base formation with 4-dimethylaminobenzaldehyde. // Farmaco Prat. -1987 42№ 7-P. 185-92.

108. Weinert PL, Fernandes JR, Pezza L, Pezza HR. Flow-injection spectrophotometric determination of novalgin in pharmaceuticals using micellar medium. // Anal Sci. 2007 - 23, № 12 - P. 1383-9.

109. Weinmann W, Stoertzel M, Vogt S, Wendt J. Tune compounds for electrospray ionisation/in-source collision-induced dissociation with mass spectral library searching. // J Chromatogr A. 2001 - 10;926 № 1 - P. 199-209.

110. Yang FZ, Zhang C, Wang JN, Zhang XR. Selective quantitation of analgin by flow injection chemiluminescence method // Guang Pu Xue Yu Guang Pu Fen Xi. 2004 - 24, № 2 - P. 145-8.

111. Yilmaz HL, Alparslan N, Yildizdas D, Bayram I, Alhan E. Intramuscular Dipyrone versus Oral Ibuprofen or Nimesulide for Reduction of Fever in the Outpatient Setting. // Clin Drug Investig. 2003 - 23, № 8 - P.519-26.

112. Yoshioka S, Ogata H, Shibazaki T, Inoue T. Stability of sulpyrine. I. Reversible hydrolysis in alkaline solution. // Chem Pharm Bull (Tokyo). 1977 -25, № 3 -P.475-83.

113. Yoshioka S, Ogata H, Shibazaki T, Inoue T. Stability of sulpyrine. II. Hydrolysis in acid solution. // Chem Pharm Bull (Tokyo). 1977 - 25, № 3 -P.484-90.

114. Zhilinskaya IN, Konovalova N1, Kiselev OI, Ashmarin EP.No-Spa and Rimantadine are the novel complex preparations that inhibit effectively reproduction of the avian influenza viruses// Dokl Biol Sci. 2007 - 414 - C.249-250.