Анализ многокомпонентных лекарственных препаратов противовоспалительного, жаропонижающего и анальгезирующего действия. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Паньжин, Владимир Сергеевич

• Паньжин, Владимир Сергеевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Паньжин, Владимир Сергеевич

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Многокомпонентные лекарственные препараты противовоспалительного и анальгезирующего действия.

1.2. Контроль качества лекарственных средств.

1.3. Принципы подбора условий разделения хроматографическими методами.

1.3.1. Хроматография в тонких слоях сорбента.

1.3.2. Высокоэффективная жидкостная хроматография.

1.4. Применение хроматографических методов при анализе лекарственных средств.

1.5. Валидация методики анализа.

Глава 2. Объекты и методы исследования.

2.1.Объекты исследования.

2.2.Оборудование и методики.

Глава 3. Обнаружение и идентификация действующих веществ многокомпонентных лекарственных препаратов хроматографическими методами.

3.1. Разработка методик разделения смесей лекарственных веществ в тонких слоях сорбента.

3.2. Применение методик разделения в тонких слоях сорбента с целью контроля качества аналоговых лекарственных форм.

3.3. Применение ВЭЖХ для разделения действующих веществ многокомпонентных лекарственных препаратов.

Глава 4. Количественное определение действующих веществ многокомпонентных лекарственных препаратов.

4.1.Денситометрическое определение многокомпонентных лекарственных препаратов.

4.2. Количественное определение методом ВЭЖХ.

Глава 5. Обнаружение и количественное определение примесей в многокомпонентных лекарственных препаратах.

5.1. Изучение свойств примеси.

5.2. Методики определения продукта разложения анальгина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ многокомпонентных лекарственных препаратов противовоспалительного, жаропонижающего и анальгезирующего действия.»

В последние десятилетия в фармацевтической промышленности появилась и начала развиваться тенденция к производству многокомпонентных лекарственных препаратов. Это связано с современным подходом к осуществлению комбинированной фармакотерапии. При этом целесообразно использовать одну лекарственную форму, в состав которой входят несколько компонентов, зачастую обладающих синергичным фармакологическим эффектом. В настоящее время наиболее типичные композиции противовоспалительного и анальгезирующего действия включают парацетамол, кофеин, кодеин, пропифеназон. Для усиления эффективности и ослабления побочных эффектов дополнительно вводят витамины (аскорбиновую кислоту), противогистаминные и средства другой направленности.

К составу лекарственной формы нельзя относиться как к простой механической смеси вспомогательных и лекарственных веществ. Между компонентами возможны разнообразные физико-химические взаимодействия, влияющие на стабильность препарата при его производстве и хранении. Определить состав многокомпонентной смеси и особенно выявить присутствие примесей, пользуясь каким-либо одним методом обычно довольно трудно. Однако различные виды хроматографии позволяют легко и быстро провести качественный и количественный анализ лекарственных форм. Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) и хроматография в тонких слоях сорбента (ТСХ) активно применяются в России и за рубежом. Если ТСХ чаще используется для определения чистоты, в экспресс-анализе при скрининге фальсифицированных лекарственных препаратов, то ВЭЖХ является основным методом контроля качества продукции фармацевтических предприятий.

На предприятии «Фармстандарт-Лексредства» ведутся непрерывные исследования по разработке многокомпонентных лекарственных препаратов противовоспалительного и анальгезирующего действия. В частности в производстве находятся Пенталгин-ФС, Пенталгин-Н, Инфлюнорм, а Пентамакс, Пенталгин-Ультра и некоторые другие многокомпонентные препараты на стадии разработки. Проводится разработка Фармакопейных статей предприятия, в которые включаются валидированные хроматографические методики определения подлинности, примесей и количественного содержания действующих веществ.

Исходя из вышеизложенного, разработка хроматографических методик для целей стандартизации многокомпонентных лекарственных препаратов является актуальной задачей.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Совершенствование хроматографических методик анализа некоторых многокомпонентных лекарственных препаратов противовоспалительного и анальгезирующего действия для улучшения контроля качества выпускаемой продукции в условиях промышленного производства.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

-изучить химические и хроматографические свойства компонентов исследуемых лекарственных препаратов, а также их модельных смесей;

-изучить возможность разделения пятикомпонентных лекарственных препаратов близкого состава на тонких слоях сорбента, используя минимальный набор вариаций подвижных фаз;

-изучить возможность разделения пятикомпонентных лекарственных препаратов близкого состава методом обращено-фазовой хроматографии с использованием изократического и градиентного элюирования;

-изучить возможность практического применения разработанных методик для анализа многокомпонентных лекарственных препаратов;

-изучить свойства примесного продукта и разработать методики его контроля в исследуемых многокомпонентных лекарственных препаратах;

-исследовать возможность унификации методик контроля качества многокомпонентных лекарственных препаратов, содержащих изучаемые лекарственные вещества;

-разработать методики стандартизации многокомпонентных лекарственных препаратов противовоспалительного и анальгезирующего действия.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе продемонстрировано, что хроматографический анализ (ТСХ) многокомпонентных лекарственных препаратов близкого состава может быть одномоментно проведен с использованием двух подвижных фаз и двух способов обнаружения (цветореагент и УФ-облучение). Показано, что в предлагаемых условиях может быть проведено обнаружение продукта разложения анальгина.

Показано разделение действующих веществ многокомпонентных лекарственных препаратов с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ в изократическом и градиентом режимах. Разработаны одностадийные методики с использованием в качестве подвижной фазы фосфатного буферного раствора с ацето нитрил ом.

Разработаны новые методики экспресс-анализа изученных многокомпонентных лекарственных препаратов, в основе которых лежат современные физико-химические методы анализа ТСХ и ВЭЖХ.

Методами ТСХ, ВЭЖХ, РЖ- и УФ-спектроскопии установлена структура примесного продукта в многокомпонентных лекарственных препаратах, содержащих анальгин. Показано, что в изучаемых МЛП происходит накопление 4-метиламиноантипирипа. Установлены причинно-следственные связи между содержанием 4-метиламиноантипирина в анализируемом растворе и условиями пробоподготовки.

Применен кинетический подход к определению примеси 4-метиламиноантипирина в многокомпонентных лекарственных препаратах.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Разработаны новые универсальные с высоким уровнем селективности методики хроматографического анализа многокомпонентных лекарственных препаратов противовоспалительного и анальгезирующего действия. Данные методики повышают эффективность работы лабораторий по контролю качества за счет экспрессности и селективности анализа.

На основании проведенных исследований доказано накопление 4-метиламиноантипирина в изучаемых многокомпонентных лекарственных препаратах.

Предложены ТСХ и ВЭЖХ методики обнаружения и количественного определения 4-метилампноантипирина в многокомпонентных лекарственных препаратах с использованием кинетического подхода.

Разработанные методики анализа многокомпонентных лекарственных препаратов предложены к использованию для характеристики качественного состава и стабильности препаратов данной группы в условиях контрольно-аналитической лаборатории.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты проведенных исследований по одноэтапному разделению и обнаружению методом ТСХ анальгина и продукта его разложения 4-метиламиноантипирина, напроксена, парацетамола, кодеина, кофеина, фенобарбитала, пропифеназона в составе многокомпонентных лекарственных препаратов Пенталгин-Н, Седальгин Нео, Пенталгин-Плюс, Пиралгин, Тетралгин, Каффетин и др. внедрены в учебную и научную работу на кафедре фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета, кафедре фармацевтической химии и клинической фармации Воронежской государственной медицинской академии имени H.H. Бурденко, кафедре фармацевтической химии и фармакогнозии Белгородского государственного университета. Методики анализа многокомпонентных лекарственных препаратов Пенталгин-ФС и Пенталгин-Н методами ТСХ и ВЭЖХ внедрены и использованы в практической работе лаборатории физико-химических методов анализа отдела новых технологий предприятия ОАО «Ф армстанд арт- JI ексред ства».

Методика обнаружения и количественного определения компонентов лекарственного препарата Пенталгин-Н внесена в Изменение № 2 к ФСП 420550-7767-06 на таблетки Пенталгин-Н.

СВЯЗЬ ИССЛЕДОВАНИЙ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК

Диссертационная работа выполнена по плану научно-исследовательских работ кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета и соответствует проблеме «Фармация» межведомственного научного совета №36 РАМН. Номер государственной регистрации 01.2.007.03418.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

-результаты исследования хроматографической активности лекарственных веществ, входящих в состав многокомпонентных лекарственных препаратов противовоспалительного и анальгезирующего действия;

-методики анализа многокомпонентных лекарственных препаратов группы Пенталгин с использованием разделения действующих веществ в тонких слоях сорбента и методом обращенно-фазовой ВЭЖХ в условиях изократического и градиентного элюирования;

-результаты изучения структуры и условий накопления примесного продукта в многокомпонентных лекарственных препаратах, содержащих анальгин;

-методики определения 4-метиламиноантипирина в тонких слоях сорбента и методом обращенно-фазовой ВЭЖХ в условиях кинетического анализа.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения работы представлены и доложены на Втором международном форуме «АНАЛИТИКА И АНАЛИТИКИ» (Воронеж, 2008), на Международной научно-практической конференции «АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ХИМИЧЕСКОЙ НАУКИ, ПРАКТИКИ И ОБРАЗОВАНИЯ» (Курск, 2009), на научно-практической конференции «ФАРМАЦИЯ ИЗ ВЕКА В ВЕК» (Санкт-Петербург, 2008), Международной научно-практической конференции «СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ И ПУТИ ИХ РЕШЕНИЯ в науке, транспорте, производстве и образовании '2007» (Одесса: Черноморье, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «АГРАРНАЯ НАУКА - СЕЛЬСКОМУ ХОЗЯЙСТВУ» (Курск, 2009), Всероссийской научно-практической конференции посвященной 10-летию биотехнологического факультета Курского государственного медицинского университета (Курск, 2008), Юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «МОЛОДЕЖНАЯ НАУКА И СОВРЕМЕННОСТЬ» посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2005), 71, 72, 73, 74 научных конференциях КГМУ и сессиях Центрально-Черноземного научного центра РАМН «УНИВЕРСИТЕТСКАЯ НАУКА: ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ» (Курск, 2006, 2007, 2008, 2009), 71, 72, 73, 74 итоговых межвузовских конференциях студентов и молодых ученых «МОЛОДЕЖНАЯ НАУКА И СОВРЕМЕННОСТЬ» (Курск, 2006, 2007,2008, 2009).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 1 - в издании, рекомендованном ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных научных трудов.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 132 стр. машинописи, содержит 31 таблицу, 18 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, выводов, списка литературы, включающего 77 отечественных и 67 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Паньжин, Владимир Сергеевич

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Проведено исследование хроматографической активности в тонких слоях сорбента компонентов исследуемых лекарственных препаратов -пропифеназона, парацетамола, напроксена, кодеина фосфата, кофеина, фенобарбитала, анальгина - входящих в состав популярных (Пенталгин-ФС), и новых препаратов (Пенталгин-Н, Пенталгин-Ультра, Пентамакс, Инфлюноорм) производимых на предприятии ОАО «Фармстандарт-Лексредства». Для детекции исследуемых веществ в тонких слоях сорбента предложено использовать в качестве окрашивающего реагента реактив, состоящий из 3 частей ОД н. раствора соляной кислоты и 7 частей 0,1 н. раствора йода. Определяемый минимум при просмотре хроматограмм в УФ-свете (254 нм) и обработке окрашивающим реактивом для большинства лекарственных веществ составляет 1-5 мкг.

2. Предложены унифицированные условия разделения многокомпонентных смесей лекарственных веществ методом ТСХ. При исследовании смесей содержащих анальгин, кодеин, фенобарбитал, кофеин, пропифеназон (компоненты препаратов Пенталгин-ФС и Пенталгин-Ультра) оптимальной подвижной фазой признана система хлороформ: этанол: этилацетат (8: 1,5: 0,5). Разделение смесей содержащих напроксен проводили с применением подвижной фазы хлороформ: этанол: этилацетат: диэтиламин (8: 1,5: 0,5: 0,1). В качестве неподвижной фазы для анализа пятикомпонентных лекарственных препаратов оптимальным признано использование пластин с силикагелем на стеклянной основе (Silica gel 60 F254 50 HPTLC plates 20*10 cm (Merck)).

3. Разработанные методики применены для анализа препаратов Пенталгин-ФС, Пенталгин-Н, Пенталгин-Плюс, Седальгин Нео, Седал-М, Пиралгин, Тетралгин и др. Предложенные подвижные фазы обладают достаточной дискриминирующей способностью для анализа соединений с различными (барбитураты, парацетамол, кодеин) и близкими (анальгин и 4-метиламиноантипирин) свойствами. Последовательная обработка хроматограммы позволяет обнаруживать и идентифицировать компоненты. Действующие компоненты были детектированы в виде четких зон, а также обнаружена дополнительная зона, предположительно продукта разложения анальгина.

4. Разработаны одностадийные методики разделения многокомпонентных лекарственных препаратов с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ. Разделение проводилось в изократическом и градиентом режимах с использованием в качестве подвижной фазы фосфатного буферного раствора с ацетонитрилом.

5. Изучены свойства примеси, присутствующей в многокомпонентных лекарственных препаратах содержащих анальгин. Методами ТСХ, ВЭЖХ, УФ- и ИК-спектроскопии показано, что в данных многокомпонентных лекарственных препаратах происходит накопление 4-метиламиноантипирина, который является основным продуктом разложения анальгина в данных условиях.

6. Разработана и апробирована методика обнаружения примеси 4-метиламиноантипирина в многокомпонентных лекарственных препаратах методом ТСХ. Показана необходимость использования условий, обеспечивающих стабильность анальгина в растворах, а также разработка дифференциальных и кинетических методик.

7. Разработана и апробирована методика определения примеси 4-метиламиноантипирина в многокомпонентных лекарственных препаратах методом ВЭЖХ. Применен кинетический подход с расчетом содержания продукта разложения на момент растворения пробы. На примере анализа нескольких серий изучаемых лекарственных препаратов показано присутствие не более 0,5% примеси от содержания анальгина. В соответствии с нормативной документацией на анальгин и рекомендациями ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» в проекты Фармакопейных статей предприятия на лекарственные препараты Пенталгин-ФС и Пенталгин-Н были внесены ограничения по содержанию примеси 4-метиламиноантипирина - не более 0,5%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Паньжин, Владимир Сергеевич, 2009 год

1. Анализ лекарственного препарата, содержащего изониазид и пиридоксина гидрохлорид в виде гранул / Е.В. Компанцева, A.B. Халата, Л.П. Овчаренко и др. // Хим.-фарм. журн. - 2005. - Т. 39, №8. - С. 45-47.

2. Анализ лекарственных смесей / А. П. Арзамасцев, В. М. Печенников, Г. М. Родионова и др. М.: Компания Спутник +, 2000. - 275с.

3. Анализ лекарственных средств группы фторхинолонов с использованием метода ТСХ / В.Л. Дорофеев, A.A. Коновалов, В.Ю. Кочин и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, № 9. - С. 45-47.

4. Анализ многокомпонентного препарата от простуды «Максиколд» методом ВЭЖХ с градиентом pH подвижной фазы / Г. Б. Голубицкий, А. В. Иванов, Е. М. Басова, В. М. Иванов // Журн. аналит. химии. 2007. - Т. 62, № 9. - С. 969-972.

5. Арзамасцев, А.П. Методы анализа и стандартизации лекарственных средств производных барбитуровой кислоты (обзор) / А.П. Арзамасцев, Т.Ю. Лутцева, Н.П. Садчикова // Хим.-фарм. журн. 2001. - Т. 35, №8. -С.47-51.

6. Батурина, О. А. Анализ и стандартизация новых многокомпонентных лекарственных средств: автореф. дисс. . канд. фарм. наук: 15.00.02 / О. А. Батурина. М., 1998. - 24с.

7. Бубенчикова, В.Н. Изучение состава фенольных соединений донника лекарственного методом ВЭЖХ / В. И. Бубенчикова, И. Л. Дроздова // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, № 4. - С. 24-25.

8. Быкова, И. Г. Совершенствование методов контроля качества и стандартизация парацетамола и лекарственных форм на его основе: автореф. дисс. . канд. фарм. наук: 15.00.02 / И. Г. Быкова. М., 1998. -24с.

9. Валидация методики анализа препарата «Асковертин» / А. М. Савватеев, В. JI. Белобородое, Н. А. Тюкавкина и др. // Фармация. 2004. - Т. 53, № З.-С. 11-14.

10. Ю.Вергейчик, Е. Н. ВЭЖХ в анализе сложных препаратов, содержащих пропифеназон / Е. Н. Вергейчик, Н. С. Онегова // Фармация. 2001. - Т. 50, № З.-С. 24-26.

11. Выделение и идентификация примесей в субстанции эхинохром и препарате гистохром / Н.П. Мищенко, С.А.Федореев, В.П. Глазунов и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, №1. - С. 50-53.

12. Выделение и идентификация валереновой кислоты из подземпых органов валерианы (Valeriana officinalis L.s.I.) / Е. JI. Комарова, Н. С. Цыбулько, В. И. Шейченко и др. // Хим.-фарм. журн. 2000. - Т. 34, № 10. - С. 22-24.

13. Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии / под ред. А. Хеншен. М.: Мир, 1988. - 688с.

14. ВЭЖХ в анализе антоцианов: исследование цианидиновых гликозидов плодов растений рода PRUNUS / В. И. Дейнека, А. М. Григорьев, О. Н. Борзенко и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, № 8. - С. 29-31.

15. ВЭЖХ-анализ водорастворимых витаминов в составе поливитаминного сиропа «Олиговит» / В. М. Староверов, В. И. Дейнека, А. М. Григорьев и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, № 3. - С. 54-56.

16. Голубицкий, Г. Б. Количественный анализ таблеток «Пенталгин ICN» методами градиентной и изократической высокоэффективной жидкостной хроматографии / Г. Б. Голубицкий, Е. В. Будко, В. М. Иванов // Журн. аналит. химии. 2005. - Т. 60, № 10. - С. 1080-1086.

17. Голубицкий, Г. Б. Удерживание компонентов таблеток «Пенталгин-Н» в ВЭЖХ на сорбенте с привитыми нитрильными группами / Г. Б. Голубицкий, Е. В. Будко, В. М. Иванов // Журн. аналит. химии. 2005. -Т. 60, № 12.-С. 1267-1272.

18. Голубицкий, Г.Б. Количественный анализ таблеток «Пенталгин-Н» методами градиентной и изократической высокоэффективнойжидкостной хроматографии / Г.Б. Голубицкий, В.М. Иванов, Е.В. Будко // Журн. аналит. химии. 2006. - Т. 61, №1. - С. 74-79.

19. Государственная Фармакопея Российской Федерации / Научный центр экспертизы средств медицинского применения. 2008. - 704с.

20. Государственная фармакопея СССР. Вып. 1: Общие методы анализа. -11-е изд. М.: Медицина, 1987. - 334с.

21. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2: Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. 11-е изд. - М.: Медицина, 1989. -398с.

22. Грешных, Р. Д. Исследование химических свойств анальгина в 50% водном растворе для инъекций / Р. Д. Грешных, Н. Н. Храковская, В. Е. Чичиро // Хим.-фарм. журн. 1979. - Т. 13, № 3. - С. 68-73.

23. Дейнека, В. PI. ВЭЖХ в исследовании флавоноидов. Определение рутина / В. И. Дейнека, А. М. Григорьев, В. М. Староверов // Хим.-фарм. журн. -2004. Т. 38, № 9. - С. 23-25.

24. Идентификация примесей в прогестероне и разработка методов их определения / Л.Г. Маслов, А.Н. Щавлинский, Т.М. Филиппова и др. // Хим-фарм. журн. 1995. - Т. 29, №12. - С. 53-56.

25. Инструментальные методы анализа функциональных групп органических соединений / под ред. С. Силна. М.: Мир, 1974. - 464с.

26. Исследование механизма защитного действия сульфитов при стабилизации водных растворов лекарственных средств / Г. Н. Асмолов, Л. Ф. Соколова, А. И. Тенцова и др. // Хим.-фарм. журн. 1985. - Т. 19, №5.-С. 607-611.

27. Исследование многокомпонентных лекарственных средств методом ВЭЖХ / Ю. Ф. Крылов, Е. Ю. Крынецкий, Б. С. Прохоров, А. Ф. Рылин // Хим.-фарм. журн,-1986.-Т. 20, № 12.-С. 1504-1508.

28. Каркищенко, H.H. Фармакологические основы терапии: руководство и справочник для врачей и студентов / H.H. Каркищенко. М.: IMP-Медицина, 1996-560с.

29. Кинетико-хроматографическое определение примеси 4-метиламиноантипирина в таблетках «Пенталгин-Н» и «Пенталгин-ФС» / Г.Б. Голубицкий, В.М. Иванов, Е.М. Басова, Е.В. Будко // Журн. аналит. химии. 2007. - Т. 62, №7. - С. 734-742.

30. Кирхнер, Ю. Тонкослойная хроматография / Ю. Кирхнер. М., 1981. -Т. 1.-616с.

31. Киселев, А. В. Межмолекулярные взаимодействия в адсорбции и хроматографии / A.B. Киселев. М.: Высш. шк., 1986. - 360с.

32. Киселев, А. В. Молекулярные основы адсорбционной хроматографии / А. В. Киселев, Д. П. Пошкус, Я. И. Яшин. М.: Химия, 1986. - 269с.

33. Клюев, С. А. Модифицированное определение витаминов А и Е методом обращенно-фазовой ВЭЖХ / С. А. Клюев // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т. 30, №4.-С. 52-53.

34. Ковалева, Е.Л. От внедрения ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» к созданию Государственной фармакопеи / Е.Л. Ковалева, В.Л. Багирова, К.С. Шаназаров // Хим.-фарм. журн. 2003. - Т. 37, №11. - С. 37-39.

35. Когда лекарство приносит вред / Л. Горячкина, И. Минков, Т. Ещанов и др. М.: Знание, 1980. - 96с.

36. Количественное определение содержания примесей в анальгине и его растворах для инъекций методом ВЭЖХ / А. А. Тулаганов, А. В. Михалев, Л. М. Осокина и др. // Хим.-фарм. журн. 1992. - Т.26, № 4. -С. 76-77.

37. Количественный анализ таблеток «Пенталгин» методами градиентной и изократической высокоэффективной жидкостной хроматографии / Г.Б. Голубицкий, В.М. Иванов, Е.М. Басова и др. // Журн. аналит. химии. -2006. Т. 61, №4. - С. 383-387.

38. Количественный анализ таблеток кофеина-бензоата натрия методом производной спектрофотометрии / E.H. Вергейчик, A.C. Саушкина, Т.Т. Лихота и др. // Фармация. 1986. - Т. 35, №5. - С. 43-47.

39. Кудрин, А.Н. Лекарства не только лечат (отрицательные виды взаимодействия лекарственных средств с организмом) 1 А.Н. Кудрин. -М.: Знание, 1971.-32с.

40. Кудрин, А.Н. Рациональное применение лекарств: серия "Медицина" / А.Н. Кудрин, В.Д. Пономарев, В.А. Макаров. М.: Знание, 1977. - 56с.

41. Лайпанов, А. X. Применение ВЭЖХ в анализе лекарственных смесей, содержащих местные анестетики / А. X. Лайпанов, В. Э. Сланский // Фармация. 1991. - Т. 40, № 1. - С. 28-31.

42. Лутцева, А.И. Методы контроля и стандартизации лекарственных препаратов, содержащих жирорастворимые витамины (обзор) / А.И. Лутцева, Л.Г. Маслов, В.И. Середенко // Хим-фарм. журнал. 2001. - Т 35, №Ю. -С. 41-46.

43. Машковский, М. Д. Комбинированные анальгетико-жаропонижающие и противовоспалительные препараты / М. Д. Машковский // Хим.-фарм. журн. 1995. - Т. 29, №7. - С. 46-53.

44. Мелентьева, Г.А. Фармацевтическая химия / Г.А. Мелентьева изд. 2-е, перераб. и доп. - М.: Медицина, 1976. - Т. 1. - 398с.

45. Новикова, И. Ю. Использование метода ВЭЖХ в контроле качества псоралена и его лекарственных форм / И. Ю. Новикова, А. А. Тулаганов // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, № 5. - С. 50-52.

46. Новикова, И. Ю. Установление подлинности и оценка чистоты субстанции и лекарственной формы галантамина гидробромида / И. Ю. Новикова, A.A. Тулаганов // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т. 36, №7. -С. 54-55.

47. Образование и динамика накопления примесей в многокомпонентных лекарственных формах, содержащих анальгин и амидопирин / Н. С. Евтушенко, В. А. Попков, Е. Ю. Фатова и др. // Фармация. 1991. -Т. 40, №. 5. - С. 43-46.

48. Определение витаминов А, D, Е в поливитаминных препаратах с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии / Э. И. Козлов, И. А. Солунина, М. JI. Любарева и др. // Хим.-фарм. журн. 2003. - Т. 37, № 10.-С. 50-53.

49. Определение липоевой кислоты и витаминов А, Е в препаратах с помощью ВЭЖХ / Э. И. Козлов, И. А. Солунина, М. Л. Любарева и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, № 11. - С. 55-56.

50. Определение посторонних примесей в препарате лизомустин / Т.И. Клочкова, Е.В. Игнатьева, И.В. Ярцева и др. // Хим.-фарм. журн. -2004.-Т. 38, №5. С. 45-47.

51. Определение пуриновых оснований с противогерпетической активностью методом ВЭЖХ (обзор) / П.Т. Петров, Т.В. Трухачева, Д.В. Моисеев и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, №7. - С. 44-53.

52. Оптимизация условий анализа таблеток сложного состава анальгезирующего и спазмолитического действия / С.Г. Ларионова, H.H. Дементьева, Е.Б. Нечаева и др. // Фармация. 2002. - Т. 51, №1. - С. 1619.

53. Осипов, A.C. Исследование возможности ЖХВД для анализа нового лекарственного средства «Веррукацид» / A.C. Осипов, Ю.П. Архапчев, В.О. Улогов // Вопр. биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2003. - №1. - С. 37-40.

54. Основы аналитической токсикологии / Р.Ж.Фланаган, P.A. Брейтуэйт и др. Женева: ВОЗ, 1997. - 368с.

55. Оценка содержания продуктов разложения циклофосфамида в субстанции и лекарственных формах методом ТСХ / А.П. Арзамасцев,

56. М.С. Гойзман, А.Н. Гришина и др. // Хим.-фарм. журн. 2003. - Т. 37, №4.-С. 48-51.

57. Печинский, С. В. Совершенствование методов анализа лекарственных веществ производных пурина: автореф. дисс. . канд. фарм. наук: 15.00.02 / С. В. Печинский. Пятигорск, 2003. -22с.

58. Прохватилова, С.С. Определение витамина Е в фармацевтических препаратах методом ВЭЖХ / С.С. Прохватилова // Фармация. 1998. - Т. 47, №3.-С. 41-44.

59. Разработка методов количественного определения соли N(4)-пропилаймалина в растворе в присутствии продуктов разложения / М.В. Ермакова, B.C. Березина, Л.И. Громова и др. // Хим.-фарм. журн. 2005. -Т. 39, №4. - С. 53-56.

60. Рацпредложение № 1722-06 от 20.10.06 «Реактив для обнаружения лекарственных средств методом ТСХ».

61. Рейхарт, Д.В. Проблемы экспертизы и утверждения фармакопейных статей предприятий на лекарственные средства // Д.В. Рейхарт, В.Л. Багирова, Е.Л. Ковалева // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т. 36, №1. - С. 4243.

62. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: справ. М.: АстраФармСервис, 2006. - 1632с.

63. Стыскин, Е. Л. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография / Е. Л. Стыскин, Л. Б. Ициксон, Е. В. Брауде. М.: Химия, 1986. - 213с.

64. Схунмакерс, П. Оптимизация селективности в хроматографии / П. Схунмакерс М.: Мир, 1989. - 399с.

65. Таблетки препарата «Беллацехол» и их стандартизация / И.Е. Копылова, Е.И. Гродницкая, Г.М. Тохтабаева и др. // Хим.-фарм. жури. 2004. - Т. 38, №5.-С. 23-24.

66. Терешина, Н. С. Анализ гомеопатических препаратов барбариса хроматографическими методами / Н. С. Терешина, А. А. Абрамов, А. А. Маркарян // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2006. - Т. 47, № 5.- С. 346-349.

67. Хроматография: Практическое приложение метода: в 2 ч. Ч. 2: пер. с англ. / под ред. Э. Хефтмана. М.: Мир, 1986. - 422с.

68. Шатц, В.Д. Выскоэффективная жидкостная хроматография: Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии / В. Д. Шатц, О. В. Сахартова. Рига: Зинатне, 1988. — 390с.

69. Шепель, Д.Ф. Изучение состава препарата «Салмус» / Д.Ф. Шепель // Хим.-фарм. журн. 2005. - Т. 39, № 8. - С. 33-36.

70. Эпштейн, Н. А. Одновременное определение триметоприма, сульфаметаксазола, метил- и пропилпарабенов в суспензиях типа «Ко-тримоксазола» методом ВЭЖХ» / Н.А. Эпштейн // Хим.-фарм. журн. -2002.-Т. 36, № 12.-С. 37-41.

71. Эпштейн, Н. А. Оценка пригодности (валидация) ВЭЖХ методик в фармацевтическом анализе (обзор) / Н. А. Эпштейн // Хим.-фарм. журн. -2004. Т. 38, № 4. - С. 40-56.

72. A rapid densitometric method for the quantification of luteolin in medicinal plants using HPTLC / H. Srinivasa, M. S. Bagul, H. Padh, M. Rajani // Chromatographia. -2004. V. 60, N. 1/2.-P. 131-134.

73. Babu, M. К. M. Simultaneous separation and quantitation of four antiepileptic drugs a study with potential for use in patient drug level monitoring / M. K. M. Babu // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2004. - V. 34, N. 2. - P. 315-324.

74. Bebawy, L. I. Simultaneous determination of some multicomponent. dosage forms by quantitative thin layer chromatography densitometric method / L. I. Bebawy, N. M. El-ICousy // J. Pharm. Biomed. Anal. 1999. - V. 20, N. 4. - P. 663-670.

75. Determination of active ingredients in cough-cold preparations by micellar liquid chromatography / M. Gil-Agusti, L. Monferrer-Pons, M. C. Garcia-Alvarez-Coque, J. S. Esteve-Romero // Talanta. 2001. - V. 54, N. 4. - P. 621-630.

76. Determination of rutin in amaryllis belladonna L. Flowers by HPTLC and spectrophotometry / A. H. Abou-Donia, S. M. Toaima, H.M. Hammoda, E. Shawky // Chromatographia. 2006. - V. 64, N. 1/2. - P. 109-112.

77. Din9, E. Application of multivariate calibration techniques to HPLC data for quantitative analysis of a binary mixture of hydrochlorathiazide and losartan in tablets / E. Din?, O. Ustiindag // Chromatographia. 2005. - V. 61, N. 5/6. - P. 237-244.

78. Dixit, R. P. Stability-indicating* HPTLC method for simultaneous determination of ezetimibe and simvastatin / R. P. Dixit, C. R. Barhate, M. S. Nagarsenker // Chromatographia. 2008. - V. 67, N. 1/2. - P. 101-107.

79. Dolan, J. W. Retaining polar compounds / J. W. Dolan // LCGC North America.-2001.-V. 19, N. 11.-P. 1 132-1135.

80. El-Kommos, M.E. Determination of phenyltoloxamine salicylamide, caffeine, paracetamol, codeine and phenacetin by HPLC. Short communication / M. E. El-Kommos, K. M. Emara // Talanta. 1989. - V. 36, N 6. - P. 678679.

81. Haikala, V. Determination of codeine in complicated cough preparations by reversed-phase liquid chromatography / V. Haikala, I. Heimonen // Acta Pharm. Fenn.- 1989.- V. 98.-P. 181-188.

82. High-performance liquid chromatographic method for the assay of dexamethasone and xylometazoline in nasal drops containing methyl p-hydroxybenzoate / Z. Milojevic, D. Agbaba, S. Eric et al. // J. Chromatogr. A. 2002. - V. 949, N 1-2. - P. 79-82.

83. High-performance liquid chromatography of anti-pyretics on chemically modified porous glass / Y. Matsushima, Y. Nagata, K. Takakusagi, M. Niyomura // J. Chromatogr. A. 1985. - V. 332. - P. 265-268.

84. HPLC assay of acetylsalicylic acid, paracetamol, caffeine and phenobarbital in tablets / J. T. Franeta, D.D. Agbaba, S.M Eric et al. // II Farmaco. 2002. -V. 57, N9.-P. 709-713.

85. Jerkovich, A. D. The use of micrometer-sized particles in ultrahigh pressure liquid chromatography / A. D. Jerkovich, J. S. Mellors, J. W. Jorgenson // LCGC North America. -2003.- V. 21, N. 7.-P. 600-610.

86. Kartal, M. LC method for the analysis of paracetamol, caffeine and codeine phosphate in pharmaceutical preparations / M. Kartal // J. Pharm. Biomed. Anal. 2001. - V. 26, N 5-6. - P. 857-864.

87. Krzek, J. RP-TLC determination of S(+) and R(-) ibuprofen in drugs with the application of chiral mobile phase and UV densitometric detection / J. Krzek, M. Starek, D. Jelonkiewicz // Chromatographia. 2005. - V. 62, N. 11/12.-P. 653-657.

88. Krzek, J. Simultaneous determination of cefuroxime axetil and cefuroxime in pharmaceutical preparations by thin-layer chromatography and densitometry / J. Krzek, M. Dabrowska-Tylka // Chromatographia. 2003. - V. 58, N. 3/4. -P. 231-234.

89. Kulikov, A. U. Simultaneous determination of paracetamol, caffeine, guaifenesin and preservatives in syrups by micellar LC / A. U. Kulikov, A. G. Verushkin // Chromatographia. 2008. - V. 67, N. 5/6. - P. 347-355.

90. Lau, I.-W High-performance liquid chromatographic determination of active ingredients in cough-cold syrups with indirect conductometric detection / I.-W. Lau, C.-S. Mok // J. Chromatogr. A. 1995. - V. 693, N. 1. - P. 45-54.

91. LC method for the analysis of acetylsalicylic acid, caffeine and codeine phosphate in pharmaceutical preparations / M. L. Altun, T. Ceyhan, M. Kartal et al. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2001. - V. 25. N 1. - P. 93 - 101.

92. Majors, R. E. Highlights of HPLC 2004 / R. E. Majors // LCGC North America. 2004. - V. 22, N. 9. - P. 870-882.

93. Matysik, G. Optimized method for the determination of flavonoid glycosides and aglycones / G. Matysik, M. Wojciak-Kosior // Chromatographia. 2005. -V. 61. N. 1/2.-P. 89-92.

94. Megoulas, N. C. Development and validation of a novel LC/ELSD method for the quantitation of gentamicin sulfate components in pharmaceuticals / N. C. Megoulas, M. A. Koupparis // J. Pharm. Biomed. Anal. 2004. - V. 36, N. 1. - P. 73-79.

95. Padashetty, S. A. An HPTLC method for the evaluation of two medicinal plants commercially available in the indian market under the common trade name brahmadandi / S. A. Padashetty, S. H. Mishra // Chromatographia. -2007.-V. 66, N. 5/6.-P. 447-449.

96. Pistos, C. Assay for the simultaneous determination of acetaminophen-caffeine-butalbital in human serum using a monolithic column / C. Pistos, J. T. Stewart // J. Pharm. Biomed. Anal. 2004. - V. 36, N. 4. - P. 737-741.

97. Qi, M. L. LC Method for the determination of multiple components in a compound cold formulation / M. L. Qi, P. Wang, J. Chen // Chromatographia. -2004. V. 60, N. 1/2.-P. 105-108.

98. Quantification of valerenic acid in Valeriana jatamansi and Valeriana officinalis by HPTLC / N. Singh, A. P. Gupta, B. Singh, V. K. ICaul // Chromatographia. 2006. - V. 63, N. 3/4. - P. 209-213.

99. Quantitative analysis of analgoantipyretics in dosage form using planar chromatography / J. T. Franeta, D. D. Agbaba, S. M. Eric et al. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2001. - V. 24, N. 5-6. - P. 1 169-1173.

100. Rapid determination of amphetamines by high-performance liquid chromatography with UV detection / F. Sadeghipour, C. Giroud, L. Rivier, J. -L. Veuthey // J. Chromatogr. A. 1997. - V. 761, N. 1-2. - P. 71-78.

101. Sakano, 1. Simultaneous determination of acetaminophen, caffeine and dihydrocodeine phosphate in tablets by high-performance liquid chromatography / I. Sakano, S. Kokubo // Anal. Sci. 1989. - V. 5. - P. 623624.

102. Samanidou, V. F. Simultaneous determination of quinine and chloroquine anti-malarial agents in pharmaceuticals and biological fluids by HPLC and fluorescence detection / V. F. Samanidou, E. N. Evaggelopoulou,

103. N. Papadoyannis // J. Pharm. Biomed. Anal. 2005. - V. 38, N. 1. - P. 2128.

104. Sherma, J. Analysis of tablets and caplets containing ketoprofen by normal and reversed-phase HPTLC with ultraviolet absorbtion densitometry on preadsorbent plates / J. Sherma, C. D. Incarvito // Acta Chromatogr. 1997. -N7.-P. 124-128.

105. Simultaneous determination of aspirin, codeine phosphate and propyphenazone in tablets by reversed-phase high-performance liquid chromatography / G. Santoni, L. Fabbri, P. Gratteri et al. // Note. Int. J. Pharm. 1992.-V. 80, N 1. P. 263-266.

106. Simultaneous determination of four active components in a compound formulation by liquid chromatography / M. L. Qi, P. Wang, L. Zhou, Y. Sun // Chromatographia. 2003. - V. 58, N. 3/4. - P. 183-186.

107. Simultaneous determination of quercetin, rutin and coumaric acid in flowers of rhododendron arboreum by HPTLC / A. Swaroop, A. P. Gupta, A. K. Sinha et al. // Chromatographia. 2005. - V. 62, N. 11/12. - P. 649-652.

108. Simultaneous HPTLC determination of escitalopram oxalate and clonazepam in combined tablets / N. Dhavale, S. Gandhi, S. Sabnis, K. Bothara // Chromatographia. 2008. - V. 67, N. 5/6. - P. 487-490.

109. Sun, S. Simultaneous determination of acetaminophen, caffeine and chlorphenamine maleate in paracetamol and chlorphenamine maleate granules /

110. S. Sun, G. Liu, Y. Wang // Chromatographia. 2006. - V. 64, N. 11/12. - P. 719-724.

111. Tawa, R. High-performance liquid chromatographic analysis of aminoglycoside antibiotics. Review / R. Tawa, H. Matsunaga, T. Fujimoto // J. Chromatogr. A.- 1998.-V. 812,N. 1-2.-P. 141-150.

112. Thanikachalam, S. Stability-indicating HPLC method for simultaneous determination of pantoprazole and domperidone from their combination drug product / S. Thanikachalam, M. Rajappan, V. Kannappan // Chromatographia. 2008. - V. 67, N. 1/2. - P. 41-47.

113. Thomas, D. P. Efficiency enhancements in micellar liquid chromatography through selection of stationary phase and alcohol modifier / D. P.- Thomas, a, b J. P. Foley // J. Chromatogr. A. 2007. - V. 1149, N 2. - P. 282-293.

114. Tolonen, A. Liquid chromatographic analysis of phenylpropanoids from rhodiola rosea extracts / A. Tolonen, A. Hohtola, J. Jalonen // Chromatographia. 2003. - V. 57, N. 9/10. - P. 577-579.

115. USP30 NF25. The United States Pharmacopeia & National Formulary / The United States Pharmacopeial Convention. - 2006. — P. 1742.

116. Validation of a HPLC quantification of acetaminophen, phenylephrine and chlorpheniramine in pharmaceutical formulations: capsules and sachets / A. Marin, E. Garcia, A. Garcia, C. Barbas // J. Pharm. Biomed. Anal. 2002. - V. 29, N. 4.-P. 701-714.

117. Validation of a stability indicating LC method for amiodarone HC1 and related substances / M. A. Khan, S. Kumar, J. Jayachandran et al. // Chromatographia. 2005. - V. 61, N. 11/12. - P. 599-607.

118. Waichigo, M. M. Ethylammonium acetate as a mobile phase modifier for reversed phase liquid chromatography / M. M. Waichigo, T. L. Riechel, N. D. Danielson // Chromatographia. 2005. - V. 61, N. 1/2. - P. 17-23.

119. Wang, X. An unexpected observation concerning the effect of anionic additives on the retention behavior of basic drugs and peptides in reversed-phase liquid chromatography / X. Wang, P. W. Carr // J. Chromatogr. A. -2007. -V. 1154, N. 1-2.-P. 165-173.

120. Wehr, T. Fast LC for high-throughput LC-MS / T. Wehr // LCGC North America. 2002. - V. 20, N. 1. - P. 40-47.

121. Wouters, I. Analysis of tablets containing acetylsalicylic acid and phenylephrine by high-performance liquid chromatography / I. Wouters, E. Roets, J. Hoogmartens // J. Pharm. Biomed. Anal. 1984. -V. 2, N 3-4. - P. 481-490.

122. Yu, K. A protocol for high-throughput drug mixture quantitation: fast LC-MS or flow injection analysis-MS? / K. Yu, M. Balogh // LCGC North America. -2001.-V. 19, N. 1,-P. 60-72.