Применение метода высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе многокомпонентных лекарственных форм спазмолитического и анальгетического действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Ларионова, Светлана Геннадьевна

• Ларионова, Светлана Геннадьевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Ларионова, Светлана Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Фармакологические свойства компонентов, входящих в состав анальгезирующих и спазмолитических лекарственных средств.

1.2.Применение физико-химических методов в анализе многокомпонентных лекарственных средств.

1.2.1.ВЭЖХ-анализ кофеина в сложных лекарственных смесях.

1.2.2.ВЭЖХ-анализ парацетамола в сложных лекарственных смесях.

1.2.3.ВЭЖХ-анализ кодеина и папаверина в сложных лекарственных смесях.

1.2.4.ВЭЖХ-анализ эфедрина и атропина в сложных лекарственных смесях.

1.2.5.ВЭЖХ-анализ фенобарбитала и бромизовала в сложныхлекарственных смесях.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение метода высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе многокомпонентных лекарственных форм спазмолитического и анальгетического действия»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Создание и внедрение новых высокочувствительных методик контроля качества лекарственных средств является одной из главных задач фармацевтической науки.

Эффективность анализа лекарственных средств непосредственно связана с использованием физико-химических методов исследования. Все большее практическое значение находят хроматографические методы, в том числе высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), которая обеспечивает высокую чувствительность, специфичность и экспрессность анализа.

Этот метод вошел в нормативную документацию Российской Федерации, стран СНГ, а также используется в фармакопеях США, Британской, Немецкой и Европейской.

В современной медицинской практике применяется широкий ассортимент готовых лекарственных форм анальгетического и спазмолитического действия. Большинство из них представляют собой многокомпонентные лекарственные средства, в состав которых входят вещества, относящиеся к различным классам химических соединений - алкалоиды, барбитураты, производные п-аминофенола и др. Разработка методов оценки качества данных лекарственных средств является сложной задачей, которая может быть решена с применением метода ВЭЖХ, позволяющим совместить стадии разделения, идентификации и количественного определения.

Объектами наших исследований выбраны сложные таблетированные лекарственные формы "Спазмоспардеин" и "Глюферал". Таблетки "Спазмоспардеин", состоящие из 8 компонентов, разработаны в ГУП МБА МЦ УД Президента РФ. Зарубежный аналог таблеток "Спазмоспардеин " -близкие по составу таблетки "Спазмовералгин", содержащие 6 компонентов и выпускаемые фирмой "Словакофарма". В НД для оценки качества таблеток "Спазмовералгин" предлагается метод мицеллярной электрокинетической хроматографии, который в настоящее время малодоступен, или альтернативный метод ВЭЖХ с использованием двух различных методик для определения 4 компонентов и метод ТСХ для двух компонентов, что увеличивает трудоемкость и время анализа.

Таблетки Тлюферал" выпускаются в настоящее время в Республике Грузия. По действующей НД анализ таблеток Тлюферал" проводится с помощью химических методов и спектрофотометрии после предварительного разделения и выделения действующих веществ методом экстракции, что связано с использованием значительных количеств растворителей, реагентов и длительностью анализа. Подлинность компонентов устанавливается только на основе общегрупповых реакций. Предлагаемая для количественного определения альтернативная методика ВЭЖХ несовершенна, т.к. не позволяет получить достоверные воспроизводимые результаты и объективно оценить качество препарата. Условия хроматографирования подобраны эмпирически и не имеют теоретических обоснований.

В связи с вышеизложенным представляется актуальным провести теоретические исследования по подбору оптимальных условий анализа многокомпонентных лекарственных средств спазмолитического и анальгетического действия методом ВЭЖХ. На основе полученных теоретических данных появится возможность научного подхода при создании унифицированной методики оценки качества сложных лекарственных форм.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью работы является проведение исследований, по оптимизации условий анализа методом ВЭЖХ и созданию высокоэффективных и научно обоснованых методик качественного и количественного определения лекарственных форм сложного состава, содержащих алкалоиды, барбитураты, производные п-аминофенола и другие органические соединения различных химических классов

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить и проанализировать данные литературы о физико-химических методах определения лекарственных веществ, входящих в состав таблеток "Спазмоспардеин" и Тлюферал".

2. Провести исследования по изучению хроматографического поведения на различных сорбентах кофеина, кодеина фосфата, атропина сульфата, эфедрина гидрохлорида, папаверина гидрохлорида, фенобарбитала, бромизовала, парацетамола и бензоата натрия.

3. Определить основные хроматографические характеристики изучаемых веществ при различных значениях рН подвижной фазы.

4. Исследовать зависимость между составом подвижной фазы и эффективностью разделения анализируемых веществ.

5. Использовать результаты теоретических иследований для разработки высокоэффективных ВЭЖХ-методик, применимых для качественного и количественного анализа, определения показателей "Растворение" и "Однородность дозирования" многокомпонентных лекарственных форм -таблетки "Спазмоспардеин" и таблетки "Глюферал".

6. Разработать проект ФСП на таблетки "Спазмоспардеин" и проект "Изменения" на таблетки "Глюферал".

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Методом сравнительной оценки даных по изучению хроматографического разделения кофеина, кодеина фосфата, атропина сульфата, эфедрина гидрохлорида, папаверина гидрохлорида, фенобарбитала, бромизовала, парацетамола и бензоата натрия в обращенно-фазовом варианте ВЭЖХ на различных типах сорбентов (октил-, октадецил-, цианопропил-силаны), в подвижных фазах с различным соотношением компонентов и различным значением рН выявлены факторы, влияющие на оптимальное проведение анализа в условиях изократического режима элюирования.

Определены основные хроматографические параметры для изучаемых веществ: время удерживания, фактор удерживания, спектральные соотношения; оптимизированы условия идентификации изучаемых веществ, которые основаны на прямой зависимости величины удерживания от значения рН и концентрации органического компонента в подвижной фазе.

С учетом хроматографического поведения исследуемых веществ, входящих в состав таблеток "Спазмоспардеин", определены оптимальные условия их разделения, и разработана унифицированная ВЭЖХ-методика, пригодная для оценки качества препарата по показателям: "Подлинность", "Растворение", "Однородность дозирования", "Количественное определение".

На основе проведенных исследований разработана унифицированная ВЭЖХ-методика для анализа и стандартизации лекарственного средства таблетки "Глюферал" по показателям: "Подлинность", "Растворение" "Однородность дозирования", "Количественное определение1.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. На основе проведенных исследований разработаны и внедрены:

- унифицированная методика ВЭЖХ-анализа и стандартизации шести компонентов нового с южного лекарственного средства "Таблетки "Спазмоспардеин" (кофеина, кодеина фосфата, папаверина гидрохлорида, фенобарбитала, бромизовала и парацетамола) по показателям: "Подлинность", "Растворение" "Однородность дотирования", "Количественное определение" (отзыв на методику от П 12.2001 г).

- проект ФСП на таблетки "Спазмоспардеин" (акт внедрения от 15. 01.2002).

-8- унифицированная методика анализа и стандартизации лекарственного средства "Таблетки "Глюферал" (акт апробации методики от 13.12.2001).

- проект "Изменения №1 к ФС 121/96" на таблетки "Глюферал" (принят к рассмотрению Фармакопейным комитетом Республики Грузия, письмо АО "Тбилхимфарм" №01-10/117 от 13.12.2001 г).

ПУБЛИКАЦИИ.

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные результаты исследований доложены на VI, VII Российских национальных Конгрессах "Человек и лекарство" (Москва 1999, 2000 годы). На Международной конференции "Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности" (Томск 2000 г).

СВЯЗЬ ЗАДАЧ И ИССЛЕДОВАНИЙ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК.

Диссертационная работа выполнялась в соответствии с Государственной комплексной программой "Фундаментальные науки - медицине", № Государственной регистрации 01.9.700001593 и соответствует тематике проблемной комиссии по фармации № 36.08 РАМН МЗ РФ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

- результаты теоретических исследований по оптимизации условий ВЭЖХ-анализа кофеина, кодеина фосфата, атропина сульфата, эфедрина гидрохлорида, папаверина гидрохлорида, фенобарбитала, бромизовала и парацетамола в составе многокомпонентных лекарственных форм.

-9- унифицированная методика анализа и стандартизации 6 компонентов нового сложного лекарственного средства таблетки "Спазмоспардеин" (кофеина, кодеина фосфата, папаверина гидрохлорида, фенобарбитала, бромизовала и парацетамола) по показателям: "Подлинность", "Растворение", "Однородность дозирования", "Количественное определение;

- унифицированная методика анализа и стандартизации лекарственного средства таблетки "Глюферал" (кофеин-бензоат натрия, фенобарбитал, бромизовал) по показателям: "Подлинность", "Растворение" "Однородность дозирования", "Количественное определение".

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертационная работа изложена на 154 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 23 рисунка. Работа состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы 209 наименований, из них 160 на иностранных языках. В приложении представлены материалы по внедрению.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Ларионова, Светлана Геннадьевна

общие вывода

1. Проведены исследования по развитию и совершенствованию метода ВЭЖХ в анализе многокомпонентных лекарственных форм, содержащих алкалоиды, барбитураты и производные п-аминофенола.

2. Изучены особенности хроматографического поведения на различных типах сорбентов (октил-, октадецил-, цианопропилсиланы) кофеина, бензоата натрия, кодеина фосфата, атропина сульфата, эфедрина гидрохлорида, папаверина гидрохлорида, фенобарбитала, бромизовала и парацетамола.

3. Определены основные хроматографические характеристики исследуемых веществ при различных значениях рН подвижной фазы.

4. Проведены теоретические исследования по изучению влияния состава подвижной фазы на эффективность разделения анализируемых веществ.

5. Разработаны оптимальные условия идентификации исследуемых веществ, основанные на зависимости величины удерживания от значения рН и концентрации органического компонента в подвижной фазе.

6. На основе проведенных исследований разработана унифицированная ВЭЖХ-методика оценки качества нового многокомпонентного лекарственного средства "Спазмоспардеин" по показателям "Подлинность", "Растворение", "Однородность дозирования" и "Количественное определение". Относительные ошибки определения не превышают для кофеина + 2,0%, для парацетамола + 1,5%, для кодеина фосфата + 2,7%, для фенобарбитала 2,3%, для бромизовала + 1,16%, для папаверина гидрохлорида + 2,25%.

7. Разработана унифицированная ВЭЖХ-методика для оценки качества препарата "Глюферал" по показателям "Подлинность", "Растворение", "Однородность дозирования" и "Количественное определение". Относительная ошибка измерения составляет для кофеин-бензоата натрия + 2,9 %, для бромизовала + 1,57 %, для фенобарбитала + 2,56%.".

8. Проведено сравнительное определение количественного содержания действующих веществ в таблетках "Глюферал" по разработанной ВЭЖХ методике и по методике описанной в НД. Установлено, что результаты определений веществ близки между собой, однако предложенная методика унифицирована, менее трудоемка, позволяет сократить время проведения анализа в 3 раза

9. По результатам исследований подготовлены проект ФСП на таблетки "Спазмоспардеин" и проект "Изменения к ФС 121/96" на таблетки "Глюферал".

Заключение

Приведенные в обзоре литературы краткие сведения о физико-химических методах анализа многокомпонентных лекарственных средств спазмолитического и анальгезирующего действия позволяют сделать вывод о том, что метод ВЭЖХ является наиболее актуальным и перспективным для оценки их качества.

К сожалению, отечественных работ по использованию ВЭЖХ в фармацевтическом анализе указанных групп препаратов недостаточно. Следует отметить, что большинство методик идентификации и количественного определения носят в основном аналитический характер. Условия хроматографирования подбираются эмпирически и не имеют теоретических обоснований. В связи с этим возникает необходимость проведения теоретических исследований при подборе оптимальных условий анализа многокомпонентных лекарственных смесей анальгетического и спазмолитического действия. На основе полученных теоретических данных появится возможность научного подхода к подбору оптимальных условий разделения и созданию унифицированных методик контроля качества сложных лекарственных средств анальгетического и спазмолитического действия.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. ИЗУЧЕНИЕ ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОГО ПОВЕДЕНИЯ КОМПОНЕНТОВ, ВХОДЯЩИХ В СОСТАВ СЛОЖНЫХ ТАБЛЕТИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Как было показано в обзоре литературы, актуальной проблемой является стандартизация сложных лекарственных средств, содержащих компоненты различных химических классов.

Как правило, в таблетках сложного состава качественный и количественный анализ, а также испытание на однородность дозирования и биодоступность проводятся различными методами. Характеризующие метод ВЭЖХ универсальность, простота исполнения, экспрессивность и четкость разделения делают его весьма удобным для целей фармацевтического анализа. В связи с этим, мы применили ВЭЖХ для разработки селективных и унифицированных методик анализа сложных таблетированных лекарственных форм "Спазмоспардеин" и "Глюферал" по показателям: "Подлинность", "Однородность дозирования", "Растворение" и "Количественное определение". Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить спектральные и хроматографические характеристики анализируемых соединений в различных условиях.

2. Разработать оптимальные условия хроматографического разделения компонентов, входящих в состав сложных таблетированных лекарственных форм.

2.1. Объекты исследования

Объектами исследования являлись многокомпонентные лекарственные средства: таблетки "Спазмоспардеин" и "Глюферал", а также субстанции парацетамола, кофеина, кодеина фосфата, атропина сульфата, папаверина гидрохлорида, бромизовала и фенобарбитала. Серийные образцы таблеток "Спазмоспардеин" были произведены на фармацевтическом производстве МБ А Медицинского Центра Управления делами Президента. Образцы таблеток Тлюферал" были предоставлены Тбилисским ХФЗ. Все использованные в работе лекарственные формы и субстанции отвечали требованиям действующих НД. Таблетки "Спазмоспардеин" имеют следующий состав:

Парацетамол 0,15 г,

Кофеин 0,05 г,

Бромизовал 0,25 г,

Фенобарбитал 0,02 г,

Кодеина фосфат 0,008 г,

Атропина сульфат 0,00025г, Эфедрина гидрохлорид 0,005 г, Папаверина гидрохлорид 0,03 г

Вспомогательных веществ до получения таблетки массой 0,65 г. Описание: таблетки от белого с желтоватым оттенком до светло-желтого цвета, с мраморными вкраплениями, с плоской поверхностью, с фаской. Таблетки " Глюферал " имеют следующий состав:

Кофеин-бензоат натрия 0,005 г, Бромизовал 0,07 г,

Фенобарбитал 0,025 г,

Кальция глюконат 0,2 г

Вспомогательных веществ до получения таблетки массой 0,33 г.

Описание: таблетки белого цвета с плоской поверхностью и риской. Все используемые в работе лекарственные средства отвечали требованиям утвержденной нормативной документации.

-49В табл. 1.2 приведены сведения по молекулярным массам, структурным и брутто-формулам изучаемых веществ, входящих в состав таблеток "Спазмоспардеин" и "Глюферал".

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Ларионова, Светлана Геннадьевна, 2002 год

1. Аналитическая хроматография / Сакодынский К.И., Бражников В.В., Волков С.А., Зельвенский В.Ю., Ганкина Э.С., Шатц В.Д. М.: Химия, 1993.-466 с.

2. Андерсон А.А. Жидкостная хроматография аминосоединений. Рига : Зинатне, 1984. - 239 с.

3. Бабаев И.А Комплексонометрическое определение фенобарбитала, бензонала и гексамидина // Азерб. мед. журн. 1991. - № 8. - С.47 - 50.

4. Батурина О.А. Использование ВЭЖХ в анализе сиропа, содержащего парацетамол // VI Росс. Национальный Конгресс "Человек и лекарство": Тез докл. М., 19-21 апр. 1999. - С.386.

5. Беликов В.Г., Вергейчик Е.Н. Использование производной спектрофотометрии для определения теофиллина и эуфиллина в лекарственных смесях // Материалы 2-го съезда фармацевтов Азербайджана 1983г. Баку, 1983. - С.51 - 52.

6. Березкин В.Г., Ретунский В.Н. Состояние и тенденции развития аналитической хгтроматографии (научнометрическое исследование) // Журн. Аналит. химии. 1988. - Т.43, №1. - С. 166 - 174.

7. Берштейн И. Я., Калинский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. Л.: Химия, 1988. - 200 с.

8. Блинникова А.А., Краснов Е.А., Великанова В.И. Определение папаверина гидрохлорида в многокомпонентных таблетках // Фармация. 1990.-Т. 59, №1. - С.73 - 75.

9. Бражников В.В. Детекторы для хроматографии. М.: Машиностроение, 1992.-317 с.

10. Будников Г.К., Каргина О.Ю., Каргина Н.М. Применение полярографии в сочетании с ТСХ в анализе лекарственных смесей, содержащих папаверин. // Фармация. 1990. - Т.59, № 4.- С. 60.

11. Ванькова Н.А., Чекрышкина JI.A. Экстракционно-титриметрическое определение папаверина гидрохлорида в лекарственных формах. //Фармацевтич. журн. 1988. - №6. - С.44 - 47.

12. Вергейчик Е.Н. Разработка методов производной и дифференциальной спектрофотометрии для анализа лекарственных средств: Дис. . докт. фарм. наук,- Пятигорск, 1988. 260 с.

13. Вигдергауз М.С., Ланге П.К. Хроматография как спектральный метод исследования // Журн. Физич. химии. 1993. - Т.67, №4. - С. 815-816.

14. Государственная Фармакопея СССР XI издания. М.: Медицина, 1987, вып. 1.

15. Государственная Фармакопея СССР XI издания. М.: Медицина, 1990, вып.2.

16. Гусель В.А., Маркова И В. Справочник педиатора по клинической фармакологии. J1.: Медицина, 1989. - 320 с.

17. Дементьева Н.Н., Камаев А В., Семкин Е.П. Определение смеси, содержащей теобромин, фенобарбитал, дибазол и папаверина гидрохлорид методом высокоэффективной ж'*дкостной хроматографии. //Фармация. 1983. - Т. 32, №1. -С.31-33.

18. Еремин С.К., Изотов Б.Н. Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии в химико-токсикологическом анализе лекарственных соединений // Журн. аналит. химии. 1988 - Т. 43, № 1. - С.5-19.

19. Еремин С.К., Изотов Б.Н., Веселовская Н.В. Анализ наркотических средств. // М: Мысль. 1993 - 262 с.

20. Иванов В. Е., Барсуков И. И. Одновременное определение кофеина, фенацетина, амидопирина в многокомпонентных препаратах.// Результаты и перспективы научных исследований по биотехнологии и фармации. Тез. докл. Всесоюзная конференция 1989. С.77 - 78.

21. Исследование многокомпонентных лекарственных средств методом ВЭЖХ. / Крылов Ю.Ф., Крыпецкий Е.Ю., Прохоров Б.С. и соавт. //Хим.-фармац. журн. 1986. -Т.20, №12. - С. 1504-1508.

22. Киселев А.В., Пошкус Д.П., Яшин Я.И. Молекулярные основы адсорбционной хроматографии. М: Химия, 1986. - 272 с.

23. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. 13-е изд. - Харьков "Торсинг", 1998.-544 с.

24. Метрологические аспекты применения высокоэффективной жидкостной хроматографии / Гризодуб А.И., Левин М.Г., Леонтьева Д.А. и соавт.// Фармаком. 1995. -№ 7. -С.8-19.

25. Митькина Л.И., Зайцева И.И., Курмашева О.Б. Разработка метода количественного анализа раствора "Диксафен" для инъекций // Хим.-фармац. журн. 1992,- Т.26, №7. - С.99- 101.

26. Михеева М.Н., Брутко Л.И. Идентификация димедрола, кофеина, кофеин-бензоата натрия и барбитал- натрия в жидких лекарственных формах.// Фармация 1983 - Т. 32, №1. - С.58 - 59.

27. Окуджава В.М., Чанкветадзе Б.Г, Рогава М.М. Одновременное количественное определение галодифа, бензонала, фенобарбитала и карбамазепина методом ВЭЖХ // Фармация. 1989. - Т.38, №5. - С.44 -47.

28. Окуджава В.М., Чанкветадзе Б.Г. , Рухадзе М.Д. Одновременное количественное определение гексамидина, фенобарбитала, карбамазепина и дифенина методом микроколоночной ВЭЖХ. // Хим-фармац. журн. 1991. - Т.24, №4. - С. 79 - 80.

29. Приборы для хроматографии . Сакодынский К.И., Бражников В.В., Волков С.А., Зельвенский В.Ю. 2-е изд., перераб. и доп. - М: Машиностроение, 1987.

30. Сегуру Н.В. Качественное и количественное определение компонентов, входящих в состав таблеток "Паглюферал" методом ВЭЖХ // VI Росс. Национальный Конгресс "Человек и лекарство" М., 19-21 апр. 1999. -С.468.

31. Серегина Е.В., Лайпанов А.Х. Применение ВЭЖХ в контроле качества алкалоидов из группы тропана. // Фармация. 1994. - № 1. - С.44-47.

32. Серегина Е.В., Назанский А.С. Применение ВЭЖХ для анализа сложных лекарственных смесей из группы тропана и имидазола. // Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных средств: М-лы конф. ГНИИСКЛС. 1992. - Т. 2, ч. 1. - С.25.

33. Слепова Л.Н., Саливанова Л В., Рахимова Т.Х. Количественное определение кофеина и фенобарбитала в смесях с другими лекарственными веществами. Фармация. 1983. - Т.32, №1. - С. 56 -58.

34. Стронова Л.А., Суранова А.В., Садчикова Н.П. Количественное определение папаверина гидрохлорида, дибазола и фенобарбитала в таблетках "Дивенал" Научные труды НИИФ, 1988., - Т.26. - С. 32 -35.

35. Стыскин Е.Л., Ициксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М. : Химия, 1986. -288 с.

36. Фармакопея США 23 изд. 1995.

37. Фатова Е.Ю., Евтушенко Н.С., Пахомова И.В. Одновременное определение анальгина, амидопирина, фенобарбитала, кодеина, кофеина в таблетках "Пенталгин" методом ТСХ со спектрофотометрической денситометрией // Фармация 1991 - № 6. - С. 31-35.

38. Физиология / под ред. Георгиевой С.А. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1986 - 400 с.

39. Шатц В.Д., Сахартова О.В Высокоэффективная жидкостная хроматография Рига: "Зинатне", 1988. - 390 с.

40. Энгельгардт X. Жидкостная хроматография при высоких давлениях. Под ред. Чмутова К.В. М.: Мир, 1980. - 237 с.

41. Addy D.P. Cold comfort for hot children // Brit. Med. J. 1983., № 28. -p. 1163- 1164.

42. Ahmed A.N., El-Gizawy S.M. Use of chemically-bonded cyclodextrin stationary phase for high performance liquid chromatographic determination of feldene capsules // J. Chromatogr. Sci. 1987. - Vol. 25, № 9. - p. 424426.

43. Akhtar M.J., Khan S., Hafiz M. High Performance Liquid Chromatographic assay for the determination of paracetamol, pseudoepl.jdrine hydrochloride and triprolidine hydrochloride // J. Pharm. Biomed. Anal. 1994. - Vol.12, № 3. - p. 379-382.

44. Analysis of opiates in human hair by high-performance liquid-chromatography / Pichini S., Altieri I., Pellegrini M. et al. // J. Liquid Chromatogr. & Related Technol. 1999. - Vol.22, № 6. - P.873-884.

45. Anderson B.S. Pharmacokinetics of paracetamol after major surgery in children // Paediatric anaesthesiology -1995. Vol.5, № 4. - p. 237 - 242.

46. Atay O., Oztop F. Quantitative determination for cocaine HC1 in synthetic binary mixtures by using spectrophotometric methods // Anal. Lett. 1998. -Vol. 31, № 15.-P. 2663-2678.

47. Atay O., Oztop F. Quantitative determination by using HPLC and GLC methods for cocaine HC1 in synthetic binary mixtures with procaine HCl, lidocaine HCl and caffeine // Anal. Lett. 1997. - Vol. 30, № 3. - p. 565584

48. Baranowska I., Kapinos J. High Performance Liquid Chromatography in the analysis of methylxanthines in the presence of tobacco alkaloids // Chem. Anal. 2000. - Vol. 45, № 1. - p. 53-58.

49. Barnes A.R. Determination of caffeine and potassium sorbate in a neonatal oral solution by HPLC // Int. J. Pharm. 1992. - Vol. 80, № 2-3. - p. 267270.

50. Bona E. The effect of long term caffeine treatment on hipoxic-ischemic brain damage in the neonate // Pediatric research. 1995. - Vol. 38, № 3. - p. 312318.

51. Buch U., Isenberg E., Buch H.P. HPLC assay for atropine in serum and protein solutions after in-vitro addition of the tropane alkaloid // Methods and Findings in Experimental and clinical pharmacology. 1994. - Vol. 16, № 5. -p. 361-365.

52. Budvaribarany Z., Szasz G., Gyimesiforras K. Optimized and validated HPLC methods for compendial quality assessment .2. Opium Alkaloids // J. Liquid Chromatogr. & Related. Technol. 1997. - Vol. 20, № 19. - P. 32573268.

53. Carey R.J., Depalma G. A simplified method for the measurement of caffeine in plasma and brain evidence for a cortical-subcortical caffeine concentration differential in brain // J. Neuroscience Methods. - 1994. - Vol. 53, №1.- P. 19-22.

54. Carlson M., Thompson R.D. Liquid-chromatographic determination of methylxanthines and catechus in herbal preparations containing Guarana // J.AOAC Int. 1998. - Vol.81, № 4 - P. 691-701.

55. Casal S., Oliveira M.B., Ferreira M.A. HPLC/Diode-Array applied to the thermal-degradation of trigonelline, nicotinic acid and caffeine in coffee // Food Chem. 2000. - Vol. 68, № 4. - P. 481-485.

56. Celma C., Allue J. Simultaneous determination paracetamol and chlorfeniramin in human plasma by liquid chromatography tandem mass spectrometry // J. Chromatogr. 2000. - Vol. 870, - P. 77-86.

57. Chollet D.F., Ruols C., Arnera V. Determination of noscapine in human plasma using solid-phase extraction and High Performance Liquid Chromatography // J. Cromatogr. В 1997. - Vol. 701, № 1. - P. 81-85.

58. Chu K.O., Tin K.C Analysis of antihistamines in cough syrup // Anal. Lett. 1998. - Vol. 31,№ 11.-P. 1879-1890.

59. Crump K.L., Mcintyre I.M., Drummer O.H. Simultaneous determination of morphine and codeine in blood and bile using dual ultraviolet andfluorescence High Performance Liquid Chromatography // J. Anal. Toxicol. -1994. Vol.18, № 4 - P. 208-212.

60. Delbeke F.T., Debacker P. Threshold level for theophylline in doping analysis // J. Cromatogr. В 1996. - Vol. 687, № 1. - P. 247-252.

61. Demunoz D.M., Arenas R., Gonzalez O.C. Liquid chromatographic assay in plasma of one of the members of a new series of anticonvulsants D,L-3-hydroxy-3-ethyl-3-phenylpropionamide // J. Cromatogr. Biomed. Appl. -1996. - Vol. 678, № 2. - P. 377-383.

62. Determination of atropine in pharmaceutical preparations by liquid-chromatography with fluorescence detection /' Takahashi M., Nagashima M., Shigeoka S. et al. // J. Chromatogr. A 1997. - Vol.775, № 1-2. - P. 137141.

63. Determination of atropine sulfate and benzalkonium chloride in eye drops by HPLC / Santoni G., Tonsini A., Gratteri P. et al. // Int. J. Pharmaceutics -1993. Vol.93, № 1-3. - P.239-243.

64. Determination of ephedrines in urine by high-performance liquid-chromatography / Imaz C., Carreras D., Navajas R et al. // J. Chromatogr. -1993. Vol.631, № 1-2. - P. 201-205.

65. Determination of plasma phenobarbital concentration by high-performance liquid-chromatography in rat offspring / Moriyama M., Yamashita S., Domoto H.et al. // J. Chromatogr. B. 1999. - Vol.723, № 1-2. - P.301-305.

66. Dobrocky P., Bennett P.N., Notarianni L.J. Rapid method for the routine determination of caffeine and its metabolites by high performance liquid chromatography //J. Cromatogr. Biomed. Appl. 1994. - Vol.652, № 1. - P. 104-108.

67. Dogan H.N., Duran A. Simultaneous spectrophotometric determination of aspirin, acetaminophen and ascorbic acid in pharmaceutical preparations // Pharmazie- 1998. Bd. 53, № 11. -S. 781-784.

68. Erk N., Kartal M. Simultaneous high performance liquid chromatographic and derivative ratio spectra spectrophotometry determination of chlorpheniramine maleate and phenylephrine hydrochloride // Farmaco -1998. Vol.53, № 8-9 - P. 617-622.

69. Fast screening method for diuretics, probenecid and other compounds of doping interest / Ventura R., Nadal Т., Alcalde P. et al. // J. Chromatogr. A -1993. Vol.655, №2. - P.233-242.

70. Ferguson G.K. Quantitative HPLC analysis of an analgesic caffeine formulation determination of caffeine // J. Chemical Education. - 1998. -Vol. 75, № 4. - P. 467-469.

71. Fourier-transform infrared spectrometric determination of paracetamol and ibuprofen in tablets / Tantishaiyakul V., Phadoongsombut N., Kamaung S. et al. // Pharmazie 1999. - Bd.54, № 2. - P. 111-114.

72. Gascolopez A.I., Izquierdohornillos R., Jiminez A. Development and validation of a high performance liquid chromatography method for the determination of cold relief ingredients in chewing gum // J. Cromatogr. A -1997.-Vol. 775, №1-2.-P. 179-185.

73. Gawdzik B. Retention of basic drugs on porous polymers in High Performance Liquid Chromatography //J. Cromatogr. 1992. - Vol. 600, № l.-P. 115-121.

74. Ghosh M.K. HPLC methods on drug analysis. //Berlin etc Springer, 1992. -Vol.XV 585 p.

75. Gilar M. HPLC determination of paracetamol in serum with dialytic sample pretreatment // Chemicke Listy. 1995. - Vol. 89, № 4. - P. 246-250.

76. Gumieniczek A., Przyborowski L., Plizga J. Determination of dilazep dihydrochloride in yablets by HPLC // Pharmazie 1995. - Bd. 50, № 8. - S. 541-542.

77. Hayashi Y., Matsuda R. Information theory of precision and analytical efficiency in short-column chromatographic assays // Anal. Sci 1991. -Vol.7, № 2. - P.329-331.

78. He J., Shibukawa A., Nakagawa T. Direct injection analysis of carbamazepine and its active 10,11-epoxide metabolite in plasma by use of a semipermeable surface (SPS) silica column in LC // J. Pharm. Biomed. Analysis 1992. - Vol. 10, № 4. - P. 289-294.

79. He L.-Y., Zhang G., Sagara K. Reversed-phase ion-pair high performance liquid chromatographic separation and determination of tropane alkaloids in Chinese solanaceous plant //J. Chromatogr. 1989. - Vol. 481, № 1-2. - P. 428-432.

80. Herraezhernandez R., Campinsfalco P., Tortajadagenaro L.A. Chiral determination of amphetamine and related compounds using chloroformates for derivatization and high performance liquid chromatography // Analyst -1998.-Vol. 123, № 10.-P. 2131-2137.

81. High-performance liquid-chromatographic electrospray mass-spectrometric determination of morphine and its 3-glucoronides and 6-glucuronides

82. Application to pharmacokinetic studies / Pacifici R., Pichini S., Altieri I. et al. // J. Chromatogr. Biomed. Appl. 1995. - Vol.664, № 2. - P.329-334.

83. Holmalahti J. Simultaneous HPLC determination of noscapine with ephedrine or guaifenesin in cough preparations // Pharmazie 1997, - Bd.52, №8.-S. 640-641.

84. Horie H, Kohata K. Analysis of tea components by high-performance liquid-chromatography and high-performance capillary-electrophoresis // J. Chromatogr. A 2000. - Vol.881, № 1-2. - P. 425-438.

85. HPLC determination of catechins and caffeine in tea differentiation of green, black and instant teas / Fernandez P.L., Martin M.J., Gonzalez A.G. et al. // Analyst. - 2000. - Vol. 125, № 3. - P. 421-425.

86. HPLC method for the simultaneous analysis of valproic acid and other common anticonvulsant drugs in human plasma or serum / Lucarelli C., Villa P., Lombaradi E.et al. // Chromatographia 1992. - Vol.33, № 1-2. - P.37-40.

87. HPLC separation of opium-alkaloids on porous and nonporous stationary phases / Krenn L., Boros В., Ohmacht R. et al. // Chromatographia 2000. -Vol.51, №5. - P. 175-178.

88. Huttner A., Eigendorf H. Zum simultannachweis von propyphenazon, coffein und codein in wirkstoffgemischen mittels umkehrphasen-HPLC // Pharmazie. 1986. - Bd.41, № I - S.59.

89. Indrayanto G., Sunarto A., Adriani Y. Simultaneous assay of phenylpropanolamine hydrochloride, caffeine, paracetamol, glycerylguaiacolate and chlorpheniramine maleate in silabat(TM) tablet using

90. HPLC with diode-array detection 11 J. Pharm. Biomed. Anal. 1995. -Vol.13, № 12. - P. 1555-1559.

91. Jira Т., Beyrich T. Ionenpaar-HPLC eines pharmazeutischen mehrkomponentsystems // Pharmazie. 1988. - Bd.43, № 11 - S.768-771.

92. Krenn L., Glantschnig S., Sorgner U. Determination of the 5 major opium-alkaloids by reversed-phase high-performance liquid-chromatography on a base-deactivated stationary-phase // Chromatographia 1998. - Vol.47, № 1-2.-P.21-24.

93. Krul C., Hageman G. Analysis of urinary caffeine metabolites to assess biotransformation enzyme-activities by reversed-phase high-performance liquid-chromatography // J. Cromatography 1998. - Vol.709, № 1. - P.27-34.

94. Lau G.S.N., Critchley J.A.J.H. The estimation of paracetamol and its major metabolites in both plasma and urine by a single high-performance liquid-chromatography assay // J. Pharm. Biomed. Anal. 1994. - Vol.12, № 12. -P.1563-1572.

95. Lau O.W., Мок C.S. High-performance liquid-chromatographic determination of active ingredients in cough cold syrups with indirect conductometric detection // J. Chromatogr. A. 1995. - Vol.693, № 1. -P.45-54.

96. Lau O.W., Мок C.S. High-performance liquid-chromatographic determination of atropine and atropine-like alkaloids in pharmaceutical preparations with indirect conductometric detection // J. Chromatogr. A -1997. Vol.766, № 1-2. - P.270-276.

97. Liquid-chromatographic determination of 6 antiepileptic drugs and 2 metabolites in microsamples of human plasma / Matar K.M., Nicholls P.J, Tekle A.et al. // Therap. drug monitoring 1999. - Vol.21, № 5. - P.559-566.

98. Logan B.K., Stafford D.T. Increasing the discrimating power of HPLC through the use of selective detection and complimentary analysis. // Anal. Chem. and appl. Spectrosc. 1988 - P. 665.

99. M. De Smet, Massart D.L. Retention behaviour of acidic, neutral and basic drugs on a CN column using phosphate buffers in the mobile phase // J. Chromatogr. 1987. - Vol. 410, № 1. - P.77-94.

100. Mandal S., Nagvi A. A., Thakur R.S. Analysis of some tropane alkaloids in plants by mixed-column high performance liquid chromatography //J. Chromatogr. 1991. - Vol.547, № 1-2. - P 468-471.

101. Meyler M., Kelly M.T., Smyth M.R. New method for the determination of 4 antiepileptic drugs in human plasma by high-performance liquid-chromatography // Chromatographia- 1993. Vol.36. - P.27-32.

102. Modified high-performance liquid-chromatographic method for analysis of drotaverine in human plasma / Lalla J.K., Shah M.U., Jain M.B.et al. // J. Pharm. Biomed. Anal. 1993. - Vol. 11, № 4-5. - P.385-388.

103. Moriasu M., Hashimoto Y., Endo M. HPLC determination of organic substances by metal chelate derivatisation. 1. Dithiocarbamate chelates of aliphatic amines. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1981. - Vol. 54, № 11. - P. 3369 -3373.

104. Naik J.P., Nagalakshmi S. Determination of caffeine in tea products by an improved high-performance liquid-chromatography method // J. of Agricultural and food chemistry 1997. - Vol.45, № 10. - P.3973-3975.

105. Netal I. The effect of caffeine on the pharmacokinetics of acetaminophen in man //Biopharm. Drag Dispos. -1995. Vol.16, № 6. P.481-487.

106. On the assessment of drug metabolism by assays of codeine and its main metabolites / Haffen E., Paintaud G., Berard M.et al. // Therap. Drug Monitor. 2000. - Vol. 22, № 3. - P. 258-265.

107. PaibirS.G., Soine W.H. High-performance liquid-chromatographic analysis of phenobarbital and phenobarbital metabolites in human urine // J. Chromatogr. В 1997. - Vol.691, № 1 - P. 111-117.

108. Papadoyannis I.N. Instrumental analytical techniques used for datura alkaloid analyses // Instrument.Sci. & Technol 1994. - Vol.22, № 3 -P.241-258.

109. Papadoyannis I.N., Samanidou V.F. The use of theobromine as internal standard in the rapid HPLC analysis of theophylline in small blood rum volume // Analyt. Lett. - 1993. - Vol.26, № 5. - P.851-866.

110. Papadoyannis I.N., Samanidou V.F., Georga K.A. Solid-phase extraction study and photodiode-array RP-HPLC analysis of xanthine derivatives in human biological-fluids // J. Liquid Chromatogr. & Related Technol.- 1996. -Vol. 19, № 16. P.2559-2578.

111. Parra P., Limon A. High-performance liquid chromatography separation of caffeine, th < ;>»iylline, theobromine and paraxantine in rat brain and serum. // J. Chromatogr. -1991. - Vol.570, N 1,-P. 185-190.

112. Patil S T., Sundaresan M., Bhoir I.C. Packed-column supercritical-fluid chromatographic separation and estimation of acetaminophen, diclofenac sodium and methocarbamol in pharmaceutical dosage forms // Talanta -1998.-Vol.47, № I P.3-10.

113. Patsi J., Malkki L., Tammilehto S. Simultaneous determination of caffeine, propyphenazone and salicylamide by Kalman filter spectrophotometry and high-performance liquid-chromatography // Acta Pharmaceutica Nordica -1992. Vol.4, №2. - P.69-72.

114. Pawula M., Shaw P.N., Barrett D.A. Determination of codeine and its metabolites in microsomal incubates by high-performance liquid-chromatography // J. Chromatogr. В -Biomed. Appl. 1994. - Vol.653, № 1. -P. 106-111.

115. Perezmartinez 1., Sagrado S., Medinahernandez M.J. Chromatographic determination of caffeine in pharmaceutical formulations using micellar mobile phases // Chromatographia 1996. - Vol.43, № 3-4. - P. 149-152.

116. Rapid determination of theophylline and antiepiletic drugs in serum by column-switching HPLC / Chiba R., Yamazaki H, Umino M.et al.// Bunseki kagaku 2000. - Vol. 49, № 3. - P. 195-199.

117. Rapid liquid-chromatographic determination of paracetamol and diclofenac sodium from a combined pharmaceutical dosage / Nayak V.G., Bhate V.R., Purandare S.M. et al. // Drug Development and Industrial Pharmacy 1992. -Vol.18, №3. -P.369-374.

118. Rapid, highly sensitive method for the determination of morphine and its metabolites in body-fluids by liquid chromatography mass-spectrometry / Schanzle G„ Li S.X., Mikus G. et al. // J. Chromatogr. В 1999. -Vol.721, № 1. - P.55-65.

119. Schreiberdeturmeny E., Bruguerolle B. Simultaneous high-performance liquid-chromatographic determination of caffeine and theophylline for routine drug-monitoring in human plasma // J. Chromatogr. B-Biomcd. Appl. 1996. - Vol.677, № 2. - P.305-312.

120. Scott R.P.W. Modern liquid chromatography // Chem. Soc. Rev. 1992. -Vol.21, №2,- P.137-145- 154.

121. Sensitive and selective determination of bromisovalum by high-performance liquid-chromatography particle-beam mass-spectrometry / Nagata Т., Kudo K., Imamura T. et al. // Forensic Sci. Int. 1995. - Vol.74, № 3. - P.205-211.

122. Separation and determination of (l)-ephedrine and (D)-pseudoephedrine in plasma by high-performance liquid-chromatography with fluorescence detection / Shao G., Wang D.S., Wu F. et al. // J. Liquid Chromatogr. 1995. -Vol. 18, № П. - P.2133-2145.

123. Separation and identification of drugs of abuse in drug cottons by high-performance liquid-chromatography coupled with electrochemical array detectors / Huettl P., Koester S., Hoffer L.et al. // Electroanalysis 1999. -Vol.11, №5. - P. 313-319.

124. Separation and simultaneous determination of the components in an ^algesic tablet formulation by micellar electrokinetic chromatography / Boonkerd S.,1.uwers M., Detaeverniers M.et al. // J. Chromatogr. 1995. - Vol. 695, № l.-P. 97-102.

125. Simple and accurate high-performance liquid-chromatographic method for the measurement of 3 antiepileptics in therapeutic drug-monitoring / Kouno Y., Ishikura C., Homma M. et al. // J. Chromatogr. Biomed. Appl. 1993. -Vol.622, № 1. -P.47-52.

126. Simple and fast determination of some phenethylamines in illicit tablets by base-deactivated reversed-phase HPLC / Longo M., Martines C., Rolandi L.et al. // J. Liquid Chromatogr. 1994. - Vol. 17, № 3. - P.649-658.

127. Simultaneous analysis of individual catechins and caffeine in green tea / Goto Т., Yoshida Y„ Kiso M. et al. // J. Chromatogr. A 1996. - Vol. 749, № 12. - P. 295-299.

128. Simultaneous determination of aspirin, codeine phosphate and propyphenazone in tablets by reversed-phase high-performance liquid-chromatography / Santoni G., Fabbri L., Gratteri P. et al. // Int. J. Pharmaceutics 1992. - Vol.80, № 2-3. - P.263-266.

129. Simultaneous determination of caffeine, theobromine and theophylline in foods and pharmaceutical preparations by using ion chromatography / Chen Q„ Мои S., Нои X., et al. // Anal. Chim. Acta. 1998. - Vol. 371, № 2-3. -P. 287-296.

130. Simultaneous determination of ephedrine and 2-imidazolines in pharmaceutical formulations by reversed phase HPLC / Deorsi D., Gagliardi L„ Cavazzutti G.et al. //J. Liquid Cromatogr. 1995. - Vol.18, № 16. - P. 3233-3242.

131. Simultaneous determination of the components in an anti-cold drug by gradient HPLC / Masuda M., Satoh Т., Handa M.et al. // Bunseki kagaku -1997. Vol.46, № 10. - P.777-783.

132. Simultaneous determination of triprolidine, pseudoephedrine, paracetamol and dextromethorphan by HPLC / Deorsi D., Gagliardi L., Bolasco A. et al. // Chromatographia 1996. - Vol. 43, № 9-10. - P. 496-500.

133. Simultaneous high-performance liquid chromatographic assay of acetaminophen, acetylsalicylic acid, caffeine and d-propoxyphene hydrochloride / Abuirjeie M.A., Abdel-Hamid M I. et al. // Anal. Lett. -1989. Vol. 22, № 2. - P.365-375.

134. Spell J.C., Stewart J.T. Analysis of an analgesic mixture utilizing a nonporous octadecylsilane stationary-phase for reversed-phase fast HPLC // J. Liquid. Chromatogr. & Related Technol. 1999. - Vol.22, № 2. - P.297-305.

135. Surface improvement of glassy-carbon electrode anodized in methylene glycol and its application to electrochemical HPLC analysis of proteincontaining samples / Maeda H., Katayama K., Matsui R. et al. 11 Anal. Sci. -2000. Vol.16, № 3. - P.293-298.

136. Suzen S., Akay C., Cevheroglu S. Simultaneous determination of guaiphenesin and codeine phosphate in tablets by high-performance liquid-chromatography // Farmaco 1999. - Vol.54, № 10. - P.705-709.

137. Svensson J.O., Yue Q.Y., Sawe J. Determination of codeine and metabolites in plasma and urine using ion-pair high-performance liquid-chromatography // J. Chromatogr. B- Biomed. Appl. 1995. - Vol.674, № 1. - P.49-55.

138. Synthesis of polymer-coated mixed-functional packing materials for direct analysis of drug-containing serum and plasma by high-performance liquid chromatography / Kanda Т., Kutsuna H., Otsu Y. et al. // J Chromatogr. A -1994,-Vol.672.-P. 51-57.

139. Ting S. Liquid-chromatographic determination of scopolamine, hyoscyamine, and phenobarbital in tablets // J. AO AC Int. 1997. - Vol.80, № 2. - P.331-333.

140. Toshiyoki О., Kazuhiko S., Fusayoshi H. Combination of ion-pair and high performance liquid chromatography of tropane alkaloids // J. Chromatogr. 1991.-Vol.547 -P.175-183.

141. Trace analysis of phenylpropanolamine in human serum using reversed-phase HPLC / Zaater M.F., Najib N., Tahboub Y. et al. // J. Analyt. Chemistry -1999. Vol.54, № 12. - P. 1158-1162.

142. Trenerry V.C., Wells R.J., Robertson J. Determination of morphine and related alkaloids in crude morphine, poppy straw and opium preparations by micellar electrokinetic capillary chromatography // J. Chromatogr. 1995. -Vol.718, № 1 -P.217-225.

143. Tuomi Т., Johnsson Т., Reijula K. Analysis of nicotine, 3-hydroxycotinine, cotinine, and caffeine in urine of passive smokers by HPLC tandem mass-spectrometry // Clinical Chemistry - 1999. - Vol.45, № 12. - P.2164-2172.

144. Vasoactive cocktails for erectile dysfunction Chemical stability of PGE1, papaverine and phentolamine / Soli M., Bertaccini A., Carparelli F., et al. // J. Urology - 1998. - Vol. 160, №2. -P.551-555.

145. Wang H.F., Helliwell K., You X.Q. Isocratic elution system for the determination of catechins, caffeine and gallic acid in green tea using HPLC // Food Chemistry 2000. - Vol.68, № 1. - P.l 15-121.§ М

146. Weingarten В., Wang H.Y., Roberts D.M. 1 Determination of codeine in human plasma by high-performance liquid-chromatography with fluorescence detection//J. Chromatogr. A 1995. - Vol.696, № 1. - P. 8392.