Разработка состава и анализ микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Медвецкий, Александр Игоревич

• Медвецкий, Александр Игоревич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Медвецкий, Александр Игоревич

Оглавление

Введение

Обзор литературы

Глава 1. Общая характеристика, применение в медицине, методы качественного и количественного анализа алпразолама. Общая характеристика, применение в медицине, методы качественного и количественного анализа полимерных соединений

1.1. Общая характеристика производных бензодиазепинового ряда

1.1.2. Общая характеристика алпразолама как анксиолитического средства и

применение в медицине

1.2. Структура, физико-химические свойства, методы анализа алпразолама

1.2.1. Химические и физико-химические свойства алпразолама

1.2.2. Идентификация алпразолама

1.2.3. Методы количественного анализа алпразолама

1.3. Полимерные соединения: физико-химические свойства, применение, возможность влияния на характеристики лекарственных веществ

1.3.1. Полимерные соединения, их применение в медицине

1.3.2. Методы получения лекарственных средств на основе биодеградируемых полимеров

1.3.3. Характеристика лекарственных средств, полученных на основе

биодеградируемых полимеров

Заключение по обзору литературы

Экспериментальная часть

Глава 2. Объекты и методы исследования

Глава 3. Разработка состава микрочастиц алпразолама пролонгированного

действия на основе поли-0,Ь-лактид-ко-гликолида

3.1. Выбор полимера для получения микрочастиц алпразолама

3.2. Выбор оптимальных условий для получения микрочастиц алпразолама

3.3. Состав микрочастиц алпразолама

Выводы к главе 3

Глава 4. Разработка и валидация методик качественного и количественного определения алпразолама в полученных микрочастицах

4.1. Выбор методик качественного анализа для полученных микрочастиц алпразолама

4.2. Изучение продуктов взаимодействия алпразолама со вспомогательными веществами методом ИК-спектроскопии

4.2.1. Характеристика ИК-спектров соединений типа - алпразолам:поли-В,Ь-лактид-ко-гликолид

4.2.2. Характеристика ИК-спектров соединений типа - алпразолам: поливиниловый спирт

4.3. Идентификация алпразолама в микрочастицах пролонгированного действия методом !НЯМР - спектрофотометрии

4.4. Разработка методик качественного и количественного определения алпразолама в микрочастицах спектрофотометрическим методом

4.4.1. Идентификация алпразолама в микрочастицах пролонгированного действия методом УФ - спектрофотометрии

4.3.2. Количественное определение алпразолама в микрочастицах пролонгированного действия методом УФ-спектрофотометрии

4.3.3. Валидация спектрофотометрической методики анализа алпразолама в

микрочастицах

Выводы к главе 4

Глава 5. Предварительные фармакологические исследования разработанных

микрочастиц алпразолама

5.1. Сравнительное исследование антипсихотической активности микрочастиц алпразолама с его таблетируемой формой

Выводы к главе 5

Глава 6. Изучение стабильности и установление сроков годности и норм качества микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе сополимеров молочной и гликолевой кислот

6.1. Изучение стабильности микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе сополимеров молочной и гликолевой кислот

6.2. Определение сроков годности микрочастиц алпразолама пролонгированного

действия на основе сополимеров молочной и гликолевой кислот

Выводы к главе 6

Заключение

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и анализ микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида»

Введение

Актуальность темы исследования. Одним из важнейших научно-практических аспектов современной медицины является лечение больных, страдающих различными тревожными расстройствами, рост которых в последнее время прогрессирует. При умеренно выраженных клинических проявлениях синдрома тревожных расстройств основным патогенетически обоснованным инструментом фармакотерапии следует считать назначение анксиолитиков, обладающих выраженной избирательностью действия и хорошей переносимостью.

Алпразолам существенно отличается от «классических» анксиолитиков бензодиазепинового ряда по химическому строению и по клинико-фармакологическим свойствам. Обладая умеренным тимоаналептическим действием, он с успехом применяется при обсессивно-конвульсивных расстройствах, ипохондрических синдромах и панических состояниях. Однако, наличие побочных эффектов, которые выражаются в ухудшении моторных функций, риске развития лекарственной зависимости и синдрома отмены, ограничивает использование алпразолама в клинической и, особенно, амбулаторной практике. В настоящее время алпразолам выпускается только в таблетках по 250 и 500 мкг. Уменьшить или устранить побочные эффекты алпразолама, при сохранении основного анксиолитического эффекта, представляется возможным при изменении его доставки с использованием полимерных носителей.

В последние годы для направленной транспортной доставки лекарственных веществ используется способ сорбирования и включения лекарственных веществ в микро- и наночастицы, представляющие собой коллоидные системы, состоящие из полимерного матрикса.

Среди используемых полимеров для получения микро- и наночастиц особый интерес представляют сополимеры молочной и гликолевой кислот, одним

из которых является поли-В,Ь-лактид-ко-гликолид (ПЛГА). Нано- и микрочастицы, полученные из данного полимера, активно включают различные виды лекарственных веществ, обладают низкой токсичностью и легко выводятся из организма.

Таким образом, разработанные микрочастицы алпразолама пролонгированного действия на основе ПЛГА позволят создать лекарственный препарат, превосходящий по многим параметрам существующую лекарственную форму - таблетки, что несомненно является актуальной задачей.

Степень разработанности темы. В настоящее время более 50% фармацевтических компаний производят пролонгированные лекарственные препараты на основе полимерных носителей, дающих 86% оборота в мировой экономике. Одной из ведущих областей применения таких препаратов является психиатрия, в которой применение систем доставки особенно важно.

Алпразолам является одним из наиболее ярких представителей анксиолитических препаратов, и обладает лучшей переносимостью при более четкой избирательности действия. За рубежом и в России основной формой выпуска алпразолама является таблетируемая форма, и нет данных о производстве других форм выпуска. Поэтому актуальность создания микрочастиц алпразолама на основе полимерных носителей не вызывает сомнения.

Целью исследования является разработка состава и анализ микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-В,Ь-лактид-ко-гликолида.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

• разработать технологию получения микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-В,Ь-лактид-ко-гликолида и изучить их технологические параметры;

• разработать и валидировать методики качественного и количественного анализа полученных микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-В,Ь-лактид-ко-гликолида;

• провести сравнительное изучение фармакологической активности разработанных микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-0,Ь-лактид-ко-гликолида относительно его таблетируемой формы;

• изучить стабильность и установить сроки годности разработанных микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-В,Ь-лактид-ко-гликолида;

• разработать проект нормативной документации на полученные микрочастицы алпразолама пролонгированного действия.

Научная новизна. Разработана технология получения и изучены технологические параметры микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-В,Ь-лактид-ко-гликолида.

Использованы методы ИК-, 'Н-ЯМР и УФ-спектроскопии для качественного анализа полученных микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-В,Ь-лактид-ко-гликолида.

Метод УФ-спектроскопии использован для количественного анализа полученных микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-Б,Ь-лактид-ко-гликолида.

Впервые изучена анксиолитическая активность микрочастиц алпразолама пролонгированного действия и доказана его высокая эффективность по сравнению с таблетируемой формой.

Впервые изучена стабильность и установлены сроки годности микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-В,Ь-лактид-ко-гликолида.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Теоретическая значимость работы заключается во всестороннем обосновании оптимального состава и технологии получения микрочастиц алпразолама пролонгированного действия, подтверждающем влияние

технологических факторов (поверхностно-активные вещества, температура среды, технологические приемы) на эффективность полученных микрочастиц.

Практическая значимость. Разработана методика получения микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-0,Ь-лактид-ко-гликолида.

Разработаны критерии стандартизации микрочастиц алпразолама и предложены соответствующие методы оценки их качества.

Доказано, что анксиолитическая активность микрочастиц алпразолама по продолжительности действия и удобству применения во многом превосходит таблетируемую форму. Результаты предварительного фармакологического исследования позволяют рекомендовать их для дальнейшего изучения с целью создания высокоэффективного анксиолитического лекарственного средства.

По результатам исследований составлены информационные письма «Использование физико-химических методов анализа производного 1,4-триазолобензодиазепина, включенного в микрочастицы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот», «Методы получения производного 1,4-триазолобензодиазепина, включенного в микрочастицы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот», которые внедрены и используются в научно-исследовательской работе и учебном процессе на кафедрах ГБОУ ВПО Дальневосточного государственного медицинского университета Минздрава России (акт внедрения от 25.09.2013 г.) и Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ГБОУ ВПО Волгоградского государственного медицинского университета Минздрава России (акт внедрения от 02.10.2013 г.).

По материалам исследования подготовлена и принята к рассмотрению «Федеральным институтом промышленной собственности» заявка на патент РФ 2013130408 с приоритетом от 02.07.2013 г.

Методология и методы исследования. В работе использованы классические технологические подходы получения микрочастиц

пролонгированного действия. Для проведения качественного и количественного анализа полученных микрочастиц алпразолама пролонгированного действия использованы физико-химические методы, позволяющие определить количество включенного алпразолама в микрочастицы и количество свободного алпразолама.

Сравнение эффективности действия микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе ПЛГА с его таблетируемой формой построено на методе классической фармакологии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. результаты теоретических и экспериментальных исследований по обоснованию состава и технологии получения микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-В,Ь-лактид-ко-гликолида;

2. результаты разработки способов качественного и количественного анализа полученных микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-Б,Ь-лактид-ко-гликолида;

3. результаты предварительного фармакологического изучения разработанных микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-Б,Ь-лактид-ко-гликолида;

4. результаты исследования стабильности и сроков годности разработанных микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-В,Ь-лактид-ко-гликолида.

Степень достоверности и апробации результатов. В работе в ходе анализа препарата были использованы современные физико-химические методы анализа. Все экспериментальные данные были статистически обработаны и являются достоверными. Скрининговые фармакологические исследования были проведены на большой выборке животных.

Фрагменты диссертационной работы докладывались на 67-ой и 68-ой научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (г. Пятигорск, Пятигорская ГФА 2012 г.; ПМФИ -филиал ВолгГМУ, 2013 г.), международной заочной научной конференции для

молодых ученых, студентов и школьников «Наноматериалы и нанотехнологии: проблемы и перспективы» (г. Саратов: ФГБОУ ВПО СГТУ им. Ю.А. Гагарина, 2012 г.); III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (г. Владикавказ: СОГУ им. К.Л. Хетагурова, 2012г.), Всеукраинской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Современные аспекты медицины и фармации - 2013» (Запорожье, Украина, ЗГМУ, 2013 г.) и III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы фармацевтической науки и практики» (г. Владикавказ: СОГУ им. К.Л. Хетагурова, 2013г.).

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах перечня ВАК, рекомендованных для опубликования материалов кандидатских и докторских диссертаций.

По материалам исследования подготовлена и принята к рассмотрению в «Федеральным институтом промышленной собственности» (заявка на патент РФ 2013130408 с приоритетом от 02. 07. 2013г.).

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц, 28 рисунков, состоит из «Введения», «Обзора литературы», «Объектов и методов исследования», 4-х глав собственных исследований, «Заключения» и «Списка литературы», включающего 120 источника, в том числе 55 иностранных.

Глава 1. Общая характеристика, применение в медицине, методы качественного и количественного анализа алпразолама. Общая характеристика, применение в медицине, методы качественного и количественного анализа полимерных соединений.

1.1.1. Общая характеристика производных бензодиазепинового ряда

Тревожные расстройства являются одними из наиболее часто встречающихся в условиях общей медицинской практики психических заболеваний [20]. Согласно Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 10% населения нашей планеты страдают паническим расстройством, а 3% -генерализованным тревожным расстройством [32].

При этом в различных странах мира распространение тревожных расстройств варьирует от 13% до 25%. Так, например, в Европе риску развития тревожных расстройств подвержены 13,6%, а в США - 24,5% населения [10,116].

Многим пациентам, обращавшимся к врачам-терапевтам, был поставлен диагноз паническое расстройство или генерализованное тревожное расстройство, сопровождающееся различными проявлениями. Так у 45% пациентов отмечалось высокое сердцебиение, у 40%» - нарушения со стороны ЖКТ и у 20% пациентов отмечалась общая слабость [89].

Распространение тревожных расстройств имеет четкий половой деформизм. Женщины испытывают тревожные расстройства 3-4 раза чаще, чем мужчины. Большинство ученых связывает это с определенными особенностями нейроэндокринной системы женщины, обеспечивающей регуляцию менструальной и детородной функций [17].

Распространение тревожных расстройств среди населения обусловлено хроническим течением данного заболевания, поэтому возможность полного выздоровления крайне мала [118]. Даже после полного выздоровления пациента существует вероятность рецедивирования заболевания. Тревожные расстройства

различного генеза могут способствовать развитию социальной дезадаптации вплоть до полной инвалидизации и смерти [114]. Так, многие пациенты, страдающие депрессивными расстройствами, имеют склонность к суециду [89] .

В связи с вышесказанным, пациенты с тревожными расстройствами составляют основную категорию людей, которые очень часто обращаются за медицинскими услугами [89,115]. Согласно Simon et. al., расходы на лечение пациентов с тревожными расстройствами в 2 раза больше, чем на лечение пациентов с соматическими заболеваниями [88].

В основе появления тревожных расстройств лежит нейроанатомическая система страха или тревоги. В организме она представлена префронтальной корой, гиппокампом и таламусом головного мозга, которые обеспечивают координацию различных видов ответов при тревоге [118].

Ведущее место в лечении тревожных расстройств различной структуры занимают анксиолитические препараты. На сегодняшний день данная группа насчитывает более 100 препаратов [64]. При этом продолжается их активный поиск и совершенствование. Так, например, производных 1,4-бензодиазепина синтезировано более 3 тысяч соединений, из которых более 40 уже применяются в медицинской практике [21].

Помимо основного применения в психиатрии, они успешно используются в неврологической, анестезиологической, хирургической практиках и других областях медицины [17,20,60].

Основной группой анксиолитических лекарственных средств продолжают оставаться производные бензодиазепинового ряда.

В России назначение бензодиазепинов больным, получающим амбулаторное лечение, и больным, лечащимся в психиатрических и неврологических больницах, достаточно высоко. Так, в городе Москве насчитывается 72% больных, которые принимают препараты бензодиазепинового ряда постоянно [21].

В зарубежных странах назначение врачами бензодиазепинов также высоко. Около 15% населения в США и Канаде принимают препараты бензодиазепинового ряда [97], а в Ирландии - 11%) [116]. Их повсеместное использование было обусловлено относительной безопасностью, простотой применения и высокой эффективностью (в небольших дозах) при лечении различных видов тревожных расстройств [55,112]. Однако, в связи с внесением препаратов бензодиазепинового ряда в список контролируемых веществ [9] и рекомендуемой заменой их на антидепрессанты, бензодиазепины во всем мире стали выписываться меньше. Кроме того, это связано с развитием лекарственной зависимости и возникновением нежелательных и побочных эффектов [1,8,37].

В основе механизма действия лежит возбуждение препаратами бензодиазепиного ряда бензодиазепиновых рецепторов, вследствие чего повышается сродство ГАМК к ГАМК - А рецептору. Обладая таким свойством, их называют ГАМК-позитивными или ГАМК-миметическими средствами. По химической структуре ГАМК-А рецептор представляет собой гетероолигомер с пентамерной структурой. Различают несколько подтипов ГАМК рецепторов: альфа, бета, гамма, омега, а из них известны 6 различных вариантов альфа и 2 варианта бета. Например, ГАМК - А рецептор содержит 2 альфа, 2 бета, 1 гамма и 1 омега подтипы [77,78].

При возбуждении ГАМК - А рецептора происходит увеличение открытия хлорных каналов и повышение тока ионов хлора внутрь клетки с дальнейшим его накоплением. В итоге возникает гиперполяризация мембраны и подавление нейронной активности, вследствие чего развивается процесс торможения [64].

Помимо основного механизма, анксиолитическое действие бензодиазепинов реализуется благодаря воздействию бензодиазепиновых рецепторов на базолатеральный фрагмент в гиппокампе, который способствует развитию беспокойства и воздействию рецепторов вентромедиального гипоталамуса, переднего отдела зрительного бугра и лобной доли коры головного мозга [75].

Механизм снотворного действия бензодиазепинов обусловлен подавлением нейромедиаторов и метаболизма катехоламинов в клетках головного мозга [77].

Миореклаксирующее и противосудорожное действия реализуются не только за счет нарушения супраспинальной регуляции мышечного тонуса, но и за счет торможения моторных нейронов в спинном мозге [17].

Бензодиазепиные препараты обладают хорошими фармакокинетическими свойствами. Они липофильны, хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте и за короткий срок достигают максимума концентрации в крови.

В настоящее время существует большое количество классификаций препаратов бензодиазепиного ряда, но наиболее емкой является фармакокинетическая классификация, в основе которой лежит время полураспада препаратов и биотрансформацию их метаболитов.

Согласно ей все бензодиазепины делятся на три группы:

1. короткого действия, которые имеют период полувыведения 1-12 часов (триазолам, мидазолам, лоразепам);

2. средней продолжительности действия, которые имеют период полувыведения 12-40 часов (алпразолам, хлордиазепоксид, темазепам, рисперидон);

3. длительного действия с периодом полувыведения 40-250 часов (диазепам, нитразепам, феназепам, циназепам) [3].

На сегодняшний день бензодиазепиные препараты применяют при различных видах тревоги, страхе, бессоннице, фобии,агорафобии, навязчивости, обсессивно-конвульсивных расстройствах, ипохондрических синдромах, панических и неглубоких депрессивных состояниях [3,4,8,57].

Кроме этого, препараты бензодиазепинового ряда применяют в анестезиологии, ревматологии, гинекологии, неврологии и в стоматологической практике [76,112].

По литературным данным бензодиазепины сочетают в себе все виды фармакологической активности. В настоящее время у них выделяют следующие

фармакологические эффекты: анксиолитический, седативный, снотворный, противосудорожный и миорелаксирующий [88,114,117].

Помимо основных действий были выявлены и дополнительные фармакологические эффекты: антигипоксический, гипотензивный, антиаритмический [8,114].

По данным литературы антидепрессивный эффект у большинства производных бензодиазепинового ряда отсутствует [45,46], только у алпразолама выявлено антидепрессивное действие [61,65].

1.1.2. Общая характеристика алпразолама как анксиолитического средства и применение в медицине

В течение последних десятилетий началась новая эпоха анксиолитических препаратов, отличающихся минимальным количеством побочных эффектов, лучшей переносимостью при более четкой избирательности действия. Кроме того, многие из них сочетают в себе фармакологические эффекты различных групп анксиолитических препаратов. Одним из таких препаратов - алпразолам, являющийся производным триазолобензодиазепинов [47].

Алпразолам в отличие от «классических анксиолитиков» проявляет более умеренное тимоаналептическое действие. Данный препарат появился на фармацевтическом рынке в начале 80-х годов. Впервые синтез и клинические исследования алпразолама проводила американская фирма «Апджон», которая позже выпустила препарат под торговым названием «Ксанакс» [61].

На сегодняшний день на территории Российской Федерации зарегистрировано большое количество отечественных и зарубежных препаратов, в состав которых входит алпразолам. Они представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Торговые наименования алпразолама

Торговое наименование Фирма производитель Страна-производитель Дозировка Форма выпуска

Алзолам Сан Фармасьютикал Индастриз Индия 0,25; 0,5; 1,0 мг №100 таблетки

Алпразолам Государственный завод медицинских препаратов ГУП, дочернее предприятие ГУП «ГосНИИОХТ» Россия 0,25мг № 10, 50,100 таблетки

Алпразолам «Органика» ОАО Россия 0,25мг № 50 таблетки

Алпразолам НИИ органической химии и технологии ГУП Россия 0,25мг № 10, 20,50, 100 таблетки

Алпрокс Орион Корпорейшн Финляндия 0,25; 0,5; 1,0мг №10, 50,100 таблетки

Золдак Кадила Лабораториз Лтд Индия 0,25; 0,5мг № 10 таблетки

Золомакс Grindex (АО Dragenopharm Apotheker Puschl) Иордания 2,5; 1,0мг №30 таблетки

Кассадан Арцнаймиттельверк Дрезден ГмбХ Германия 0,25; 1,0мг №10 таблетки

Ксанакс Апджон Бельгия 0,4; 0,8мг №10, 20, 50 таблетки

Ламоз М.Дж.Фармасьютикэлз Лтд Индия 0,25; 0,5; 1,0мг №100 таблетки

Неурол Лечива а.о. Чешская Республика 0,25; 1,0 мг №30 таблетки

Фронтин Эгис Фармацевтический завод А.О. Венгрия 0,25; 0,5; 1,0 мг №30 таблетки

Продолжение таблицы 1

Хелекс КРКА д.д. Словения >,25; 0,5; 1,0; таблетки

2,0мг №30

На сегодняшний день имеются сведения о выпуске только сублингвальных таблеток алпразолама [17,65], и нет данных, подтверждающих наличие других форм выпуска.

По данным литературы алпразолам обладает анксиолитическим действием, поэтому он относится к группе высокопотенциальных бензодиазепинов [3].

В связи с отсутствием кардиотоксического эффекта и антихолинергической активности алпразолам может применяться при тревожных, тревожно-депрессивных расстройствах у больных с заболеваниями вегето-сосудистой дистонии [2,14], сердечнососудистой системы [31,60], психосоматических и соматовегетативных расстройствах [26,45,58], посттравматических стрессовых расстройствах [22,76], для регулирования поведенческих расстройств в комплексной терапии болезни Альцгеймера [30].

Одним из основных преимуществ алпразолама является быстрота наступления лечебного эффекта, причем часто эффект наблюдается уже после первых дней приема препарата [15,34,41].

При сравнении эффективности лечения панического расстройства алпразоламом и другими препаратами бензодиазепинового ряда было выявлено, что алпразолам не уступает по эффективности таким препаратам как лоразепам, диазепам и клоназепам [80].

Кроме того, пяп явтопов отмечает что алпразолам уменьшает частоту

" у X" ' 1 ~ Г ' г »<

развития панических атак, симптомов тревоги и депрессии, что несомненно является одним из главных преимуществ, по сравнению с другими препаратами бензодиазепинового ряда [36,43].

В исследовании эффективности лечения панического расстройства алпразоламом и имипрамином было выявлено улучшение симптоматики уже

после первой недели в группе получавших алпразолам, а после 8 недели применения наблюдалась одинаковая эффективность действия при средней дозе алпразолама 5,7 мг в сутки, а имипрамина - 155 мг в сутки [72,101]. Кроме того, в группе пациентов, получавших имипрамин, было отмечено развитие холинергических побочных эффектов.

При сравнении антидепрессивного действия алпразолама было выявлено, что он не уступает амитриптилину и имипрамину при лечении различных видов депрессии, но и иногда превосходит их. При этом отмечалось быстрое улучшение состояния к концу 1-й недели [72].

При длительном использовании бензодиазепинов существует опасность возникновения зависимости [52,53]. По литературным данным, явления физической зависимости и, тем более, наркомании к алпразоламу описано не было. Однако возможен риск развития адаптации к нему [35]. Ряд авторов отмечает, что побочные явления проявлялись лишь в начале лечения и полностью исчезали после первой недели. Данная тенденция была отмечена у 80-90% наблюдателей [41,47,54,60]. При применении таблетированных форм алпразолама наблюдается развитие серьезных побочных эффектов, что ограничивает использование алпразолама в амбулаторной практике. Поэтому представляется возможным создание новой формы алпразолама с использованием достижений фармацевтической технологии.

1.2.Структура, физико-химические свойства, методы анализа алпразолама.

1.2.1. Химические и физико-химические свойства алпразолама

Алпразолам является анксиолитическим средством и имеет следующую структурную формулу:

8-Хлор-1-метил-6-фенил-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин

Он представляет собой белый или белый со слабым желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок без запаха.

Под влиянием света алпразолам может распадаться на 5-хлор-[5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]бензофенон и

1-метил-6-фенил-4Н-8-триазоло[4,3-а]-1,4-бензодиазепинон [107]. Поэтому его следует хранить в банках из темного стекла.

Алпразолам легко растворим в хлороформе, умеренно растворим в спирте этиловом 95%, практически нерастворим в воде и эфире. Он быстро и полно

абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и биотрансформируется в печени с образованием двух основных метаболитов: 4-гидроксиалпразолама и а-гидроксиалпразолама, которые обладают меньшей фармакологической активностью, по сравнению с исходным препаратом. Схема распада представлена на рисунке 1.

Рисунок 1 - Биотрансформация алпразолама

Биотрансформация в 4-гидроксиалпразолам составляет около 84% клиренса алпразолама, а в а-гидроксиалпразолам и другие метаболиты - около 16% [107].

Его биодоступность колеблется в пределах от 70 до 80%. Максимальная концентрация препарата в крови обнаруживается через 1-2 часа после приема [65]. При регулярном приеме равновесная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 3 дней. При этом уровень содержания препарата в плазме пожилых людей выше, чем у молодых [35]. Около 25%» исходной дозы алпразолама выводится почками и кишечником в неизменном виде [79].

а-гндроксиалпразолам

1.2.2. Идентификация алпразолама

Согласно ВФС 42-2877-97 для идентификации алпразолама используются РЖ- и УФ-спектроскопия. УФ-спектр раствора препарата в 95% спирте в области длин волн от 220 до 350 нм имеет максимум поглощения при 223 нм и плечо в области от 240-250 нм, а ИК-спектр препарата в вазелиновом масле в области от 4000 см"1 до 700 см"1 должен иметь максимумы поглощения при тех же длинах волн, что и на рисунке представленном в ВФС 42-2877-97. Согласно требованиям фармакопей Европейской, США и Британии ИК- и УФ-спектры должны быть идентичными с измеренными спектрами стандартных образцов. Японская фармакопея рекомендует идентифицировать алпразолам с помощью !Н ЯМР-спектра.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Медвецкий, Александр Игоревич

Заключение

В работе рассмотрена возможность получения и стандартизации микрочастиц алпразолама. Итоги диссертационного исследования сводятся к следующим основным положениям:

1. На основании экспериментальных данных определен полимерный носитель для получения однородных, не коагулирующих друг с другом микрочастиц алпразолама-ПЛГА. Разработана методика получения микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе ПЛГА. Установлено, что получение микрочастиц алпразолама методом одинарной эмульсии имеет высокую степень включения алпразолама в микрочастицы (около 87%). Средний размер полученных микрочастиц алпразолама составил 351нм.

2. Изучено влияние технологических параметров на показатели качества микрочастиц алпразолама пролонгированного действия. Установлено, что оптимальными показателями качества наблюдаются: при использовании в качестве ПАВ 3%> раствора ПВС, при последовательном введении алпразолама и ПЛГА в раствор ПАВ, температуре полимеризационной среды 20°С, скорости гомогенизирования 20000 об/мин.

3. Проведенные исследования по выбору условий позволили предложить методику получения оптимального состава микрочастиц алпразолама пролонгированного действия, которую в дальнейшем можно использовать для создания инновационных лекарственных форм.

4. Разработаны оптимальные методики качественного определения алпразолама с помощью химических реакций с реактивом Драгендорфа, проба Белынтейна.

5. Разработаны оптимальные методики качественного определения алпразолама в микрочастицах с помощью ЯМР, ИК-спектроскопии. Установлено, что смещения характерных пиков поглощения алпразолама не происходит, поэтому взаимодействие алпразолама с . ПВС и ПЛГА в микрочастицах отсутствует.

6. Разработана методики качественного и количественного определения алпразолама в микрочастицах с помощью метода УФ-спектрофотометрии.

7. Проведена валидационная оценка предлагаемого метода определения алпразолама в микрочастицах. Сделано заключение о том, что предлагаемая методика воспроизводима, не отягощена систематической ошибкой, является правильной и точной.

8. На модели хлоралгидратного сна доказано увеличение длительности и эффективности микрочастиц алпразолама по сравнению с контрольным объектом - суспензией алпразолама.

9. Изучена стабильность микрочастиц алпразолама пролонгированного действия в естественных условиях и методом «ускоренного старения» с помощью ТСХ и УФ-спектроскопии.

10. Данными ТСХ- и спектрометрического анализа подтверждено, что все показатели качества полученных микрочастиц пролонгированного действия (внешний вид, степень включения алпразолама в микрочастицы, размер частиц, наличие посторонних примесей) остаются в пределах допустимых норм в течение всего срока наблюдения.

11. Доказано, что срок естественного хранения не отличается от хранения методом «ускоренного старения».

12. Установлено, что срок естественного хранения составляет 2,5 года.

13. Разработаны нормы качества микрочастиц алпразолама.

14. Предложен проект нормативной документации на микрочастицы алпразолама.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Медвецкий, Александр Игоревич, 2013 год

Список литературы

1. Аведисова, A.C. К вопросу о зависимости к бензодиазепинам / A.C.. Аведисова // Психиатрия и психофармакотерапия.- № 1.-1999. -С. 24-25.

2. Акжигитов Р.Г. К вопросу о терапии тревожных расстройств в пограничной психиатрии (обзор литературы) / Р.Г. Акжигитов // Рос. Психиатрии, журн. - 1998. - № 2. - С. 62-65.

3. Александровский, Ю.А. Психиатрия и психофармакотерапия: избранные лекции и выступления / Ю.А. Александровский.- М.: ГЕОЭТАР-МЕД, 2004. - 432 с.

4. Александровский, Ю.А. Роль транквилизаторов в лечении пограничных психических расстройств / Ю.А. Александровский // Психиатрия и психофармакотерапия.- 2003. - №3. - С.94-96.

5. Алексеев, К.В. Полимеры для фармацевтической технологии: учебное пособие / К.В. Алексеев, И.А. Грицкова, С.А. Кедик. - М: Ин-т фармац. технологий, 2011.- 511 с.

6. Алексеев, К.В. Фармацевтическая нанотехнология : учебное пособие / К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, С.А. Кедик. - М: Ин-т фармац. технологий, 2012.542 с.

7. Аляутдин, Р.Н. Транспорт лекарственных веществ через гематоэнце-фалический барьер / Р.Н. Аляутдин, Р. Дешмух, В.Е.Петров // Вестн. НИИ молекул, медицины. - 2003.- №3. - С. 11.

8. Арушунян, Э.Б. Анксиолитические средства / Э.Б. Арушунян. -Ставрополь: Изд-во ТсГМА, 2001,- 248 с.

9. Бабаян,. Э.А. Правовые аспекты оборота наркотических, психотропных, сильнодействующих, ядовитых веществ и прекурсоров. Ч. третья. Государственные и ведомственные акты. Методические материалы.

Комментарии. Ответы на вопросы / Э.А. Бабаян, A.B. Гаевский, Е.В. Бардин. - М.: МЦЭФР, 2003. - 304с.

10. Балукова, Е.В. Тревожные расстройства у больных терапевтического профиля /Е.В. Балукова, Ю.П. Успенский, Е.И. Ткаченко // Терапевт. Арх.- 2007.-Т.79, №6.- С. 85-88.

11. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия: учебн. пособие / В.Г. Беликов - 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Медпресс-информ, 2007. - 624 с.

12. Блынская, Е.В. Перспективы развития фармацевтической нанотехнологии / Е.В. Блынская, К.В. Алексеев, Р.Н. Аляутдин // Рос. хим. журн.-2010.-№6. - С.38-44.

13. Блынская, Е. В. Разработка и биофармацевтическое исследование лекарственных форм гатифлоксацин на основе полимерных наночастиц: дис. ... канд. фармац. наук: 14.04.01. / Блынская Евгения Викторовна. - М., 2010.- 154с.

14. Бобров, A.C. Тревога и депрессия в аспекте внутрифазового синдромокинеза (опыт монотерапии кассаданом) / A.C. Бобров // Социальная и клинич. психиатрия. - 1998. - № 4. - С. 137-142.

15. Бондарев, В.Г. Алпразолам, как средство экстренной помощи при острых стрессовых расстройствах / В.Г. Бондарев // Современная терапия психич. расстройств.- 2007.-№4. - С 14-17.

16. Буй, Т.З.К. Получение и изучение фармакологической активности спарфлоксацина, включенного в наночастицы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот: дис. ... канд. фармац. наук: 14.04.02/ Буй Т.З.К. - М., 2010.-113с.

17. Бурчинский, С.Г. Анксиолитики: проблема выбора// С.Г. Бурчинский // Здоров'я Укра'ши. - 2006. - № 23/1. - С. 76.

18. Вагнер, Е.А. Углеродный материал нового поколения в эндопротезировании костей и суставов / Е.А. Вагнер, A.C. Денисов, B.JI. Скрябин. - Пермь: Изд-во Пермс. ун-та., 1993. - 64с.

19. Виллемсон, А.Л. Наносистемы на основе амфифильных полимеров для доставки биологически активных вещества: дис. ... канд. химич. наук: 02.00.15, 03.00.23 / Виллемсон Александр Леонидович.- М., 2005. - 169 с.

20. Влияние терапии алпразоламом на качество жизни и синдром вегетативной дисфункции у больных с идиопатическим пролапсом минтрального клапана / Е.В. Акатова, Е.Д. Суханова, О.П. Николин, А.И. Мартынов. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2010. - N 1. - С.64 - 68.

21. Воронина, Т.А. Современные транквилизаторы. Перспективы поиска анксиолитиков нового поколения / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2002.-Т. 65, № 2.-С.3-12.

22. Волошин, В.М. Клиническая типология посттравматических стрессовых расстройств и вопросы дифференцированной психофармакотерапии / В.М. Волошин // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2001. -Т.З, №4. - С. 125129.

23. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре И-42-2-82. - М., 1983.-13с.

24. Гендролис, А.Ю.А. Глазные лекарственные формы в фармации / А.Ю.А.Гендролис.- М.: Медицина, 1988.-256 с.

25. Гельперина, С. Э. Разработка подходов к созданию лекарственных форм антибиотиков на основе полимерных наночастиц: дис. ... д-р. хим. наук: 03.01.06 / Гельперина Светлана Эммануиловна. - М., 2010. - 302с.

26. Гиндикин, В.Я. Клиника и лечение соматогенных аффективных расстройств / В.Я. Гиндикин // Журн. невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 1997. - № 11. - С. 47-51.

27. ГОСТ Р 50258-92. Комбикорма полнорационные для лабораторных животных. Технические условия.- М.: Госстандарт РФ, 1993. - 7 с.

28. ГОСТ Р 51000.3-96. Общие требования к испытательным лабораториям.- М.: Госстандарт РФ, 1996.- 6 с.

29. ГОСТ 51000.4-96. Общие требования к аккредитации испытательных лабораторий. - М.: Госстандарт РФ, 1996.- 6 с.

30. Дамулин, И.В. Современные подходы к терапии болезни Альцгеймера (обзор) / И.В. Дамулин // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1998. -№ 12.-С. 56-62.

31. Довженко, Т.В. Кардиалгический синдром при сердечно-сосудистых заболеваниях различного генеза. Клинические, психопатологические, терапевтические аспекты / Т.В. Довженко, Е.Ю. Майчук // Рус. мед. журн. Психиатрия. -2001. -№ 25.-С. 1194-1196.

32. Доклад о состоянии здравоохранения в Европе: 2002. // Региональные публикации ВОЗ, Европейская секция. - 2002.- № 97.-С.45.

33. Зеленков, В.Н. Наночастицы в природе и их место в различных биосистемах / В.Н. Зеленков // Наночастицы в природе. Нанотехнологии их создания в приложении к биологическим системам: материалы 1 Рос. науч.-метод, семинара. - М.: РАЕН-МААНОИ, 2003. - С.68-70.

34. Калинин, В.В. Современные представления о феноменологии, патогенезе и терапии тревожных состояний (обзор) /В.В. Калинин, М.А. Максимова // Журн. невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. -1994. -№ 3. - С. 100-107.

35. Калинин, В.В. Новые данные по применению алпразолама в психиатрии / В.В. Калинин // Психиатрия и психофармакотерапия.- 2000.- Т.2, №4.-С. 116-118.

36. Калинин, В.В. Препарат Ксанакс (Алпразолам): Применение в клинической практике / В.В. Калинин // Новые лекарственные препараты.- 1998.-№12.- С. 15-28.

37. Каплан, Г.И. Клиническая психиатрия / Г.И. Каплан, Б.Дж. Сэддок. -М.: ГЭОТАР Медицина, 1999,- 512с.

38. Кинетика и химиотерапевтическая активность некоторых антибиотиков, ассоциированных с наночастицами / С.А. Абдрахманов [и др.] // Астана мед.журн. - 1999. - №4. - С. 84-88.

39. Климова, О.В. Разработка новой наносомальной лекарственной формы ломефлоксацина на основе биодеградируемых полимеров: дисс. ... канд. фармац. наук: 03.01.06 / Климова Ольга Владимировна.- М., 2011.-154с.

40. Липосомы как наноносители липидных коньюгантов противоопухолевых агентов мелфалана и метотрексата / Е.Л. Водовозова [и др.] // Рос. нанотехнологии.- 2008.-Т.З, №3.- С.162-172.

41. Макеев, В.И. Терапевтическая динамика органических депрессий при применении препарата ксанакс-ретард в амбулаторной практике / В.И. Макеев // Человек и лекарство: тез. докл. 6 Рос. нац. конгр. - М., 1999. - С. 98.

42. Минько, Н.И. Методы получения и свойства нанообьектов: учебное пособие. / Н.И. Минько - М.: Флинта, Наука, 2009. - 168 с.

43. Мосолов, С.Н. Алпразолам - первый бензодиазепин с тимотранквилизирующим эффектом / С.Н. Мосолов // Врач. - 1999.- №8.- С. 2324.

44. Наноразмерные формы лекарственных соединений (обзор) / Г.В. Назаров [и др.] // Хим.-фарм. журн,- 2009.-Т. 43, №3.-С 41-47.

45. Недува, A.A. Опыт и перспективы применения некоторых новых препаратов для лечения атипичных и осложненных депрессий / A.A. Недува, Д.И. Малин, Н.В. Костицын // Социал. и клинич. психиатрия - 1996. -Т.6,- №2. - С. 99105.

46. Новый селективный анксиолитик афобазол / Г.Г. Незнамов, С.А. Сюняков, Д.В. Чумаков, Л.Э. Маметова // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-2005.-Т.105, №4.- С.35-40.

47. Опыт применения алпразолама в комплексном лечении детей и подростков с пограничной психической патологией / И.Л. Крыжановская [и др.] // Вопросы психического здоровья детей и подростков - 2004. - №1. - С. 44-48.

48. ОСТ 91500.05.001-00. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. - Введ.2000.-01.03.-М.: Изд-во стандартов, 2000.-36с.

49. Оценка качества наносомальной формы спарфлоксацина / Т.З.К. Буй [и др.] // Фармация.- 2010.- №3.- С. 18-21.

50. Полимеры для систем доставки лекарственных веществ пролонгированного действия (обзор). Полимеры и сополимеры молочной и гликолевой кислот / С.А. Кедик [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средства.-2013.- №2(3). - С.2-9.

51. Разживина, В. А. Изучение эффектов феназепама на поли (бутил) цианоакрилатных наночастицах: дис. ... канд. биол. наук: 14.00.25 / Разживина Виктория Александровна- М., 2009. - 194с.

52. Рохлина, М.Л. Наркомании и токсикомании: психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением психоактивных веществ / М.Л. Рохлина. — М.: Литтерра, 2010. — 256 с.

53. Роберте Д. X., Хайман С. Е. (ред.) Наркология / Л. С. Ридман, Н. Ф. Флеминг. - 2-е изд., испр.- М.; СПб. БИНОМ; Невский диалект, 2000. 320 с.

54. Симптоматика панического расстройства, алекситимия и эффективность терапии альпразоламом / В.В. Калинин, М.А. Засорина, В.М. Волошин, И.В. Козлова // Социал. и клинич. психиатрия. - 1993. - № 3. - С. 100105.

55. Смулевич, А.Б. Альтернативные способы введения психотропных средств. Депрессии в общей медицине: руководство для врачей / А.Б. Смулевич. -М., 2001. - С.115-119.

56. Смулевич А.Б. Невротические расстройства (неврозы) / А.Б. Смулевич. - М.,1999.- С.527-557.

57. Смулевич, А.Б. Клинические эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине / А.Б. Смулевич, М.Ю. Дробижев, С.В. Иванов. - М.: Медиа Сфера, 2005,- 88с.

58. Соловьева, А.Д. Лечение вегетативных расстройств препаратом ксанаксом (альпразолам) / А.Д. Соловьева, Е.Г. Филатова, Н.А. Аверина // Журн. невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова - 2000. - № 1. - С. 28-32.

59. Фармакокинетическое изучение наносомальной формы спарфлоксацина по сравнению со свободной формой / Т.З.К. Буй [и др.] // Фармация. - 2010. - № 2. - С. 42-44 .

60. Функциональное состояние сердца и качество жизни у больных с идиопатическим пролапсом митрального клапана на фоне курсового применения препарата ксанакс-ретард и психотерапии / Е.В. Акатова, А.И. Завьялова, А.П. Кондрахин, Л.М. Мкртчян // Человек и лекарство: тез. докл. 9 Рос. нац. конгр. -М., 2002.-С. 13.

61. Четвериков, В.В. Алпразолам в лечении пограничных нервно-психических расстройствах / В.В.Четвериков // Врач. - 2003.-N 5.- С.45-47.

62. Шляхто, Е.В. Нанотехнологии в биологии и медицине // Сб. науч. труд./ под ред. Е.В. Шляхто. - М.: Любавич.-2008.-320с.

63. Штильман, М.И. Полимеры медико-биологического назначения / М.И. Штильман. -М.: Академкнига, 2006. - 400 с.

64. Штрыголь, С.Ю. Транквилизаторы (анксиолитики): фармакологические свойства, направления совершенствования, проблемы безопасности применения / С.Ю. Штрыголь, Т.В. Кортунова, Д.В. Штрыголь // Провизор. 2005,- №20,- С. 45-47.

65. Ястребов, Д. В. Алпразолам сегодня: 30 лет дискуссии об индивидуальных показаниях и безопасности / Д.В. Ястребов // Психиатрия и психофармакотерапия.- 2012.- №1 - С.62-68.

66. Effect of temperature on mechanisms of drug-release and matrix degradation of poly (D,L-lactide) microspheres. / Y. Aso, S. Yoshioka, A.L.W. Po, T. Terao // J. Controlled Release.- 1994,- Vol. 31. - P.33-39.

67. Avgoustakis, K. Pegylated poly(lactide) and poly(lactide-co-glycolide) nanoparticles: preparation, properties and possible application in drug delivery. / K. Avgoustakis // Curr. Drug Deliv. - 2004.-№l.-P.321-330.

68. NanoCipro encapsulation in monodisperse large porous PLGA microparticles. / M.M. Arnold [et al.] // J. Control Release. - 2007. - Vol.121, №1-2. - P. 100-109.

69. Arshady, R. Microsphere and microcapsules, a survey of manufacturing techniques. Part 2: Coacervation/ R. Arshady // Polym. Eng. Sci.-1990.-Vol. 3, №15. -P. 905-914.

70. A new long acting injectable microcapsule system for administration of progesterone/ L.R. Berc, D.R. Cowsar, R.J. Cosgrave, C.T. Riddle // Fertill. Steril.-1979. - №31.-P.545-548.

71. Benita, S. Microcapsules: new applications and characterization / S. Benita // Labo Pharma Prob. Tech. -1984. - Vol.32, №6.- P.694-701.

72. Boyer, W. Serotonin uptake inhibitors are superior to imipramine and alprazolam in alleviating panic attacks: A meta-analysis/ W. Boyer // Int. Clin. Psychopharmacol. - 1995.- №10,- P. 45^9.

73. Bodmeier R., Meginity, J.W. Solvent selection in the preparation of poly(D,L-lactide) microspheres prepared by the solvent evaporation method / R. Bodmeier, J.W. Meginity // Int. J. Pharm.-1998.- Vol.43, №1-2.- P 179-186.

74. Bummer, P. M. Physical chemical consideration of lipid-based oral drug delivery: solid lipid nanoparticles / P.M. Bummer // Crit. Rev. Ther. Drug Carrier System.-2004.-Vol. 21, №l.-P.3-20.

75. Cerebral benzodiazepine receptor binding and distribution in generalized anxiety disolder: a fractical analysis / J. Tiihonen [et al.] // Molecular Psychiatry.-1997.-№6. - P.463-471.

76. Davidson, J.R. Pharmacologic treatment of acute and chronic stress following trauma / J.R. Davidson // J. Clin. Psychiat.-2006. - Vol.67, №2.- P.34-39.

77. David, J.Nutt. New insights into the role of the GABAA- benzodiazepine receptor in psychiatric disorders / J. Nutt David //J. of Psychiatry.-2001.-№179.-P. 390396.

78. David, J.Nutt. Making sense of GABAA receptor subtypes: is a new nomenclature needed/ J. Nutt. David // J. of Psychopharmacology.-2005.-Vol.19, №3-P.219-220.

79. Dawson, G.W. Alprazolam: a review of its pharmacodynamic properties and efficacy in the treatment of anxiety and depression / G.W. Dawson, S.G. Jue, R.N. Brogden // Drugs. - 1984,-Vol. 27, №2,- P. 132-147.

80. Diazepam versus alprazolam for the treatment of panic disorder / R. Noyes [et al.] // J. Clin. Psychiatry. - 1996. - Vol. 57, №8. - P. 349-355.

81. Dibbern, H.W. UV and IR Spectra: Pharmaceutical Substances (UV and IR) and Pharmaceutical and Cosmetic Excipients (IR) / H.W. Dibbern, R.M. Muller, E. Wirbitzki //2002.- P. 1760.

82. Garti, N. Microemulsions as microreactors for organiccompound // Procced. Int. conf. «Parties- 2002». -Chicago,2002. - P. 33.

83. Fenske, D.B. Liposomal nanomedicines: an emerging field / D.B. Fenske, A. Chonn, P.R. Cullis // Noxicol Pathol.- 2008. - Vol. 36, №1,- P.21-29.

84. Garlotta, D. A literature review of poly(lactic acid) // J. of Polymers and the Environment. - 2001. - Vol. 9, № 2.- P. 63-84.

85. Gunatillake P.A. Biodegradable synthetic polymers for tissue engineering / P.A. Gunatillake, R. Adhikari // European Cells and Materials.- 2003.-Vol. 5.- P. 1-16.

86. Edlund, U. Degradable polymer microspheres for controlled drug delivery / U. Edlund, A.C. Albertsson // Advances in Polymer Science.- 2002.-Vol.157.-P.67-112.

87. Jalil, R. Biodegradable poly(lactic acid) and poly(lactide-coglycolide) microcapsules: problems associated with preparative techniques and release properties / R. Jalil, J.R. Nixon // J. Microencapsulation. - 1990,-Vol. 7, № 3. - P. 297-325.

88. Habib, N.E. Effect of midazolam on anxiety level and pain perception in cataract surgery with topical anesthesia / N.E. Habib, N.W. Mandour, H.G. Balmer // J. Cataract Refract. Surg..- 2004.-Vol. 30, №>2.-P.437-443.

89. Hirschfeld, R.M.A. Placebo response in the treatment of panic disorder / R.M.A. Hirschfeld // Bulletin of Menninger Clinic.-1996.-Vol.60. - P. A76 - A86.

90. Karsa, D.R. Chemical aspects of drug delivery systems / D.R. Karsa, R.A. Tephenon // The Royal Society of Chemistry. Cambridge. - 1996. - P. 161

91. Kissel, T. Syntesis, characteristics and in vitro degradations of star-block copolimers consisting of L-lactide, glycolide and branched multi-arm poly(ethylene oxide) / T. Kissel // Polymer. -1998.-№39. -P. 4421-4427.

92. Kreuter, J. Nanoparticulate systems for brain delivery of drugs / J. Kreuter //Ads. Drug Deliv. Rev.-2001.-Vol.47,№1. -P.65-81.

93. Kreuter, J. Transport of drugs across the blood brain barrier by nanoparticles / J. Kreuter // Curr. Med. Chem.- 2002.-Vol.2, №3 - P.241-249.

94. Kumar, R. Points to consider when establishing drug product specifications for parenteral microspheres / R. Kumar, M.J. Palmieri // The AAPS Journal.- 2010.-Vol.12, № 1.- P. 27-32.

95. Kwon, G.S. Polymeric micelles for delivery of poorly water - soluble compounds / G.S. Kwon // Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. - 2003.- Vol. 20, №3- P. 357-403

96. Landfester, K. Miniemulsions for nanoparticle synthesis / K. Landfester // Top Curr Chem.-2003.- Vol. 227.- P. 75-123.

97. Laux, G. Current status of treatment with benzodiazepines / G. Laux // Nervenarzt.-1995 ,-Vol.66.-P.311-322.

98. Lin, C.C. Enhanced Protein Delivery from Photopolymerized Hydrogels Using a Pseudospecific Metal Chelating Ligand / C.C. Lin, A.T. Metiers // Pharmaceutical Research.- 2006.- Vol. 23, N 3. - P. 614-622.

99. Lopez-Quintela, M. Synthesis of nanomaterials in microemulsions: formation mechanisms and growth control / M. Lopez-Quintela // Current Opinion in Colloid and Interface Science. - 2003. - Vol.8.- P.137-144.

100. Malmsten, M. Surfactants and Polymers in drug Delivery / M. Malmsten // Institute for Surface Chemistry and Royal Institute of Technology.-Stockholm, 2002.-P.453.

101. Maintenance drug therapy of panic disorder / G.C. Curtis [et al.] // J. Psychiat. Res. - 1993. - Vol. 27, №1.- P. 127-142.

102. Moghimi, S.M. Long-circulating and target-speific nanoparticles:theory to practice. / S.M. Moghimi, A.C. Hunter, J.C. Murray // Pharmacol. Rev.-2001.-Vol. 53.-P.283-318.

103. Negative preclinical results with stealth nanospheres-encapsulated Doxorubicin in an orthotopic murine brain tumor model /1. Brigger [et al.] //J Control Release.- 2004. №100,- P. 29-40.

104. Nano-emulsion formulation using spontaneous emulsification: solvent, oil and surfactant optimization / K. Bouchemal, S. Briancon, E. Perrier, H. Fessi // International J. of Pharmaceutics. - 2004. - Vol. 280, №1-2. - P. 241-251.

105. Micro, nanostructured polymeric systems for biomedical and pharmaceutical applications / F. Chiellini, A.M. Piras, C. Errico, E. Chiellini // Nanomedicine. - 2008. Vol. 3, №3.- P. 367-393.

106. Mucoadhesion mechanism of chitosan and thiolatedchitosan-poly(isobutyl cyanoacrylate) core-shell nanoparticles / I. Bravo-Osina [et al.] // Biomaterials.- 2007.-№ 13 .-P.2233-2243.

107. Nudelman, N.S. Isolation and structural elucidation of degradation products of alprazolam: photostability studies of alprazolam tablets /N.S. Nudelman, C.G. Cabrera // J. Pharm. Sci. - 2002.-№5.-P.1274-1286.

108. Park, T.G. Degradation of Poly(lactic-co-glycolide acid) microspheres: effect of copolymer composition / T.G. Park // Biomaterils.-1995. - Vol.6 - P. 11231130.

109. Paul, B. Uses and Applications of Microemulsions / B. Paul, S. Moulik // Current Science-2001. - Vol. 80, №8.- P. 990-1001.

110. Panyam, J. Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cell and tissue. / J. Panyam, V. Labhasetwar // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2003.-Vol. 55, №3.-P. 329-347.

111. Porous biodegradable microspheres for controlled drug delivery: I. Assessment of processing conditions and solvent removal techniques / T. Sato, M. Kanke, H.G. Schroedeer, P.P. DeLuca // Pharmaceutical Research.- 1988.-Vol.5, №1.-P. 21-30.

112. Rosenbaum, J.F. Attitudes toward benzodiazepines over the years / J.F. Rosenbaum // J. Clin. psychiat.-2005. - Vol.66, №2. - P.4-8.

113. Rudzinski, D. Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices / D. Rudzinski, K. Soppimath // J. Controlled Release. - 2001. -Vol.70. - P.l-20.

114. Schtzberg, A.F. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology / A.F. Schtzberg, C.B. Nemeroff, eds.- Washington DC : American Psychiatric Publishing, Inc, 2004.-1248p.

115. The economic burden of anxiety disorders in the 1990s / P.E. Greenberg [et al.] // Journal of Clinical Psychiatry.-1999. - Vol. 60, №7.-P.427-435.

116. The ESEMeD / MHEDEA 2000 Investigators. Prevalence of Mental disorders in Europe. Results from the Europen Study of the Epidemiology of Mental Disorders (ESEMed) project // Acta Psychiatr. Scand. 2004. Vol.109, № 420.-P. 21-27.

117. Tony, A. Listening to the part: history, psychiatry and anxiety / A. Tony // Canad. J. Psychiat. - 2005. - Vol.50, № 7.- P. 373-380.

118. Toth, M. Neurobiology of anxiety // Handbook of contemporary Neuropharmacology. Vol. 2. Hoboken, New Jersey , 2007. - P. 3-57.

119. Uhrich, K.E. Effect of in vitro degradation on properties of poly(D,L,-lactide-co-glycolide) pertinent to its biological performance / M. Deng , K.E. Uhrich // J. Mater. Scei. - Mater. Med.- 2002. - Vol.13.- P. 1091-1096.

120. Water-soluble betamethasone-loaded poly (lactide-co-glycolide) hollow microspheres as a sustained release dosage form / C.S. Chaw, Y.Y. Yang, I.J. Lym, T.T. Phan // J. Microencapsulation. - 2003. - Vol. 20, №3 - P.349-359.