Разработка состава и технологии получения инъекционной лекарственной формы налтрексона с модифицированным высвобождением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Петрова, Елизавета Александровна

• Петрова, Елизавета Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Петрова, Елизавета Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С МОДИФИЦИРОВАН- 11 НЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ: ПОЛИМЕРНЫЕ МИКРОСФЕРЫ (обзор литературы)

1.1. Лекарственные средства для лечения алкогольной зависимости

1.2. Лекарственные системы с модифицированным высвобождением

1.3. Микросферы как системы лекарственной доставки и методы их 17 получения

1.3.1. Методы получения микросфер

1.4.Механизмы высвобождения лекарственного вещества из 24 полимерной матрицы

1.5. Параметры процесса микрокапсулирования

1.5.1. Природа основных компонентов

1.5.2. Соотношение основных компонентов и фаз

1.5.3. Свойства жидких дисперсной фазы и дисперсионной среды

1.5.4. Геометрия реактора и параметры эмульгирования

1.5.5. Внешние условия

1.6. Обработка полимерных микросфер 35 1.6.1. Удаление остаточного растворителя 36 1.6.2.Отделение микросфер от дисперсионной среды, их очистка 36 и высушивание

1.6.3. Стерилизация и хранение микросфер

Заключение

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.1.1. Налтрексона гидрохлорид и налтрексона основание

2.1.2. Вспомогательные вещества

2.2. Методы исследования 45 ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУ- 62 ЧЕНИЯ И МЕТОДОВ КОНТРОЛЯ ИНЪЕКЦИОННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ НАЛТРЕКСОНА С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ

3.1. Разработка состава инъекционной лекарственной формы 62 налтрексона

3.1.1. Изучение физико-химических свойств субстанций 62 налтрексона гидрохлорида и налтрексона основания

3.1.2. Изучение факторов, влияющих на характеристики 63 полимерных микросфер при инкапсулировании налтрексона гидрохлорида

3.1.3. Изучение факторов, влияющих на характеристики 73 полимерных микросфер при инкапсулировании налтрексона основания

3.1.4. Сравнительная оценка характеристик полученных 81 полимерных микросфер с полимерными микросферами препарата Вивитрол®

3.1.5. Разработка состава жидкой дисперсионной среды для 85 приготовления суспензии для внутримышечного введения

3.2. Разработка методов анализа и контроля качества инъекционной 87 лекарственной формы

3.3. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной 95 формы с модифицированным высвобождением «Налтрексон пролонгированного действия для инъекций»

3.3.1. Радиационная стерилизация полимерных микросфер

3.3.2. Разработка технологии получения лиофилизата поли- 96 мерных микросфер и жидкой дисперсионной среды для приготовления суспензии, входящих в состав инъекционной лекарственной формы «Налтрексон пролонгированного действия

для инъекций»

3.4. Контроль качества и исследование стабильности в процессе 105 хранения инъекционной лекарственной формы

3.5. Сравнительное изучение безопасности и эффективности 112 инъекционной лекарственной формы «Налтрексон пролонгированного действия для инъекций» и препарата Вивитрол®

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Акт внедрения

Приложение 2. Акт о разработке лекарственной формы

Приложение 3. Патент РФ на изобретение

Приложение 4. Проект НД на лекарственную форму

Приложение 5. Протокол валидации

Приложение 6. Лабораторный регламент на лекарственную форму

Приложение 7. Аппаратурная схема производства полимерных

микросфер с инкапсулированным налтрексоном

Приложение 8. Отчет об экспериментальном сравнительном 147 изучении токсичности и фармакологической активности лекарственной формы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии получения инъекционной лекарственной формы налтрексона с модифицированным высвобождением»

ВВЕДЕНИЕ

Алкогольная зависимость является хроническим рецидивирующим заболеванием. Лечение алкогольной зависимости представляет собой сложную и долговременную задачу [37].

В развитии алкоголизма придается значение генетическим дефектам опиоидных рецепторов. В патогенезе развития алкогольной зависимости большую роль играет нарушение взаимодействия эндогенных опиатов и катехоламиновой системы, прежде всего дофаминовой системы [18]. Следовательно, перспективным в терапии алкогольной зависимости является применение лекарственного вещества (ЛВ) из группы блокаторов опиоидных рецепторов. Представителем данной группы является налтрексон.

Фармакологическое действие налтрексона: антагонист наркотических анальгетиков. При алкоголизме связывается с опиоидными рецепторами и блокирует эффекты эндорфинов. Снижает потребность в алкоголе и предотвращает рецидивы в течение 6 месяцев после 12-недельного курса терапии (успех лечения зависит от согласия больного) [35].

Несмотря на существование достаточного количества данных об эффективности налтрексона, его клиническое применение ограниченно, что, в частности, связано с несоблюдение пациентами режима приема препарата, который необходимо употреблять ежедневно [4].

С целыо решения клинических задач разработан препарат налтрексона с модифицированным (пролонгированным) высвобождением действующего вещества - Вивитрол®. Данная лекарственная форма (ЛФ) представляет собой микросферы с инкапсулированным в них налтрексоном, созданные на основе сополимера молочной и гликолевой кислот (75:25 ОЬ ЛЧ1), и жидкая дисперсионная среда для приготовления суспензии для внутримышечного введения. Вивитрол® характеризуется измененным механизмом действия и характером высвобождения, что дает возможность влиять на фармакокинетику налтрексона. Длительность действия препарата составляет 4 недели. Вивитрол®

(Алкермес, Инк., США) был одобрен для клинического применения и утвержден Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения алкогольной зависимости в июне 2006 г; в России Вивитрол® используется для лечения алкогольной зависимости с июля 2008 г. [19]. Однако широкому применению препарата Вивитрол® препятствует его достаточно высокая стоимость - 15-20 тыс. руб./доза.

Финансовый аспект крайне важен для российского потребителя, поскольку доля более дешёвых отечественных лекарств, преимущественно дженериков, на российском рынке составляет не более трети [40].

С целью снижения себестоимости и увеличения доступности для всех категорий больных создание лекарственных форм микросфер с инкапсулированным налтрексоном для терапии алкогольной зависимости, используя при этом биодеградируемый и биосовместимый полимер, минимизирующий его индивидуальное воздействие на организм, является необходимой и актуальной задачей.

Цель: Целью диссертационной работы является разработка технологии получения полимерных микросфер, содержащих инкапсулированный налтрексон, и оригинальной инъекционной лекарственной формы на их основе, аналогичной по фармакологическим свойствам препарату Вивитрол® зарубежного производства.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- изучить влияние различных факторов на процесс инкапсулирования и свойства полимерных микросфер, содержащих налтрексона г/хл или основание;

- провести сравнительное изучение полученных полимерных микросфер с микросферами, входящими в состав препарата Вивитрол®, и определить оптимальный состав и параметры процесса получения полимерных микросфер с характеристиками, наиболее близкими к характеристикам полимерных микросфер препарата Вивитрол®;

- разработать состав и технологию получения инъекционной лекарственной формы (ЛФ) на основе полимерных микросфер, содержащих инкапсулированный налтрексон;

- разработать методы анализа и контроля качества инъекционной ЛФ на основе полимерных микросфер;

- исследовать стабильность инъекционной ЛФ при хранении;

- провести сравнительное изучение безопасности и фармакологической активности разработанной инъекционной ЛФ и препарата Вивитрол®;

- разработать и апробировать нормативную документацию (проект НД) и лабораторный регламент для инъекционной ЛФ.

Научная новизна. Разработан и научно обоснован подход к созданию оригинальной инъекционной лекарственной формы на основе полимерных микросфер, содержащих инкапсулированный налтрексон.

Впервые с использованием многофакторного дисперсионного анализа изучено влияние различных факторов на свойства полимерных микросфер и кинетику высвобождения налтрексона из них. На основании полученных результатов разработан состав полимерных микросфер с инкапсулированным в них налтрексоном.

Разработаны методики анализа полимерных микросфер с инкапсулированным в них налтрексоном.

На основании проведенных комплексных физико-химических исследований теоретически и экспериментально обоснован оптимальный состав и разработана технология получения инъекционной ЛФ на основе полимерных микросфер, содержащих инкапсулированный налтрексон и обладающих сходными с полимерными микросферами препарата Вивитрол® фармакологической активностью и безопасностью.

Практическая значимость работы. Разработана и запатентована оригинальная инъекционная лекарственная форма налтрексона с модифицированным высвобождением на основе полимерных микросфер,

содержащих инкапсулированный налтрексон (патент РФ № 2471478 от 08.12.2011 «Фармацевтическая композиция для лечения алкоголизма, наркомании и токсикомании с улучшенным профилем высвобождения налтрексона»).

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

- состав и методы стандартизации инъекционной ЛФ «Налтрексон пролонгированного действия для инъекций» (проект нормативной документации (НД) на «Налтрексон пролонгированного действия для инъекций», апробированный ЗАО «Институт фармацевтических технологий», 04.09.13);

- технология получения инъекционной лекарственной формы налтрексона с модифицированным высвобождением - «Налтрексон пролонгированного действия для инъекций» (лабораторный регламент, апробирован ЗАО «Институт фармацевтических технологий», 16.09.13);

- основные положения диссертации внедрены в учебный процесс кафедры биомедицинских и фармацевтических технологий МИТХТ имени М.В. Ломоносова (акт внедрения от 14.05.13, Приложение 1).

Положения, выносимые на защиту:

- результаты экспериментальных исследований по изучению влияния различных факторов на характеристики полимерных микросфер, содержащих инкапсулированный налтрексона г/хл и основание;

- способы получения полимерных микросфер с налтрексона г/хл и основанием;

- результаты сравнительного изучения полимерных микросфер с инкапсулированным налтрексона г/хл и налтрексона основанием в сравнении с препаратом Вивитрол®;

- состав и технология получения оригинальной инъекционной лекарственной формы с модифицированным высвобождением налтрексона, аналогичной препарату Вивитрол®, обладающей сходными с ним фармакологической активностью и безопасностью.

Личный вклад автора. Диссертантом изучены процессы получения полимерных микросфер с инкапсулированным налтрексоном в виде г/хл или основания; проведена статистическая обработка результатов; разработан состав и технология получения оригинальной инъекционной ЛФ с модифицированным высвобождением; разработаны методики анализа полимерных микросфер с инкапсулированным налтрексоном.

Связь задач исследования с планом НИР учреждения, где выполнялась диссертация. Диссертационная работа выполнена в рамках НИР кафедры Биомедицинских и фармацевтических технологий федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный университет тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова» (НИР 2Б-18-357).

Диссертация соответствует формуле специальности 14.04.01 - технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3 и 4 паспорта специальности «Технология получения лекарств».

Степень достоверности и апробация результатов исследования. Достоверность полученных результатов достигается благодаря использованию современных технологических, химических и физико-химических методов, позволяющих получать воспроизводимые и однозначные результаты. Исследования физических, физико-химических и технологических параметров: вязкости, размеров частиц, степени включения, результатов теста «Высвобождение» и др. - производились с помощью вискозиметров, лазерного анализатора размера частиц, ВЭЖХ и ГЖХ хроматографов, УФ-спектрофотометра и специализированного программного обеспечения (Beckman Coulter LS, Хроматэк-Аналитик, Aquilon Control Center, UVWin). Результаты измерений обработаны математическим методом и являются статистически достоверными (Statistica Advanced for Windows v.10, Microsoft Excel 2010).

Результаты исследований апробированы ЗАО «Институт фармацевтических технологий» (акт№ 01 от 16.09.13, Приложение 2).

Основные положения диссертационной работы доложены на Hellenic Symposium with International Participation and Young Scientist's Scholl «BIONANOTOX» (Греция, 2011), конференции «Химическая технология и биотехнология новых материалов и продуктов» (г. Москва, 2012), международной научно-практической конференции «Фармацевтические и медицинские биотехнологии» (г. Москва, 2012), международной научно-практической конференции «Перспективы развития науки и образования» (г. Тамбов, 2012), IV-международной научно-практической конференции «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки» (г. Владикавказ, 2013), I международной интернет-конференции «На стыке наук. Физико-химическая серия» (г. Казань, 2013), международной заочной научно-практическая конференция «Актуальные научные вопросы и современные образовательные технологии» (г. Тамбов, 2013), XIX российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (г. Москва, 2012), II Международная научно-практическая виртуальная конференция "На стыке наук. Физико-химическая серия" (г. Казань, 2014).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 16 работ, из них в научных изданиях, входящих в перечень ВАК, опубликованы 4 работы.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (объекты и методы, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также Приложений. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 24 рисунками. Библиографический указатель включает 140 источников, из них 99 на иностранных языках.

ГЛАВА 1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ

ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ: ПОЛИМЕРНЫЕ МИКРОСФЕРЫ (обзор

литературы)

1.1. Лекарственные средства для лечения алкогольной зависимости

Алкогольная зависимость остается одной из наиболее актуальных проблем современного общества, включающей медицинские (вопрос о будущем генофонда), социальные (формирование субкультур, изменение общественной психологии), правовые, экономические, педагогические и другие аспекты. Опасный характер явлению придает его социальная устойчивость, способность приспосабливаться к применяемым мерам [27].

Снижение эффективности экономики, уменьшение трудовых ресурсов и расходы на лечение лиц, страдающих болезнями, вызванными неумеренным употреблением спиртных напитков, превращают алкоголизм в одно из дорогостоящих современных заболеваний [38].

В настоящий момент в государственном реестре лекарственных средств зарегистрировано около сотни препаратов для лечения алкоголизма. Часть их используется для снятия алкогольной интоксикации, вывода из запоя и купирования симптомов похмелья. Существуют препараты, которые уменьшают тягу к алкоголю, другие позволяют контролировать его употребление и созданы для профилактического приема [35].

Одним из основных проявлений низкой эффективности лечения алкоголизма служит принципиальная невозможность достижения продолжительной ремиссии болезни в большинстве ее случаев. Показано, что не менее 75 % больных алкоголизмом возобновляет употребление спиртных напитков в течение первого года лечения. По этой причине лечение алкоголизма, с точки зрения достигаемых результатов, нередко носит не столько противорецидивный, сколько поддерживающий характер. В тех случаях, когда продолжительное полное воздержание от алкоголя оказывается невозможным,

целью терапии становится смягчение болезни с уменьшением частоты алкогольных эксцессов, снижением количества употребляемых спиртных напитков и уменьшением тяжести неблагоприятных последствий злоупотребления алкоголем [38].

Противорецидивная и поддерживающая терапия алкогольной зависимости в большинстве развитых стран проводится с применением трех основных лекарственных средств: дисульфирама (сенсибилизирующая терапия), налтрексона (блокатор опиоидных рецептеров) и акампросата [55, 115].

Дисульфирам препятствует распаду алкоголя, блокируя фермент ацетальдегиддегидрогеназу. Это приводит к аккумуляции ацетальдегида, вызывая головную боль, резкое покраснение лица, сердцебиение, тошноту и рвоту. Дисульфирам был популярен в 50-60-е годы и провозглашался "средством излечения" от алкоголизма. Этот энтузиазм пошел на убыль после получения результатов более поздних исследований. Большинство исследований оказались некорректными, к тому же сообщалось об отсутствии значимого эффекта при применении дисульфирама. Отсутствовали также убедительные данные в пользу имплантации таблеток дисульфирама. После более 50 лет применения дисульфирам остается непроверенным препаратом [83].

Акампросат (ацетилгомотауринат кальция), представляет собой структурный аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и высший гомолог таурина. Он демонстрирует высокую способность к связыванию с рецепторами ГАМК и повышает функциональную активность при проведении прямых и косвенных тестов активности ГАМК. При проведении доклинических исследований установлена способность акампросата влиять на уменьшение дозы употребления алкоголя пациентом, а также на снижение процента рецидива в общем употреблении алкоголя [23]. Однако акампросат не лицензирован на территории Российской Федерации.

Налтрексон как антагонист опиоидных рецепторов предотвращает возникновение эйфории и прочих субъективно притягательных эффектов этанола

и других психоактивных веществ [55, 122]. Субстанция налтрексона гидрохлорида зарегистрирована на территории РФ.

Проблема низкого комплаенса у больных алкоголизмом (которая особенно выражена у пациентов с неблагоприятным течением болезни в связи с крайне слабой мотивацией к лечению) может быть в той или иной степени разрешена при использовании пролонгированной инъекционной формы налтрексона, позволяющей добиться клинического эффекта при ежемесячном внутримышечном введении препарата [38].

Для решения проблемы комплаенса была создана инъекционная форма налтрексона с модифицированным высвобождением - препарат Вивитрол® (Алкермес, Инк. США). Данная лекарственная форма поддерживает стабильную концентрацию налтрексона в крови на протяжении 4 недель. Более того, инъекционная форма позволяет избежать эффекта «первого прохождения» через печень при метаболизме налтрексона и улучшить его биодоступность. Налтрексон содержится в микросферах, что позволяет ему высвобождаться медленно и стабильно в течение месяца. Такое плавное поддержание необходимой концентрации в крови дает возможность снизить частоту развития побочных эффектов, вызванных пиковыми концентрациями налтрексона, имеющими место при пероральном приеме [3].

1.2. Лекарственные системы с модифицированным высвобождением

Модифицированное введение лекарственных веществ в организм в требуемых дозах позволяет устранить многие ограничения, налагаемые пероральным, инъекционным, аэрозольным и другими способами введения. Среди подобных ограничений чаще всего встречаются повышенная токсичность и нестабильность веществ, неравномерная скорость их подачи, неэффективный расход лекарственного вещества и т.п. Используя полимерную матрицу с лекарственным веществом, можно изменять время контролируемого высвобождения от нескольких минут (наночастицы) до нескольких месяцев

(матрицы и резервуары), что повышает эффективность терапии. Несмотря на ряд достоинств полимерных систем с модифицированным высвобождением, имеются и ограничения к использованию: токсичность полимерной матрицы, биологическая несовместимость, нежелательные побочные продукты биодеградации, необходимость в имплантации и последующем извлечении полимерных систем, а также более высокая стоимость таких систем по сравнению с традиционными лекарственными формами [26, 77].

В настоящее время проводится большое количество исследований, посвященных созданию пролонгированных систем на основе синтетических биоразлагаемых и биосовместимых полимерных материалов. Термин «биоразлагаемые» подразумевает, что компоненты разлагаются до безвредных компонентов, которые мегаболизируются или экскретируются. «Биосовместимый» подразумевает, что компонент должен быть физиологически толерантен и не должен вызывать нежелательный локальный или системный ответ после применения. Диапазон применяемых в качестве полимерной основы материалов чрезвычайно широк и включает в себя: полиамиды, полиакриламиды, сополимеры на основе винилацетата, полиакрилаты, производные целлюлозы, поликапролактон, полиуретан и некоторые другие полимерные материалы [20, 21].

Полимеры или сополимеры молочной и гликолевой кислот (СМГК) наиболее часто используются для получения систем лекарственной доставки, благодаря их безопасности. FDA одобрил их применение. Они разлагаются путем гидролиза до продуктов, которые метаболизируются в организме. Данные материалы также являются полностью биосовместимыми, не вызывают воспалений, и продукты их разложения выводятся из организма с помощью обмена веществ [74].

СМГК синтезируется посредством реакции поликонденсации или полимеризацией с раскрытием колец циклических диэфиров (рисунок 1). Сополимеры СМГК содержат обычно от 40 до 90 % лактида и от 10 до 60 %

гликолида. Предпочтительно, используют D,L-CMrK, полученные из 70-80 % 0,Ь-лактида и 20-30 % гликолида [1].

Важными характеристиками сополимера являются: молекулярная масса, молекулярно-массовое распределение, степень кристалличности. В системах лекарственной доставки с модифицированным высвобождением, как правило, используют аморфный полимер, так как он обеспечивает более гомогенное распределение лекарственного вещества внутри полимерной матрицы. Чистый полигликолид имеет высокую степень кристалличности из-за отсутствия боковых метальных групп, присутствующих у полилактида [111].

Степень кристалличности сополимера полилактид-полигликолид зависит от типа используемых мономеров, а также от их соотношения и определяет такие свойства данных полимеров, как механическая прочность, способность к набуханию и скорость гидролиза [72].

.он

но'

о

О^О-

но

о

R = CTI3 Молочная кислота R = Н Гликолевая кислота

R = СН3 Полимолочная кислота R = Н Пол![гликолевая кислота

Рисунок 1 - Биоразлагаемый полиэфир

На биодеградацию полимеров на основе лактида и гликолида в значительной степени влияет значение рН. Процесс биодеградации полимеров подавляется в кислотной и ускоряется в щелочной среде [140]. Гидролитическая деградация контролируется не только диффузией воды, проникающей в поры, но и высвобождением водорастворимых кислотных олигомерных побочных продуктов разрушения полимеров. Биодеструкция полилактида, полигликолида и сополимера полилактид-полигликолида происходит в водной среде за счет медленного гидролитического распада эфирных связей и включает три стадии

процесса. На первой стадии происходит разрыв полимерных цепей, приводящий к существенному снижению молекулярной массы полимера, но при этом не происходит никаких потерь массы. На второй стадии дальнейшее снижение молекулярной массы сопровождается существенными потерями массы полимера за счет образования растворимых олигомеров и мономеров, а на третьей стадии происходит превращение высвободившихся мономерных продуктов в растворимые олигомерные фрагменты. Данная стадия завершает процесс полного растворения полимера. Образовавшиеся растворимые продукты метаболизируются в организме с образованием воды и углекислого газа [109].

Гидролиз СМГК усиливается при увеличении аморфного содержания сополимера. Если температура, которой подвергаются микросферы больше, чем температура стеклования аморфного сополимера, то разложение в

дальнейшем усиливается. Температура стеклования - важное свойство всех аморфных полимеров. Для СМГК температура стеклования возрастает с увеличением молекулярной массы и содержанием лактида (от 40 до 50 °С), и так низкомолекулярный СМГК (14 кДа, 50:50 полилактид : полигликолид) имеет Tg почти как температура тела. Tg может наблюдаться как переход в теплоемкости полимеров в процессе нагрева, и отличается от плавления, которое проявляют кристаллические вещества. Физически полимерные цепи существуют в "стеклообразном состоянии" ниже Tg и в "каучукообразном состоянии" выше нее. Механическая прочность микросфер резко падает выше Tg, а также необходимо обратить внимание на структуру внутренней пористой матрицы. Когда вода проникает в микросферы, Tg полимера постепенно уменьшается, давая начало быстрому увеличению подвижности цепи, поглощению воды и высвобождению лекарства. Остатки воды в микросферах после сублимационной сушки или приобретенные во время хранения, снижают Tg СМГК [79, 110].

Роль ферментов в биоразложении СМГК не ясна. В большинстве литературных источников указано, что биодеградация сополимера молочной и гликолевой кислот не связана с ферментативной активностью и происходит

только путем гидролиза [138]. Однако, в присутствии определенных ферментов (например, Proteinase К, Bromelain) экспериментально установлено увеличение скорости разрушения сополимера. Также при инкубации СМГК-матрицы с микроорганизмами обнаруживалось увеличение скорости разрушения. Предполагалось, что инициирующее разрушение происходит благодаря спонтанному гидролизу, и затем начинался ферментативный гидролиз. Напротив, при инкубации пленки СМГК с трипсином наблюдался ускоренный распад, но не усиленное снижение молекулярного веса СМГК, из-за чего влияние трипсина сводилось к эффекту ПАВ [91].

Продукты распада СМГК - молочная и гликолевая кислоты. Молочная кислота включается в цикл трикарбоновых кислот, усваивается и выводится из организма как диоксид углерода и вода. Гликолевая кислота либо выводится в неизменном виде почками, либо включается в цикл трикарбоновых кислот и, в конечном счете, выводится из организма [73, 74].

1.3. Микросферы как системы лекарственной доставки и методы их

получения

В настоящее время для обозначения микросфер фармацевтического применения в литературе приняты два термина: микрокапсулы и микросферы. Под микрокапсулами понимают частицы размером 10 - 2000 мкм, представляющие собой сердцевину (ядро) из биологически активного вещества (возможно, жидкого), окруженную сплошной полимерной оболочкой (мембраной). В отличие от них микросферами (рисунок 2) называют микропористые частицы размером 0,1 - 200 мкм, в которых лекарственное вещество относительно равномерно распределено в матрице полимера [61, 86]. Средний размер микросфер, как уже было отмечено, может составлять от долей до сотен микрометров. Верхний предел этого диапазона определяется дальнейшим применением микросфер: микросферы, предназначенные для изготовления имплантатов прессованием, могут иметь размеры до 200 мкм, тогда

как микросферы для инъекционного введения с получением систем «депо» - до 100 мкм (желательно -30 мкм). Нижний предел для лекарственных систем пролонгированного действия составляет ~10 мкм, поскольку более мелкие микросферы (начиная с 5 мкм) начинают поглощаться макрофагами, что нивелирует замедленное высвобождение активного вещества [84, 131].

Полимер

Действующее вещество

Микрокалсула Микросфера

Рисунок 2 - Схематическое изображение микрокапсул и микросфер

Микросферы находят широкое применение в медицине в качестве систем лекарственной доставки для орального, парантерального, пульмонального или назального применения [105].

Информация о некоторых промышленно производимых микросферах приведена в таблице 1.

Таблица 1 - Промышленно производимые микросферы и их применение [97]

Активное вещество Промышленная марка Производитель Технология получения Применение

Рисперидон RISPERIDAL® CONSTA® Janssen®/ Alkermes, Inc Эмульгирование («масло в воде») Шизофрения; биполярное расстройство I типа

Налтрексон Vivitrol® Alkermes Эмульгирование («масло в воде») Алкогольная зависимость

Лейпрорелин Lupron Depot® Enantone Depot® ТАР Takeda Takeda Двойное эмульгирование («вода-масло- Рак простаты/ эндометриозы

Trenantone® Enantone Gyn Takeda вода»)

Октреотид Sandostatin® LAR Novartis Фазовое разделение Акромегалия

Соматропин Nutropin® Depot Genentech/ Alkermes Криогенная распылительная сушка (технология ProLease® от А1кегтез) Дефекты развития

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Петрова, Елизавета Александровна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев, К.В. Полимеры для фармацевтической технологии: учебное пособие / Алексеев К.В., Грицкова И.А., Кедик С.А. - М. : 2011. - 511 с.

2. Беликов, В.Г. Применение математического планирования и обработка результатов эксперимента в фармации / В.Г. Беликов, В.Д. Пономарёв, Н.И. Коковкин-Щербак. - М. : Медицина, 1973. - С. 55-72, 91-96.

3. Блохина, Е.А. Опыт применения Вивитрола (налтрексона пролонгированного действия в инъекциях) в клинической практике для лечения алкогольной зависимости [Электронный ресурс]. URL: http://medi.ru/doc/f481418.htm (дата обращения 15.09.2013).

4. Винникова, М.А. Вивитрол (длительно действующий налтрексон в инъекциях) для лечения алкогольной зависимости - исследование эффективности и переносимости (анализ рандоминизированного контролируемого исследования) [Электронный ресурс] / Винникова М.А. // РМЖ. Независимое издание для практикующих врачей, № 1358. URL: http://www.rmj.ru/articles_6122.htm (дата обращения 15.09.2013).

5. Гельперина, С.Э. Разработка подходов к созданию лекарственных форм антибиотиков на основе полимерных наночастиц: автореф. дис. ...д-ра хим. наук: 03.01.06 / Гельперина Светлана Эммануиловна. - М., 2010. - 49 с.

6. ГОСТ Р 51148-98 Изделия медицинские. Требования к образцам и документации, представляемым на токсикологические, санитарно-химические испытания, испытания на стерильность и пирогенность. - М. : ИПК Издательство стандартов, 1998. - 15 с.

7. ГОСТ Р 52770-2007 Изделия медицинские. Требования безопасности. Методы санитарно-химических и токсикологических испытаний. - М. : Стандартинформ, 2007. - 19 с.

8. ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000 Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 1. Оценка популяции микроорганизмов на продукции. - М. : ИПК Издательство стандартов, 2000. - 19 с.

9. ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000 Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 1. Оценка популяции микроорганизмов на продукции. - М. : ИПК Издательство стандартов, 2000. - 19 с.

10. ГОСТ EN 556-1-2011 Стерилизация медицинских изделий. Требования к медицинским изделиям категории «СТЕРИЛЬНЫЕ». Часть 1. Требования к медицинским изделиям, подлежащим финишной стерилизации. - М. : Стандартинформ, 2012. - 11 с.

11. ГОСТ ISO 10993-10-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 10. Исследования раздражающего и сенсибилизирующего действия. - М. : Стандартинформ, 2013. — 75 с.

12. ГОСТ ISO 10993-1-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования. - М. : Стандартинформ, 2012.-21 с.

13. ГОСТ ISO 10993-12-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и контрольные образцы. - М. : Стандартинформ, 2013. - 26 с.

14. ГОСТ ISO 11137-2-2011 Стерилизация медицинской продукции. Радиационная стерилизация. Часть 2. Установление стерилизующей дозы. - М. : Стандартинформ, 2013. - 50 с.

15. ГОСТ ISO 11737-2-2011 Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 2. Испытания на стерильность, проводимые при валидации процессов стерилизации. -М. : Стандартинформ, 2013. - 14 с.

16. Государственная фармакопея Российской Федерации. 4.1. / РФ. - 12-е изд. - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. -704 с.

17. Государственная фармакопея СССР. Вып.1. / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М: Медицина, 1987. - 334 с.

18. Гофман, А.Г. Антаксон в терапии больных алкоголизмом / А.Г. Гофман, A.IO. Магалиф, Т.А. Кожинова, И.В. Яшкина // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2008. - № 5. - С. 24-27.

19. Дудко, Т.Н. Использование Вивитрола при лечении и реабилитации больных алкоголизмом [Электронный ресурс] / Т.Н. Дудко, Н.Ф. Сафина, Т.В. Адамова, Ш.Х. Абрашитов // URL: http://medi.ru/doc/f481420.htm (дата обращения 17.09.2013).

20. Кедик, С.А. Полимеры для систем доставки лекарственных веществ пролонгированного действия (обзор). Полимеры и сополимеры молочной и гликолевой кислот / С.А. Кедик, Е.С. Жаворонок, И.П. Седишев, A.B. Панов, В.В. Суслов, Е.А. Петрова, М.Д. Сапельников, Д.О. Шаталов, Д.В. Ерёмин // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - № 2 (3). - С. 18-35.

21. Кедик, С.А. Полимеры для систем доставки лекарственных веществ пролонгированного действия (обзор). Перспективные синтетические и природные полимеры / С.А. Кедик, Е.С. Жаворонок, И.П. Седишев, A.B. Панов, В.В. Суслов, Е.А. Петрова, М.Д. Сапельников, Д.О. Шаталов, Д.В. Ерёмин // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - № 3 (4). - С. 22 - 35.

22. Кедик, С.А. Факторы, влияющие на закономерности высвобождения биологически активных веществ из полимерных микрочастиц фармацевтического применения / С.А. Кедик, Е.А. Петрова, Е.С. Жаворонок, A.B. Панов, В.В. Суслов, И.П. Седишев // Биофармацевтический журнал. - 2013. - Т. 5, № 4. - С. 9 - 15.

23. Лекарственные препараты для лечения алкоголизма [Электронный ресурс]. URL: http://www.nazdor.ru/topics/improvement/preparations/current/ 471755/ (дата обращения 01.10.2013).

24. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и действием [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://doctorspb.ru/articles.php?article_id=1668.

25. Леонова, М.Ю. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и системы доставки лекарств / М.Ю. Леонова, Ю.Б. Белоусов. — М. : Литтерра, 2011. — 655 с.

26. Лившиц, В.А. Микросферы из поли-3-гидроксибутирата для пролонгированного высвобождения лекарственных веществ / В.А. Лившиц, А.П. Бонарцев, А.Л. Иорданский, Е.А. Иванов, Т.А. Махина, В.Л. Мышкина, Г.А. Бонарцева // Высокомолекулярные соединения. - 2009. - Т. 51, № 7. - С. 1-9.

27. Наркомания как социальная проблема [Электронный ресурс]. URL: http://www.rosdiplom.ru/library/prosmotr.aspx?id=498530 (дата обращения 2.09.2013).

28. Носырев, П. Практикум по GMP. Валидация аналитических методик: теория [Электронный ресурс]. URL: http://www.nedug.ru/newsA£apMa^BTHKa /2004/2/12/Практикум-по-СМР~Валидация-аналитических-методик~теория (дата обращения 29.08.2013).

29. ОСТ 64-02-003-2002 Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание. Порядок разработки, согласования и утверждения. - М. : 2002.

30. Петрова, Е.А. Изучение параметров микроинкапсулирования при получении пролонгированной формы налтрексона / Е.А.Петрова, С.А. Кедик, К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, A.B. Панов, В.В. Суслов, Н.В. Тихонова // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т. 48, № 1.- С. 50 - 53.

31. Петрова, Е.А. Оценка эффективности метода двойного эмульгирования при получении микросфер налтрексона на основе сополимера молочной и гликолевой кислот / Е.А. Петрова, С.А. Кедик, К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, A.B. Панов, В.В. Суслов, Н.В.Тихонова // Вестник МИТХТ. - 2013. - Т. 8, № 2. - С. 58 -63.

32. Петрова, Е.А. Подбор вспомогательных веществ и параметров процесса при разработке состава микросфер налтрексона с пролонгированным высвобождением с применением дисперсионного анализа / Е.А. Петрова, Е.В.

Блынская, С.А. Кедик, К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, A.B. Панов, В.В. Суслов // Фармация. - 2013. - № 4. - С. 28 - 31.

33. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (утв. приказом Министерства промышленности и торговли РФ от 14 июня 2013 г. N916).

34. Приказ № 720 Минздрава СССР (Приложение № 2. Посевы на стерильность).

35. Принципы медикаментозного лечения алкоголизма [Электронный ресурс]. URL: http://doctorspb.ru/articles.php?article_id=l 113 (дата обращения 15.01.2014).

36. Производство дихлорметана в России [Электронный ресурс]. URL: http://www.newchemistry.ru/printletter.php?n_id=8405 (дата обращения 15.01.2014).

37. Разводовский, Ю.Е. Современные подходы к фармакотерапии алкогольной зависимости [Электронный ресурс] / Ю.Е. Разводовский // Медицинские новости. 2005. № 7. URL: http://www.mednovosti.by/ journal.aspx?article=963 (дата обращения 19.08.2013).

38. Сиволап, Ю.П. Налтрексон-депо (вивитрол) в лечении алкоголизма: первый опыт применения в России / Сиволап Ю.П„ Савченков В.А., Янушкевич М.В., Смирнова В.Н. // Наркология. - 2009. - № 9. - С. 40 - 45.

39. Солодовник, В.Г. Микрокапсулирование / В.Г. Солодовник. - М. : Химия. - 1980.-216 с.

40. Соснов, A.B. Разработка систем доставки лекарственных средств с применением микро- и наночастиц / А. В. Соснов, Р. В. Иванов, К. В. Балакин, Д. JI. Шоболов, Ю. А. Федотов, Ю. М. Калмыков // Качественная клиническая практика. - 2008. - № 2. - С. 4 - 12.

41. Суппозитории с экстрактом личинок большой восковой моли и экстрактом прополиса для лечения гинекологических заболеваний: пат. 2429867 Рос. Федерация: МПК А61К35/64, А61К9/02, А61Р15/00 / Бахтиярова С. Б., Шикова Ю. В., Зарипов Р. А., Лиходед В. А., Шиков А. Н., Лиходед Т. А.,

Епифанова А. В.; заявитель и патентообладатель Государственное автономное научное учреждение Республики Башкортостан «Центр аграрных исследований». - № 2010120158/15; заявл. 19.05.10; опубл. 27.09.11, Бюл. № 27.

42. Aftabrouchad, С. Methodes de preparation des icroparticules biodegradables chargees en principes actifs hydrosolubles / C. Aftabrouchad, E. Doelker // STP Pharma Sciences. - 1992. - V.2. - P. 365 - 380.

43. Alex, R. Encapsulation of water-soluble drugs by a modified solvent evaporation method. I. Effect of process and formulation variables on drug entrapment / R. Alex, R. Bodmeier // J. of Microencapsulation. - 1990. - V.7, № 3. - P. 347 - 355.

44. Andre-Abrant, A. Microencapsulation par evaporation de solvent / A. Andre-Abrant, J.-L. Taverdet, J. Jay // European Polymer J. - 2001. - V. 37. - P. 955 -967.

45. Arifin, D.Y. Mathematical modeling and simulation of drug release from microspheres: Implications to drug delivery systems / D.Y. Arifin, L.Y. Lee, Ch.-H. Wang // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2006. - V. 58. - P. 1274 - 1325.

46. Arshady, R. Microspheres and microcapsules, a survey of manufacturing techniques: Part III: Solvent evaporation / R. Arshady // Polymer Engineering and Science. - 1990. - V. 30, № 15. - P. 915 - 924.

47. Bartus, R. T. Vivitrexs, an Injectable, Extended-Release Formulation of Naltrexone, Provides Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Evidence of Efficacy for 1 Month in Rats / R. T. Bartus, D.F. Emerich, J. Hotz, M. Blaustein, R.L. Dean, Brigido Perdomo and A.S. Basile // Neuropsychopharmacology. - 2003. - P. 1 - 10.

48. Beck, L.R. New long acting injectable microcapsule contraceptive system / L.R. Beck, D.R. Cowsar, D.H. Lewis, J.W. Gibson, C.E. Flowers // American J. of Obstetrics and Gynecology. - 1979. - V. 135. - P. 419 - 426.

49. Benicewicz, B.C. Polymers for absorbable surgical sutures - part I / B.C. Benicewicz, P.K. Hopper // J. of Bioactive and Compatible Polymers. - 1990. - V.5. -P.453 - 472.

50. Birnbaum, D.T. Controlled release of |3-estradiol from PLAGA microparticles: the effect of organic phase solvent on encapsulation and release / D.T. Birnbaum, J.D. Kosmala, D.B. Henthorn, L. Brannon-Peppas // J. of Controlled Release. - 2000. - V. 65. - P. 375 - 387.

51. Bodmeier, R. Polylactic acid microspheres containing quinidine base and quinidine sulfate prepared by solvent evaporation technique. I. Methods and morphology / R. Bodmeier, J.W. McGinity // J. of Microencapsulation. - 1987. - V. 4, №4.-P. 279-288.

52. Bodmeier, R. Solvent selection in the preparation of poly (D, L-lactide) microspheres prepared by the solvent evaporation method / R. Bodmeier, J.W. McGinity // International J. of Pharmaceutics. - 1988. - V. 43. - P. 179 - 186.

53. Bodmeier, R. The effect of the addition of low molecular weight poly(D,L-lactide) on drug release from biodegradable poly(D,L-lactide) drug delivery systems / R. Bodmeier, K.H. Oh, H. Chen // International J. of Pharmaceutics. - 1989. - V. 51. -P. 1 - 8.

54. Bodmeier, R. Polymeric microspheres prepared by spraying into compressed carbon dioxide / R. Bodmeier, H. Wang, D.J. Dixon, S. Mawson, K.P. Johnston // Pharmaceutical Research. - 1995. - V. 12, №8.-P. 1211 - 1217.

55. Brust, J.C.M. Neurological aspects of substance abuse / J.C.M. Brust — 2 ed. — Philadelphia: Elsevier Inc., 2004. — 477 p.

56. Center for drug evalution and research. Clinical pharmacology and biohharmaceutics review(s). Application number: 21-897. Date of document 13.02.2006.

57. Cha, Y. The acceleration of degradation-controlled drug delivery from polyester microspheres / Y. Cha, C.G. Pitt // J. of Controlled Release. - 1989. - V. 8. -P. 259 - 265.

58. Cha, Y. A one-week subdermal delivery system for 1-methadone based on biodegradable microcapsules / Y. Cha, C.G. Pitt // J. of Controlled Release. - 1988. - V. 8.-P. 69-78.

59. Chhaya, Engineer. Review on Hydrolytic Degradation Behavior of Biodegradable Polymers from Controlled Drug Delivery System / Engineer Chhaya, Parikh Jigisha and Rava Ankur. // Trends Biomater. Artif. Organs. - 2011. V. 25. - P. 79 - 85.

60. Chung, T.-W. Effects of the rate of solvent evaporation on the characteristics of drug loaded PLLA and PDLLA microspheres / T.-W. Chung, Y.-Y. Huang, Y.-Z. Liu //International J. of Pharmaceutics. - 2001. - V.212. - P. 161-169.

61. Conti, B. Use of polylactic acid for the preparation of microparticulate drug delivery systems / B. Conti, F. Pavanetto, I. Genta // J. Microencapsulation. - 1992. -V. 9, №2. -P. 153 - 166.

62. Crotts, G. Preparation of porous and nonporous biodegradable polymeric hollow microspheres / G. Crotts, T.G. Park // J. of Controlled Release. - 1995. - V. 35. -P. 91 - 105.

63. Dean R.L. The preclinical development of Medisorb® naltrexone, a once a month long-acting injection, for the treatment of alcohol dependence / R.L. Dean // Bioscience. - 2005. - V. 10. - P. 643 - 655.

64. Desai, S.J. Investigation of factors influencing release rate of solid drug dispersed in inert matrices / S.J. Desai, A.P. Simonelli, W.I. Higuchi // J. of Pharmaceutical Science. - 1965. - V. 54. - P. 1459 - 1464.

65. Dinarvand, R. Effect of surfactant HLB and different formulation variables on the properties of poly-D,Llactide microspheres of naltrexone prepared by double emulsion technique / R. Dinarvand, H. Moghadam, A. Sheikhi, F. Atayabi // J. of Microencapsulation.-2005.-V.22,№ 2.-P. 139-151.

66. Dinarvand, R. Preparation of biodegradable microspheres and matrix devices containing naltrexone / R. Dinarvand, Sh.H. Moghadam, L. Mohammadyari-Fard, F. Atyabi // A APS Pharm.Sci.Tech. - 2003. - 4(3). - Article34.

67. Edlund, U.E. Degradable polymer microspheres for controlled drug delivery / Edlund U.E., Albertsson A.-C. - Degradable aliphatic polyesters, Ed. by A.-C. Albertsson. - Springer. - 2002. - 184 p.

68. Ertl, B. Poly(d,l-lactic-co-glycolic acid) microspheres for sustained delivery and stabilization of camptothecin / B. Ertl, P. Platzer, M. Wirth, F. Gabor // J. of Controlled Release. - 1999.-V. 61.-P. 305 - 317.

69. Folkman, J. The use of silicone rubber as a carrier for prolonged drug therapy /J. Folkman, D.M. Long// J. of Surgical Research. - 1964. -V. 4, № 3. - P. 139 - 142.

70. Fraylich, M. Poly(D,L-lactide-co-glycolide) dispersions containing pluronics: from particle preparation to temperature-triggered aggregation / M. Fraylich, W. Wang, K. Shakesheff, C. Alexander, B. Saunders // Langmuir. - 2008. - V. 24. - P. 7761 - 7768.

71. Freitas, S. Microencapsulation by solvent extraction/evaporation: reviewing the state of the art of microsphere preparation process technology / S. Freitas, H.P. Merkle, B. Gander//J. of Controlled Release. - 2005. - V. 102. - P. 313 - 332.

72. Gilding, D.K. Biodegradable polymers for use in surgery. Polyglycolic-polylactic acid homo and copolymers: 1 / D.K. Gilding, A.M. Reed // Polymer. - 1979. -V. 20, № 12.-P. 1459- 1464.

73. Greim H. Toxikologische Bewertung der Inkorporation von Polymeren und Copolymeren aus L- und D-Lactid und Glycolid / H. Greim, K.H. Summer. -Boehringerlngelheim 1985.

74. Handbook of Biodegradable Polymers, Ed. by C. Bastoli. - Shawbury: Rapra Technology Limited. - 2005. - 549 p.

75. Herrero-Vanell, R. Biodegradable PLGA microspheres loaded with ganciclovir for intraocular administration. Encapsulation technique, in vitro release profiles, and sterilization process / R. Herrero-Vanell, L. Ramirez, A. Fernandez-Carballido, M.F. Refolo // Pharmaceutical Research. - 2000. - V. 17. - P. 1323 - 1328.

76. Herrmann, J. Biodegradable somatostatin acetate containing microspheres prepared by various aqueous and non-aqueous solvent evaporation methods / J. Herrmann, R. Bodmeier // European J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 1998. -V. 45.-P. 75-82.

77. Hulse, G.K. Biodegradability of naltrexone poly(DL)lactide implants in vivo assessed under ultrasound in humans / G.K. Hulse, V.H.S. Low, V. Stalenberg, N. Morris, R.I. Thompson, R.J. Tait, C.T. Phan, H.T.T. Ngo, D.E. Arnold-Reed // Addiction Biology. - 2007. - V. 13. - P. 364 - 372.

78. Hyon, S.-H.Effects of residual monomer on the degradation of DL-lactide polymer / S.-H. Hyon, K. Jamshidi, Y. Ikada // Polymer International. - 1998. - V. 46. -P. 196-202.

79. Izumikawa, S. Preparation of poly(llactide) microspheres of different crystalline morphology and effect of crystalline morphology on drug release rate / S. Izumikawa, S. Yoshioka, Y. Aso, Y. Takeda // J. of Controlled Release. - 1991. - V. 15.-P. 133 - 140.

80. Jain R.A. The manufacturing techniques of various drug loaded biodegradable poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) devices / R.A. Jain // Biomaterials. -2000. - V. 21. - P. 2475 - 2490.

81. Jalil R. Biodegradable poly(lactic acid) and poly(lactide- coglycolide) microcapsules: problems associated with preparative techniques and release properties / R. Jalil, J.R. Nixon // J. Microencapsulation. - 1990. - V. 7, № 3. - P. 297 - 325.

82. Janoria, K.G. Effect of lactide/glycolide ratio on the in vitro release of ganciclovir and its lipophilic prodrug (GCV-monobutyrate) from PLGA microspheres / K.G. Janoria, A.K. Mitra // International J. of Pharmaceutics. - 2007. - V. 338. - P. 133 - 141.

83. Jason, Luty. What works in alcohol use disorders? Advances in Psychiatric Treatment 2006; 12: 13-22.

84. Jeffery, H. Preparation and degradation of poly(lactide-co-glycolide) microspheres / H. Jeffery, S.S. Davis, D.T. O'Hagan // J. of Controlled Release. - 1991. -V. 77.-P. 169 - 175.

85. Jeyanthi, R. Effect of processing parameters on the properties of peptide-containing PLGA microspheres / R. Jeyanthi, R.C. Mehta, B.C. Thanoo, P.P. Deluca // J. of Microencapsulation. - 1997. - V. 14. - P. 163 - 174.

86. Jyothi, S.S. Microencapsulation: a review / S.S. Jyothi, A. Seethadevi, K.S. Prabha, P. Muthuprasanna, P. Pavitra // International J. of Pharma and Bio Sciences. -2012. - V. 3, № l.-P. 509 - 531.

87. Kawata, M. Preparation and dissolution pattern of Eudragit RS microcapsules containing ketoprofen / M. Kawata, M. Nakamura, S. Goto, T. Aoyama // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1986. - V. 34. - P. 2618 - 2623.

88. Lalla, J.K. Biodegradable microspheres of poly(DL-lactic acid) containing piroxicam as a model drug for controlled release via the parenteral route / J.K. Lalla, K. Sapna // J. of Microencapsulation. - 1993. - V. 10, № 4. - P. 449 - 460.

89. Leenslag, J.W. Resorbable materials of poly(l-lactide): VII. In vivo and in vitro degradation / J.W. Leenslag, A.J. Pennings, R.R.M. Bos, F.R. Rozema, G. Boering // Biomaterials. - 1987. - V. 8. - P. 311 - 314.

90. Li, M. Microencapsulation by solvent evaporation: State of the art for process engineering approaches (review) / M. Li, O. Rouaud, D. Poncelet // International J. of Pharmaceutics. - 2008. - V. 363. - P. 26 - 39.

91. Li, S. Hydrolytic degradation characteristics of aliphatic polyesters derived from Lactic and Glycolic Acids / S. Li // Journal of Biomedical Material Res. - 1998. -V. 48.-P. 342 - 353.

92. Li, W.-I. Prediction of solvent removal profile and effect on properties for peptide-loaded PLGA microspheres prepared by solvent extraction/evaporation method / W.-I. Li, K.W. Anderson, R.C. Mehta, P.P. DeLuca // J. of Controlled Release. - 1995. -V.37.-P. 199-214.

93. Lin, S.Y. Microencapsulation and controlled release of insulin from polylactic acid microcapsules / S.Y. Lin, L.T. Ho, L. Chiouh // Biomaterials and Medical Development of Artificial Organs. - 1985-86. -V. 13, № 3/4. - P. 187 - 201.

94. Lowe, B.K. The effects of gamma irradiation on poly(DL-lactide) as a solid and in N-methyl-2- pyrrolidone solutions / B.K. Lowe, R.L. Norton, E.L. Keeler, K.R. Frank, A.J. Tipton // Transactions of the Society for Biomaterials. - 1993. - V. 16. - P. 54 - 57.

95. Maa, Y.F. Microencapsulation reactor scale-up by dimensional analysis / Y.F. Maa, C. Hsu // J. of Microencapsulation. - 1996. - V. 13. - P. 53 - 66.

96. Maksimenko, O.O. Radiation sterilization of medicinal formulations of doxorubicin bound to poly(butylcyanoacrylate) nanoparticles / O.O. Maksimenko, E.P. Pavlov, E.G. Tushov, A.A. Molin, Yu.V. Stukalov, T. N. Prudskova, P. G. Sveshnikov, J. Kreuter and S. E. Gel'perina // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2008. - V. 42, № 6.-P. 363 -367.

97. Malik, K. Atrigel: A potential parenteral controlled drug delivery system / K. Malik, I. Singh, M. Nagpal, S. Arora // Der Pharmacia Sinica. - 2010. - V. 1, № 1. - P. 74-81.

98. Mateovic, T. The influence of stirring rate on biopharmaceutical properties of Eudragit RS microspheres / T. Mateovic, B. Kriznar, M. Bogataj, A. Mrhar // J. of Microencapsulation. - 2002. - V. 19. - P. 29 - 36.

99. Maulding, H.V. Biodegradable microcapsules: acceleration of polymeric excipient hydrolytic rate by incorporation of a basic medicament / H.V. Maulding, T.R.Tice, D.R. Cowar, J.W. Fong, J.E. Pearson, J.P. Nazareno, // J. of Controlled Release. - 1986.- V. 3.- P. 103 - 117.

100. Meng, F.T. Microencapsulation of bovine hemoglobin with high bio-activity and high entrapment efficiency using a W/O/W double emulsion technique / F.T. Meng, G.I-I. Ma, Y.D. Liu, W. Qiu, Z.G. Su // Colloids and Surfaces, Part B: Biointerfaces. - 2004. - V. 33. - P. 177 - 183.

101. Merkli, A. Purity and stability assessment of a semi-solid poly(ortho ester) used in drug delivery systems / A. Merkli, J. Heller, C. Tabatabay, R. Gurny // Biomaterials. - 1996. - V. 17. - P. 897 - 902.

102. Miyazaki, Y. Effect of temperatureincrease rate on drug release characteristics of dextran microspheres prepared by emulsion solvent evaporation process / Y. Miyazaki, Y. Onuki, S. Yakou, K. Takayama // International J. of Pharmaceutics. - 2006. - V. 324.-P. 144-151.

103. Mogi, T. Sustained release of 17ß-estradiol from poly(lactide-coglycolide) microspheres in vitro and in vivo / T. Mogi, N. Ohtake, M. Yoshida, R. Chimura, Y. Kamaga, S. Ando, T. Tsukamoto, T. Nakajima, H. Uenodan, M. Otsuka, Y. Matsuda, H. Ohshima, K. Makino // Colloids and Surfaces, Part B: Biointerfaces. - 2000. - V. 17. -P. 153 - 165.

104. Mohr, D. Gamma irradiation for terminal sterilization of 17-ß estradiol loaded poly(d,l-lactide-co-glycolide) microparticles / D. Mohr, M. Wolff, T. Kissel // J. of Controlled Release. - 1999. -V. 61. - P. 203 - 217.

105. Mutschier, E. Arzneimittelwirkungen: Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie / E. Mutschier. - Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1997.

106. Naik, J.B. Development of sustained release micro/nano particles using different solvent emulsification techniques: a review / J.B. Naik, A.B. Lokhande, S. Mishra and R.D. Kulkami // Int J Pharm Bio Sei. - 2012. - V. 3, № 4. - P. 573 - 590.

107. Nair, P.D. Currently practiced sterilization methods - some inadvertent consequences / P.D. Nair // J. of Biomaterials Applications. - 1995. - V. 10. - P. 121 -135.

108. O'Donnell, P.B. Preparation of microspheres by the solvent evaporation technique / P.B. O'Donnell, J.W. McGinity // Advanced Drug Delivery Reviews. -1997.-V. 28.-P. 25 -42.

109. Park, T. Degradation of poly(D,L-lactic acid) microspheres: effect of molecular weight / T. Park // Journal of Controlled Release. - 1994. - V. 30. - P. 161 -173.

110. Passerini, N. An investigation into the effects of residual water on the glass transition temperature of polylactide microspheres using modulated temperature DSC / N. Passerini, D.Q. Craig//J. of Controlled Release.-2001.-V. 73.-P. Ill -115.

111. Peppas, L. Polylactic and Polyglycolic Acids as Drug Delivery Carriers, in Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology / L. Peppas, and M. Vert/ - D.L. Wise, Marcel Dekker Inc., New York. S. 99 - 130, 2000. (105)

112. Rickey, M.E., Ramstack J.M., Lewis D.H. Preparation of biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent: Patent US 6,290,983 (2001).

113. Rosea, I.D. Microparticle formation and its mechanism in single and double emulsion solvent evaporation / I.D. Rosea, F. Watari, M. Uo // J. of Controlled Release. -2004. - V. 99.-P. 271 -280.

114. Rui, Miguel Pereira Paz. Studien zur kontrollierten Freisetzung biologisch aktiver Substanzen aus resorbierbaren Nano- und Mikrosphären / Miguel Pereira Paz Rui: Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Naturwissenschaften. - Deutschland. - 2004. - 180 s.

115. Saitz R. Clinical practice. Unhealthy alcohol use / R. Saitz // N. Engl. j. Med. — 2005. — V. 352 (6). — P. 596 - 607.

116. Schneider, Th. Effects of chemical and physical parameters in the generation of microspheres by hydrodynamic flow focusing / Th. Schneider, G.H. Chapman, U.O. Hafeli // Colloids and Surfaces, Part B: Biointerfaces. - 2011. - V. 87. -P. 361 -368.

117. Shanani, K. Highly loaded, sustained-release microparticles of curcumin for chemoprevention / K.Shanani, J. Panyam // J. of Pharmaceutical Sciences. - 2011. - V. 100, №7.-P. 2599-2609.

118. Shenderova, A. Stabilization of 10- Hydroxycamptpthecin in poly(lactide-co-glycolide) microsphere delivery vehicles / A. Shenderova, T.G. Burke, S.P. Schwendeman //Pharmaceutical Research. - 1997. -V. 14. - P. 1406 - 1414.

119. Shenderova, A. The acidic microclimate in poly(lactide-co-glycolide) microspheres stabilizes camptothecins / A. Shenderova, T.G. Burke, S.P. Schwendeman //Pharmaceutical Research. - 1999. - V. 16. - P. 241 - 248.

120. Siegel, S.J. Effect of drug type on the degradation rate of PLGA matrices / S.J. Siegel, J.B. Kahn, K. Metzger, K.I. Winey, K. Werner, N. Dan // European J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2006. - V. 64, № 3. - P. 287 - 293.

121. Siepmanna, J. Mathematical modeling of bioerodible, polymeric drug delivery systems / J. Siepmanna, A. Gopferich // Advanced Drug Delivery Reviews. -2001.-V. 48.-P. 229-247.

122. Sinclair, J.D. Evidence about the use of naltrexone and for different ways of using it in the treatment of alcoholism / J.D. Sinclair // Alcohol. — 2001. — V. 36 (1). -P. 2- 10.

123. Sinha, V.R. Bioabsorbable polymers for implantable therapeutic systems / V.R. Sinha, L. Khosla // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 1998. - V. 24, № 12.-P. 1129 - 1138.

124. Sintzel, M.B. Influence of irradiation sterilization on polymers used as drug carriers - a review / M.B. Sintzel, A. Merkli, C. Tabatabay, R. Gurny // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 1997. - V. 23, № 9. - P. 857 - 878.

125. Spenlehauer, G. Formation and characterization of cisplatin loaded poly(d,l-lactide) microspheres for chemoembolization / G. Spenlehauer, M. Veillard, J.P. Benoit // J. of Pharmaceutical Sciences. - 1986. - V. 75. - P. 750 - 755.

126. Spenlehauer, G. Biodegradable cisplatin microspheres prepared by the solvent evaporation method: morphology and release characteristics / G. Spenlehauer, M. Vert, J.P. Benoit, F. Chabot, M. Vellard // J. of Controlled Release. - 1988. - V. 7. -P. 217-229.

127. Thomasin, C. Drug microencapsulation by PLA/PLGA coacervation in the light of thermodynamics. 1. Overview and theoretical considerations / C. Thomasin, H. Nam-Tran, H.P. Merkle, B. Gander // J. of Pharmaceutical Sciences. - 1998. - V.87. -P.259 - 268.

128. Tsai, D.C. Preparation and in vitro evaluation of polylactic acid -mitomycin C microcapsules / D.C. Tsai, S.A. Howard, T.F. Hogan, C.J. Malanga, S.J. Kandzari, J.K.H. Ma//J. of Microencapsulation. - 1986. -V. 3, № 3. - P. 181 -193.

129. Uhrich, K.E. Polymeric systems for controlled drug release / K.E. Uhrich, S.M. Cannizzaro, R.S. Langer, K.M. Shakesheff// Chemical Review. - 1999. - V. 99. -P.3181 -3198.

130. United States Pharmacopeia 30 - NF25, 2007.

131. Veldhuis, G. Monodisperse microspheres for parenteral drug delivery / G. Veldhuis, M. Girones, D. Bingham // Drug Delivery Technology. - 2009. - V.9, № 1. -P. 24-31.

132. Wagdare, N.A. Polymer microspheres with structured surfaces / N.A. Wagdare, J. Baggerman, A.T.M. Marcelis, R.M. Boom, C.J.M. van Rijn // Chemical Engineering J.-2011.-V. 175.-P. 561 - 568.

133. Wang, J. Mechanisms of solvent evaporation encapsulation processes: prediction of solvent evaporation rate / J. Wang, S.P. Schwendeman // J. of Pharmaceutical Sciences. - 1999. - V. 88, № 10.-P. 1090- 1099.

134. Wang, S.H. Controlled release of levonorgestrel from biodegradable poly(d,llactide-co-glycolide) microspheres: in vitro and in vivo studies / S.H. Wang, L.C. Zhang, F. Lin, X.Y. Sa, J.B. Zuo, Q.X. Shao, G.S. Chen, S. Zeng // International J. of Pharmaceutics. - 2005. - V. 31. - P. 217 - 225.

135. Wiles, Ch. Continuous flow reactors, a tool for the modern synthetic / Ch. Wiles, P. Watts // Chemist European J. of Organic Chemistry. - 2008. - № 10. - P. 1655 - 1671.

136. Wischke, Ch. Principles of encapsulating hydrophobic drugs in PLA/PLGA microparticles / Ch. Wischke, S.P. Schwendeman // International J. of Pharmaceutics. -2008.-V. 364.-P. 298-327.

137. Witschi, C. Influence of the microencapsulation method and peptide loading on poly(lactic acid) and poly(lactic-co-glycolic acid) degradation during in vitro testing / C. Witschi, E. Doelker // J. of Controlled Release. - 1998. - V. 51. - P. 327 - 341.

138. Wu, X.S. Synthesis and properties of biodegradable lactic/glycolic acid polymers / X.S. Wu: Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering, Ed. by D.L. Wise et al. - New York: Marcel Dekker. - 1995.-P. 1015 - 1054.

139. Yang, C.Y., Tsay S.Y., Tsiang R.C.C. An enhanced process for encapsulating aspirin in ethylcellulose microcapsules by solvent evaporation in an O/W

emulsion / C.Y. Yang, S.Y. Tsay, R.C.C. Tsiang // J. of Microencapsulation. - 2000. -V. 17.-P. 269-277.

140. Zolnik B. Effect of acidic pH on PLGA microsphere degradation and release / Zolnik B., Burgess D. - Journal of Controlled Release. - 2007. - V. 122. - P. 338 -344.