Полигидроксиалканоаты в качестве резорбируемых матриксов для депонирования и доставки лекарственных препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.06, кандидат биологических наук Горева, Анастасия Владимировна

• Горева, Анастасия Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Горева, Анастасия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 .Полимерные системы доставки лекарств.

1.2.Материалы и технологии изготовления долговременных лекарственных форм.

1.3 .Перспективы применения биодеградируемых микро- и наночастиц в медицине.

1 ^.Использование резорбируемых полигидроксиалканоатов в качестве матриксов для депонирования лекарственных ^ средств.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Получение экспериментальных образцов ПГА.

2.2.1 Синтез и выделение полимера.

2.3. Конструирование полимерных матриксов для депонирования лекарственных препаратов.

2.4 Техника депонирования препаратов в полимерные матриксы.

2.5. Исследование динамики выхода препаратов из полимерных матриксов in vitro и in vivo.

2.6 Исследование биосовместимости полимерных матриксов в виде микрочастиц in vivo.

2.6.1.Биосовместимость микрочастиц на основе ПГА при внутримышечном введении.

2.6.2 Биосовместимость микрочастиц на основе ПГА при 53 внутривенном введении.

2.7.0ценка лекарственной эффективности экспериментальной формы рубомицина, депонированного в ^ микрочастицы из ПГА.

2.8. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. КОНСТРУИРОВАНИЕ ПОЛИМЕРНЫХ МАТРИКСОВ ИЗ 56 ПГА.

3.1. ЗВ матриксы, полученные прессованием.

3.2. 2D матриксы, полученные поливом из раствора.

3.3. ЗD матриксы, полученные методом испарения растворителя из эмульсии.

3.3.1. Влияние плотности раствора полимера на 60 характеристики микрочастиц.

3.3.2. Влияние типа эмульсии на характеристики 62 микрочастиц.

3.3.3. Влияние типа сурфактанта на характеристики 64 микрочастиц.

3.3.4. Влияние способа микронизации эмульсии на 65 характеристики микрочастиц.

3.3.5. Влияние химической структуры ПГА на 72 характеристики микрочастиц.

3.3.5.1.Гомополимер (ЗПГБ).

3.3.5.2. Сополимер (ЗПГБ/ЗПГВ).

3.3.6. Композитные микрочастицы.

РЕЗЮМЕ.

ГЛАВА 4. ДЕПОНИРОВАНИЕ ПРЕПАРАТОВ В МАТРИКС ИЗ ПГА И ИССЛЕДОВАНИЕ ДИНАМИКИ ВЫХОДА ПРЕПАРАТОВ.

4.1. Депонирование препаратов в прессованные формы и 81 полимерные пленки.

4.2. Депонирование препаратов в полимерные 83 микрочастицы.

4.3. Исследование динамики выхода препаратов in vitro.

4.3.1. Выход препаратов из различных типов матриксов 89 in vitro.

4.3.2. Выход препаратов из полимерных пленок in vitro.

4.3.3. Выход препаратов из полимерных микрочастиц in 93 vitro.

4.3.3.1 Влияние химического состава полимера.

4.3.3.2 Влияние нагруженности матрикса препаратом.

4.3.3.3 Влияние размеров микрочастиц.

4.3.3.4. Влияние молекулярной массы препарата.

4.3.3.5. Выход препарата из композитных микрочастиц.

4.4. Исследование динамики выхода препарата in vivo.

РЕЗЮМЕ.

ГЛАВА 5. БИОСОВМЕСТИМОСТЬ И ЛЕКАРСТВЕННАЯ 105 ЭФФЕКТИВНОСТЬ МИКРОЧАСТИЦ ИЗ ПГА.

5.1 Исследование биосовместимости микрочастиц на основе 105 ПГА при внутримышечном введении.

5.2 Исследование возможности внутривенного введения 111 микрочастиц из ПГА.

5.3. Оценка противоопухолевой эффективности 121 экспериментальной формы рубомицина, депонированого в

ПГА микрочастицы in vivo

РЕЗЮМЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полигидроксиалканоаты в качестве резорбируемых матриксов для депонирования и доставки лекарственных препаратов»

Современная биотехнология позволяет производить широкий спектр целевых продуктов и препаратов для различных сфер человеческой деятельности. Одним из продуктов биотехнологии являются полигидроксиалканоаты (ПГА) - полимеры гидроксипроизводных алкановых кислот, которые синтезируются микроорганизмами в специфических условиях несбалансированного роста. ПГА обладают широким спектром ценных свойств, включая биосовместимость и биоразрушаемость без образования токсичных продуктов, и перспективны для различных сфер применения, включая медицину и фармакологию.

Применение биоразрушаемых полимеров . в качестве носителя (матрикса) для депонирования и долговременной доставки лекарственных средств является актуальным и быстро развивающимся направлением современной биотехнологии и экспериментальной фармакологии. В настоящее время около 25% мирового объёма продаж лекарств занимают препараты, снабженные системой доставки (Dutta et al., 2007). Разрабатываемые в настоящее время долговременные лекарственные системы (в англоязычной литературе - "drug delivery systems", DDS) продлевают действие и увеличивают биодоступность лекарственного вещества, обеспечивают направленный транспорт препарата к очагу патологического процесса, а также снижают возможные побочные эффекты. Ключевым моментом для создания таких систем является материал, используемый в качестве матрикса. Материалы, необходимые для конструирования долговременных лекарственных форм, должны быть безвредны для организма и обладать комплексом физико-механических и медико-биологических свойств, включая биосовместимость и биоразрушаемость.

Исследование ПГА в качестве носителей биологически активных соединений и лекарственных препаратов началось сравнительно недавно, с начала 90-х годов XX века, и в настоящее время проводится все более активно, однако полученные результаты противоречивы и многие аспекты нуждаются в детальных исследованиях, включая следующие: как влияет химический состав ПГА и технология изготовления на структуру и размеры матриксов; как зависит характер выхода препарата от свойств матриксов; какими способами можно вводить разработанные лекарственные формы (подкожно, внутримышечно, внутривенно) без негативных последствий для организма.

Исходя из этого, целью работы является исследование полигидроксиалканоатов в качестве матриксов для депонирования и доставки лекарственных средств; оценка их биосовместимости и функциональных свойств.

Для достижения цели сформулированы следующие задачи:

1. Исследовать и разработать условия для изготовления полимерных матриксов из ПГА для депонирования препаратов в виде прессованных объемных форм, пленок и микрочастиц.

2. Изучить динамику выхода препаратов из полимерных матриксов в системах in vitro в зависимости от химического состава полимера, размера и формы матрикса, массовой доли и молекулярного веса депонированного препарата.

3. Исследовать биосовместимость матриксов из ПГА в виде микрочастиц при различных способах введения лабораторным животным.

4. Оценить лекарственную эффективность разработанной с применением ПГА долговременной формы цитостатического препарата на примере животных с привитой асцитной карциномой Эрлиха (АКЭ). Научная новизна. Впервые проведены комплексные исследования, отражающие взаимосвязь между химическим составом ПГА, техникой изготовления и характеристиками матриксов. Установлено, что главными факторами, влияющими на размеры микрочастиц, являются способ микронизации эмульсии, скорость перемешивания эмульсии, концентрация раствора ПГА. На морфологию поверхности микрочастиц влияет химический состав ПГА и дополнительное введение полиэтиленгликоля к раствору ПГА. Выход препаратов из ПГА матриксов в системах in vitro происходит в основном за счет диффузии и зависит от формы и размеров полимерного матрикса, химического состава полимера, величины включения и молекулярной массы депонированного препарата. В экспериментах на лабораторных животных доказана биологическая безопасность и возможность длительного функционирования микрочастиц из ПГА при различных способах введения. На примере животных с привитой АКЭ показана противоопухолевая эффективность разработанной лекарственной формы цитостатического препарата, депонированного в микрочастицы из ПГА.

Практическая значимость. Полученные результаты являются научной основой для разработки лекарственных форм препаратов с пролонгированным действием на основе биосовместимых и биоразрушаемых полимеров (ПГА).

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработаны способы получения полимерных матриксов из ПГА различных размеров и геометрии.

2. Выход препаратов из полимерных матриксов в системах in vitro возрастает при уменьшении размеров полимерного матрикса, увеличении содержания 3-гидроксивалерата в сополимере ЗПГБ/ЗПГВ, увеличении массовой доли препарата в матриксе, уменьшении молекулярной массы депонированного препарата, а также при использовании пористых матриксов.

3. Отсутствие негативных реакций со стороны организма свидетельствует о биосовместимости микрочастиц из ПГА и возможности введения внутримышечно, внутривенно, внутрибрюшинно. Зарегистрированное наличие неразрушенного полимерного матрикса в мышечных тканях и внутренних органах подтверждает целостность микрочастиц in vivo (до 12 недель и более).

4. Разработанная форма цитостатического препарата, депонированного в полимерный матрикс в виде микрочастиц, при однократном внутрибрюшинном введении ингибирует пролиферативную активность АКЭ и позволяет вводить препарата местно, без негативных реакций, характерных для свободного рубомицина. Апробация работы.

Материалы диссертации были представлены на IX и X Международных школах-конференциях студентов и молодых ученых «Экология Южной Сибири и сопредельных территорий» (Абакан 2005, 2006), XLIV Международной научной студенческой конференции (Новосибирск 2006), 4th European Symposium on Biopolymers ESBP07 (Turkey, Kusadasi, 2007), конференции молодых ученых КНЦ СО РАН (Красноярск 2008), IV Съезде Российского общества биохимиков и молекулярных биологов (Новосибирск, 2008), XVI International Conference on Bioencapsulation (Ireland, Dublin, 2008), 22nd European Conference on Biomaterials (Switzerland, Lausanne, 2009).

Работа выполнена в рамках плановой тематики НИР Института биофизики СО РАН № госрегистрации 01.200703092, а также при поддержке Министерства образования и науки РФ и Американского фонда гражданских исследований и развития (CRDF) (фант Р1М0002), РФФИ (грант №07-08-96800), индивидуальный грант для молодых ученых Красноярского краевого фонда поддержки научной и научно-технической деятельности (ККФПНиНТД), грант Carl Zeiss для поддержки молодых ученых ведущих университетов РФ №1/11.

Автор благодарит своего научного руководителя Волову Татьяну Григорьевну за постоянное внимание и участие в работе, сотрудников Института биофизики СО РАН Е.И. Шишацкую, О.Г. Беляеву, В.Ф. Плотникова, O.A. Могильную за помощь в проведении экспериментов. Отдельная благодарность сотрудникам Лимнологического института СО РАН Е.В. Лихошвай и В.И. Егорову за помощь в проведении электронно-микроскопических исследований.

Заключение диссертации по теме «Биотехнология (в том числе бионанотехнологии)», Горева, Анастасия Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Исследованы полимерные системы на основе ПГА в виде порошков, растворов, эмульсий и разработаны условия для получения матриксов в виде объемных прессованных компактов, пленок и микрочастиц, в том числе нагруженные препаратами (краситель фиолетовый Гофмана, антибиотики - ванкомицин, рубомицин, тиенам, рифампицин, гентамицин, и нестероидный противовоспалительный препарат мовалис).

2. Установлено, что наиболее значимыми факторами, влияющими на размеры микрочастиц из ПГА, являются концентрация раствора полимера и способ микронизации эмульсии. Увеличение скорости перемешивания или мощности воздействия ультразвука позволило получить микрочастицы со средним диаметром от 0,3 до 16 мкм. Применение сополимера ЗПГБ/ЗПГВ или дополнительное введение полиэтиленгликоля влияет на структуру поверхности, делая ее пористой.

3. Исследована динамика выхода препаратов in vitro и установлено, что скорость выхода препарата из матрикса возрастает с увеличением содержания 3-гидроксивалерата в сополимере ЗПГБ/ЗПГВ, увеличением массовой доли препарата, уменьшением размеров матрикса, а также при использовании пористых частиц.

4. Доказана биологическая совместимость микрочастиц из ПГА и возможность введения внутримышечно, внутривенно, внутрибрюшинно, а также сохранение целостности микрочастиц in vivo (до 12 недель и более). ^

5. Сконструированы микрочастицы, нагруженные рубомицином, и показана возможность стабилизации концентрации антибиотика в биологических жидкостях до 10 суток in vivo.

6. На примере лабораторных животных с привитой асцитной карциномой Эрлиха показано, что депонированный цитостатический препарат рубомицин ингибирует пролиферативную активность АКЭ и позволяет обеспечить локальную доставку препарата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Работа посвящена исследованию применимости полигидроксиалканоатов (ПГА) — биоразрушаемых полиэфиров природного происхождения, для конструирования долговременных лекарственных форм.

На первом этапе работы проведены исследования ПГА, отражающие взаимосвязь между техникой изготовления и характеристиками сформированных матриксов. С использованием образцов полигидроксиалканоатов различного химического состава: высококристалличного гомополимера полигидроксибутирата (ЗПГБ), и менее кристалличного сополимера 3-гидроксибутирата и 3-гидроксивалерата (ЗПГБ/ЗПГВ) с различным включением 3-гидроксивалерата (10, 20 и 37 мол.%), исследованы закономерности формирования полимерных матриксов для депонирования препаратов в виде прессованных компактов, пленок,-микрочастиц,, получаемые различными техниками изготовления (холодное прессование, полив из раствора, микронизация полимерных растворов и/или. полимерных эмульсий). ' '

Исследовано влияние условий микронизации полимерных систем (плотности полимерных растворов, типов полимерных эмульсии, техники-микронизации и типа добавляемого сурфактанта) на характеристики получаемых микрочастиц, их размеры и структуру поверхности. Установлено, что наиболее значимыми факторами, ответственными за качество и размеры микрочастиц из ПГА, являются скорость перемешивания эмульсии, концентрация раствора полимера, а также тип и концентрация сурфактанта. На морфологию поверхности микрочастиц влияет химический состав ПГА и дополнительное введение полиэтиленгликоля (ПЭГ40) к полимеру. Принимая во внимание все отработанные режимы и варьирование условий микронизации, оказалось возможным получить микрочастицы с диаметром менее 1 мкм. В целом, выполненные исследования позволили выявить основные зависимости эффективности техники микронизации растворов и эмульсий ПГА и разработать методы получения микрочастиц высокого качества.

Инкапсулирование лекарственных препаратов в матрикс микрочастиц не значительно влияло на морфологию поверхности частиц. Установлено, что выбор техники изготовления микрочастиц влияет на эффективность инкапсулирования (ЭИ) препарата в полимерный матрикс. Увеличение массовой доли препарата в полимерном растворе/эмульсии снижает ЭИ. Варьируя параметры процесса изготовления можно получить пористые частицы, однако при этом увеличиваются размеры микрочастиц и снижается эффективность инкапсулирования препарата.

Установлено, что отток модельных препаратов из ПГА in vitro (в отсутствии биологических факторов) происходит в результате диффузии и зависит от формы и размеров полимерного матрикса, типа и состава полимера, величины включения препарата, а также молекулярной массы препарата. Не зависимо от характеристик разработанных пролонгированных форм, кинетические кривые имеют 2-х фазный характер - в первые часы наблюдения происходит вымывание препарата с поверхности, а основная масса высвобождается в результате диффузии из внутренней части полимерного матрикса.

Полученные положительные результаты в системах in vitro позволили перейти к исследованиям на лабораторных животных. Первичная оценка в системе in vivo микрочастиц из ПГА, с депонированным рубомицином показала их принципиальную состоятельность в качестве пролонгированной лекарственной формы. Установлено, что микрочастицы, нагруженные рубомицином, позволили продлить концентрацию препарата в крови и перитонеальной жидкости мышей до 10 суток.

Результатами исследования реакции тканей мышц и внутренних органов доказана биологическая совместимость микрочастиц на основе ПГА, возможность введения внутримышечно, внутривенно, внутрибрюшинно, а также длительность доставки препаратов (до 12 недель и более).

Установлено, что имплантированные микрочастицы не вызывают некротических и других неблагоприятных морфологических изменений и перестроек тканей. С применением резорбируемого полимера 3-гидроксимасляной кислоты, меченого по 14С, изучено распределение микрочастиц среди внутренних органов и динамика накопления углеродсодержащих продуктов разрушения полимера во внутренних органах. Показано, что основной мишенью для микрочастиц являются ткани печени, а также почек и селезенки. Деградация полимерного матрикса происходит во всех органах, но наиболее активно в селезенке, печени и сердце.

Заключительный этап работы состоял в оценке лекарственной микрочастиц, нагруженных рубомицином. Доказана эффективность применения рубомицина, включенного в матрикс микрочастиц. Показано, что рубомицин, депонированный в полимерных микрочастицах, ингибирует пролиферативную активность АКЭ, повышает выживаемость мышей-опухоленосителей и позволяет применить местную доставку препарата.

Таким образом, полученные результаты являются научной основой для разработки лекарственных форм с пролонгированным действием на основе биосовместимых и биоразрушаемых полимеров (ПГА).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Горева, Анастасия Владимировна, 2010 год

1. Бонарцева, Г.А. Новые полимерные системы для контролируемого высвобождения дипиридамола и индометацина /Бонарцева Г.А., Махина Т.К., Мышкина В.Л. и др. // Прикладная биохимия и микробиология. 2006 -Т. 42 -С. 710-715.

2. Валуев, Л. Полимерные системы для контролируемого выделения биологически активных соединений / Л. Валуев, Т. Валуева, И. Валуев и др. // Успехи биологической химии. 2003. - Т. 28. — С. 221-222.

3. Волова, Т.Г. Влияние условий роста на накопление полиоксибутирата водородными бактериями / Т.Г. Волова, Г.С. Калачева, В.М. Константинова, А.П.Пузырь // Прикладная биохимия и микробиология. 1992. - Т.28. - С. 221-222.

4. Волова, Т.Г. Характеристика изделий на основе полиоксиалканоатов -разрушаемых природных полиэфиров / Т.Г. Волова, Ю.П. Некрасов, Е.И. Шишацкая и др. //Пластические массы — 2003. № 3. - С. 6-8.

5. Волова, Т.Г. Полиоксиалканоаты (ПОА) биоразрушаемые полимеры для медицины / Т.Г. Волова, В.И. Севастьянов, Е.И. Шишацкая. — Новосибирск: Издательство СО РАН, 2003а. — 330 с.

6. Волова, Т.Г. Синтез сополимеров полигидроксибутирата и »полигидроксивалерата поли (ЗГБ/ЗГВ) бактериями Ralstonia eutropha / Т.Г. Волова, Г.С. Калачева // Микробиология. 2005. - Т.78.- №1,- С.71-76.

7. Генин, A.M. Биоэтические правила проведения исследований на человеке и животных в авиационной, космической и морской медицине / A.M. Генин, А.Е. Ильин, A.C. Капланский и др. // Авиакосимчекая и экологическая медицина. 2001. - Т.35. - №4. — С. 14-20.

8. Де Жен, П.Ж. Смачивание: Статика и динамика / П.Ж. Де Жен // Успехи физических наук, 1987.- Т. 151.- С.619-681.

9. Кузякова, JIM. Конструирование трансдермальных липосомальных препартов с заданными свойствами / JI.M. Кузякова // Вестн. Моск. Ун-та. Сер. 2. Химия. 2005. - Т.46. - № 1. - С. 74 - 79.

10. Лившиц, В. А. Микросферы из поли-3-гидроксибутиратадля пролонгированного высвобождения лекарственных веществ / В.А. Лившиц, А.П. Бонарцев, А.Л. Иорданский и др. // Высокомолек. Соед. (серия Б). -2009. -Т.51. №7. - С.1243-1251.

11. Медведева, Н.В. Нанобиотехнологии и нанобиомедицина / Н.В. Медведева, О.М. Ипатова, Ю.Д. Иванов и др. // Биомедицинская химия. -2006. Т.52. - №6.- С.529-546.

12. Ольхов, А. Диффузионные свойства новых биомедицинских материалов на основе полигидроксибутирата и целлюлозы / А. Ольхов, А. Иорданский, Р. Косенко и др. // Пластические массы. 2008. - № 11. - С. 44 -48. -i.

13. Лакин, Г.Ф. Биометрия: Учеб. Пособие для биол. спец. Вузов / Г.Ф. Лакин. М.: Высш. шк., 1990. - 352 с.

14. Шишацкая, Е.И. Исследование цитотоксичностиполиоксиаканоатов в культуре животных клеток / Е.И. Шишацкая, A.B. Еремеев, И.И. Гительзон и др. // Доклады РАН. 2000. - Т.374. - С.561-564.

15. Шишацкая, Е.И. Исследование биоразрушаемыхполигидроксиалканоатов в качестве носителя противоопухолевых препаратов / Е.И. Шишацкая, A.B. Жемчугова, Т.Г. Волова // Антибиотики и хемиотерапия. 2005. - №50. - С. 4-7.

16. Шишацкая, Е.И. Микрочастицы из биорарушаемого полиоксибутирата в качестве матрикса для депонирования рубомицина / Е.И. Шишацкая, A.B. Горева // Перспективные материалы.- 2006.- № .4- С.65-70.

17. Эммануэль М.Н. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. / М.Н. Эммануэль// М:Наука.-1977.- 419 с.

18. Abibka, K Inhibiton of endotoxin-induceduveitis by methylprednisolone acetate nanosuspension in rabbits / K. Abibka, Y. Omidi, M. Siahi et al. // Ocular Pharmacol. Ther. -2007. -V.23. -P.421-432.

19. Akhtar, S. Crystallization behavior and drug release from bacterial polyhydroxyalkanoates / S. Akhtar, C.W. Pouton, L.J. Notarianni // Polymer. -1992.-V. 33.-P. 117-126.

20. Amara, A. Polyhydroxyalkanoates: from basic research and molecular biology to application / A. Amara // IUM Engineering Journal. 2008. - V. 9. - P. 37-72.

21. Anderson, J Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres / J Anderson, M. Shive //Adv Drug Deliv Rev.-1997. V. 28 - P.5-24. M.

22. Arpagaus, C. Spray drying of biodegradable polymers in laboratory scale / C. Asparagaus, N. Schafroth // Book of abstracts of XVI International conference of bioencapsulation, 4-6 Sep., 2008, Ireland, Dublin, P. 1-4.

23. Bae, S. Fabrication of covered porous PLGA microspheres using hydrogen peroxide for controlled drug delivery and regenerative medicine / S. Bae, J. Son, K. Park et al. // J. of Controlled release. 2009. - V. 133. - P. 34-43.

24. Barbosa-Cánovas, G. Encapsulation Processes / G. Barbosa-Cánovas, E. Ortega-Rivas, P. Juliano et al. // In: G. Barbosa-Cánovas Ed. Food Powders Physical Properties, Processing, and Functionality. Kluwer Academic Publishers:New York. 2005. P. 199-218.

25. Bazzo, G. Effect of preparation conditions on morphology, drug content and release profiles of poly(hydroxybutyrate) microparticles containing piroxicam / G. Bazzo, E. Lemous-Senna, M. Goncalves et al. // J. Braz. Chem. Soc. 2008.-Vol. 19.-P. 914-921.

26. Bazzo, G. Poly(3-hydroxybutyrate)/Chitosan/ketoprofen or piroxicam composite microparticles: preparation and controlled drug release evaluation / G. Bazzo, M. Lemous-Senna, A. Pires // Carbohydrate Polymers. 2009. - V. 77. -P.839-844.

27. Bissery, M.C. A study of process parameters in the making of microspheres by the solvent evaporation procedure / M.C. Bissery, F. Puisieux, C. Thies // Third Exp.Cong. Int Technol.Pharm. 1983. -V. 3. - P. 233-239.

28. Bissery, M.C. In vitro lomustine release from small poly(3-hydroxybutyrate) and poly(D,L-lactide) microsperes / M.C. Bissery, F. Valeriote, C. Thies // Proc. Int. Symp. Controlled release Bioact. Mater. 1984b. - V. II. - P. 25-26.

29. Bissery, M.C. Fale and affect of CGNU-loaded microspheres made of poly(D,L-lactide) and poly((3-hydroxybutyrate) (PHB) in mice / M.C. Bissery, F. Valeriote, C. Thies // Proc. Int. Symp. Controlled release Bioact. Mater. 1985. -V. 12.-P. 181-182.

30. Bae, S. Fabrication of covered porous PLGA microspheres using hudrogen peroxide for controlled drug delivery and regenerative medicine / S. Bae, J. Son, K. Park //J. of control.release. 2009. -V. 133. - P. 37-43.

31. Balthasar, S. Preparation and characterization of antibody modified gelatin nanoparticles as drug carrier system for uptake in lymphocytes / S. Balthasar, K.

32. Michaelis, N. Dinauer, H. Van Briesen, J. Kreuter, K. Langer // Biomaterials, 2005. V.26. - P.2723-2732.

33. Berchane, N. About mean diameter and size distributions of poly(lactide-co-glycolide) (PLG) microspheres / N. Berchane, F. Jebrail, K. Carson et al. // J. of Microencapsulation. 2006. - Vol. 23. - P. 539-5552.

34. Bhavsar, M. Gastrointestinal distribution and in vivo gene transfection studies with nanoparticles-in-microsphere oral system (NimosO / M.Bhavsar, M.Amiji // J. of Control.Release. 2007. - V.l 19. - P.488-498.

35. Bordes, P. Nano-biocomposites: Biodegradable polyester/nanoclay systems / P. Bordes, E. Pollet, L. Averous // Progress in Polymer Science 2009. - V. 34. -P.125-155

36. Brannon-Peppas, L. Polymers in controlled drug delivery / L. Brannon-Peppas // Medical Plastics and Biomaterials, 1997. V.6. - P.34-46.

37. Breitenbach, J. Melt extrusion: from progress to drug delivery technology / J. Breitenbach // Eur. J. Pharm. Biopharm., 2002. V.54'. - P. 107-117.

38. Cai, J. Preparation and characterization of multiresponsive polymer composite microspheres with core-shell structure / J. Cai, J. Guo, M. Ji // Colloid Polym Sci. 2007. - V. 285. - P. 1607-1615.

39. Cevc, G. Nanotechnology and the transdermal route. A state of the art review and critical appraisal / G. Cevc, U.Vierl // J. of Control. Release. -2010. -V. 141.-P. 277-299

40. Champion, J. Particle shape: A new design parameter for micro- and nanoscale drug delivery carriers / J. Champion, Y. Katare, S. Mitragotri // J. of controlled release. 2007. - Vol.121. - P. 3-9.

41. Chang, T. Recent and future developments in modified hemoglobin and microencapsulated hemoglobin as red cell substitutes. / T. Chang // Artif. Cells Blood Substit. Immobile. Biotechnol. 1997. - V.25. - P. 1-24.

42. Charoenphol, P. Potential role of size and hemodynamics in the efficacy of vascular-targeted spherical drug carriers / P. Charoenphol, R. Huang, O. Eniola-Adefeso //Biomaterials 2010.- V. 31. - P. 1392-1402

43. Chee, J. The influence of copolymer ratio and drug loading level on the biocompatibility of P(3HB-co-4HB) synthesized by Cupriavidus sp. (USMAA2-4) / J. Chee, T. Muhammad, M. Majid, et al. // Biochemical Engineering Journal. -2008.-Vol.38.-P. 314-318.

44. Chen, C. Biodegradable nanoparticles of amphiphilic triblock copolymers based on poly(3-hydroxybutyrate) and poly(ethylene glycol) as drug carriers / C. Chen, C. Yu, Y. Cheng et al. // Biomaterials. 2006. - Vol. 27. - P. 4804-4814.

45. Choi, G. Biocompatability of poly(3-hydroxybutyrate-co-3hydroxyvalerate) copolyesters produced by Alcaligenes sp. MT-16 / G. Choi, H. Kim, Y. Kim // Biotechnology and Bioprocess Engineering 2005. - V. 10. - P. 540-545.

46. Choi, C. Generation monodisperse alginate microbeads and in situ encapsulation of cell in microfluidic device / C. Choi, J. Jung, Y. Rhee et al. // Biomed Microdevice. 2007. - V. 9. - P. 855-862.

47. Cheng, J. Formulation of functionalized PLGA-PEG nanoparticles for in vivo targeted drug delivery / J.Cheng, B. Teply, I. Shrifi et al. // Biomaterials -2007. V.28. - P.869-876.

48. Cheng, X. DNA/chitosan nanocomplex as a novel drug carrier for doxorubicin // X. Cheng, F.Zhang, G. Zhou et al. //Drug Delivery 2009. - V.16. -P.135-144.

49. Cohn, D. Engineering thermoresponsive polymeric nanoshells/ D. Cohn, H. Sagiv, A. Benyamin et al. //Biomaterials. 2009. V. 30. - P. 3289-3296.

50. Cheung, R. In vitro toxicity to breast cancer cells of microsphere-delivered mitomycin C and its combination with doxorubicin / R. Cheung, A. Rauth, P. Ronaldson // European J.of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2006. - V. 62. - P.321-331.

51. Chokshi, R. Hot-melt extrusion technique: a review / R.Chokshi, H. Zia // Iranian J. of Pharm.Research. 2004. - V.3. - P. 3-16.

52. Conway, B.R. Immune response to antigen in microspheres of different polymers / B.R. Conway, J.E. Eyles, H.O. Alpar // Proc. Int. Symp. Controlled release Bioact. Mater. 1996. - V. 23. -18. - P. 335-336.

53. Conway, B.R. A comparative study on the immune responses to antigens in PLA and PHB microspheres / B.R. Conway, J.E. Eyles, H.O. Alpar // .Controlled release. 1997. - V.49. - P. 1 -9.

54. Dai, Z. Poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) as an injectable implant system for prevention of post-surgical tissue adhesion / Z. Dai, X. Zou, G. Chen// Biomaterials 2009. - V. 30. - P. 3075-3083

55. Danhier, F. Paclitacxel-loaded PEgylated PLGA-based nanoparticles: In vitro and in vivo evaluation / F. Danhier, N. Lecouturier, B. Vroman et al. // J. of Controlled Release. 2009.- Vol.133. - P. 11-17.

56. Dawes, G. Size effect of PLGA spheres on drug loading efficiency and release profiles / G. Dawes, L. Fratila-Apachitei, K. Mulia et al. // J. Mater Sci: Mater Med. 2009. - Vol.20. - P. 1089-1094.

57. Deepak, V. Purification, immobilization, and characterization of nattokinase on PHB nanoparticles / V. Deepak, S. Pandian, K. Kalishwaralal // Bioresourse Technjlogy. 2009. - V. 100. P.6644 - 6646.

58. De la Fuente, M. Bioadhesivehyaluronan-chitosan nanoparticles can transport genes across the ocular mucosa and transfect ocular tissue / M. De la Fuente, B.Seijo, M. Alonso // Gene Ther. 2008. - V.15. - P.668 - 676.

59. Duran, N. Microencapsulation of antibiotic rifampicin in poly(3-hydroxybutyrate-co3- hydroxyvalerate) / N. Duran, M. Alvarenga, E. Silva et al. // Arch. Pharm. Res. 2008. - V.31. - P. 1509-1516.

60. Dutta R.C. Drug carriers in pharmaceutical design: promises and progress / R. Dutta // Curr. Pharm. Des. 2007. - V. 13 - P. 761-769.

61. Dunne, M. Fluphenazine release from biodegradable microparticles: characterization and modeling of release / M. Dunne, Z. Ramtoola, O.Corrigan / J.of Microencapsulation. 2009. - V.26. - P.403-410.

62. Eldridge, J.H. Controlled release in the gubas sociated lymphoid tissues. I. Orally administered biodegradable microspheres target the patches / J.H. Eldridge, C.J. Hammond, J.A. Meulhrock // J.Controlled. release. 1990. - V. 11. - P. 209214.

63. El-Rehim, H.A.A. Properties and biotic hydrolysis of radiation crosslinked poly(e-caprolactone) / H.A.A. El-Rehim // Nuclear Instrum. Methods Phys. Res. -2005. V.229. - P.293-301.

64. Errico, C. Poly(hydroxyalkanoates)-based polymeric nanoparticles for drug delivery / C. Errico, C. Bartoli, F. Chiellini et al. // J. Biomedicine and Biotechnology. 2009. -P. 1-10.

65. Farokhad, O Nanopartide-aptamer bioconjugates for cancer chemotherapy in vivo / O. Farokhad, Cheng J., B. Teply et al. //Proc Natl acad Sci USA. -2004. -V.64.- P.- 7668-7672.

66. Freiberg, S. Polymer microspheres for controlled drug release / S. Freiberg, X. Zhu // Int. J. Pharm. 2004. - V. 282. - P. 1-18.

67. Freitas, S. Microencapsulation by solvent extraction/evaporation: reviewing the state of the art of microsphere preparation process technology / S. Freitas, H. Merkle, B. Gander // J. of Controlled release. 2005. - V. 102. - P. 313-332.

68. Foster, L. Biosynthesis, properties and potential of natural-synthetic hybrids of polyhydroxyalkanoates and polyethylene glycolst / L. Foster // Appl Microbiol Biotechnol -2007. V. 75. - P.1241-1247.

69. Furgenson, D. Structural optimization of a "smart" doxorubicin-polypeptide conjugate for thermally targeted delivery to solid tumors / D. Furgenson, M. Dreher, A. Chilkoti // J. of Controlled Release. 2006. - V. 110. - P. 362-369.

70. Gangrade, N. Poly(hyrdoxybutyrate-co-hydroxyvalerate) microspheres containing progesterone: preparation, morphology and release properties / N. Gangrade, J.C. Price // J. Microencapsulation. 1991. - V. 8. - P. 185-202.

71. Goepferich, A. Polyanhydride degradation and erosion, J. Tessmar // Adv. Drug Deliv. Rev. 2002. - V. 54. - P. 911-931.

72. Heller, J. Poly(ortho esters) synthesis, characterization, properties and uses /J. Heller, J. Barr, S.Y. Ng // Adv. Drug Deliv. Rev. 2002. - V. 54. - P. 10151039.

73. Hu, K.Lactoferrin-conjugated PEG-PLA nanoparticles with improved brain delivery: In vitro and in vivo evaluations / K. Hu, J. Li, Y. Shen, et al. // Journal of Controlled Release. 2009. - V.134-P. 55-61

74. Huo, D. Studies of poly(lactic-co-glicolic) acid microspheres of cisplatin for lung-targeting / D. Huo, S. Deng, L. Li, J. Ji // Int. J. Pharm. 2005. - V. 289. - P. 63-67.

75. Jacksona, J.K. Characterization of perivascular poly(lactic-co-glycolic acid) films containing paclitaxel / J.K. Jacksona, J. Smitha, K. Letchforda // Int. J. Pharm. 2004. -V. 283. - P. 97-109.

76. Jain, J. Role of poly anhydrides as localized drug carriers / J. Jain, S. Modi, A. Domb et al. // J. of Controlled Release.-2005.-V. 103.-P. 541-563.

77. Jain, K. Drug Delivery Systems -An Overview / K. Jain // In: K.K. Jain. Ed. Drug Delivery Systems. Humana Press: USA. 2008. - P. 1-50.

78. Jaworek, A. Electrostatic micro- and nanoencapsulation and electroemulsification: A brief review / A. Jaworek // J. of Microencapsulation. — 2008.-V. 25.-P. 443-468.

79. Juni, K. Poly(hyrdoxy acids) in drug delivery/ K. Juni, M. Nakano // CRCCrit. Rev. The Drug Carrier Syst. 1987. - V. 3. - P. 209-232.

80. Kanczler, J. Supercritical carbone dioxide generated vascular endothelial growth factor encapsulated poly(DL-lactic acid) scaffolds induce angiogenesis in vitro /J. Kanczler, J.Barry, P. Ginty // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. -V.352.-P. 135-141.

81. Kassab, A. Riphampicin earring polyhydroxybutyrate microspheres as potential chemoembolization agent / A. Kassab, Xu K Ch, E.B. Denkbaset // J. Biomater. Sei. Polymer Edn. 1997. - V. 8. - P. 947-961.

82. Kassab, A.Ch. Embolization with polyhydroxybutyrate (PHB) microspheres: in vivo studies / A.Ch. Kassab, E. Piskin, S. Bilgis // J. Bioact.Compat.Polym. -1999.-V. 14.-P. 291-303.

83. Kharenko, A.V. Iordanskii A.L. Dilhazem release from matrix on polyhydroxybutyrate / A.V. Kharenko, A.L. Iordanskii //Proc.Int.Symp.Controlled Release Bioact. Meter. 1999. - V. 26. - P. 919-920.

84. Kaur, I. Potential of solid lipid nanoparticles in brain targeting /1. Kaur, R. Bhandari, S. Bhandari et al. // Journal of Controlled Release 2008. - V. 127. -P. 97-109

85. Kim, T.H. Regylated recombinant human epidermal growth factor (rhEGF) for sustained release from biodegradable PLGA microspheres / T. Kim, Hi; Lee, T. Park // Biomaterials. 2002. - V. 23. - P. 2311-2317.

86. Kim, K. Microspheres for Drug Delivery / K. Kim, D. Pack // In: M. Ferrari Ed. BioMEMS and Biomedical Nanotechnology. Springer Science+Business Media: New York. 2006. - P. 19-50.

87. Kim, J. Preparation of doxorubicin-containing chitosan microspheres for transcatheter arterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma / J.Kim, B. Kwak, H.Shim // J. of Microencapsulation. 2007. - V.24. - P.408-419.

88. Kim, J. Polymer micelles with cross-linked polyanion core for delivery of a cationic drug doxorubicin / J. Kim, A. Kabanov, T. Bronich // J.of Control.Releas. 2009. - V. 138. - P. 197-204.

89. Kingsley, J. Nanotechnology: a focus on nanoparticles as a drug deli vera system / J. Kingsley, H. Dou, J. Morehesd et al. //J. Neuroimmune Pharmacol. -2006.-V.l.-P. 340-350.

90. Kong, H. Sulfate-conjugated methylprednisolone as a colontargeted methylprednisolone prodrug with improved therapeutic properties against ratcolitis /H. Kong, Y. Lee, S. Hong et al. //Journal of Drug Targeting 2009 -V.17.-P. 450-458

91. Korsatko, W. Poly-D(-)-3-hydroxybuttersaure-ein biologisch abbaubarer Arzneistofftrager ziir Liberationsverzogerung / W. Korsatko, B. Wabnegg, H.M. Tillian // Pharm. Ind. 1983. - V. 45. - № 5. - P. 525-527.

92. Mank, R. Preparation of peroral sustained-release with a base of biodegradable polymers. Preparation of matrix tablets with a base of poly-3-hydroxybutyric acid / R. Mank, H. Kala, M. Richter // Pfarmazia. 1989a. - V. 44. - № 3. - P. 545-547.

93. Mank, R. Preparation of peroral delayed-action drug forms using biological polymers as the base. Preparation of erosion tablets with a base of starch hydrolysis products / R. Mank, H. Kala, A. Loranz // Pfarmazia. 1989b. - V. 44. -№9.-P. 617-618.

94. Mank, R. Preparation of drugs in extrusion pellets with a thermoplastic base. 1. Drug liberation / R. Mank, H. Kala, M. Richter // Pfarmazia. 1989c. - V. 44. -№ 11.-P. 773-776.

95. Mao, S. Effect of wow process parameters on morphology and burst release of FITC-dextran loaded PLGA microspheres /S. Mao, J.Xu, C. Cai et al. // International Journal of Pharmaceutics 2007.- V. 334. - P.137-148.

96. Marcucci, F. Active targeting with particulate drug carriers in tumor therapy: fundamentals and recent progress / F. Marcucci, F. Lefoulon // Drug Discov. Today. 2004. - V. 9. - P. 219-228.

97. Mateovic-Rojnik, T. Effect of preparation temperature in solvent evaporation process on eudragit RS microspheres properties / T. Mateovic-Rojnik,R. Frlan, M.Bogataj et al. //Chem.Pharm.Bull. 2005. - V.53. - P. 143146.

98. Medvecky, L. Study of Controlled Tetracycline Release from Porous CalciumPhosphate/Polyhydroxybutyrate Composites / L. Medvecky, R.Stulajterova, B. Briancin//Chem. Pap. 2007. V. 61. - P. 477—484.

99. Meng, F. Microencapsulation of bovine hemoglobin with high bio-activity and high entrapment efficiency using a W/O/W double emulsion technique / F. Meng, G. Ma, Y. Liu et al. // Colloid Surf B Biointerfces 2004. - V. 33. - P. 177-83.

100. Mishra, M. Microcapsules and teransdermal patch: a comparative approach for improved delivery of antidiabetic drug / M. Mishra, D. Ray, B. Bank // Pharm. Sci. Tech. 2009 - V. 10. - P. 928-934

101. Morello, A. Investigating the effects of surfactants on the size and hydrolytic stability of poly(adipic anhydride) particles / A. Morello, N. Forbes, E. Mathiowitz // J. of Microencapsulation. 2007. - Vol. 24. - P. 40-56.

102. Murua, A. Cell Microencapsulation technology: towards clinical application / A. Murua, A. Portero, G. Orive et al. // J. of controlled release. 2008. -Vol.132.-P. 76-83.

103. Nagarwal, R. Polymeric nanoparticulate system: A potential approach for ocular drug delivery / R Nagarwal, S. Kant, P. Singh et al. // J. of controlled release. 2009. - Vol.136. - P. 2-13.

104. Naha, P. Improved bioavailability of orally delivered insulin using Eudragitt-L30D coated PLGA microparticles / P. Naha, V. Kanchan, P. Manna et al. // J. of Microencapsulation. 2008. - V. 25. - P. 248-256.

105. Nair, L. Biodegradable polymers as biomaterials / L. Nair, C. Laurencin // Progress in polymer science. 2007. - Vol. 32. - P. 762-798.

106. Nakagava, K. Microchanel emulsification using gelatin and surface-free coacervate Microencapsulation / K. Nakagava, S. Iwamotoa, M. Nakajima et al. // J.Colloid interface Sci. 2004. - Vol. 278. - P. 198-205.

107. Ni, H. Preparation of pH-sensitive hydrogel microspheres of poly(acrylamide-co-methacrylic acid) with sharp pH-volume transition / H. Ni, H. Kawaguchi, T. Endo // Colloid. Polym. Sci. 2007. - Vol. 285. - P. 819-826.

108. Owens, D. Opsonization, biodistribution, and pharmacokinetics of polymeric nanoparticles / D. Owens, N. Peppas // International journal of pharmaceutics. —

109. Parveen, S. Polymeric nanoparticles for cancer therapy // S. Parveen, S. Sahoo // J. of Drug Targeting. 2008. - Vol. 16. - P. 108-123.

110. Piddubnyak, V. Oligo-3-hydroxybutyrates as potential carriers for drug delivery / V. Piddubnyak, P. Kurcok, A. Matuszowicz // Biomaterials. 2004. - V. 25.-P. 5271-5279.

111. Poletto, F. Rate-modulating PHBV/PCL microparticles containing weak acid model drugs // F. Poletto, E. Jager, M. Re et al. /Int. J. Pharm. 2007. - V.345.-P. 70-80.

112. Pouton, C.W. Biosynthetic polyhydroxyalkanoates and their potential in drug delivery / C.W. Pouton, S. Akhtar // Adv. Drug. Delivery Rev. 1996. - V. 18.-P. 133-162.

113. Poncelet, D. Microencapsulation: Fundamentals, methods and applications / D. Poncelet // In: J. Blitz. Ed. Surface Chemistry in Biomedical and Environmental Science. Springer: The Netherlands:- 2005. P. 23 - 34.

114. Qu, X. In vivo studies of poly(3-hydroxybutyrate-co-3 hydroxyhexanoate) based polymers: Biodégradation and tissue reactions /X.Qu, Q.Wu, K. Zhang // Biomaterals.-2006. V.27. -P.3540-3548.

115. Rai, B. Bionanohydroxy apatite /Poly (3-hydroxy butyrate-co-3-hydroxyvalerate) composites with improved particle dispersion and superior mechanical properties / B. Rai, W.Noohom, P.Kithva et al. //Chem.Mater. 2008. -V. 20.-P. 2802-2808.

116. Rapoport, N. Controlled and targeted tumor chemotherapy by ultrasound-activated nanoemulsions/microbubbles / N. Rapoport, A. Kennedy, J. Shea // Journal of Controlled Release 2009. V. 138.- P. 268-276

117. Repka, M.A. Production and characterization of hot-melt extruded films containing clotrimazole / M.A. Repka, S. Prodduturi, S.P. Stodghill // Drug Dev. Ind. Pharm., 2003. V.29. - P.757-765.

118. Rodrigues, J. Crystallization on films of PHB/PEG blends Evaluation by DSC // J.Rodrigues, D. Parra, A. Lugao // J. of Thermal Analysis and Calorimetry. 2005. - Vol. 79. - P. 379-381.

119. Rose, S. Mirena® (Levonorgesterel intrauterine system) A successful novel drug delivery option in contraception / S. Rose. A. Chaudhari, C. Peyerson // Adv.Drug Deliv.Rev.-2009.- V.61. P.808-812.

120. Rossi, S. Antimicrobal efficacy of a new antibiotic-loaded poly(hydroxybutyric-co-hydroxyvaleric acid) controlled release system / S. Rossi, A. Azghani, A. Omri // J. of antimicrobial chemotherapy 2004. - V. 54. - P. 1013-1018.

121. Roy, P. Multiparticulate formulation approach to pulsatile drug delivery: Current perspectives / P.Roy, A. Shahiwala // Journal of Controlled Release -2009.-V. 134.-P. 74-80

122. Salman, M.A. Tramadol encapsulated into polyhydroxybutirate microspheres: in vitro release and epidural analgetic effect in rats / M.A. Salman, A. Sahin, M.A. Onur // Acta. Anaestesiol. Scand. 2003. - V. 47. - P. 1006-1012.

123. Santander-Ortega, M. Nanoparticles made from novel starch derivatives for transdermal drug delivery // M.Santander-Ortega, T. Stauner, B. Loretz et al. // J. of Control.Release 2010 - V. 141. - P. 85-92.

124. Sendil, D. Antibiotic release from biodegradable PHBV microspheres /D. Sendil, J. Gürsel, D. Wise //J.Controll.Release. 1999. - V. 59. - P. 207-217.

125. Simioni A.R., Vaccari C., Re M.I., Tedesco A.C. PHBHV/PCL microspheres as biodegradable drug delivery systems (DDS) for photodynamic therapy (PDT) / J Mater Sci (2008) 43: 580-584

126. Schroeder, A. Ultrasound triggered release of cisplatin from liposomes in murine tumors / A. Schroeder, R. Honen, K. Turjeman et al. //J.of Control.Release 2009. — V.137. - P.63-68.

127. Shi, Z. Preparation of poly(P-hydroxybutyrate) and poly(lactide) hollow spheres with controlled wall thickness // Z. Shi, Y. Zhou, D. Yan / Polymer. -2006. Vol. 47. - P. 8073-8079.

128. Shin, H. Multi-drug loaded polymeric micelles for simultaneous delivery of poorly soluble anticancer drugs /H. Shina, A. Alania, D. Rao et al. //Journal of Controlled Release 2009. V. 140. - P. 294-300

129. Shishatskaya, E. Production biomedical investigation,application of PHA / E.Shishatskaya // Macromol. Symposia. 2008. - V.269. - P. 65-81.

130. Smit, T. Application of polylactides in spinal cages:studies in a goat model / T. Smit, M. Krijnen, M.Dijk et al. // J.Mater.Sci: Mater Med. 2006. - V. 17. -P. 1237-1244.

131. Sokolovsky-Parkov, M. Polymer cariers for drug delivery in tissue engineering / M. Sokolovsky-Parkov , K. Agashi, A. Olaye // Advanced drug delivery reviews. 2007. - V. 59. - P. 187-206.

132. Solheim, E. E. Solheim, B. Sudmann, G. Bang et al. //J. Biomed. Mater. Res. 2000. - V.49. P.257

133. Sosnic, A. Drug delivery systems in HIV pharmacotherapy: What has beenrdone and the challenges standing ahead / A Sosnik, D. Chiappetta, A. Carcaboso // Journal of Controlled Release 2009. - V. 138. - P. 2-15

134. Sudesh, K. Synthesis, structure and properties of polyhydroxyalkanoates: biological polyesters / K. Sudesh, H. Abe, Y. Doi // Prog. Polym. Sci. 2000. -V.25.-P. 1503-1555.1. Tailor et al., 2005

135. Tan, M. Recent developments in liposomes, microparticles and nanoparticles for protein and peptide drug delivery / M. Tan, P. Choong, C. Dass // Peptides -2010. V. 31.-P.184-193

136. Thompson, C. Preparation and evaluation of microspheres prepared from novel polyester-ibuprofen conjugates blended with non-conjugeted ibuprofen / C. Thompson, D. Hansford, S. Higginset al. / J.of Microencapsulation. 2009. -V.26.-P. 676-683.

137. Torchilin, V. Multifunctional nanocarriers / V. Torchilin //Advanced Drug Delivery Reviews-2006.-V. 58. P. 1532-1555.

138. Tsuruta, W. Application of liposomes incorporating doxorubicin with silyl Lewis X to prevent stenosis after rat carotid artery injury // W. Tsuruta, H.Tsurushima, T. Yamamoto et al. / Biomaterials. 2009. - Vol.30. - P. 118125.

139. Ueda, H. Polyhydroxyalkanoate derivatives in current clinical applications and trials / H. Ueda, Y. Tabata // Adv. Drug Deliv.Rev. 2003. - V.55. - P. 501518.

140. Vasir, J. Biodegradable nanoparticles for cytosolic delivery of therapeutics / J. Vasir, V. Labhasetwar // Adv. Drug Deliv.Rev. 2007. - V. - P.

141. Vert, M. More about the degradation of LA/GA-derived matrices in aqueous media / M. Vert, S. Li, H. Garreau // J. Control. Release, 1991. V. 16. - P. 15-26.

142. Wang, Y.-W. Gelatin Blending Improves the Performance of Poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) films for Biomedical Application / Ya-Wu. Wang, W. Qiong, G. Chen // Biomacromolecules. 2004. V.6. - P.566-571.

143. Wang, Y. Fabrication, characterization and long-term in vitro release of hydrophilic drug using PHBV/HA composite microspheres // Y. Wang, X. Wang, K.Wei et al. / Materials letters. 2007. - Vol.61. - P. 1071-1076.

144. Wang, B. Applications of Electrospinning Technique in Drug Delivery / B. Wang, Y. Wang, T. Yin et al. /Chem. Eng. Comm. 2010 - V. 197. - P. 13151338

145. Winzenburg, G. Biodegradable polymers and their potential use in parenteral veterinary drug delivery systems / G. Winzenburg, C. Schmidt, S. Fuchs // Adv. Drug Deliv. Rev. 2004. - V. 56. - P. 1453-1466.t \

146. Wong, H. Nanotechnology applications for improved delivery of antiretroviral drugs tothe brain /H. Wong, N. Chattopadhyay, X. Wu et al. //Advanced Drug Delivery Reviews 2010. - V.62. - P. 503-517

147. Wu, Q. Medical application of Microbal biopolyesters polyhydroxyalkanoates / Q. Wu, Y. Wang, G. Chen // Artificial cells, Blood substitutes and biotechnology 2009. - V.37. - P. 1-12.

148. Xu, F. Brain delivery and systemic effect of cationic albumin conjugated PLGA nanoparticles /F. Xu, W. Lu, H. Wu et al. // Journal of Drug Targeting -2009.-V.17.-P. 423-434

149. Yao, Y. A specific drug targeting system based on polyhydroxyalkanoate granule binding protein PhaP fused with targeted cell ligands / Y. Yao, X. Zhan, J. Zhang et al. / Biomaterials. 2008. - V. 29. - P.4823-4830.

150. Yen, H. Injectable biodegradable polymeric implants for the prevention of postoperative infection / H. Yen, Y. Huang // Am J Drug Deliv. 2003. - V. 1. -P. 1-8.

151. Yun, Y.H. Hyaluronan microspheres for sustained gene delivery and site-specific targeting / Y.H. Yun, D.J. Goetz, P. Yellen // Biomaterials. 2004. - V. 25.-P. 147-157.

152. Zensi, A. Albumin nanoparticles targeted with Apo E enter the CNS by transcytosis and are delivered to neurones /A Zens, D. Begley, C. Pontikis et al. //Journal of Controlled Release 2009. V. 137. - P. 78-86

153. Zhang, J. Theoretical and experimental investigations on the size of alginate microspheres prepared by dropping and spraying / J. Zhang, X. Li, D. Zhang et al. / J. of Microencapsulation. 2007. - V. 24. - P. 303-322.

154. Zhang, H. Multi-morphological biodegradable PLGE nanoparticles and their drug release behavior / H. Zhang, J. Bei, S. Wang // Biomaterials 2009. - V. 30. -P. 100-107.

155. Zhao, J. Preparation of hemoglobin-loaded nano-sized particles with porous stucure as oxygen carriers / J.Zhao, C. Liu, X. Tao et al. // Biomaterials. V.28. -P. 1414-1422.

156. Zhu, K.J Preparation and in vitro release behaviour of 5-fluorouracil-loaded microspheres based on poly(L-lactide) and its carbonate copolymers / K.J. Zhu, J.X. Zhang, C. Wang // J. Microencapsulation. 2003. - V. 20. - P. 731-743.