Биологически активные микро- и наночастицы из поли(3-оксибутирата), его сополимеров и композитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.06, кандидат биологических наук Яковлев, Сергей Георгиевич

• Яковлев, Сергей Георгиевич
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Яковлев, Сергей Георгиевич

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Глава 1.1. Биодеградируемые полимеры медицинского назначения

1.1.1. Биоматериалы

1.1.2. Применение в хирургии

1.1.3. Применение в фармацевтике

1.1.4. Применение в тканевой инженерии

Глава 1.2. Полиоксиалканоаты

1.2.1. Полиоксиалканоаты и их роль в peí енеративной медицине

1.2.2. Поли(З-оксибутират) и поли(З-оксивалерат)

1.2.2.1. Физико-химические свойства

1.2.2.2. Биосинтез и внутриклеточная деградация

1.2.2.3. Биосовместимостъ

1.2.2.4. Биодеградация

1.2.2.5. Применение в тканевой инженерии

Глава 1.3. Противоопухолевые лекарственные формы

1.3.1. Системы контролируемого высвобождения JIB на основе микрочастиц из биодеградируемых полимеров

1.3.1.1. Методы получения биополимерных микрочастиц

1.3.1.2. Морфология полимерных микро- и наночастиц

1.3.2. Доклинические исследования противоопухолевых биополимерных

лекарственных форм

1.3.2.1. Кинетика высвобождения ЛВ

1.3.2.2. Использование биополимерных систем в терапии опухолевых заболеваний

ЧАСТЬ 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2.1. ПОБ и сополимер ПОБ-ПЭГ

2.1.1. Условия синтеза

2.1.2. Выделение поли-3-гидроксибутирата и его сополимеров из бактериальной биомассы

2.1.3. Определение молекулярной массы полимера

2.1.4. Ядерно-магнитный резонанс

2.1.5. Изготовление полимерных пленок

2.1.6. Измерение степени кристалличности биополимеров дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК)

2.1.7. Измерение контактных углов

2.1.8. Водопоглощение

2.1.9. Атомно-силовая микроскопия

2.1.10. Адсорбция белков

2.1.11. Культуры клеток

2.1.12. Оценка выживаемости клеток

Глава 2.2. Системы пролонгированного высвобождения на основе ПОБ и

его сополимеров

2.2.1. Материалы

2.2.2. Лекарственные вещества, инкапсулируемые в полимерную матрицу ПГБ

2.2.3. Получение микрочастиц из ПОБ

2.2.4. Получение наночастиц из ПОБ

2.2.5. Определение размера микро- и наночастиц из ПОБ и содержания в них ЛВ

2.2.6. Микроскопия

2.2.7. ИК-спектроскопия

2.2.8. Изучение кинетики высвобождения ЛВ из микрочастиц на основе ПОБ

2.2.9. Изучение in vitro взаимодействия полимерных частиц с культурой клеток

2.2.10. Изучение острой токсичности биополимерных частиц in vivo

2.2.11. Исследование противоопухолевой эффективности биополимерных частиц in vivo на моделях эпителиальных опухолей

ЧАСТЬ 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 3.1. Сополимер ПОБ-ПЭГ

3.1.1. Синтез сополимеров ПОБ-ОВ и ПОБ-ПЭГ

3.1.2. Исследование физико-химических свойств сополимеров ПОБ

3.1.2.1. Физико-термические свойства сополимеров

3.1.2.2. Гидрологические свойства сополимеров

3.1.2.3. Морфология поверхности пленок из сополимеров

3.1.3. Биосовместимость сополимеров ПОБ

3.1.3.1. Адсорбция белков

3.1.3.2. Биосовместимость полученных полимеров in vitro

Глава 3.2. Системы пролонгированного высвобождения на основе ПОБ и его сополимеров

3.2.1. Получение и характеризация полимерных микрочастиц

3.2.2. Кинетика высвобождения модельного J1B (ивермектина) in vitro

3.2.3. Кинетика высвобождения модельного JIB из композитных частиц из ПОБ с различными добавками (пластификаторами)

3.2.4. Композитные частицы из ПОБ и его сополимеров, содержащие противоопухолевые JIB

3.2.5. Получение биополимерных наночастиц

3.2.6. Физико-термические характеристики полученных микро- и наночастиц

3.2.7. Взаимодействие JIB, композитных пластификаторов и полимерной основы частиц

3.2.8. Кинетика высвобождения противоопухолевых JIB in vitro

3.2.9. Цитотоксичность микро- и наночастиц с противоопухолевыми ЛВ

3.2.10. Эндоцитоз полимерных частиц субмикронного размера

3.2.11. Исследование острой токсичности in vivo

3.2.12. Противоопухолевая активность микро- и наночастиц с паклитакселом in vivo

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЛИТЕРАТУРА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биологически активные микро- и наночастицы из поли(3-оксибутирата), его сополимеров и композитов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Злокачественные новообразования занимают третье место в списке причин смертности от болезней в развитых странах. На сегодняшний день лекарственные препараты в традиционных лекарственных формах для лечения онкологических заболеваний с одной стороны не полностью проявляют терапевтический потенциал заключенных в них биологически активных лекарственных веществ (JIB), а с другой стороны не устраняют их побочного отрицательного действия. Большинство химиопрепаратов, применяющихся в онкологии, обладают высокой токсичностью, что вызывает тяжелые осложнения и снижает качество жизни пациента. Более того, токсичностью нередко обладает сама лекарственная форма, в которую заключено действующее JTB. Например, в широко используемых в клинике традиционных противоопухолевых препаратах Паклитаксела действующее JIB, обладающее высокой токсичностью и рядом побочных эффектов, заключено в лекарственную форму на основе полиоксиэтилированного касторового масла, кремафора, который обладает собственной токсичностью: аллергогенностью, нефротоксичностью, кардиотоксичностью, нейротоксичностью. Кроме того, при лечении таких хронических заболеваний, как опухолевые, и при использовании токсичных противоопухолевых препаратов возникает необходимость длительного поддержания определенной системной или локальной концентрации JIB, не превышающей токсический уровень.

Одним из подходов к решению данной проблемы является применение систем пролонгированного высвобождения ЛВ из полимерных микро- и наночастиц. Связывание ЛВ с полимерными микро- и наночастицами и пролонгированное высвобождение из них с постоянной скоростью ЛВ обеспечивает длительное поддержание необходимой концентрации (без превышения токсического уровня) действующего JIB системно или локально в опухоли в течение всего заданного периода терапии заболевания. Тем самым,

устраняется необходимость дополнительного многократного введения лекарства, упрощается применение препарата, снижается токсичность и побочные эффекты препарата, улучшается его фармакокинетика, улучшается биодоступность JIB, появляются возможности локализованного направленного лекарственного действия, повышается эффективность препарата, снижается стоимость и длительность лечения. Однако, разрабатываемые и исследуемые в настоящее время лекарственные формы на основе полимерных микро- и наночастиц также нередко обладают существенными недостатками, прежде всего: токсичностью из-за низкой биосовместимости используемых полимеров и неудовлетворительной кинетикой высвобождения JIB и биодеградации микрочастиц, не поддающихся регуляции.

Поэтому в последнее время такие биополимеры микробиологического происхождения, как поли(З-оксибутират) (ПОБ) и его сополимеры привлекают все большее внимание благодаря их способности к биоразложению и высокой биосовместимости, что делает их пригодными для создания новых лекарственных форм. Ранее было показано, что ПОБ обладает высокой биосовместимостью и способностью как к гидролитической и ферментативной деградации in vitro, так и биоразложению в тканях млекопитающих in vivo. Более того, способность ПОБ к образованию сополимеров и композитов с другими полимерами позволяет варьировать свойства полимерной основы, тем самым, влияя на характер её взаимодействия с JIB. Это в свою очередь позволяет регулировать кинетику высвобождения JIB из полимерных микро- и наночастиц, изменяя тем самым и их фармакокинетические характеристики. Такой подход позволит создавать препараты на основе полимерных микро- и наночастиц с широким спектром фармакокинетических характеристик, которые важно учитывать при выборе терапии того или иного заболевания. Следует отметить также, что в настоящее время лекарственные препараты пролонгированного действия отечественного производства на основе биоразлагаемых полимеров отсутствуют.

Таким образом, целью данной работы являлось создание и исследование лекарственных систем пролонгированного действия для оптимизации их свойств за счет использования нового сополимера ПОБ, а также композитных добавок к ПОБ в полимерной основе микро- и наночастиц.

В соответствии с целью исследования были сформулированы следующие задачи:

> Синтез нового сополимера полиоксибутират-ПЭГ и исследование физико-химических свойств и биосовместимости.

> Изучение влияния различных композитных добавок в полимерной основе на физико-химические и фармакокинетические свойства микрочастиц (на примере частиц с модельным веществом).

> Разработка эффективного метода получения наночастиц.

> Получение и изучение физико-химических свойств микро- и наночастиц с противоопухолевыми препаратами с различным составом полимерной матрицы (гомополимер, сополимер и композитные добавки).

> Исследование биологической активности полученных микро- и наночастиц с противоопухолевыми препаратами in vitro и in vivo.

Научная новизна. В ходе данной работы впервые был разработан метод биосинтеза нового биосовместимого и биоразлагаемого сополимера ПОБ-ПЭГ культурой Azotobacter chroococcum 7Б. Подобраны оптимальные условия для накопления его клетками культуры, изучены его физико-химические свойства. Процесс биосинтеза позволяет регулировать молекулярную массу синтезируемого ПОБ.

Впервые исследовано влияние различных композитных добавок на кинетику высвобождения JIB; определены компоненты, меняющие характер кинетики выхода ЛВ, что позволяет создавать полимерные лекарственные системы с заданными свойствами.

Впервые разработан эффективный метод получения наночастиц из ПОБ и его сополимеров.

Изучена биологическая активность микро- и наночастиц из ПОБ, содержащих противоопухолевые препараты (паклитаксел и этопозид) на различных культурах клеток (клетки рака груди человека линии MCF-7 и клетки гепатомы мыши линии МН-22а). Показана их большая эффективность по сравнению с традиционными противоопухолевыми препаратами. Показан эндоцитоз полимерных наночастиц опухолевыми клетками, повышающий их цитостатическую активность.

Показано снижение острой токсичности паклитаксела в полимерных частицах гп vivo в сравнении с традиционной лекарственной формой. Впервые показано повышение противоопухолевой эффективности полимерных форм по критерию локального торможения роста опухоли.

Практическая значимость работы. Получен новый биосовместимый и биоразлагаемый сополимер биоматериал - сополимер ПОБ-ПЭГ, пригодный для медицинского применения. Полученные в настоящей работе системы биополимерных частиц из бактериального ПОБ и нового сополимера ПОБ-ПЭГ позволят избежать осложнений, связанных с воспалительной тканевой реакцией при применении полимеров, полученных химическим путем (полилактидов и полигликолидов, традиционно применяемых в медицинской практике). Разработанные биополимерные системы микро- и наночастиц с включением противоопухолевых препаратов обладают пониженной острой токсичностью и большей эффективностью по сравнению с традиционными лекарственными формами. Полученные результаты могут быть использованы для создания новых отечественных лекарственных форм химиотерапевтических препаратов пролонгированного действия.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы были доложены на Седьмой Международной встрече по фармацевтике, биофармацевтике и фармацевтическим технологиям (Мальта, Валетта, март 2010), на Двадцать шестой ежегодной научной встрече Американского сообщества гипертензии (США, Нью-Йорк, май 2010), на Первой научно-практической

-i "к

конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (Санкт-Петербург, ноябрь 2010), на Международной конференции MipTec (Швейцария, Базель, сентябрь 2010) Четвертой Всероссийской конференции по наноматериалам «НАНО-2011» (Москва, март 2011), на Двадцать седьмой ежегодной научной встрече Американского сообщества гипертензии (США, Нью-Йорк, май 2011), на Второй научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (Санкт-Петербург, ноябрь

2011), на Восьмой Международной встрече по фармацевтике, биофармацевтике и фармацевтическим технологиям (Турция, Стамбул, март 2012), на Международной конференции TechConnect World (США, Санта-Клара, июнь

2012), на Международной конференции EuroNanoForum 2013 (Ирландия, Дублин, июнь 2013).

Апробация работы состоялась на межлабораторном семинаре лаборатории биохимии азотфиксации и метаболизма азота Института биохимии РАН 14 марта 2013 г., а также на заседании кафедры биоинженерии биологического факультета МГУ им М.В.Ломоносова 21 марта 2013 г.

ЧАСТЬ 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Глава 1.1. Биодеградируемые полимеры медицинского назначения

В последние два десятилетия были исследованы многочисленные биоразлагаемые полимеры. С точки зрения применения, биоразлагаемые полимеры делятся на три группы: медицинского, экологического и двойного применения, в то время как с точки зрения происхождения они делятся на две группы: природные и синтетические. В качестве биоразлагаемых в научной литературе упоминают целый ряд полимеров: полиэфиры оксикарбоновых кислот (поли-3-оксиалканоаты, полилактиды, полигликолиды, поликапролактон), полиангидриды, полиалкилцианоакрилаты, полифосфазены, полифосфоэфиры, полиортоэфиры, некоторые полисахариды (хитозан, гиалуроновая кислота, агароза, декстран, альгинаты, хондроитинсульфат) и белки (коллаген, фибрин, фиброин щелка, желатин). Одними из наиболее исследуемых полимеров являются полилактиды, полигликолиды и их сополимеры [Штильман М.И., 2006; Дженкинс М., 2010].

Деградация полимеров обычно происходит в основном за счет разрыва основной цепи или боковых цепей молекул полимера, индуцированная их термической активацией, окислением, фотолизом, радиолизом или гидролизом. Некоторые полимеры подвергаются разложению в биологических средах, в присутствии живых клеток или микроорганизмов. К таким средам относятся почвы, моря, реки и озера, а также тела человека и животных [Gilding D.K., 1981; Privalova L.G., 1990; Benicewicz B.C. 1991; Piskin E., 1994; Doi Y., 1994; Thomson R.C., 1995]. Биоразлагаемыми или биодеградируемыми полимерами называют те, которые разлагаются в этих биологических средах не через термическое окисление, фотолиз или радиолиз, а в результате ферментативного или неферментативного гидролиза.

В строгом смысле слова, полимеры, которым требуются ферменты микроорганизмов для гидролитической или окислительной деструкции,

считаются биоразлагаемыми полимерами. Однако это определение, в частности, не включает такие широко используемые полимеры, как полилактиды, в категорию биоразлагаемых полимеров, так как полилактиды гидролизуются в присутствии влаги с относительно высокой скоростью даже при комнатной температуре и нейтральном рН без помощи гидролитических ферментов. Это часто приводит к путанице, когда говорят, что полилактиды поддаются биологическому разложению. Полилактиды, особенно полигликолид, легко гидролизуются в живых организмах на соответствующие мономеры и олигомеры, которые растворимы в водной среде[С11с1т§ Б.К., 1981]. В результате вся масса полимера исчезает, не оставляя никаких следов. Как правило, такой полимер, который теряет вес со временем в живом организме, называется поглощаемым, рассасывающимся или биоабсорбируемым полимером, а также биоразлагаемым полимером, независимо от способа его деградации (т.е. как при ферментативном, так и при неферментативном гидролизе). Чтобы избежать этой путаницы, некоторые утверждают, что термин "биоразлагаемые" следует использовать только для таких полимеров экологического применения, которые были разработаны, для защиты окружающей среды от отходов пластика, в то время как полимеры, применяемые в медицинских целях для имплантации в человеческое тело, следует называть не биоразлагаемыми, а поглощаемыми или рассасывающимися. Тем не менее, термин "биологически разлагаемый" широко используется в науках о биоматериалах и биомедицинских полимерах, которые рассасываются в организме даже путем неферментативного гидролиза. Другими словами, термин "биоразлагаемый" применяется в широком смысле, к полимерам, которые, в конечном счете, исчезают после введения в тело, не зависимо от механизма деградации.

В настоящее время существуют две основные области применения таких биоразлагаемых полимеров, - биомедицинские полимеры, применяемые в медицинских целях, и экологические полимеры, обеспечивающие чистоту окружающей среды. Большинство доступных в настоящее время биоразлагаемых

полимеров используются в одном из этих направлений, но некоторые из них применимы в обоих, как показано на рисунке 1. Биоразлагаемые полимеры также могут быть классифицированы на основе происхождения как природные или синтетические (таблица 1).

Медицинское назначение Экологическое применение

Рисунок 1 - Применение биоразлагаемых полимеров. ПА: поли(ангидрид); ПБС: поли(бутиленсукцинат); ПЦА: поли(а-цианоакрилат); ПКЛ: поли(в-капролактон); ПДЛЛА (ПДЛМК): поли(ОЬ-лактид) или поли(ОЬ-молочная кислота) ; ПЭА: поли(эфирамид); ПЭК: поли(эфиркарбонат); ПЭС: поли(этиленсукцинат); ПГК: поли(гликолид) или поли(гликолевая кислота); ПЛГА (ПМГК): поли(лактид-со-гликолид) или поли(молочная-со-гликолевая кислоты); ПОА: поли(оксиалканоаты), ПОБ: поли(З-оксибутират); ПЛЛА (ПЛМК): поли(Ь-лактид) или поли(Ь-молочная кислота); ПОЭ: поли(ортоэфир).

Таблица 1 - Классификация биоразлагаемых полимеров.

Природные полимеры Синтетические полимеры

Подкласс Примеры Подкласс Примеры

1. Растительного происхождения 1. Алифатические полиэфиры

1.1. полисахариды целлюлоза, 1.1. поликонденсаты поли(этиленсукцинат),

крахмал, альгинат гликолей и поли(бутилентерефталат)

дикарбоновых

кислот

2. Животного происхождения 1.2. полилактиды полигликолид,

полилактид

2.1. полисахариды

2.2. белки

хитин (хитозан),

гиалуронат

коллаген

(желатин),

альбумин

3. Микробиологического происхождения 3.1. сложные поли(3-полиэфиры гидроксиалканоаты)

3.2 полисахариды гиалуронат

1.3. полилактоны

1.4. смешанные

2. По л иолы

3. Поликарбонаты

4. Другие

поли(8-капролактон) поли(бутилентерефталат)

поли(виниловый спирт)

поли(эфиркарбонат)

полиангидрид,

поли(а-цианакрилат),

полифосфазены,

поли(ортоэфиры)

1.1.1. Биоматериалы

Среди полимеров, используемых в медицинских целях, особую группу полимеров называют полимерными биоматериалами, если они используются в непосредственном контакте с живыми клетками человеческого тела. Типичные области применения биоматериалов в медицине - одноразовые приспособления (шприцы, контейнеры для крови, катетеры), расходные материалы для хирургических операций (шовные нити, пластырь, пломбы), протезы для замены тканей (например, интраокулярной линзы, зубные и грудные имплантаты), и искусственные органы для временной или постоянной замены (искусственная почка, искусственное сердце, и сосудистая хирургия). Эти биоматериалы существенно отличаются от других немедицинских коммерческих продуктов во многих аспектах. Например, ни промышленное производство биоматериалов, ни продажа медицинских изделий не допускаются, пока они не пройдут жесткий государственный контроль. Минимальные требования к биоматериалам для таких стандартов включают нетоксичность, стерилизуемость, и эффективность (таблица 2). Биосовместимость весьма желательна, но не является необходимой. Большинство из используемых в клинической практике биоматериалов не обладает отличной биосовместимостью, хотя к развитию биосовместимых материалов ученые и инженеры прилагают немалые усилия. Отсутствие

биосовместимости является большой нерешенной проблемой биоматериалов, особенно, когда они используются не временно, а постоянно в качестве имплантатов в теле. Еще одна проблема, используемых в настоящее время биоматериалов - это низкая эффективность. Таблица 2 - Минимальные требования к биоматериалам

1. Нетоксичность (биобезопасность)

Апирогенность, негемолитичность, не вызывает хронических воспалений, гипоаллергенность, неканцерогенность, нетератогенность и т.д.

2. Эффективность

Функциональные возможности, производительность, долговечность и т.д.

3. Стерилизуемость

В окиси этилена, у-облучением, электронным пучком, автоклавированием и т.д.

4. Биосовместимость

Межфазная, механическая и биологическая

В последнее время медицинские биоразлагаемые полимеры привлекли большое внимание [Benicewicz B.C., 199); Piskin Е., 1994; Atala А., 1997; Штильман М.И., 2006; Дженкинс М., 2010]. Для этого есть, по крайней мере, две причины. Одной из них является трудность в разработке таких биосовместимых материалов, которые не вызывали бы при имплантировании в живом организме значительных воспалительных реакций. В настоящее время производят биоматериалы, являющиеся биологически совместимыми, если длительность контакта биоматериалов с живыми тканями составляет несколько часов, дней или недель и не сопровождается выраженными побочными реакциями [Ikada Y., 1994]. Тем не менее, наука и технологии создания биоматериалов еще не достигли такого высокого уровня, чтобы изготавливать биосовместимые имплантаты для постоянного использования, которые бы не вызывали никаких побочных реакций со стороны организма. И напротив, биоразлагаемые полимеры не требуют такой превосходной биосовместимости, так как они не остаются в организме в течение длительного срока, а исчезает, не оставляя следов посторонних материалов, хотя

должны разлагаться с такой скоростью и по такому механизму, чтобы полностью замещаться собственной тканью организма.

Хотя биоразлагаемые полимеры представляются весьма перспективными для медицинского применения, их внедрение в клиническую практику часто затруднено из-за наличия такого недостатка, как токсичность побочных продуктов биодеградации. Так, причины токсичности многих биоматериалов состоят в том, что соединения низкого молекулярного веса вымываются из биоматериалов в организм пациента. Вымываемые из биополимеров вещества включают мономеры, оставшиеся незаполимеризованными, неудаленный этиленоксид, различные добавки, такие как антиоксиданты и пигменты, а также фрагменты инициаторов полимеризации и катализаторов. При этом нерастворимые в воде полимеры обычно не могут физически и химически взаимодействовать с живыми клетками, если поверхность материала не имеет очень острых выступов или высокую плотность катионных групп [1кас1а У., 1994].

Для биоразлагаемых полимеров эта проблема становится особенно актуальной. Биологически разлагаемые полимеры всегда высвобождают низкомолекулярные соединения во внешнюю среду в результате деградации. Если они могут взаимодействовать с поверхностью клетки или входить внутрь клеток, вполне возможно, что нормальное состояние клетки будет нарушено из-за таких чужеродных соединений. Можно сказать, что имплантированный биоматериал обладает цитотоксичностью, если такое нарушение является достаточно большим, чтобы вызвать необратимые повреждения клетки. Очищенный полиэтилен и силикон не токсичны, но и не биосовместимы, потому что при имплантации вокруг их поверхности происходят образование тромба и инкапсуляция коллагеновой волокнистой тканью [1кас1а У., 1994]. Наибольшим различием с точки зрения токсичности между биоразлагаемыми и небиоразлагаемыми полимерами является то, что биоразлагаемые полимеры неизбежно высвобождают низкомолекулярные соединения, которые могут отрицательно взаимодействовать с живыми клетками, в то время как содержание любых

вымываемых или экстрагируемых веществ, загрязняющих небиоразлагаемые полимеры, при должном изготовлении и очистке полимеров может быть уменьшено до низкого уровня в соответствии с нормой.

1.1.2. Применение в хирургии

Применение биоразлагаемых полимеров в медицине уже имеет довольно длинную историю. Фактическое и возможное применения биоразлагаемых полимеров в медицине приведены в таблице 3. В таблице 4 перечислены представители синтетических биоразлагаемых полимеров, которые в настоящее время используется или разрабатываются для медицинского применения. Как видно, большинство полимеров используется в хирургических нуждах. Крупнейшее и самое первое применение биоразлагаемых полимеров - для наложения швов при операциях. Коллагеновые волокна, полученные из кишок животных, уже давно используется в качестве рассасывающихся нитей после хромовой терапии [Privalova L.G., 1990]. Использование синтетических биоразлагаемых полимеров как шовного материала началось в США в 1970-х [Gilding D.K., 1981, Benicewicz B.C. 1991]. Коммерческие полимеры, используемые для этой цели, включают полигликолид, который остается крупнейшим по объему производства, вместе с его сополимером поли(гликолид-L-лактидом) (90:10) [Shtilman M.I., 2003; Jenkins М., 2007]. Таблица 3 - Медицинское применение биоабсорбируемых полимеров. Функция Назначение Примеры

Связывание /^р Наложение швов Анастомоз сосудов и кишечника: ¡г 2:

Фиксация,^ Фиксация сломанных костей

Покровная Покровное Покрытие ран, остановка кровотечения

Закупоривание Эмболизация сосудов

Разграничение Изолирование „^Завдтаорганов^/ , , '

Поддерживающая Клеточная пролиферация Восстановление кожи, восстановление

(механическая) кровеносных сосудов

Тканевый каркас Воссоединение нервов

Инкапсуляция Контролируемая доставка Пролонгированное высвобождение лекарств

Таблица 4 — Представители синтетических биоразлагаемых полимеров, используемые или разрабатываемые для медицинского применения в настоящее время.

Полимеры Структура Мм, Скорость Применение в медицине

кДа деградации

Под и (гл и кол ид) Кристаллическая - 100% за 2-3 Шовные нити, заживление

месяца мягких гканей

Поли(гликолид-Ь- Аморфная 40-100 100% за 50-100 Шовные нити, фиксация

лактид) дней переломов, оральные

имплантаты, микрочастицы для доставки лекарств

11оли(Ь-лак1нд) Полу- 100-300 50% за 1-2 года Фиксация переломов.

криааллическая удлинение свяюк

Поли(Ь-лактид-г- Аморфная 100-500 100% за 3-12 Шовные нити, дуралыюе

капролактон) месяцев замещение

Поли(я-капролакюн) Но.IV- 40-80 50% за 41ода Имплашаш ;ря доставки

крис1 алличсская кот рацсн 1 ивон

Поли(п-диоксанон) Полу- - 100% за 30 Шовные нити, фиксация

кристаллическая недель переломов

Поли(орто'эфир) Аморфная 100-150 60% за 50 Имплангагы ,ия досгавки

недель котрацепгивов

Следующая по величине область применения биоразлагаемых полимеров в хирургии — для остановки кровотечения, закрытия и заполнения повреждений, и адгезии тканей [1каёа У., 1996]. В основном для этих целей используются продукты жидкого типа. Сразу после нанесения жидкости в ткани, где необходимо вмешательство, происходит гелеобразование, и гель закрывает повреждения, останавливает кровотечения, или «склеивает» поврежденные ткани. Поскольку гель не является необходимым после заживления обрабатываемой ткани, он должен быть биоразлагаемым и в итоге абсорбироваться организмом.

Биоматериалы, используемые для получения таких жидких продуктов, включают фибриноген (сывороточный белок), 2-цианоакрилаты и смеси желатин/резорцин/формальдегид.

2-Цианоакрилаты затвердевают при контакте с тканями в результате полимеризации, образуя гидролизуемые при комнатной температуре и нейтральном рН полимеры, но как побочный продукт их гидролиза высвобождается формальдегид [Jenkins М., 2007]. Также используется регенерированный коллаген как кровоостанавливающее средство в форме волокон, порошка и агрегатов.

Другим возможным применением биоразлагаемых полимеров является фиксация сломанных костей. В настоящее время, в ортопедической и челюстной хирургии для этой цели широко используются металлы в виде пластин, штырей и винтов, но они нуждаются в удалении после восстановления переломов костей, требуя еще одну операцию. Поэтому стараются применять фиксирующие устройства, изготовленные с использованием биоразлагаемых полимеров, во избежание необходимости в повторной операции.

1.1.3. Применение в фармацевтике

Для того чтобы доставлять лекарства к пораженным местам в организме более эффективным и менее инвазивным способом, в конце 1960-х годов в США началась разработка новых дозированных форм с использованием полимеров, называемых системами доставки лекарственных средств (СДЛ). Назначение СДЛ включает замедленное высвобождение лекарственных средств для необходимой продолжительности, поддержание оптимальной дозы, ориентация препаратов на поврежденные сайты, не затрагивая здоровые области, контролируемое высвобождение лекарств в ответ на внешнее стимулирование, и простая доставка лекарственных препаратов в основном через кожу и слизистые оболочки. Для этой новой фармацевтической технологии полимеры являются очень подходящим материалом. Если препарат вводят парентерально путем инъекций, то полимер, используемый в качестве носителя лекарственного вещества, должен быть

предпочтительно рассасывающимся, поскольку после доставки JIB в целевую область он больше не нужен. Таким образом, биологически разлагаемые полимеры широко используются в этой области, особенно для замедленного высвобождения лекарственных средств при введении путем инъекций или имплантации в организм. Для этой цели получают рассасывающиеся наночастицы, микросферы, гранулы, цилиндры и диски с использованием биодеградируемых полимеров [Lewis D.H., 1990; Leong K.W., 1991; Sukhorukov G.B., 2007]. Наиболее широко используемые носители лекарственных препаратов имеют форму микросфер, которые содержат в себе ЛВ и высвобождают их путем физический диффузии, а затем и резорбции материала микрочастиц. Такие микрочастицы могут быть приготовлены, например, методом эмульгирования с последующим испарением растворителя с использованием сополимеров поли(гликолид-лактид), полиоксиалканоатов и др..

Встречающиеся в природе биоразлагаемые полимеры также используются в качестве носителей лекарственных средств для пролонгированного высвобождения ЛВ. Если носитель препарата растворим в воде, то полимер не должен быть биоразлагаемым, потому что будет выводиться из организма выделительными системами, хотя его выделение и займет много времени, если молекулярная масса полимера слишком высока.

1.1.4. Применение в тканевой инженерии

Тканевая инженерия является новой технологией при создании биологических тканей для замены дефектных или утраченных тканей с использованием клеток и факторов клеточного роста [Ikada Y., 1998]. Кроме того, если утраченная часть ткани является настолько большой, что не может быть регенерирована при обычном введении лекарственного средства, то для восстановления такой ткани требуются каркас или скаффолд. В настоящее время такие сильно пораженные ткани и органы заменяются либо искусственными, либо пересаженными органами, но оба терапевтических подхода включают некоторые проблемы. Как упоминалось ранее, биосовместимость используемых в

клинической практике искусственных органов, в основном, не достаточно удовлетворительна, чтобы предотвратить серьезные воспалительные реакции и полностью выполнять функции нового органа. Поэтому биофункциональность искусственных органов все еще остается невысокой. Напротив, функциональность пересаженных органов такая же, как и здоровых органов человека, но пациенты с пересаженными органами страдают от побочных эффектов, вызванных вводимыми иммуно-супрессивными препаратами. Еще одна серьезная проблема для трансплантации органов является острая нехватка донорских органов.

Конечной целью тканевой инженерии является решение этих проблем и предоставление биологических тканей и органов, которые являются и более биофункциональными, и более биосовместимыми, чем обычные искусственные органы.

Биоразлагаемые полимеры требуются для изготовления скаффолдов для пролиферации и дифференцировки клеток, которые приводят к регенерации или воссозданию тканей [Ikada Y., 1998]. Биоразлагаемые полимеры также необходимы для замедленного высвобождения факторов роста в месте регенерации тканей. Как правило, скаффолды, используемые в тканевой инженерии обладают пористой и трехмерной структурой для инфильтрации большего количества клеток внутрь скаффолда [Thomson R.C., 1995]. В настоящее время, для создания скаффолдов используют коллаген, сополимеры гликолид-лактид, другие сополимеры лактида и сшитые полисахариды [Штильман М.И., 2006; Дженкинс М., 2010].

Заключение диссертации по теме «Биотехнология (в том числе бионанотехнологии)», Яковлев, Сергей Георгиевич

ВЫВОДЫ

На основании проведенных исследований и полученных результатов можно сделать следующие выводы:

1. Разработан метод биосинтеза нового биосовместимого и биоразлагаемого сополимера ПОБ-ПЭГ культурой Azotobacter chroococcum 7Б. Определены условия биосинтеза, позволяющие регулировать молекулярную массу полимера. Сополимер обладает отличными от гомополимера физико-химическими свойствами: повышенной гидрофильностью, меньшей кристалличностью и большей биосовместимостью.

2. Различные композитные добавки в полимерную основу частиц позволяют создавать системы пролонгированного высвобождения лекарственных веществ с заданными свойствами: добавление лецитина в полимерную основу частиц усиливает диффузионную составляющую высвобождения лекарственного вещества, добавление ПЭГ — высвобождение вещества за счет деградации полимерной матрицы.

3. Разработан эффективный метод получения наночастиц из ПОБ и его сополимеров. Морфология и размер наночастиц определены методами атомно-силовой микроскопии и дифференциального светорассеивания.

4. Изучение биологической активности микро- и наночастиц из ПОБ, содержащих противоопухолевые препараты (паклитаксел и этопозид) на различных культурах клеток (клетки рака груди человека линии MCF-7 и клетки гепатомы мыши линии МН-22а) показало их большую эффективность по сравнению с традиционными противоопухолевыми препаратами и сохранение активности свыше 120 суток.

5. Биополимерные частицы с включением паклитаксела обладают меньшей острой токсичностью in vivo в сравнении с традиционной противоопухолевой лекарственной формой (Таксолом). Впервые показано повышение противоопухолевой эффективности по критерию локального торможения роста опухоли на моделях эпителиальных опухолей мышей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящей работе проведено исследование лекарственных систем пролонгированного действия на основе микро- и наночастиц из полиоксиалканоатов и оптимизация их свойств за счет использования нового сополимера ПОБ-ПЭГ, а также композитных добавок к ПОБ в полимерной основе микро- и наночастиц.

В ходе данной работы впервые был разработан метод биосинтеза нового биосовместимого и биоразлагаемого сополимера ПОБ-ПЭГ культурой АгоЮЬаМег скгоососсит 7Б. Подобраны оптимальные условия для накопления его клетками культуры, изучены его физико-химические свойства. Процесс биосинтеза позволяет регулировать молекулярную массу синтезируемого ПОБ. Ряд исследований показал, что полученный сополимер обладает отличными от гомополимера физико-химическими свойствами: повышенной гидрофильностью, меньшей кристалличностью и большей биосовместимостью, что делает его пригодным для медицинского применения.

В работе впервые исследовано влияние различных композитных добавок на кинетику высвобождения ЛВ; определены компоненты, меняющие характер кинетики выхода ЛВ, что позволяет создавать полимерные лекарственные системы с заданными свойствами.

Разработан эффективный метод получения наночастиц из ПОБ и его сополимеров, а морфология и размер полученных наночастиц определены методами атомно-силовой микроскопии и дифференциального светорассеивания.

Изучена биологическая активность микро- и наночастиц из ПОБ, содержащих противоопухолевые препараты (паклитаксел и этопозид) на различных культурах клеток (клетки рака груди человека линии МСР-7 и клетки гепатомы мыши линии МН-22а). Показана их большая эффективность по сравнению с традиционными противоопухолевыми препаратами и сохранение активности лекарственных веществ в исследуемых препаратах полимерных частиц свыше 120 суток. Показан эндоцитоз полимерных наночастиц опухолевыми клетками, повышающий их цитостатическую активность.

Показано снижение острой токсичности паклитаксела в полимерных частицах in vivo в сравнении с традиционной лекарственной формой. Впервые показано повышение противоопухолевой эффективности полимерных форм по критерию локального торможения роста опухоли.

Полученные в настоящей работе системы биополимерных частиц из бактериального ПОБ и нового сополимера ПОБ-ПЭГ позволят избежать осложнений, связанных с воспалительной тканевой реакцией при применении полимеров, полученных химическим путем (полилактидов и полигликолидов, традиционно применяемых в медицинской практике). Разработанные биополимерные системы микро- и наночастиц с включением противоопухолевых препаратов обладают пониженной острой токсичностью и большей эффективностью по сравнению с традиционными лекарственными формами. Полученные результаты могут быть использованы для создания новых отечественных лекарственных форм химиотерапевтических препаратов пролонгированного действия.

Работа выполнена при финансовой поддержке ГК №№ 16.512.11.2019, 14.740.11.1077 и 16.740.11.0652 Министерства образования и науки РФ в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» и ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» и ГК № 12411.1008799.13.148 Министерства промышленности и торговли РФ в рамках ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Яковлев, Сергей Георгиевич, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Беленький М.А. Эксперименты количественной оценки фармакологического эффекта — Л.— 1983.-71 с.

2. Бонарцев А.П., Яковлев С.Г., Филатова Е.В., Соболева Г.М., Махина Т.К., Бонарцева Г.А., Шайтан К.В., Попов В.О., Кирпичников М.П. Пролонгированное высвобождение противоопухолевого лекарственного вещества, паклитаксела, из микросфер на основе поли-3-оксибутирата // Биомед. Хим.- 2011.- т. 57 — №2 - с. 232-240.

3. Босхомджиев А.П., Бонарцев А.П., Махина Т.К., Мышкина B.JL, Иванов Е.А., Багров Д.В., Филатова Е.В., Иорданский A.JL, Бонарцева Г.А. Сравнительное изучение кинетики биодеградации биополимерных систем на основе поли-3-оксибутирата // Биомед. Хим-2009.-т. 55.-№6,-с. 625-635.

4. Дженкинс М. (ред.) Полимеры в биологии и медицине (серия "Фундаментальные основы нанотехнологий: исследования и разработки" НОЦ МГУ по нанотехнологиям) / М.: Научный мир — 2010 - 256 с.

5. Жаркова И.И., Бонарцев А.П., Босхомджиев А.П., Ефремов Ю.М., Багров Д.В., Махина Т.К., Мышкина B.JL, Иванов Е.А., Воинова В.В., Яковлев С.Г., Зернов A.JL, Филатова Е.В., Андреева Н.В., Бонарцева Г.А., Шайтан К.В. Влияние модификации поли-3-оксибутирата полиэтиленгликолем на жизнеспособность клеток, культивиируемых на полимерных пленках // Биомед. Хим.- 2012.- т. 58.- №5.- с. 579-591.

6. Красовский Г.Н., Егорова H.A. Среднее время гибели животных, как параметр для прогнозирования хронической токсичности веществ. Кн.: Актуальные вопросы экологической токсикологии - М..- 1978 - с. 44—76.

7. Лившиц, В.А. Системы контролируемого высвобождения биологически активных соединений на основе поли-3-гидроксибутирата: дисс. ... канд. наук: 03.01.04 / Лившиц Владимир Александрович.- М., 2009 - 184 с.

8. Прозоровский В.Б. Рекомендации по статистической обработке результатов токсикологических исследований - М.-1965 - с. 36.

9. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения. Сб. «Токсикология новых пром. хим. веществ» вып. 13.-Москва: Медицина.-1973.— с. 4751.

10. Уланова И.П. Степень опасности промышленных веществ, видовая чувствительность и коэффициент запаса при установлении ПДК. Кн.: Принципы ПДК.- М - 1970.- с. 65-75.

11. Филатова Е.В., Яковлев С.Г., Бонарцев А.П., Махина Т.К., Мышкина B.J1., Бонарцева Г.А. Пролонгированное высвобождение хлорамбуцила и этопозида из полимерных микросфер из поли-3-оксибутирата // Прикл. Биохим. Микробиол- 2012 - т. 48 - №6 - с. 662-667.

12. Фрешни Р.Я. Культура животных клеток: практическое руководство / М.: Бином. Лаборатория знаний - 2010 - 691 с.

13. Штильман М. И.: Полимеры медико-биологического назначения / М.: Академкнига.— 2006,- 400 с.

14. Яковлев С.Г., Бонарцев А.П., Махина Т.К., Бонарцева Г.А. Зависимость кинетики высвобождения биологически активных веществ из микросфер на основе ПОБ от молекулярной массы полимера // Сборник трудов I Научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине».- 23-26 ноября 2010 / Санкт-Петербург: Изд. Политех. Универ.- 2010.- т. 3.- с. 340-342.

15. Яковлев С.Г., Бонарцев А.П., Махина Т.К., Бонарцева Г.А. Микрочастацы из поли(3-оксибутирата) с противоопухолевым лекарственным веществом - этопозидом // Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине. Сборник статей под ред. А.П.Кудинова, Б.В.Крылова / Санкт-Петербург: Изд. Политех. Универ.- 2011- т. 3.- с. 276-278.

16. Aamir M.N., Ahmad М. Production and stability evaluation of modified-release microparticles for the delivery of drug combinations // AAPS PharmSciTech - 2010 - v. 11.- n. 1.- p. 351-355.

17. Aktas В., Utz A., Hoenig-Liedl P., Walter U., Geiger J. Dipyridamole enhances NO/cGMP-mediated vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation and signaling in human platelets: in vitro and in vivo/ex vivo studies // Stroke - 2003- v. 34 - p. 764-769.

18. Alberts D.S., Surwit E.A., Pen Y.M. Phase I clinical and pharmacokinetic study of mitoxantrone given to patients by intraperitoneal administration // Cancer Res - 1988 - v.48 - n. 20- p. 58745877.

19. Alhnan M.A., Kidia E., Basit A.W. Spray-drying enteric polymers from aqueous solutions: a novel, economic, and environmentally friendly approach to produce pH-responsive microparticles // Eur. J. Pharm. Biopharm.- 2011.- v. 79.- n. 2.- p. 432-439.

20. Al-Jamal W.T., Kostarelos K. Liposomes: from a clinically established drug delivery system to a nanoparticle platform for theranostic nanomedicine // Acc. Chem. Res - 2011- v.44.- n. 10 - p. 1094-1104.

21. Alpar H.O., Somavarapu S.,. Atuah K.N, Bramwell V.W. Biodegradable mucoadhesive particulates for nasal and pulmonary antigen and DNA delivery // Adv. Drug Deliv. Rev - 2005-v. 57-p. 411—430.

22. Arifin D.Y., Lee L.Y., Wang C.-H. Mathematical modeling and simulation of drug release from microspheres: Implications to drug delivery systems // Advanced Drug Delivery Reviews-2006.-v. 58.-p. 1274-1325.

23. Armstrong D.K., Brady M.F. Intraperitoneal therapy for ovarian cancer: a treatment ready for prime time // J. Clin. Oncol.- 2006.- v. 24.- n. 28 - p. 4531-1533.

24. Ashby R.D., Shi F., Gross R.A. A tunable switch to regulate the synthesis of low and high molecular weight microbial polyesters // Biotechnol. Bioeng - 1999 - v. 62 - p. 106-113.

25. Ashby R.D., Solaiman D.K.Y., Foglia T.A. Poly(ethylene glycol)-mediated molar mass control of short-chain and medium-chain-length poly(hydroxyalkanoates) from Pseudomonas oleovorans // Appl. Microbiol. Biotechnol.-2002.-v. 60.-p. 154-159.

26. Asrar J., Pierre J.R., US Patent, 6127512.- 2000.

27. Asrar J., Valentin H.E., Berger P.A., Tran M., Padgette S.R., Garbow J.R. Biosynthesis and properties of poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) polymers // Biomacromol.-2002.-v.3.-p. 1006-1012.

28. Atala A. Synthetic Biodegradable Polymer Scaffolds / Atala A., Mooney D.J., Vacanti J.P., Langer R.S. Eds.- Boston: Birkhauser.- 1997.

29. Atkins T.W., Peacock S.J. In vitro biodégradation of poly(beta-hydroxybutyrate-hydroxyvalerate) microspheres exposed to Hanks' buffer, newborn calf serum, pancreatin and synthetic gastric juice//J. Biomater. Sci. Polym. Ed.- 1996.-v. 7,-p. 1075-1084.

30. Avella M., Martuscelli E. Poly-D(-)(3-hydroxybutyrate)/poly(ethylene oxide) blends: phase diagram, thermal and crystallization behavior // Polymer - 1988 - v. 29 - p. 1731-1735.

31. Avella M., Martuscelli E., Raimo M. Review properties of blends and composites based on poly(3-hydroxy)butyrate (PHB) and poly(3-hydroxybutyrate-hydroxyvalerate) (PHBV) copolymers // J. Mater. Sci.- 2000 - v. 35.- p.523-545.

32. Baker, R. Controlled release of biologically active agents / New York: Academic Press - 1987.

33. Balmayor E.R., Feichtinger G.A., Azevedo H.S., Van Griensven M., Reis R.L. Starch-poly-s-caprolactone microparticles reduce the needed amount of BMP-2 // Clin. Orthop. Relat. Res-2009.-v. 467.-n. 12.-p. 3138-3148.

34. Baltieri R.C., Innicentini Mei L.H., Bartoli J. Study of the influence of plasticizers on the thermal and mechanical properties of poly(3-hydroxybutyrate) compounds // Macromol. Symp - 2003-v. 197.-p. 33-14.

35. Baptist J.N., US Patent, 3044942.- 1962.

36. Barham P.J., Keller A., Otun E.L., Holmes P.A. Crystallization and morphology of a bacterial thermoplastic: poly-3-hydroxybutyrate //J. Mater. Sei - 1984-v. 19.-p. 2781-2794.

37. Belova L.L., Sokolov A.P., Morgunov I.G., Trotsenko Yu.A. Purification and characterization of citrate synthase from Methylobacterium extorquens A methylotrophic producer of polyhydroxybutyrate // Biochemistry (moscow).- 1997.- v. 62(1).- p. 71-76.

38. Bendrea A.D., Cianga L., Cianga I. Review paper: progress in the field of conducting polymers for tissue engineering applications // J. Biomater. Appl - 2011- v. 26 - n. 1.- p. 3-84.

39. Benicewicz B.C., Hopper P.K. Polymers for absorbable surgical sutures //J. Bioact. Compat. Polym..- 1991-v.6.-p. 64-94.

40. Blanco E., Bey E.A., Dong Y., Weinberg B.D., Sutton D.M., Boothman D.A., Gao J. ß-Lapachone-containing PEG-PLA polymer micelles as novel nanotherapeutics against NQOl-overexpressing tumor cells // J. Control. Release.- 2007.- v. 122 - p. 365-374.

41. Bonartsev A.P., Bonartseva G.A., Shaitan K.V., Kirpichnikov M.P. Poly(3-hydroxybutyrate) and poly(3-hydroxybutyrate)-based biopolymer systems // Biochem (Moscow) Supp. Series B Biomed. Chem.-2011.- v. 5.-p. 10-21.

42. Bonartsev A.P., Boskhomodgiev A.P., Voinova V.V., Makhina T.K., Myshkina V.L., Yakovlev S.G., Zharkova I.I., Zernov A.L., Filatova E.A., Bagrov D.V., Rebrov A.V., Bonartseva G.A., Iordanskii A.L. Hydrolytic degradation of poly(3-hydroxybutyrate) and its derivates: characterization and kinetic behavior // Chem.Chemical Tech.- 2012 - v. 6- n. 4 - p. 385-392.

43. Bonartsev A.P., Myshkina V.L., Nikolaeva D.A., Furina E.K., Makhina T.A., Livshits V.A., Boskhomdzhiev A.P., Ivanov E.A., Iordanskii A.L., Bonartseva G.A. Biosynthesis, biodégradation, and application of poIy(3-hydroxybutyrate) and its copolymers - natural polyesters produced by diazotrophic bacteria. Communicating Current Research and Educational Topics and Trends in Applied Microbiology, Ed: A. Méndez-Vilas, Formatex.- Spain - 2007-v.l.-p. 295-307. (a)

44. Bonartsev A.P., Postnikov A.B., Mahina T.K., Myshkina V.L., Voinova V.V., Arasha P. Boskhomdzhiev A.P., Livshits V.A., Bonartseva G.A., Iorganskii A.L. A new in vivo model of prolonged local nitric oxide action on arteries on basis of biocompatible polymer // J. Clin. Hyperten.- 2007.- Suppl. A.- v. 9,- n. 5.- p. 152. (b)

45. Bonartsev A.P., Yakovlev S.G., Zharkova I.I., Boskhomdzhiev A.P., Bagrov D.V., Myshkina V.L., Makhina T.K., Kharitonova E.P., Samsonova O.V., Voinova V.V., Zernov A.L., Efremov Yu.M., Bonartseva G.A., Shaitan K.V. Cell attachment on poly(3-hydroxybutyrate)-

poly(ethylene glycol) copolymer produced by Azotobacter chroococcum 7B // BMC Biochem.-2013.-v. 14.-n. 12.

46. Bonartseva G.A., Myshkina V.L., Nikolaeva D.A., Kevbrina M.V., Kallistova A.Y., Gerasin V.A., Iordanskii A.L., Nozhevnikova A.N. Aerobic and anaerobic microbial degradation of poly-beta-hydroxybutyrate produced by Azotobacter chroococcum // Appl. Biochem. Biotechnol.-2003.-v. 109.-p. 285-301.

47. Bonfield W. Composites for bone replacement // J. Biomed. Eng.- 1988 - v. 10 - p. 522-526.

48. Boni L.T., Hah J.S., Hui S.W., Mukherjee P., Ho J.T., Jung C.Y.: Aggregation and fusion of unilamellar vesicles by poly(ethylene glycol) // Biochim. Biophys. Acta- 1984.- v. 775- p. 409^18.

49. Boskhomdzhiev A.P., Bonartsev A.P., Makhina T.K., Myshkina V.L., Ivanov E.A., Bagrov D.V., Filatova E.V., Iordanskii A.L., Bonartseva G.A. Biodegradation Kinetics of Poly(3-hydroxybutyrate)-Based Biopolymer Systems // Biochem. (Moscow) Supp. Series. B Biomed. Chem-2010-v. 4,-p. 177-183.

50. Brigger I., Dubernet C., Couvreur P. Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis // Adv. Drug Deliv. Rev.- 2002.- v. 54.-p. 631-651.

51. Burkersroda F.V., Schedl L., Gopferich A. Why degradable polymers undergo surface erosion or bulk erosion //Biomaterials.-2002.- v. 23.-n. 21.--p. 4221^4231.

52. Cabral J., Moratti S.C. Hydrogels for biomedical applications // Future Medicinal Chemistry.-2011- v. 3.-p. 1877-1888.

53. Chang C.H., Horton J., Schoenfeld D. Comparison of postoperative radiotherapy and combined postoperative radiotherapy and chemotherapy in the multidisciplinary management of malignant gliomas. A joint radiation therapy oncology group and Eastern cooperative oncology group study // Cancer.- 1983.- v.52.- n. 6.- p. 997-1007.

54. Chaput C., Yahia L., Selmani A., Rivard C.H. In: Polymers in medicine and pharmacy / Mikos A.G., Leong K.W., Yaszemski M.J., Tamada J.A., Radomsky M.L. Eds - Pittsburgh: Materials Research Society - 1995.- p. 111.

55. Chen G.Q., Wu Q. The application of polyhydroxyalkanoates as tissue engineering materials // Biomaterials-2005-v. 26-p. 6565-6578.

56. Chen W., Lu D.R. Carboplatin-loaded PLGA microspheres for intracerebral injection: formulation and characterization // J. Microencapsul - 1999 - v. 16- n. 5 - p. 551-563.

57. Chen W., Tong Y.W. PHBV microspheres as neural tissue engineering scaffold support neuronal cell growth and axon-dendrite polarization // Acta Biomater- 2012 - v. 8 - n. 2 - p. 540-548.

58. Cheng G., Cai Z., Wang L. Biucompatibility and biodégradation of poly(hydroxybutyrate)/poly(ethylene glycol) blend films // J. Mater. Sci. Mater. Med - 2003- v. 14.-p. 1073-1078.

59. Chiono V., Ciardelli G., Vozzi G., Sotgiu M.G., Vinci B., Domenici C., Giusti P. Poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate)/poly(epsilon-caprolactone) blends for tissue engineering applications in the form of hollow fibers // J. Biomed. Mater. Res. A..- 2008.- v. 85 - p. 938953.

60. Choi G.G., Kim H.W., Rhee Y.H. Enzymatic and non-enzymatic degradation of poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) copolyesters produced by Alcaligenes sp. MT-16 // J. Microbiol.- 2004.- v. 42.- p. 346-352.

61. Choi J.S., Park W.H. Effect of biodegradable plasticizers on thermal and mechanical properties of poly(3-hydroxybutyrate) //Polym. Test- 2004.- v. 23.- p. 455-460.

62. Christopher G.F., Noharuddin N.N., Taylor J.A., Anna S.L. Experimental observations of the squeezing-to-dripping transition in T-shaped microfluidic junctions // Physical Review E — 2008.- v. 78.- n. 3.- Article ID 036317.

63. Chu L.Y., Liang Y.J., Chen W.M., Ju X.J., Wang H.D. Preparation of glucose-sensitive microcapsules with a porous membrane and functional gates // Colloids Surf. B Biointerfaces.— 2004.-v. 37.-p. 9-14.

64. Chu L.Y., Xie R., Zhu J.H., Chen W.M., Yamaguchi T., Nakao S. Study of SPG membrane emulsification processes for the preparation of monodisperse core-shell microcapsules // J. Colloid Interface Sci.- 2003.- v. 265,- p. 187.

65. Chung C.W., Kim H.W., Kim Y.B., Rhee Y.H. Polyethylene glycol)-grafted poly(3-hydroxyundecenoate) networks for enhanced blood compatibility // Int. J. Biol. Macromol-2003.-v. 32.-n. 1-2.-p. 17-22.

66. Chung H.J., Kim H.K., Yoon J.J., Park T.G. Heparin Immobilized Porous PLGA Microspheres for Angiogenic Growth Factor Delivery//Pharm. Res-2006-v. 23- p. 1835-1841.

67. Ciach T. Microencapsulation of drugs by electro-hydro-dynamic atomization // Int. J. Pharm..-2006.-v. 324,- p. 51-55.

68. Ciftci K., Hincal A.A., Kas H.S., Ercan M.T., Ruacan S. Microspheres of 5-fluorouracil using poly(dl-lactic acid): in vitro release properties and distribution in mice after i.v. administration // Eur. J. Pharm. Sci..- 1994.-v. l.-p. 249-258.

69. Clarotti G., Sledz F., Schué J., Ait Ben Aoumar A., Geckeler K.E., Orsetti A., Paleirac G. Modification of the biocompatible and hemocompatible properties of polymer substrates by plasma-deposited fluorocarbon coatings // Biomaterials - 1992 - v. 13 - p. 832-840.

70. Cochran D., Simpson J., Weber H., Buser D. Attachment and growth of periodontal cells on smooth and rough titanium // Int. J. Oral. Max. Impl - 1994 - v. 9.- p. 289-297.

71. Collier T.O., Jenney C.R., DeFife K.M., Anderson J.M. Protein adsorption on chemically modified surfaces // Biomed. Sci. Instrum - 1997 - v. 33 - p. 178-183.

72. Curcio M., Gianfranco Spizzirri U., lemma F., et al. Grafted thermo-responsive gelatin microspheres as delivery systems in triggered drug release // Eur. J. Pharm. Biopharm.- 2010.- v. 76.-n. l.-p. 48-55.

73. Cygan Z.T., Cabrai J.T., Beers K.L., Amis E.J. Microfluidic platform for the generation of organic-phase microreactors // Langmuir - 2005- v. 21- n. 8 - p. 3629-3634.

74. Daniel M., Choi J.H., Kim J.H., Lebeault J.M. Effect of nutrient deficiency on accumulation and relative molecular weight of poly-P-hydroxybutyric acid by methylotrophic bacterium, Pseudomonas 135//Appl.Microbiol.Biotechnol..- 1992-v.32.-p. 702-706.

75. Defail A.J., Edington H.D., Matthews S., Lee W.C., Marra K.G. Controlled release of bioactive doxorubicin-from microspheres embedded within gelatin scaffolds // J. Biomed. Mater. Res.-2006.-v. 79.-p. 954-962.

76. Demicheli R., Bonciarelli G., Jirillo A. Pharmacologic data and technical feasibility of intraperitoneal doxorubicin administration // Tumori.- 1985-v. 71- n. 1- p. 63-68.

77. Demirel M.C., So E., Ritty T.M., Naidu S.H., Lakhtakia A. Fibroblast cell attachment and growth on nanoengineered sculptured thin films // J. Biomed. Mater. Res. B Appl. Biomater.- 2007 - v. 81.-p. 219-223.

78. Demuth T., Berens M.E. Molecular mechanisms of glioma cell migration and invasion // J. Neuro-OncoL- 2004.- v. 70 - n. 2,- p. 217-228.

79. Deng Y., Zhao K., Zhang X.F., Hu P., Chen G.Q. Study on the three-dimensional proliferation of rabbit articular cartilage-derived chondrocytes on polyhydroxyalkanoate scaffolds // Biomaterials-2002.- v. 23 -p. 4049^056.

80. Derakhshandeh K., Erfan M., Dadashzadeh S. Encapsulation of 9-nitrocamptothecin, a novel anticancer drug, in biodegradable nanoparticles: factorial design, characterization and release kinetics // Eur. J. Pharm. Biopharm - 2007.- v. 66- p. 34^11.

81. Dhanaraju M.D., RajKannan R., Selvaraj D., Jayakumar R., Vamsadhara C. Biodégradation and biocompatibility of contraceptive-steroid-loaded poly (DL-lactide-co-glycolide) injectable microspheres: in vitro and in vivo study // Contraception.- 2006 - v. 74- p. 148-156.

82. Dillen K., Vandervoort J., Van den Mooter G., Ludwig A.. Evaluation of ciprofloxacin-loaded Eudragit RSI00 or RL100/PLGA nanoparticles // Int. J. Pharm.- 2006.- v. 314.- p. 72-82.

83. Doi Y. Biodegradable Plastics and Polymers, Studies in Polymer Sci. / Doi Y., Fukuda K., Eds..-Amsterdam: Elsevier - 1994-v. 12.

84. Doi Y., Kanesawa Y., Kawaguchi Y., Kunioka M. Hydrolytic degradation of microbial poly(hydroxyalkanoates) //Makromol. Chem. Rapid. Commun - 1989-v. 10.-p. 227-230.

85. Doi Y., Kitamura S., Abe H. Microbial synthesis and characterization of poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate)//Macromolecules - 1995-v. 28-p. 4822—4828.

86. Doi Y., Segawa A., Kunioka M. Biosynthesis and characterization of poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate) in Alcaligenes eutrophus // Int. J. Biol. Macromol.- 1990 - v. 12.- p. 106111.

87. Dong Y., Feng S.S. Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (PLGA) nanoparticles prepared by high pressure homogenization for paclitaxel chemotherapy // Int. J. Pharm.- 2007 - v. 342 - n. 1-2 - p. 208-214.

88. Dong Y., Feng S.S. Poly(D,L-lactide-co-glycolide)/montmorillonite nanoparticles for oral delivery of anticancer drugs // Biomaterials- 2005.- v. 26 - p. 6068-6076.

89. Dourmishev A.L., Dourmishev L.A., Schwartz R.A. Ivermectin: pharmacology and application in dermatology // Int. J. Dermatol.- 2005.- v. 44.- n. 12,- p. 981-988.

90. Duan Y., Sun X., Gong T., Wang Q., Zhang Z. Preparation of DHAQ-loaded mPEG-PLGA-mPEG nanoparticles and evaluation of drug release behaviors in vitro/in vivo // J. Mater. Sci. Mater. Med.-2006,-v. 17.-n. 6.-p. 509-516.

91. Dunne M., Bibby D.C., Jones J.C., Cudmore S. Encapsulation of protamine sulphate compacted DNA in polylactide and polylactide-co-glycolide microparticles // J. Control. Release - 2003- v. 92.-p. 209-219.

92. Duran N., Alvarenga M.A., Da Silva E.C., Melo P.S., Marcato P.D. Microencapsulation of antibiotic rifampicin in poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) // Arch. Pharm. Res..-2008.-v. 31.-p. 1509-1516.

93. Embleton J.K., Tighe B.J. Polymers for biodegradable medical devices. Microencapsulation studies: characterization of hydrocortisone-loaded poly-hydroxybutyrate-hydroxyvalerate microspheres // J. Microencapsul.- 2002 - v. 19 — p. 737-752.

94. Engelberg I., Kohn J. Physico-mechanical properties of degradable polymers used in medical applications: a comparative study // Biomaterials - 1991- v. 12 - n. 3.-p. 292-304.

95. Ertl B., Platzer P., Wirth M., Gabor F. Poly(D,L-lactic-co-glycolic acid) microspheres for sustained delivery and stabilization of camptothecin // J. Control. Release.- 1999.- v. 61.- p. 305-317.

96. Faisant N., Akiki J., Siepmann F., Benoit J.P., Siepmann J. Effects of the type of release medium on drug release from PLGA-based microparticles: experiment and theory // Int. J. Pharm - 2006 — v. 314.- p. 189-197.

97. Feng S., Huang G. Effects of emulsifiers on the controlled release of paclitaxel (Taxol) from nanospheres of biodegradable polymers // J. Control. Release - 2001.- v. 71.- p. 53-69.

98. Fernandez E.M., Chang J., Fontaine J., et al. Activation of invariant Natural Killer T lymphocytes in response to the alpha-galactosylceramide analogue KRN7000 encapsulated in PLGA-based nanoparticles and microparticles // Int. J. Pharm - 2012 - v. 423 - n. 1- p. 45-54.

99. Fernandez-Carballido A., Herrero-Vanrell R., Molina-Martinez I.T., Pastoriza P. Biodegradable ibuprofen-loaded PLGA microspheres for intraarticular administration Effect of Labrafil addition on release in vitro // Int. J. Pharm - 2004.- v. 279-p. 33-41.

100. Fonsecaa C., Simoes S., Gaspara R. Paclitaxel-loaded PLGA nanoparticles: preparation, physicochemical characterization and in vitro anti-tumoral activity // J. Control. Release - 2002-v. 83.-p. 273-286.

101. Freier T., Kunze C., Nischan C., Kramer S., Sternberg K., Sass M., Hopt U.T., Schmitz K.P. In vitro and in vivo degradation studies for development of a biodegradable patch based on poly(3-hydroxybutyrate) // Biomaterials - 2002.- v. 23- p. 2649-2657.

102. Freier T., Kunze C., Schmitz K.P. Solvent removal from solution-cast films of biodegradable polymers // J. Mater. Sei. Lett.- 2001.- v. 20.- p. 1929-1931.

103. Fukui T., Ito M., Tomita K. Purification and characterization of acetoacetyl-CoA synthetase from Zoogloea ramigera I-16-M // Eur. J. Biochem..- 1982,- v. 127 - p. 423-428.

104. Fundueanu G., Constantin M., Ascenzi P. Poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylamide) cross-linked thermoresponsive microspheres obtained from preformed polymers: Influence of the physico-chemical characteristics of drugs on their release profiles // Acta Biomater.- 2009 - v. 5.- n. 1.-p. 363-73.

105. Gao P., Xu H., Ding P., Gao Q., Sun J., Chen D. Controlled release of huperzine A from biodegradable microspheres: In vitro and in vivo studies // Int. J. Pharm - 2007 - v. 330 - p. 1-5.

106. Giavaresi G., Tschon M., Daly J.H., Liggat J.J., Sutherland D.S., Agheli H., Fini M., Torricelli P., Giardino R. In vitro and in vivo response to nanotopographically-modified surfaces of poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) and polycaprolactone // J. Biomater. Sei. Polym. Ed.— 2006.-v. 17.-p. 1405-1423.

107. Gilding D. K. Biocompatibility of Clinical Implant Materials / Williams D. F., Ed. - Boca Raton: CRC Press.- 1981.- p. 209-232.

108. Gizdavic-Nikolaidis M., Ray S., Bennett J.R., Easteal A.J., Cooney R.P. Electrospun functionalized polyaniline copolymer-based nanofibers with potential application in tissue engineering//Macromol. Biosci-2010-v. 10.-p. 1424-1431.

109. Gogolewski S., Jovanovic M., Perren S.M., Dillon J.G., Hughes M.K. Tissue response and in vivo degradation of selected polyhydroxyacids: polylactides (PLA), poly(3-hydroxybutyrate) (PHB), and poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) (PHB/VA) // J. Biomed. Mater. Res-1993.-v. 27.-p. 1135-1148.

110. Gopferich A. Mechanisms of polymer degradation and erosion // Biomaterials - 1996 - v. 17 - n. 2.-p. 103-114.

111. Gopferich A., Tessmar J. Polyanhydride degradation and erosion // Adv. Drug Delivery Rev-2002.-v. 54.-n. 7.-p. 911-931.

112. Greenwood R., Kendall K. Selection of Suitable Dispersants for Aqueous Suspensions of Zirconia and Titania Powders using Acoustophoresis // J. European Ceram. Soc- 1999.- v. 19.-p. 479^188.

113. Gryparis E.C., Hatziapostolou M., Papadimitriou E., Avgoustakis K. Anticancer activity of cisplatin-loaded PLGA-mPEG nanoparticles on LNCaP prostate cancer cells // Eur. J. Pharm. Biopharm..- 2007.- v. 67.-p. 1-8.

114. Gu F.X., Karnik R., Wang A.Z., Alexis F., Levy-Nissenbaum E., Hong S., Langer R.S., Farokhzad O.C. Targeted nanoparticles for cancer therapy // Nano Today.- 2007 - v. 2 - p. 1421.

115. Gupta V., Ahsan F. Influence of PEI as a Core Modifying Agent on PLGA Microspheres of PGE1, A Pulmonary Selective Vasodilator // Int. J. Pharm - 2011.- v. 413 - n. 1-2,- p. 51-62.

116. Gupte A., Cifitci K. Formulation and characterization of Paclitaxel, 5-FU and Paclitaxel + 5-FU microspheres // Int. J. Pharm..- 2004.- v. 216.- n. 1-2.- p. 93-106.

117. Hanaor D.A.H., Michelazzi M., Leonelli C., Sorrell C.C. The effects of carboxylic acids on the aqueous dispersion and electrophoretic deposition of Zr02 // J. European Ceram. Soc.- 2012 - v. 32.-n. l.-p. 235-244.

118. Haywood G.W., Anderson A.J., Dawes E.A. A survey of the accumulation of novel polyhydroxyalkanoates by bacteria // Biotechnol. Lett..-1989 - v. 11(7).- p. 471-476.

119. Heimerl A., Pietsch H., Rademacher K.H., Schwengler H., Winkeltau G., Treutner K.H., EP Patent, 0336148.- 1989.

120. Higashi S., Setoguchi T. Hepatic arterial injection chemotherapy for hepatocellular carcinoma with epirubicin aqueous solution as numerous vesicles in iodinated poppy-seed oil microdroplets:

clinical application of water-in-oil-in-water emulsion prepared using a membrane emulsification technique // Adv. Drug Deliv. Rev - 2000 - v. 45 - p. 57.

121. Hillaireau H., Le Doan T., Couvreur P. Polymer-based nanoparticles for the delivery of nucleoside analogues // J. Nanosci. Nanotechnol - 2006 - v. 6 - p. 2608-2617.

122. Hippe H., Schlegel H.G. Hydrolyse von PHBs durch intracellulare Depolymerase von HydrogenomonasH16// Arch. Mikrobiol..- 1967-v. 56.-p. 278-299.

123. Hoerstrup S.P., Sodian R., Daebritz S., Wang J., Bacha E.A., Martin D.P., Moran A.M., Guleserian K.J., Sperling J.S., Kaushal S., Vacanti J.P., Schoen F.J., Mayer J.E.Jr. Functional living trileaflet heart valves grown in vitro // Circulation - 2000 - v. 102 - p. 11144-11149.

124. Hoerstrup S.P., Zund G., Sodian R., Schnell A.M., Grunenfelder J., Turina M. I. Tissue engineering of small caliber vascular grafts // Eur. J. Cardiothorac. Surg - 2001 - v. 20 - p. 164169.

125. Hoffman A.S. Hydrogels for biomedical applications // Adv. Drug Del. Rev- 2002 - v. 54-n.l.-p. 3-12.

126. Holmes P.A. Biologically produced PHA polymers and copolymers, in Developments in Crystalline Polymers / D. C. Bassett, Ed - London: Elsevier - 1988 - p. 1-65.

127. Hou T., Zhang J.Z., Kong L.J., Zhang X.E., Hu P., Zhang D.M., Li N. Morphologies of fibroblast cells cultured on surfaces of PHB films implanted by hydroxyl ions// J. Biomater. Sci. Polym. Ed..-2006.-v. 17.-p. 735-746.

128. Howell S.B., Pfeifle C.E., Olshen R.A. Intraperitoneal chemotherapy with Melphalan // Ann. Int. Med.- 1984.-v. 101.-n. l.-p. 14-18.

129. Hu F.X., Neoh K.G., Kang E.T. Synthesis and in vitro anti-cancer evaluation of tamoxifen-loaded magnetite/PLLA composite nanoparticles // Biomaterials- 2006 - v. 27 - p. 5725-5733.

130. Hu S.G., Jou C.H., Yang M.C. Protein adsorption, fibroblast activity and antibacterial properties of poly(3-hydroxybutyric acid-co-3-hydroxyvaleric acid) grafted with chitosan and chitooligosaccharide after immobilized with hyaluronic acid // Biomaterials - 2003.- v. 24- p. 2685-2693.

131. Huo D., Deng S., Li L., Ji J. Studies on the poly(lactic-co-glycolic) acid microspheres of cisplatin for lung-targeting // Int. J. Pharm..- 2005- v. 289,- p. 63-67.

132. Husmann M., Schenderlein S., Luck M., Lindner H., Kleinebudde P. Polymer erosion in PLGA microparticles produced by phase separation method // Int. J. Pharm - 2002 - v. 242 - p. 277280.

133. Hyon S.H. Biodegradable Poly (Lactic Acid) Systems microspheres for Drug Delivery // Yonsei Med. J.- 2000.- v. 41.- p. 720-734.

134. Hyvonen S., Peltonen L., Karjalainen M., Hirvonen J. Effect of nanoprecipitation on the physicochemical properties of low molecular weight poly(L-lactic acid) nanoparticles loaded with salbutamol sulphate and beclomethasone dipropionate // Int. J. Pharm..- 2005 - v. 295 - p. 269-281.

135. Ichihara T., Sakamoto K., Mori K., Akagi M. Transcatheter Arterial Chemoembolization Therapy for Hepatocellular Carcinoma Using Polylactic Acid Microspheres Containing Aclarubicin Hydrochloride // Cancer Res.- 1989.- v. 49.- p. 4357-4362.

136. Ikada Y. Interfacial Biocompatibility / Polymers of Biological and Biomedical Significance / Shalaby S.W., Ikada Y., Lander R., Williams J., Eds..- ACS Symp. Ser..- 1994.- v. 540.- p. 35.

137. Ikada Y. Tissue Adhesives. in: Wound Close Biomaterials and Devices / Chu C.C., von Fraunhofer L.A., Greisler H.P., Eds..-New York: CRC Press.- 1996,-p. 317-346.

138. Ikada Y. Tissue Engineering for Therapeutic Use / Ikada Y., Yamaoka Y. Eds..- Washington-DC: Am. Chem. Soc..- 1998,-p. 1-14.

139. Ike O., Shimizu Y., Wada R., Hyon S.H., Ikada Y. Controlled cisplatin delivery system using poly(D,L-lactic acid)//Biomaterials.- 1992-v. 13.-p. 230-234.

140. Inoue K., Onishi H., Kato Y., Michiura T., Nakai K., Sato M., Yamamichi K., Machida Y., Nakane Y. Comparison of intraperitoneal continuous infusion of floxuridine and bolus administration in a peritoneal gastric cancer xenograft model // Cancer Chemother. Pharmacol-2004,-v. 53.- n. 5.— p. 415-422.

141. Iordanskii A.L., Dmitriev E.V., Kamaev P.P., Zaikov G.E. Desorption of human serum albumin and human fibrinogen from the poly(3-hydroxybutyrate) surface // J. Appl. Polym. Sci - 1999-v. 74.-p. 595-600.

142. IshikawaK., US Patent, 5480394.- 1996.

143. Ito Y., Hasuda H., Kamitakahara M., Ohtsuki C., Tanihara M., Kang I.K., Kwon O.H. A composite of hydroxyapatite with electrospun biodegradable nanofibers as a tissue engineering material // J. Biosci. Bioeng..- 2005- v. 100.- p. 43^9.

144. Jackson J.K., Hung T., Letchford K., Burt H.M. The characterization of paclitaxel-loaded microspheres manufactured from blends of poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) and low molecular weight diblock copolymers // Int. J. Pharm - 2007 - v. 342 - p. 6-17.

145. Jaganathan K.S., Rao Y.U.B., Singh P., Prabakaran D., Gupta S., Jain A., Vyas S.P. Development of a single dose tetanus toxoid formulation based on polymeric microspheres: a comparative study of poly(D,L-lactic-co-glycolic acid) versus chitosan microspheres // Int. J. Pharm - 2005-v. 294,-p. 23-32.

146. Jalil R., Nixon J.R. Microencapsulation using poly(L-lactic acid). Release properties of microcapsules containing phenobarbitone // J. Microencap- 1990.-v. 7.-p. 53-66.

147. Jendrossek D. Microbial degradation of polyesters: review on extracellular poly-(hydroxyalkanoic acid) depolymerase // Polym. Degrad. Stabil..- 1998 - v. 59 - p. 317-325.

148. Jendrossek D., Schirmer A., Schlegel H.G. Biodégradation of polyhydroxyalkanoic acids, Review // Appl. Microbiol. Biotechnol..- 1996.-v. 46.-p. 451-463.

149. Jenkins M. Biomedical polymers / Jenkins M. (Ed).- UK: University of Birmingham - 2007.

150. Jeon O., Kang S.W., Lim H.W., Chung J.H., Kim B.S. Long-term and zero-order release of basic fibroblast growth factor from heparin-conjugated poly(L-lactide-co-glycolide) nanospheres and fibrin gel // Biomaterials- 2006,- v. 27.- p. 1598-1607.

151. Jesorka A., Orwar O. Liposomes: technologies and analytical applications // Ann. Rev. Analyt. Chem-2008-v.l ,-n. l.-p. 801-832.

152. Jevsevar S., Kunstelj M., Porekar V.G. PEGylation of therapeutic proteins // Biotechnol. J-2010.-v. 5 - n. l.-p. 113-128.

*

153. Jia X., Chen D., Jiao X., Zhai S. Environmentally-friendly preparation of water-dispersible magnetite nanoparticles // Chem. Commun - 2009,- v. 8.-p. 968-970.

154. Jiang W., Gupta R.K., Deshpande M.C., Schwendeman S.P. Biodegradable poly(lactic-co-glycolic acid) microparticles for injectable delivery of vaccine antigens // Adv. Drug Del. Rev.-2005.-v. 57.-n. 3.-p. 391^110.

155. Jin C., Bai L., Wu H., Tian F., Guo G. Radiosensitization of paclitaxel, etanidazole and paclitaxel+etanidazole nanoparticles on hypoxic human tumor cells in vitro // Biomaterials — 2007.- v. 28.- p. 3724-3730.

156. Kalbermatten D.F., Pettersson J., Kingham P.J., Pierer G., Wiberg M., Terenghi G. New fibrin conduit for peripheral nerve repair // J. Reconstr. Microsurg..- 2009 - v. 25.- p. 27-33.

157. Kang B.K., Chon S.K., Kimb S.H., Jeong S.Y., Kim M.S., Cho S.H., Lee H.B., Khang G. Controlled release of paclitaxel from microemulsion containing PLGA and evaluation of antitumor activity in vitro and in vivo // Int. J. Pharm - 2004 - v. 286 - p. 147-156.

158. Karnik R., Gu F., Basto P. Microfluidic platform for controlled synthesis of polymeric nanoparticles // Nano Letters.- 2008,- v. 8.- n. 9.- p. 2906-2912.

159. Kassab A.C., Xu K., Denkbas E.B., Dou Y., Zhao S., Piskin E. Rifampicin carrying polyhydroxybutyrate microspheres as a potential chemoembolization agent // J. Biomater. Sci. Polym. Ed.- 1997.-v. 8.-p. 947-961.

160. Keegan G.M., Smart J.D., Ingram M.J., Barnes L.M., Burnett G.R., Rees G.D. Chitosan microparticles for the controlled delivery of fluoride // J. Dentistry - 2012.- v. 40 - n. 3 - p. 229240.

161. Kenar H., Kocabas A., Aydinli A., Hasirci V. Chemical and topographical modification of PHBV surface to promote osteoblast alignment and confinement // J. Biomed. Mater. Res. A..- 2008 - v. 85.-p. 1001-1010.

162. Kim D.H., Martin D.C. Sustained release of dexamethasone from hydrophilic matrices using PLGA nanoparticles for neural drug delivery // Biomaterials.- 2006.- v. 27 - p. 3031-3037.

163. Kipke D.R. Implantable neural probe systems for cortical neuroprostheses // Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc.-2004.-v. 7.-p. 5344-5347.

164. Kishida A., Dressman J.B., Yoshioka S., Aso Y., Takeda Y. Some determinants of morphology and release rate from poly(L)lactic acid microspheres // J. Control. Release - 1990 - 13 — 83-89.

165. Korsatko W., Wabnegg B., Tillian H.M., Braunegg G., Lafferty R.M. Poly-D(-)-3-hydroxybuttersaure ein biologisch abbaubarer Arzneistofftrager zur Liberationsverzogerung // Pharm. Ind.- 1983.-v. 45.-n. 5.-p. 525-527.

166. Korsatko W., Wabnegg B., Tillian H.M., Egger G., Pfragner R., Walser V. Poly D(-)-3-hydroxybutyric acid (poly-HBA)-a biodegradable former for long-term medication dosage. 3. Studies on compatibility of poly-HBA implantation tablets in tissue culture and animals // Pharm. Ind.- 1984.- v. 46.- p. 952-954.

167. Kovar J., Matyskova I., Matyska L. Kinetics of d-3-hydroxybutyrate dehydrogenase from Paracoccus denitrificans//Biochim. Biophys. Acta..- 1986-v. 871-p. 302-309.

168. Krishnamachari Y., Madan P., Lin S. Development of pH- and time-dependent oral microparticles to optimize budesonide delivery to ileum and colon // Int. J. Pharm.- 2007 — v. 338.-p. 238-247.

169. Kumar R., Bakowsky U., Lehr C.M. Preparation and characterization of cationic PLGA nanospheres as DNA carriers // Biomaterials.- 2004 - v. 25 - p. 1771-1777.

170. Kunioka M., Tamaki A., Doi Y. Crystalline and thermal properties of bacterial copolyesters // Macromolecules.- 1989-v. 22-p. 694-697.

171. Kunze C., Freier T., Kramers S., Schmitz K.P. Anti-inflammatory prodrugs as plasticizers for biodegradable implant materials based on poly (3-hydroxybutyrate) // J. Mater. Sei.- 2002 - v. 13.-p. 1051-1055.

172. Kuo S.M., Tsai S.W., Huang L.H., Wang Y.J. Plasma-modified nylon meshes as supports for cell culturing//Artif. Cells. Blood. Substit. Immobil. Biotechnol - 1997.-v. 25.-p. 551-562.

173. Kyo M., Hyon S.H., Ikada Y. Effects of preparation conditions of cisplatin-loaded microspheres on the in vitro release // J. Control. Release - 1995 - v. 35 - p. 73-82.

174. Labrie F., Li S., Belanger A., Cote J., Merand Y., Lepage M. Controlled release low dose medroxyprogesterone acetate (MPA) inhibits the development of mammary tumors induced by dimethyl-benz(a) anthracene in the rat // Breast Cancer Res. Treat - 1993 - v. 26 - n. 3 - p. 253265.

175. Le Garrec D., Gori S., Luo L., Lessard D., Smith D.C., Yessine M.A., Ranger M., Leroux J.C. Poly(N-vinylpyrrolidone)-block-poly(D,L-lactide) as a new polymeric solubilizer for hydrophobic anticancer drugs: in vitro and in vivo evaluation // J. Control. Release - 2004 - v. 99.-p. 83-101.

176. Leach W.T., Simpson D.T., Val T.N., Anuta E.C., Yu Z., Williams R.O., Johnston K.P. Uniform Encapsulation of Stable Protein Nanoparticles Produced by Spray Freezing for the Reduction of Burst Release // J. Pharm. Sci.- 2005.- v. 94,- p.56-69. (b)

177. Leach W.T., Simpson D.T., Val T.N., Yu Z., Lim K.T., Park E.J., Williams R.O., Johnston K.P. Encapsulation of protein nanoparticles into uniform-sized microspheres formed in a spinning oil film//AAPS Pharm. Sci. Tech.-2005.-v. 6.-p. 605-617. (a)

178. Lee K.N., Ye Y., Carr J.H., Karem K., D'Souza M.J.. Formulation, pharmacokinetics and biodistribution of Ofloxacin-loaded albumin microparticles and nanoparticles // J. Microencaps.-2011.- v. 28.-n. 5.-p. 363-369.

179. Lee S.Y. Bacterial polyhydroxyalkanoates // Biotechnol. Bioeng..- 1996 - v. 49(1).- p. 1-14.

180. Lee T.H., Wang J., Wang C.H. Double-walled microspheres for the sustained release of a highly water soluble drug: characterization and irradiation studies // J. Control. Release.- 2002.- v. 83.-p. 437—452.

181. Lentz B.R., Lee J.K. Poly(ethylene glycol) (PEG)-mediated fusion between pure lipid bilayers: a mechanism in common with viral fusion and secretory vesicle release? // Mol. Membr. Biol — 1999-v. 16.-p. 279-296.

182. Lenz R.W., Marchessault R.H. Bacterial polyesters: biosynthesis, biodegradable plastics and biotechnology // Biomacromol..- 2005.- v. 6 — p. 1-8.

183. Leong K.W. Polymers for Controlled Drug Release / Tarcha P.J., Ed..- CRC Press.- 1991.-chapter 7 - p. 127-148.

184. Lewis D.H. Biodegradable Polymers as Drug DeliverySystem / Chasin M., Langer R., Eds..-New York: Marcel Dekker.- 1990.-p. 1-41.

185. Li G., Li P., Qiu H., Li D., Su M., Xu K. Synthesis, characterizations and biocompatibility of alternating block polyurethanes based on P3/4HB and PPG-PEG-PPG // J. Biomed. Mater. Res. A-2011.-v. 98,-p. 88-99.

186. Li H., Chang J. Preparation, characterization and in vitro release of gentamicin from PHBV/wollastonite composite microspheres // J. Control. Release - 2005 - v. 107 - p. 463-73.

187. Li X., Loh X.J., Wang K., He C., Li J. Poly(ester urethane)s consisting of poly[(R)-3-hydroxybutyrate] and poly(ethylene glycol) as candidate biomaterials: characterization and mechanical property study // Biomacromol - 2005 - v. 6 - p. 2740-2747.

188. Liechty W.B., Kryscio D.R., Slaughter B.V., Peppas N.A. Polymers for drug delivery systems // Ann. Rev. Chem. Biomol. Engineer-2010-v. l.-p. 149-173.

189. Liggins R.T., Burt H.M. Paclitaxel loaded poly(L-lactic acid) microspheres: properties of microspheres made with low molecular weight polymers // Int. J. Pharm.- 2001 - v. 222- p. 1933.

190. Liggins R.T., Burt H.M. Paclitaxel-loaded poly(L-lactic acid) microspheres: blending low and high molecular weight polymers to control morphology and drug release // Int. J. Pharm - 2004-v. 282-p.61-71.

191. Lin R., Ng L.S., Wang C.H. In vitro study of anticancer drug doxorubicin in PLGA-based microparticles // Biomaterials - 2005 - v. 26 - p. 4476^1485.

192. Liu X., Heng W.S., Paul, Li Q., Chan L.W. Novel polymeric microspheres containing norcantharidin for chemoembolization // J. Control. Release - 2006 - v. 116- p. 35-41.

193. Lu Z., Tsai M., Lu D., Wang J., Wientjes M.G., Au J.L.S. Tumor-penetrating microparticles for intraperitoneal therapy of ovarian cancer // J. Pharm. Exp. Therapeut - 2008 - v. 327 - n. 3 - p. 673-682.

194. Lu Z., Wang J., Wientjes M.G., Au J.L.S. Intraperitoneal therapy for peritoneal cancer // Future Oncol.-2010.-v. 6.— n. 10.-p. 1625-1641.

195. Luan X., Bodmeier R. Influence of the poly(lactide-co-glycolide) type on the leuprolide release from in situ forming microparticle systems // J. Control. Release - 2006 - v. 110 - n. 2 - p. 266272.

196. Ma G.H., Chen A.Y., Su Z.G., Omi S. Preparation of uniform hollow polystyrene particles with large voids by a glass-membrane emulsification technique and a subsequent suspension polymerization // J. Appl. Polym. Sci- 2003- v. 87 - p. 244 (b)

197. Ma G.H., Su Z.G., Omi S., Sundberg D., Stubbs J. Microencapsulation of oil with poly(styrene-N,N-dimethylaminoethyl methacrylate) by SPG emulsification technique: Effects of conversion and composition of oil phase // J. Colloid Interface Sci - 2003- v. 266 - p. 282 (a)

198. Ma L., Liu M., Shi X. pH- and temperature-sensitive self-assembly microcapsules/microparticles: synthesis, characterization, in vitro cytotoxicity, and drug release properties // J. Biomed. Mater. Res. B.- 2012.- v. 100.- n. 2.-p. 305-313.

199. Machida Y., Onishi H., Kurita A., Hata H., Morikawa A., Machida Y. Pharmacokinetics of prolonged-release CPT-ll-loaded microspheres in rats // J. Control. Release.- 2000 - v. 66 - p. 159-175.

200. Macrae R.M., Wilkinson J.F. Poly-beta-hyroxybutyrate metabolism in washed suspensions of Bacillus cereus and Bacillus megaterium // J. Gen. Microbiol..- 1958-v. 19(1).-p. 210-222.

201. Madison L.L., Huisman G.W. Metabolic engineering of poly(3-hydroxyalkanoates): from DNA to plastic // Microbiol. Mol. Biol. Rev..- 1999 - v. 63.- p. 21-53.

202. Majeti N.V., Kumar R. Nano and Microparticles as Controlled Drug Delivery Devices // J. Pharm. Pharmaceut. Sci.-2000.-v. 3.-p. 234-258.

203. Malm T., Bowald S. Antiadhesive Membranes for Cardiac Reoperations // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.- 1994.-v. 107-p. 628-629.

204. Malm T., Bowald S., Bylock A., Busch C. Prevention of postoperative pericardial adhesions by

closure of the pericardium with absorbable polymer patches. An experimental study // J. Thorac.

%

Cardiovasc. Surg.- 1992.-v. 104.-p. 600-607.

205. Mao S., Xu J., Cai C., Germershaus O., Schaper A., Kissel T. Effect of WOW process parameters on morphology and burst release of FITC-dextran loaded PLGA microspheres // Int. J. Pharm-2007.-v. 334.-n. 1-2.-p. 137-148.

206. Marinina J., Shenderova A., Mallery S.R., Schwendeman S.P. Stabilization of vinca alkaloids encapsulated in poly(lactide-co-glycolide) microspheres // Pharm. Res - 2000 - 17 - n. 6,- p. 677-683.

207. Markman M., Walker J.L. Intraperitoneal chemotherapy of ovarian cancer: a review, with a focus on practical aspects of treatment // J. Clin. Oncol - 2006 - v. 24 - n. 6 - p. 988-994.

208. Martin D.P., Williams S.F. Medical applications of poly-4-hydroxybutyrate: A strong flexible absorbable biomaterial // Biochem. Eng.- 2003 - v. 16 - p. 97-105.

209. Mathiowitz E., Jacob J.S., Jong Y.S., et al. Biologically erodable microspheres as potential oral drug delivery systems // Nature - 1997.- v. 386 - n. 6623.- p. 410-414.

210. Matsumoto A., Matsukawa Y., Horikiri Y., Suzuki T. Rupture and drug release characteristics of multi-reservoir type microspheres with poly(dl-laciide-co-glycolide) and poly(DL-lactide) // Int. J. Pharm..- 2006.- v. 327.- p. 110-116.

211. Maysinger D., Filipovic-Grcic J., Alebic-Kolbah T. Preparation, characterization and release of microencapsulated bromodeoxyuridine // Life Sci.- 1994- v. 54 - p. 27-34.

212. McClay E.F., Goel R., Andrews P. A phase I and pharmacokinetic study of intraperitoneal carboplatin and etoposide // Brit. J. Cancer.- 1993 - v. 68.- n. 4,- p. 783-788.

213. Meenach S.A., Kim Y.J., Kauffman K.J., Kanthamneni N, Bachelder E.M., Ainslie K.M.. Synthesis, optimization, and characterization of camptothecin-loaded acetalated dextran porous microparticles for pulmonary delivery // Mol. Pharmac- 2012 - v. 9 - n. 2 - p. 290-298.

214. Menei P., Benoit J.P. Implantable drug-releasing biodegradable microspheres for local treatment of brain glioma // Acta Neurochirurgica-2003.- v. (supplement 88).-p. 51-55.

215. Merrick J.M., Doudoroff M. Enzymatic synthesis of poly-beta-hydroxybutyric acid in bacteria // Nature.- 1961.-v. 189.-p. 890-892.

216. Misra S.K., Philip S.E., Chrzanowski W., Nazhat S.N., Roy I., Knowles J.C., Salih V., Boccaccini A.R. Incorporation of vitamin E in poly(3hydroxybutyrate)/ Bioglass composite films: effect on surface properties and cell attachment // J. R. Soc. Interface - 2009 - v. 6- p. 401^109.

217. Mo Y., Lim L.Y. Preparation and in vitro anticancer activity of wheat germ agglutinin (WGA)-conjugated PLGA nanoparticles loaded with paclitaxel and isopropyl myristate // J. Control. Release.-2005.-v. 107,-p. 30^12.

218. Moebus K., Siepmann J., Bodmeier R. Novel preparation techniques for alginate-poloxamer microparticles controlling protein release on mucosal surfaces // Europ. J. Pharm. Sci.- 2012.- v. 45.-n.3- p. 358-366.

219. Moisenovich M.M., Pustovalova O.L., Arhipova A.Y., Vasiljeva T.V., Sokolova O.S., Bogush V.G., Debabov V.G., Sevastianov V.I., Kirpichnikov M.P., Agapov I.I. In vitro and in vivo biocompatibility studies of a recombinant analogue of spidroin 1 scaffolds // J. Biomed. Mater. Res. A — 2011-v. 96.-p. 125-131.

220. Morgan R.J. Jr, Doroshow J.H., Synold T. Phase I trial of intraperitoneal docetaxel in the treatment of advanced malignancies primarily confined to the peritoneal cavity: dose-limiting toxicity and pharmacokinetics // Clin. Cancer Res-2003-v. 9.-n. 16.-p. 5896-5901.

221. Mu L., Feng S.S. A novel controlled release formulation for the anticancer drug paclitaxel (Taxol): PLGA nanoparticles containing vitamin E TPGS // J. Control. Release - 2003- v. 86-p. 33^8.

222. Myshkina V.L., Ivanov E.A., Nikolaeva D.A., Makhina T.K., Bonartsev A.P., Filatova E.V., Ruzhitskii A.O., Bonartseva G.A. Biosynthesis of poly-3-hydroxybutyrate-3-hydroxyvalerate copolymer by Azotobacter chroococcum strain 7B // Appl. Biochem. Microbiol - 2010 - v. 46-p. 289-296.

223. Myshkina V.L., Nikolaeva D.A., Makhina T.K., Bonartsev A.P., Bonartseva G.A. Effect of growth conditions on the molecular weight of poly-3-hydroxybutyrate produced by Azotobacter chroococcum 7B // Appl. Biochem. Microbiol - 2008 - v. 44- p. 482^186.

224. Nakajima M., Nabetani H., Ichikawa S., Xu Q.Y. Functional emulsions, US Patent, 6538019.2003.

225. Nakashima T. History of SPG technology and its recent advances. Proc. 38th Int. SPG Forum "Membrane and Particle Science and Technology in Food and Medical Care" .- Miyazaki.- 21— 22 November, 2002,-p. 63.

226. Nakashima T., Shimizu M., Kukizaki M. Particle control of emulsion by membrane emulsification and its applications // Adv. Drug Deliv. Rev - 2000 - v. 45 - p. 47.

227. Nemati F., Dubernet C., Fessi H., Colin de Verdiöre A., Poupon M.F., Puisieux F., Couvreur P. Reversion of multidrug resistance using nanoparticles in vitro: influence of the nature of the polymer // Int. J. Pharm.- 1996.- v. 138.- p. 237-246.

228. Nguyen A., Marsaud V., Bouclier C., Top S., Vessieres A., Pigeon P., Gref R., Legrand P., Jaouen G., Renoir J.M. Nanoparticles loaded with ferrocenyl tamoxifen derivatives for breast cancer treatment // Int. J. Pharm - 2008 - v. 347-p. 128-135.

229. Nisisako T., Torii T., Higuchi T. Novel microreactors for functional polymer beads // Chem. Eng. J.-2004.-v. 101.-p. 23.

230. Norton L.W., Tegnell E., Toporek S.S., Reichert W.M. In vitro characterization of vascular endothelial growth factor and dexamethasone releasing hydrogels for implantable probe coatings. Biomaterials.-2005-v. 26.-n. 16.-p. 3285-3297.

231. O'Dwyer P.J., LaCreta F.P., Daugherty J.P. Phase I pharmacokinetic study of intraperitoneal etoposide // Cancer Res.- 1991.- v. 51- n. 8.- p. 2041-2046.

232. O'Hagan D.T., Singh M., Kazzaz J., Ugozzoli M., Briones M., Donnelly J., Ott G. Synergistic adjuvant activity of immune-stimulatory DNA and oil/water emulsions for immunization with HIV p55 gag antigen // Vaccine.- 2002 - v. 20, p.- 3389-3398.

233. Okonogi S., Katoh R., Asano Y., Yuguchi H., Kumazawa R., Sotoyama K. US Patent, 5279847.1994.

234. Omi S., Ma G.H., Nagai M. Membrane emulsification a versatile tool for the synthesis of polymeric microspheres // Macromol. Symp - 2000 - v. 151- p. 319.

235. Opitz F., Schenke-Layland K., Richter W., Martin D.P., Degenkolbe I., Wahlers T., Stock U.A. Tissue engineering of ovine aortic blood vessel substitutes using applied shear stress and enzymatically derived vascular smooth muscle cells // Ann. Biomed. Eng.- 2004.- v. 32 - p. 212-222.

236. Ottenbrite R. Controlled release technology. In: Encyclopedia of Polymer Science and Engineering / Kraschwitz J.I. ed.-New York, NY, USA: Wiley.- 1990.

237. Page W.J., Manchak J. The role of ß-oxidation of short-chain alkanoates in polyhydroxyalkanoate copolymer synthesis in Azotobacter vinelandii UWD // Can. J. Microbiol- 1995 - v. 41- p. 106-114.

238. Painbeni T., Venier-Julienne M.C., Benoit J.P. Internal morphology of poly(D,L-lactide-co-glycolide) BCNU-loaded microspheres. Influence on drug stability // Eur. J. Pharm. Biopharm.-1998.-v. 45.-p. 31-39.

239. Pan J., Li G., Chen Z., Chen X., Zhu W., Xu K. Alternative block polyurethanes based on poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate) and poly(ethylene glycol) // Biomaterials.- 2009- v. 30.-p. 2975-2984.

240. Patel Z.S., Ueda H., Yamamoto M., Tabata Y., Mikos A.G. In vitro and in vivo release of vascular endothelial growth factor from gelatin microparticles and biodegradable composite scaffolds // Pharm. Res.- 2008.- v. 25.- n. 10.- p. 2370-2378.

241. Pearce R.P., Marchessault R.H. Melting and crystallization in bacterial poly(b-hydroxyvalerate), PHV and blends with poly(b-hydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate) // Macromol.- 1994.- v. 27.-p.3869-3874.

242. Peppas N.A., Huang Y., Torres-Lugo M., Ward J.H., Zhang J. Physicochemical foundations and structural design of hydrogels in medicine and biology // Annual Review of Biomedical Engineering.- 2000.- v. 2 - p. 9-29.

243. Pillai O., Panchagnula R. Polymers in drug delivery // Current Opinion in Chemical Biology.-2001.- v. 5.- n. 4.- p. 447^151.

244. Piskin E. Review of biodegradable polymers as biomaterials // J. Biomater. Sei. Polym. Ed..-1994.-v. 6.-p. 775-795.

245. Poletto F.S., Jager E., Re M.I., Guterres S.S., Pohlmann A.R. Rate-modulating PHBHV/PCL microparticles containing weak acid model drugs // Int. J. Pharm..- 2007.- v. 345. - n.1-2 - p. 70-80.

246. Pompe T., Keller K., Mothes G., Nitschke M., Teese M., Zimmermann R., Werner C. Surface modification of poly(hydroxybutyrate) films to control cell-matrix adhesion // Biomaterials-2007.-v. 28.-p. 28-37.

247. Privalova L. G., Zaikov G. E. Surgical sutures // Polym. Plast. Technol. Eng. - 1990 - v. 29 — p. 445-467.

248. Qian J., Truebenbach J., Graepler F., Pereira P., Huppert P., Eul T., Wiemann G., Claussen C. Application of poly-lactide-co-glycolide-microspheres in the transarterial chemoembolization in

an animal model of hepatocellular carcinoma // World J. Gastroenterol..- 2003.- v. 9- n. 1— p. 94-98.

249. Qu X.-H., Wu Q., Liang J., Zou B., Chen G.-Q. Effect of 3-hydroxyhexanoate content in poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) on in vitro growth and differentiation of smooth muscle cells // Biomaterials.- 2006 - v. 27.- p. 2944-2950.

250. Recinos V.R., Tyler B.M., Bekelis K., et al. Combination of intracranial temozolomide with intracranial carmustine improves survival when compared with either treatment alone in a rodent glioma model // Neurosurgery - 2010 - v. 66 - n. 3- p. 530-537.

251. Redman C.W.E., Lawton F.G., Luesley D.M., Buxton E.J., Blackledge G.. Problems of peritoneal access in intraperitoneal treatment and monitoring of ovarian cancer // Brit. J. Obstet. Gynaecol.-1989.-v. 96.-n. l.-p. 97-101.

252. Rehm B.H., Antonio R.V., Spiekermann P., Amara A.A., Steinbüchel A. Molecular characterization of the poly(3-hydroxybutyrate) (PHB) synthase from Ralstonia eutropha: in vitro evolution, site-specific mutagenesis and development of a PHB synthase protein model // Biochim. Biophys. Acta..-2002- v. 1594,-p. 178-190.

253. Rehm B.H.A., Steinbüchel A. Biochemical and genetic analysis of PHA synthases and other proteins required for PHA synthesis // Int. J. Biol. Macromol..- 1999.- v.25.-p. 3-19.

254. Renstadt R., Karlsson S., Albertsson A.C. The influence of processing conditions on the properties and the degradation of poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) // Macromol. Symp.- 1998.-v. 127.-p. 241-249.

255. Reusch R.N., Sparrow A.W., Gardiner J. Transport of poly-beta-hydroxybutyrate in human plasma // Biochim. Biophys. Acta - 1992.- v. 1123.- p. 33^10.

256. Rizi K., Green R.J., Khutoryanskaya O., Donaldson M., Williams A.C.. Mechanisms of burst release from pH-responsive polymeric microparticles // J. Pharm. Pharmacol - 2011- v. 63- n. 9-p. 1141-1155.

257. Robinson W.R., Davis N., Rogers A.S. Paclitaxel maintenance chemotherapy following intraperitoneal chemotherapy for ovarian cancer // Int. J. Gynecol. Cancer.- 2008.- v. 18.- n. 5.-p. 891-895.

258. Roullin V.G., Deverre J.R., Lemaire L., Hindre F., Venier-Julienne M.C., Vienet R., Benoit J.P. Anti-cancer drug diffusion within living rat brain tissue: an experimental study using [3H](6)-5-fluorouracil-loaded PLGA microspheres // Eur. J. Pharm. Biopharm- 2002 - v. 53 - n. 3 - p. 293-299.

259. Saito T., Tomita K., Juni K., Ooba K. In vivo and in vitro degradation of poly(3-hydroxybutyrate) in rat // Biomaterials.- 1991.- v. 12.- n. 3.- p. 309-312.

260. Sales-Junior P.A., Guzman F., Vargas M.I. Use of biodegradable PLGA microspheres as a slow release delivery system for the Boophilus microplus synthetic vaccine SBm7462 // Vet. Immunol. Immunopathol - 2005 - v. 107.-n. 3-4,-p. 281-290.

261. Salman M.A., Sahin A., Onur M.A., Oge K., Kassab A., Aypar U. Tramadol encapsulated into polyhydroxybutyrate microspheres: in vitro release and epidural analgesic effect in rats //Ada. Anaesthesiol. Scand.-2003.-v. 47.-p. 1006-1012.

262. Sastre R.L., Olmo R., Teijon C., Muniz E., Teijon J.M., Blanco M.D. 5-Fluorouracil plasma levels and biodégradation of subcutaneously injected drug-loaded microspheres prepared by spray-drying poly(D,L-lactide) and poly(D,L-lactide-co-glycolide) polymers // Int. J. Pharm-2007.-v. 338.-n. 1-2.-p. 180-190.

263. Savenkova L., Gercberga Z., Nikolaeva V., Dzene A., Bibers I., Kalnin M. Mechanical properties and biodégradation characteristics of PHB-based films // Proc. Biochem.- 2000.- v. 35 - p. 573579.

264. Sawyer A J., Piepmeier J.M., Saltzman W.M. New methods for direct delivery of chemotherapy for treating brain tumors // Yale J. Biol. Med - 2006 - v. 79- n. 3-4 - p. 141-152.

265. Scandola M., Ceccorulli G., Pizzoli M., Gazzano M. Study of the crystal phase and crystallization rate of bacterial poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) // Macromolecules— 1992.- v. 25.-p. 1405-1410.

266. Schaefer M.J., Singh J. Effect of isopropyl myristic acid ester on the physical characteristics and in vitro release of etoposide from PLGA microspheres // AAPS Pharm. Sci. Tech. - 2000 - v. 1 .p. 32.

267. Schaefer M.J., Singh J. Effect of tricaprin on the physical characteristics and in vitro release of etoposide from PLGA microspheres // Biomaterials - 2002 - v. 23- p. 3465-3471.

268. Schalhorn B. Paclitaxel (taxol) - a cytostatic drug with a new kind of mechanism of action // Med. Klin. Suppl - 1993,-v. 2.-p. 4-6.

269. Sendil D., Gursel I., Wise D.L., Hasirci V. Antibiotic release from biodegradable PHBV microparticles // J. Control. Release.- 1999.- v. 59,- p. 207-217.

270. Senior P.J., Dawes E.A. The regulation of poly-beta-hydroxybutyrate metabolism in Azotobacter beijerinckii //Biochem. J..- 1973-v. 134(1).-p. 225-238.

271. Shelke N.B., Aminabhavi T.M. Synthesis and characterization of novel poly(sebacic anhydride-co-Pluronic F68/F127) biopolymeric microspheres for the controlled release of nifedipine // Int. J. Pharm.-2007.-v. 345.-n. 1-2.-p. 51-58.

272. Shi F., Ashby R., Gross R.A. Use of poly(ethylene glycol)s to regulate Poly(3-hydroxybutyrate) molecular weight during Alcaligenes eutrophus cultivation // Macromol.- 1996 - v. 29 - p.7753-7758. (a)

273. Shi F., Gross R.A. Microbial polyester synthesis: effects of poly(ethyleneglycol) on product composition, repeat unit sequence and end group structure // Macromol - 1996 - v. 29 - p. 1017. (b)

274. Shimizu M., Torigoe K., Akazaki I., Nakashima T. Preparation of monodispersed solder microspheres by membrane emulsification // Proc. 36th SPG Forum "Various Applications of Membrane and Particles in Healthcare Fields".-Miyazaki - 6-7 December, 2001.-p. 78.

275. Shimizu R.N., Demarquette N.R. Evaluation of surface energy of solid polymers using different models // J. Appl. Polym. Sci.- 2000.- v. 76.- n. 12.- p. 1831-1845.

276. Shiraki M., Endo T., Saito T. Fermentative production of (R)-(-)-3-hydroxybutyrate using 3-hydroxybutyrate dehydrogenase null mutant of Ralstonia eutropha and recombinant Escherichia coli // J. Biosci. Bioeng - 2006.- v. 102.- p. 529-534.

277. Shishatskaya E.I., Volova T.G. A comparative investigation of biodegradable polyhydroxyalkanoate films as matrices for in vitro cell cultures // J. Mater. Sci. Mater. Med.-2004.-v. 15.-p. 915-923.

278. Shtilman M.I. Polymeric biomaterials. Part 1. Polymer implants / Utrecht-Boston: VSP - 2003.

279. Shum-Tim D., Stock U., Hrkach J., Shinoka T., Lien J., Moses M.A., Stamp A., Taylor G., Moran A.M., Landis W., Langer R., Vacanti J.P., Mayer J.E. Jr. Tissue engineering of autologous aorta using a new biodegradable polymer // Ann. Thorac. Surg - 1999 - v. 68 - n. 6 - p. 22982304.

280. Siepmann J., Elkharraz K., Siepmann F., Klose D. How Autocatalysis Accelerates Drug Release from PLGA-Based Microparticles: A Quantitative Treatment // BiomacromoL- 2005 - v. 6 - p. 2312-2319.

281. Singh S., Singh J. Phase-sensitive polymer-based controlled delivery systems of leuprolide acetate: In vitro release, bio compatibility, and in vivo absorption in rabbits // Int. J. Pharm..-2007.-v. 328.- p. 42.-48.

282. Singh U.V., Udupa N. In vitro characterization of methotrexate loaded poly(lactic-co-glycolic) acid microspheres and antitumor efficacy in Sarcoma-180 mice bearing tumor // Pharm. Acta Helv.- 1997.-v. 72.-p. 165-173.

283. Smidt E., Boehm K., Tintner J. Application of various statistical methods to evaluate thermo-analytical data of mechanically-biologically treated municipal solid waste // Thermochimica. Acta.-2010.-v. 501,-p. 91-97.

284. Sodian R., Hoerstrup S.P., Sperling J.S., Martin D.P., Daebritz S., Mayer J.E Jr, Vacanti J.P. Evaluation of biodegradable, three-dimensional matrices for tissue engineering of heart valves // ASAIO J.-2000.-v. 46,-n. l.-p. 107-110.

285. Sodian R., Sperling J.S., Martin D.P., Stock U., Mayer J.E., Vacanti J.P. Tissue engineering of a trileaflet heart valve-early in vitro experiences with a combined polymer // Tissue. Eng.- 1999.— v. 5.— n. 5.— p. 489-494.

286. Song X., Zhao Y., Wu W., Bi Y., Cai Z., Chen Q., Li Y., Hou S. PLGA nanoparticles simultaneously loaded with vincristine sulfate and verapamil hydrochloride: systematic study of particle size and drug entrapment efficiency // Int. J. Pharm.- 2008 - v. 350 - p. 320-329.

287. Steinbüchel A., Hustede E., Liebersigell M., Timm A., Pieper U., Valentin H. Molecular basis for biosynthesis and accumulation of polyhydroxyalkanoic acids in bacteria // FEMS Microbiol. Rev.- 1992.-v. 103.-p. 217-230.

288. Steinbüchel A., Valentin H.E. Diversity of bacterial polyhydroxyalkanoic acids // FEMS Microbiol. Lett.- 1995.- v. 128.-p. 219-228.

289. Steinbüchel A.. Perspectives for biotechnological production and utilization of biopolymers: metabolic engineering of polyhydroxyalkanoate biosynthesis pathways as a successful example // Macromol. Biosci..-2001 -v. l.-p. 1-24.

290. Sugiura S., Nakajima M., Tong J., Nabetani H., Seki M. Preparation of Monodispersed Solid Lipid Microspheres Using a MicroChannel Emulsification Technique // J. Colloid Interface Sci-2000.- v. 227.- p. 95.

291. Sukhorukov G.B., Rogach A.L., Garstka M., Springer S., Parak W.J., Munoz-Javier A., Kreit O., Skirtach A.G., Susha A.S., Ramaye Y., Palankar R., Winterhalter M. Multifunctionalized polymer microcapsules: novel tools for biological and pharmacological applications // Small.-2007.-v. 3.-p. 944-955.

292. Sun B., Ranganathan B., Feng S.S. Multifunctional poly(D,L-lactide-co-glycolide)/montmorillonite (PLGA/MMT) nanoparticles decorated by Trastuzumab for targeted chemotherapy of breast cancer // Biomaterials.- 2008.- v. 29 — p. 475-486.

293. Supsakulchai A., Ma G.H., Nagai M., Omi S. Uniform titanium dioxide (TiO 2) microcapsules prepared by glass membrane emulsification with subsequent solvent evaporation // J. Microencapsul - 2002 - v. 19 - p. 425.

294. Tatard V.M., Venier-JuHenne M.C., Saulnier P., Prechter E., Benoit J.P., Menei P., Montero-Menei C.N. Pharmacologically active microcarriers: a tool for cell therapy // Biomaterials.-2005.- v. 26.- p. 3727-3737.

295. Taylor M.S., Daniels A.U., Andriano K.P., Heller J. Six bioabsorbable polymers: in vitro acute toxicity of accumulated degradation products // J. Appl. Biomater- 1994.- v. 5 - p. 151-157.

296. Tewes F., Munnier E., Antoon B., Ngaboni Okassa L., Cohen-Jonathan S., Marchais H., Douziech-Eyrolles L., Souce M., Dubois P., Chourpa I. Comparative study of doxorubicin-loaded poly(lactide-co-glycolide) nanoparticles prepared by single and double emulsion methods // Eur. J. Pharm. Biopharm..- 2007.- v. 66.- p. 488-492.

297. Thomson R.C., Wake M.C., Yaszemski M.J., Mikos A.G. Biopolymer II / Peppas N.A., Langer R.S., Ed..-Adv. Polym. Sci..-v. 122.-Berlin: Springer.- 1995.-p. 245-274.

298. Thote A.J., Gupta R.B. Formation of nanoparticles of a hydrophilic drug using supercritical carbon dioxide and microencapsulation for sustained release // Nanomedicine.- 2005 - v. 1 — p. 85-90.

299. Tomoda K., Kojima S., Kajimoto M., Watanabe D., Nakajima T., Makino K.. Effects of pulmonary surfactant system on rifampicin release from rifampicin-loaded PLGA microspheres // Colloids Surf. B. Biointerfaces - 2005 - v. 45.-p. 1-6.

300. Tong H.W., Wang M. Electrospinning of aligned biodegradable polymer fibers and composite fibers for tissue engineering applications // J. Nanosci Nanotechnol..- 2007.- v. 7.- p. 38343840.

301. Toorisaka E., Ono H., Arimori K., Kamiya N., Goto M. Hypoglycemic effect of surfactant-coated insulin solubilized in a novel solid-in-oil-in-water (S/O/W) emulsion // Int. J. Pharm - 2003.- v. 252.-p. 271.

302. Townsend K.J., Busse K., Kressler J., Scholz C. Contact angle, WAXS and SAXS analysis of poly(b-hydroxybutyrate) and poly (ethylene glycol) block copolymers obtained via Azotobacter vinelandii UWD // Biotechnol. Prog.- 2005.- v. 21.- p. 959-964.

303. Tsai M., Lu Z., Wang J., Yeh T.K., Wientjes M.G., Au J.L.S. Effects of carrier on disposition and antitumor activity of intraperitoneal paclitaxel // Pharm. Res - 2007- v. 24- n. 9 - p. 1691— 1701.

304. Tsuge T., Fukui T., Matsusaki H., Taguchi S., Kobayashi G., Ishizaki A., Doi Y. Molecular cloning of two (R)-specific enoyl-CoA hydratase genes from Pseudomonas aeruginosa and their use for polyhydroxyalkanoate synthesis // FEMS Microbiol. Lett..- 2000 - v. 184,- p. 193-198.

305. Tsung M.J., Burgess D.J. Preparation and Characterization of Gelatin Surface Modified PLGA Microspheres // AAPS Pharm. Sci. Tech.- 2001.- v. 3.- p. 1-11.

306. Uchida M., Natsume H., Kobayashi D., Sugibayashi K., Moijmoto Y.. Effects of Particle Size, Helium Gas Pressure and Microparticle Dose on the Plasma Concentration of Indomethacin after

Bombardment of Indomethacin-Eoaded Poly-L-Lactic Acid Micro spheres Using a Helios™ Gun System // Biol. Pharm. Bull..- 2002,- v. 25.- p. 690-693.

307. Uchino K., Saito T., Gebauer B., Jendrossek D. Isolated Poly(3-Hydroxybutyrate) (PHB) Granules Are Complex Bacterial Organelles Catalyzing Formation of PHB from Acetyl Coenzyme A (CoA) and Degradation of PHB to Acetyl-CoA// J. Bacteriol..- 2007 - v. 189 - p. 8250-8256.

308. Ulery B.D., Nair L.S., Laurencin C.T. Biomedical applications of biodegradable polymers // J. Polym. Sci. B —2011- v. 49.-n. 12.-p. 832-864.

309. Urquhart J. Controlled drug delivery: therapeutic and pharmacological aspects // J. Internal Med.-2000.-v. 248.-n. 5.-p. 357-376.

310. Valencia P.M., Basto P.A., Zhang L. Single-step assembly of homogenous lipid-polymeric and lipid-quantum dot nanoparticles enabled by microfluidic rapid mixing // ACS Nano- 2010 - v. 4.-n. 3- p. 1671-1679.

311. van Maanen J.M., Retel J., de Vries J., Pinedo H.M. Mechanism of action of antitumor drug etoposide: areview//J. Natl. Cancer. Inst.- 1988.-v. 80.- n. 19.-p. 1526-1533.

312. Verlinden R.A., Hill D.J., Kenward M.A., Williams C.D., Radecka I. Bacterial synthesis of biodegradable polyhydroxyalkanoates// J. Appl. Microbiol..-2007.-v. 102.-p. 1437-1449.

313. Verma R.K., Arora S., Garg S. Osmotic pumps in drug delivery // Crit. Rev. Therapeut. Drug Carrier Syst.- 2004- v. 21.- n. 6.- p. 477-520.

314. Vladisavljevic G.T., Brosel S., Schubert H. Preparation of water-in-oil emulsions using microporous polyproplyene hollow fibers: influence of some operating parameters on droplet size distribution // Chem. Eng. Process - 2002 - v. 41.- p. 231.

315. Vladisavljevic G.T., Williams R.A. Recent developments in manufacturing emulsions and particulate products using membranes // Adv. Colloid. Interface Sci - 2005 — v. 113.- n. 1.- p. 120.

316. Wada R., Hyon S.H., Ikada Y. Kinetics of diffusion-mediated drug release enhanced by matrix degradation// J. Control. Release.- 1995.-v. 37-p. 151-160.

317. Walbert T., Gilbert M.R., Groves M.D. Combination of 6-thioguanine, capecitabine, and celecoxib with temozolomide or lomustine for recurrent high-grade glioma // J. Neuro-Oncol — 2011-v. 102.- n. 2.-p. 273-280.

318. Wang F.J., Wang C.H. Sustained release of etanidazole from spray dried microspheres prepared by non-halogenated solvents // J. Control. Release.- 2002 - v. 81- p. 263-280.

319. Wang Y., Minko T. A novel cancer therapy: combined liposomal hypoxia inducible factor 1 alpha antisense oligonucleotides and an anticancer drug // Biochem. Pharmacol - 2004 - v. 68.-p. 2031-2042.

320. Wang Y.W., Wu Q., Chen G.Q. Attachment, proliferation and differentiation of osteoblasts on random biopolyester poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) scaffolds // Biomaterials.-2004.-v. 25.-p. 669-675.

321. Wang Y.W., Yang F., Wu Q., Cheng Y.C., Yu P.H.F., Chen J., Chen G.Q. Effect of composition of poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) on growth of fibroblast and osteoblast // Biomaterials.-2005-v. 26-p. 755-761.

322. Wieber A., Selzer T., Kreuter J. Characterisation and stability studies of a hydrophilic decapeptide in different adjuvant drug delivery systems: a comparative study of PLGA nanoparticles versus chitosan-dextran sulphate microparticles versus DOTAP-liposomes // Int. J. Pharm.-2011.-v. 421.-n. l.-p. 151-159.

323. Williams R.A., Peng S.J., Wheeler D.A., Morley N.C., Taylor D., Whalley M., Houldsworth D.W. Controlled production of emulsions using a crossflow membrane part II: Industrial scale manufacture // Chem. Eng. R.- 1998,- v. 76.- n. 8A.- p. 902-910

324. Winzenburg G., Schmidt C., Fuchs S., Kissel T. Biodegradable polymers and their potential use in parenteral veterinary drug delivery systems // Adv. Drug Deliv. Rev - 2004 - v. 56 - n. 10 — p. 1453-1466.

325. Wollenweber M., Domaschke H., Hanke T., Boxberger S., Schmack G., Gliesche K., Scharnweber D., Worch H. Mimicked bioartificial matrix containing chondroitin sulphate on a textile scaffold of poly(3-hydroxybutyrate) alters the differentiation of adult human mesenchymal stem cells// Tissue Eng..- 2006.- v. 12.- p. 345-359.

326. Xiao R.Z., Zeng Z.W., Zhou G.L., Wang J.J., Li F.Z., Wang A.M. Recent advances in PEG-PLA block copolymer nanoparticles // Int. J. Nanomedicine.- 2010.- v. 26 — n. 5.- p. 1057-1065.

327. Xie J., Marijnissen J.C.M., Wang C.H. Microparticles developed by electrohydrodynamic atomization for the local delivery of anticancer drug to treat C6 glioma in vitro // Biomaterials.-2006.-v. 27.-n. 17,-p. 3321-3332.

328. Xie J., Ruo S.T., Wang C.H. Biodegradable microparticles and fiber fabrics for sustained delivery of cisplatin to treat C6 glioma in vitro // J. Biomed. Mat. Res. A - 2008 - v. 85 - n. 4 - p. 897908.

329. Xu Q., Hashimoto M., Dang T.T. Preparation of monodisperse biodegradable polymer microparticles using a microfluidic flow-focusing device for controlled drug delivery // Small.-2009.-v. 5.-n. 13.-p. 1575-1581.

330. Xu X., Lee P.I. Programmable drug delivery from an erodible assocation polymer system // Pharmaceut. Res.- 1993.- v.10.- n. 8.- p. 1144-1152.

331. Yadav A.K., Mishra P., Mishra A.K., Mishra P., Jain S., Agrawal G.P. Development and characterization of hyaluronic acid-anchored PLGA nanoparticulate carriers of doxorubicin // Nanomedicine- 2007 - v. 3- p. 246-257.

332. Yamazaki M., Ito T. Deformation and instability in membrane structure of phospholipid vesicles caused by osmophobic association: mechanical stress model for the mechanism of poly(ethylene glycol) induced membrane // Biochem - 1990 - v. 29 - p. 1309-1314.

333. Yang C., Plackett D., Needham D., Burt H.M. PLGA and PHBV microsphere formulations and solid-state characterization: possible implications for local delivery of fusidic acid for the treatment and prevention of orthopaedic infections // Pharm. Res - 2009 - v. 26 - n. 7 - p. 16441656.

334. Yang X., Zhao K., Chen G.Q. Effect of surface treatment on the biocompatibility of microbial polyhydroxyalkanoates // Biomaterials- 2002.- v. 23-p. 1391-1397.

335. Yao B., Ni C., Xiong C., Zhu C., Huang B. Hydrophobic modification of sodium alginate and its application in drug controlled release // Bioprocess. Biosyst. Eng.- 2010.- v. 33.- n. 4.- p. 457— 63.

336. Yi G.R., Thorsen T., Manoharan V.N., Hwang M.J., Jeon S.J., Pine D.J. Generation of Uniform Colloidal Assemblies in Soft Microfluidic Devices // Adv. Mater - 2003 - v. 15 - p. 1300.

337. Yip E.Y., Wang J., Wang C.H. Sustained release system for highly water-soluble radiosensitizer drug etanidazole: irradiation and degradation studies // Biomaterials - 2003- v. 24 - p. 19771987.

338. Yoo H.S., Park T.G. Folate receptor targeted biodegradable polymeric doxorubicin micelles // J. Control. Release.-2004.-v. 96.-p. 273-283.

339. Zanzig J., Marimuthu B., Werka J., Scholz C. Investigation of the Impact of Poly (Ethylene Glycol)-Modulation of Poly (B-Hydroxybutyrate) Syntheses on Cell Interactions of the Resulting Polymers // J. Bioact. Compat. Pol.- 2003.- v. 18.- p. 339-354.

340. Zeimet A.G., Reimer D., Radl A.C. Pros and cons of intraperitoneal chemotherapy in the treatment of epithelial ovarian cancer // Anticancer Res - 2009 - v. 29 - n. 7 - p. 2803-2808.

341. Zhang H., Gao S. Temozolomide/PLGA microparticles and antitumor activity against glioma C6 cancer cells in vitro // Int. J. Pharm.- 2007.- v. 329.- p. 122-128.

342. Zhang Z., Lee S.H., Feng S.S. Folate-decorated poly(lactide-co-glycolide)-vitamin E TPGS nanoparticles for targeted drug delivery // Biomaterials - 2007 - v. 28 - p. 1889-1899.

343. Zhao H., Gagnon J., Hafeli U.O. Process and formulation variables in the preparation of injectable and biodegradable magnetic microspheres // BioMagnetic Res. Tech.- 2007.- v. 5.- p. 2.

344. Zhao K., Deng Y., Chen G.Q. Effects of surface morphology on the biocompatibility of polyhydroxyalkanoates//Biochem. Eng. J -2003- v. 16-p. 115-123.

345. Zhao K., Yang X.S., Chen J.C., Chen G.Q. Effect of Lipaase Treatment on the Biocompatibility of Microbial Polyhydroxyalkanoates // J. Mater. Sci. Mater. Med.- 2002 - v. 13 - p. 849-854.

346. Zheng Z., Bei F.F., Tian H.L., Chen G.Q. Effects of crystallization of polyhydroxyalkanoate blend on surface physicochemical properties and interactions with rabbit articular cartilage chondrocytes // Biomaterials - 2005 - v. 26 - n. 17 - p. 3537-3548.

347. Zidan A.S., Sammour O.A., Hammad M.A., Megrab N.A., Hussain M.D., Khan M.A., Habib M.J. Formulation of Anastrozole Microparticles as Biodegradable Anticancer Drug Carriers // AAPS Pharm. Sci. Tech..-2006,-v. 7.-p. 1-9.

348. Zinn M., Witholt B., Egli T. Occurrence, synthesis and medical application of bacterial polyhydroxyalkanoate // Adv. Drug Deliv. Rev..- 2001 - v. 53 - p. 5-21.

349. Zolnik B.S., Burgess D.J. Effect of acidic pH on PLGA microsphere degradation and release // J. Control. Release.-2007.-v. 122,-p. 338-344.

350. Zweers M.L., Engbers G.H., Grijpma D.W., Feijen J. Release of anti-restenosis drugs from poly(ethylene oxide)-poly(DL-lactic-co-glycolic acid) nanoparticles // J. Control. Release-2006.-v. 114.-p. 317-324.