"Разработка методик анализа триметазидина дигидрохлорида в лекарственных преператах и биологических жидкостях" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Мартиросова, Гаяне Александровна

• Мартиросова, Гаяне Александровна
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Мартиросова, Гаяне Александровна

Введение

I Обзор литературы

Глава 1 Триметазидина дигидрохлорид. Фармакологическая активность. Способы получения и анализа

1.1 Современные лекарственные препараты для профилактики и лечения заболеваний сердечнососудистой системы

1.2 Структура, источники получения, свойства триметазидина дигидрохлорида

1.3" Методы анализа триметазидина дигидрохлорида

Выводы по обзору литературы

II Экспериментальная часть Список сокращений Объекты и методы исследования

Глава 2 Использование метода УФ-спектрофотометрии для стандартизации триметазидина дигидрохлорида в лекарственных препаратах

2.1 Разработка оптимальных условий анализа триметазидина дигидрохлорида методом УФ-спектрофотометрии

2.1.1 Потенциометрическое определение константы ионизации триметазидина дигидрохлорида

2.1.2 Изучение спектральных характеристик триметазидина дигидрохлорида

2.1.3 Изучение влияния вспомогательных веществ на спектр поглощения триметазидина дигидрохлорида в таблетках

2.1.4 Использование УФ - спектрофотометрии для идентификации и количественного определения триметазидинадигидрохлорида в таблетках, покрытых 36 оболочкой

2.1.5 Валидация методики количественного определения

УФ - спектрофотометрическим методом триметазидина дигидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой

2.2 Использование УФ - спектрофотометрии для 43 определения однородности дозирования триметазидина дигидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой

2.3 Использование УФ - спектрофотометрии для 44 проведения испытания «Растворение» триметазидина дигидрохлорида таблеток, покрытых оболочкой

Выводы по главе

Глава 3 Разработка методик стандартизации триметазидина дигидрохлорида в таблетках хроматографическими методами

3.1 Совершенствование методики идентификации 48 триметазидина дигидрохлорида в таблетках с помощью метода тонкослойной хроматографии

3.2 Выбор условий ВЭЖХ для качественного и 51 количественного анализа триметазидина в лекарственных препаратах

3.3 Разработка методики определения посторонних 61 примесей методом ВЭЖХ

3.4 Валидационная оценка методик определения 70 количественного содержания и постороних примесей триметазидина дигидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой, методом ВЭЖХ

3.5 Разработка методики определения однородности 85 дозирования триметазидина дигидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой

3.6 Разработка методик стандартизации триметазидина в шипучих таблетках методом ВЭЖХ

3.6.1 Определение распадаемости и рН раствора шипучих 87 таблеток. Разработка методики подлинности и количественного определения триметазидина дигидрохлорида в шипучих таблетках методом ВЭЖХ и ее валидационная оценка

3.6.2 Испытание на однородность дозирования 90 триметазидина дигидрохлорида в шипучих таблетках методом ВЭЖХ

3.6.3 Разработка методики определения посторонних 91 примесей триметазидина дигидрохлорида в шипучих таблетках методом ВЭЖХ и ее валидация

3.7 Изучение стабильности лекарственных препаратов триметазидина дигидрохлорида и установление сроков годности

3.7.1 Изучение стабильности триметазидина 94 дигидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой, и установление сроков годности

3.7.2 Изучение стабильности триметазидина 95 дигидрохлорида в шипучих таблетках, выбор стабилизатора и установление сроков годности

Выводы по главе

Глава 4 Изучение биофармацевтических параметров триметазидина дигидрохлорида в шипучих таблетках и воспроизведенных таблетках

4.1 Использование теста «Растворение» для изучения 103 фармацевтической эквивалентности триметазидина дигидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой

4.2 Изучение условий экстракции триметазидина 108 дигидрохлорида из водных растворов

4.2.1 Расчет основных констант, характеризующих процесс экстрагирования исследуемого вещества

4.2.2 Обоснование выбора массы навески биологического объекта

4.3 Изолирование триметазидина дигидрохлорида из 114 биологических жидкостей

4.3.1 Изолирование и определение триметазидина 115 дигидрохлорида в моче

4.3.2 Изолирование и определение триметазидина 120 дигидрохлорида в плазме крови

4.4 Фармакокинетическое исследование триметазидина 123 дигидрохлорида в таблетках

Выводы по главе

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Разработка методик анализа триметазидина дигидрохлорида в лекарственных преператах и биологических жидкостях"»

Актуальность темы. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) называют эпидемией XX века, которая, к сожалению, продолжается и в XXI веке. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире от сердечнососудистых заболеваний умирает около 12 млн. человек. Социальную значимость проблемы усиливает наблюдающаяся тенденция к возникновению инсультов и инфарктов у лиц молодого возраста.

Как правило, возникновение ССЗ провоцирует увеличение числа факторов, вызывающих образование свободных радикалов: курение, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия, злоупотребление алкоголем, избыточная масса тела, наследственная предрасположенность. Поэтому одним из направлений фармацевтической химии и фармакологии является поиск лекарственных препаратов уменьшающих или устраняющих повреждающее действие свободных радикалов на нейроны и кардиомиоциты.

Одним из лекарственных препаратов этого направления является предуктал (триметазидина дигидрохлорид или 1-[(2,3,4 - триметоксифенил) - метил] -пиперазина дигидрохлорид), созданный в лабораториях фирмы «Сервье» во Франции.

На базе этого лекарственного средства в России налажено производство таблеток триметазидина дигидрохлорида. Однако, выпускаемого количества триметазидина дигидрохлорида явно недостаточно. Для расширения производства лекарственного препарата фирма «Максфарм» приступила к разработке таблеток триметазидина дигидрохлорида, покрытых оболочкой. Кроме того, известны положительные результаты исследований эффективности триметазидина дигидрохлорида при острой ишемии мозга и сердца, свидетельствующие о возможности разработки лекарственного препарата с более высокой биодоступностью, в том числе шипучих таблеток [Смирнов А.В. и соавт.,1998 г; Пархоменко А.Е. и соавт., 1996 г, 2001 г; Реброва Т.Ю. и соавт., 2004 г; Терещенко С.Н. и соавт., 2006 г].

Для внедрения указанных новых технологий необходимо на основе результатов исследований физико-химических свойств основного компонента и вспомогательных веществ обосновать состав лекарственных форм, теоретически и практически подтвердить возможность стандартизировать разработанные лекарственные средства аналитическими методами.

Кроме того, необходимо разработать методики анализа триметазидина дигидрохлорида в биологических жидкостях, которые позволят установить его фармакокинетические характеристики и определить биоэквивалентность новых лекарственных препаратов по отношению к оригинальному зарубежному препарату.

Поэтому разработка методик анализа триметазидина дигидрохлорида для установления норм качества новых лекарственных препаратов и определения его в биологических жидкостях является актуальной задачей фармацевтической науки и практики.

Цель и задачи исследований. Целью настоящей работы является разработка методик анализа новых лекарственных препаратов (генериков) триметазидина дигидрохлорида с целью стандартизации и определения его в биологических жидкостях.

Реализация поставленной цели возможна при решении следующих задач: -усовершенствовать или разработать методики определения подлинности триметазидина дигидрохлорида в предложенных лекарственных препаратах;

-усовершенствовать или разработать новые методики количественного определения триметазидина дигидрохлорида в таблетках, методики определения однородности дозирования в таблетках, покрытых оболочкой, и в шипучих таблетках по 0,02 г и провести их валидацию. Исследовать разработанные лекарственные препараты по тесту «Растворение»;

-разработать методики контроля чистоты и стабильности триметазидина дигидрохлорида в предлагаемых лекарственных препаратах; -установить сроки годности лекарственных препаратов; -разработать методики определения триметазидина дигидрохлорида в биологических жидкостях, провести фармакокинетические исследования созданных лекарственных препаратов;

-подготовить проекты Фармакопейных статей предприятия (ФСП) на предлагаемые лекарственные препараты триметазидина дигидрохлорида.

Научная новизна. На основании изучения химических и физико-химических свойств триметазидина обоснованы оптимальные условия УФ -спектрофотометрического, хроматографического анализа триметазидина дигидрохлорида в разработанных лекарственных препаратах и оптимальные условия изолирования и определения триметазидина дигидрохлорида в биологических жидкостях.

Для идентификации, определения количественного содержания и однородности дозирования триметазидина дигидрохлорида в таблетках найдены оптимальные условия УФ - спектрофотометрического анализа. В соответствии с найденными значениями констант ионизации показано, что оптимальным растворителем является 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной, что позволяет исключить используемый для этой цели в нормативной документации спирт метиловый.

Установлены основные параметры хроматографического поведения: чувствительность, значения Rf, сорбент триметазидина дигидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой, методом тонкослойной хроматографии.

Найдены оптимальные условия идентификации, определения количественного содержания триметазидина дигидрохлорида и его посторонних примесей в таблетках методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). В результате проведенной валидационной оценки методик установлено наличие высокой воспроизводимости, точности, отсутствие систематической ошибки.

С помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии изучена стабильность триметазидина дигидрохлорида в шипучих таблетках. Обоснован новый состав лекарственного препарата - триметазидина дигидрохлорида шипучие таблетки по 0,02 г. Показано, что триметазидина дигидрохлорид стабилен в шипучих таблетках в течение 1,5 лет при использовании в их составе лимонной кислоты и натрия гидрокарбоната в соотношении 1:0,9.

Методом математического планирования эксперимента (латинский квадрат) установлено влияние на процесс изолирования триметазидина дигидрохлорида методом жидкость-жидкостной экстракции из водных растворов значения рН среды и природы органического растворителя. Установлены закономерности экстракции триметазидина дигидрохлорида, позволяющие рассчитать коэффициент распределения, степень экстракции, объем органического растворителя и число экстракций, необходимых для максимального извлечения лекарственного вещества из биологической жидкости.

Разработаны методики определения триметазидина дигидрохлорида в биологических жидкостях (кровь, моча). Для триметазидина дигидрохлорида в таблетках рассчитаны основные фармакокинетические параметры, подтверждено увеличение биодоступности триметазидина дигидрохлорида из шипучих таблеток по сравнению с предукталом на 18,6%.

Установлено методом in vitro и in vivo, что триметазидина дигидрохлорида таблетки, покрытые оболочкой, фармацевтически эквивалентны и биоэквивалентны по отношению к оригинальному лекарственному препарату.

Практическая значимость результатов исследований. В результате исследования разработаны методики идентификации, определения посторонних примесей, однородности дозирования и количественного определения предлагаемых лекарственных препаратов триметазидина дигидрохлорида физико-химическими методами. Методики характеризуются простотой выполнения, экспрессностью, высокой чувствительностью и позволяют достоверно оценивать качество исследуемых лекарственных препаратов.

Методами «ускоренного старения» и хранения в естественных условиях определен срок годности триметазидина дигидрохлорида таблеток, покрытых оболочкой - 3 года.

Результаты экспериментальных исследований использованы в подготовке Фармакопейных статей предприятия на предлагаемые лекарственные препараты.

Внедрение результатов исследования в практику. Работа выполнялась по договору от 01.12.2001 г. с ОАО «Максфарм» г. Рязань. По результатам исследований разработаны проекты фармакопейных статей предприятия и пояснительные записки на шипучие таблетки триметазидина дигидрохлорида и таблетки, покрытые оболочкой.

Проект ФСП на таблетки триметазидина дигидрохлорида 0,02 г, покрытые оболочкой, передан заказчику ОАО «Максфарм» (акт внедрения от 11.01.2007 г.).

Основные положения, выдвигаемые на защиту.

1. Определение константы ионизации позволяет обосновать оптимальный растворитель (0,1 М раствор кислоты хлористоводородной) для спектрофотометрического анализа триметазидина дигидрохлорида.

2. Найденные условия анализа методом ВЭЖХ можно использовать для подтверждения подлинности триметазидина дигидрохлорида в исследуемых лекарственных препаратах, а также при определении его количественного содержания и возможных продуктов деструкции.

3. Оптимальные условия экстракции триметазидина дигидрохлорида из водных растворов, обоснованные методом «латинского квадрата», позволили разработать методики для определения его в крови и моче.

4. Триметазидина дигидрохлорида таблетки, покрытые оболочкой, фармацевтически эквивалентны и биоэквивалентны по отношению к оригинальному лекарственному препарату. Биодоступность таблеток шипучих превышает биодоступность предуктала на 18,6%.

Апробация и публикация результатов исследования. Основные положения диссертационной работы доложены на 58-62 региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» (г. Пятигорск 2003-2007 гг.).

По материалам диссертации опубликовано 11 работ. Из них одна работа в журнале, рекомендованном ВАК России.

Связь задач исследований с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава», номер государственной регистрации 01.200101060.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 169 страницах машинописного текста, содержит 42 таблицы, 34 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 116 источников, в том числе 19 иностранных, и приложений.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Мартиросова, Гаяне Александровна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании изучения констант ионизации триметазидина дигидрохлорида (pKaj = 4,41 ± 0,21; рКа2 = 9,43 ± 0,07) показано, что оптимальным значением рН спектрофотометрического определения триметазидина дигидрохлорида является область рН 1—1,3.

2. Показано, что УФ-спектрофотометрический метод может быть применен для идентификации, определения количественного содержания, однородности дозирования и растворения триметазидина дигидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой, при этом в качестве растворителя может быть использован 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной вместо спирта метилового.

3. В качестве альтернативного метода для идентификации триметазидина дигидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой, предложен метод ТСХ. Установлены основные параметры хроматографического определения (чувствительность, значения Rf, сорбент).

4. Установлено, что для анализа триметазидина дигидрохлорида в шипучих таблетках неприемлем метод прямой УФ-спектрофотометрии. Разработаны условия идентификации определения количественного содержания и однородности дозирования триметазидина дигидрохлорида в указанных таблетках методом ВЭЖХ.

5. На основании разработанных условий анализа методом ВЭЖХ предложены методики определения посторонних примесей в таблетках триметазидина дигидрохлорида, покрытых оболочкой, и шипучих таблетках. С помощью метода добавок подтверждена возможность определения посторонних примесей в количестве, регламентируемом их содержание по действующей нормативной документации.

6. Разработана методика получения продуктов разложения триметазидина дигидрохлорида, которая позволила сократить время пробоподготовки проверки хроматографической системы (анализ ВЭЖХ) в 6 раз.

7. Методами «ускоренного старения» и хранения в естественных условиях установлено, что срок годности триметазидина дигидрохлорида в таблетках, покрытых оболочкой, составляет 3 года. Показано, что наибольшую стабильность триметазидина дигидрохлорид в шипучих таблетках имеет при использовании в составе газообразующей смеси соотношение кислоты лимонной - натрия гидрокарбоната 1:0,9, при этом срок годности триметазидина дигидрохлорида шипучих таблеток - 1,5 года.

8. С помощью математического метода планирования эксперимента (латинский квадрат) показано, что на процесс извлечения триметазидина дигидрохлорида методом жидкость-жидкостной экстракции влияет значение рН среды и природа органического растворителя. Установлены закономерности экстракции триметазидина дигидрохлорида, позволяющие рассчитать коэффициент распределения, степень экстракции, объем органического растворителя и число экстракций, необходимых для максимального извлечения лекарственного вещества из биологической жидкости.

9. Для изучения основных фармакокинетических показателей разработаны методики извлечения и определения триметазидина дигидрохлорида в моче и крови. Установлено, что триметазидина дигидрохлорид таблетки, покрытые оболочкой, биоэквивалентны оригинальному препарату предуктал, а биодоступность триметазидина дигидрохлорида в шипучих таблетках на 18,6% выше по сравнению с оригиналом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Мартиросова, Гаяне Александровна, 2009 год

1. Гуревич, М.В. Применение метаболических препаратов триметазидина и милдроната при ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности и их сочетании / М.В. Гуревич // Фарматека. - 2002. - №4. С.44-47.

2. Сердечно-сосудистые заболевания: общие сведения Электронный ресурс. М.: Триада-Х, 2000-2003. - 1с. - Режим доступа: www.humbio. ги/ humbio/car - Загл. с экрана.

3. Сердечно-сосудистые заболевания // Информационный бюллетень ВОЗ Электронный ресурс.- М.: Центр СМИ, 2007. №317. -2с. - Режим доступа: www.who.int/mediacentre/fact sheets/fs317. - Загл. с экрана.

4. Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, факторы риска, эффективность многофакторной профилактики / М.С. Тоджиев и др. // Здравоохранение Рос. Федерации. 2000. — № 3. - С.6-9.

5. Динамика распространенности основных факторов риска сердечнососудистых заболеваний и их профилактика / М.С. Тоджиев и др. // Здравоохранение Рос. Федерации. 2000. — № 1— С. 13-17.

6. Шевченко, Ю.Л. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2001 году / Ю.Л. Шевченко, В.И. Покровский // Здравоохранение Рос. Федерации. 2003. - № 1.-С.З-11, 42-50.

7. Беленков, Ю.Н. Эпидемиология и прогноз хронической сердечной недостаточности / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев // Рус. мед. журн. 1999. -№2. — С.51-55.

8. Елисеев, Щ.М. Триметазидин (Предуктал). Новый подход в борьбе с ишемией миокарда / Щ.М. Елисеев // Терапевт, арх. 1996. - №8. - С.57-63.

9. Машковский, М. Д. Лекарственные препараты: в 2 т. / М. Д. Машковский.-15-е изд. перераб. и доп. М.: Новая волна, 2001. - Т. 1. - 386 с.

10. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств / под ред. Г.Л. Вышковского. -М.: РЛС-2005, 2005. С. 882.

11. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств / под ред. Г.Л. Вышковского.-М.: РЛС-2004, 2004. 1503 с.

12. Карпов, Ю.А. Лечение стабильной стенокардии: учет метаболическихнарушений / Ю.А. Карпов // Рус. мед. журн. 2001. - Т. 9, №2. - С. 62-67.

13. Защита миокарда триметазидином от реперфузионных повреждений при тромболитической терапии острого инфаркта / Т.Ю. Реброва и др. // Эксперим. мед. и клинич. фармакология. 2004. - Т. 67, №2. - С.27-30.

14. Шахнович, P.M. Оптимизация энергетического метаболизма у больных ишемической болезнью сердца / P.M. Шахнович // Рус. мед. журн. 2001. — Т. 9, №. 15. -С. 622-628.

15. Смирнов, А.В. Влияние амтимизола и триметазидина на процессы перекисного окисления липидов в реперфузионном периоде ишемии мозга / А.В. Смирнов, О.П. Миронова, И.В. Зарубина //.Вопр. биол., мед. и фармац. химии.- 1999-№2 — С.30-33.

16. Возможности цитопротекции в лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / Т.А. Федорова и др. // Клинич. медицина. 2004.- Т. 82, № 11. - С. 15-20.

17. Сыркин, A.JI. Триметазидин в лечении ИБС /A.J1. Сыркин, А.А. Долецкий // Клинич. фармакология и терапия. 2001- Т. 1, №1— С.25-29.

18. Горбаченков, А.А. Благоприятный эффект триметазидина в постинфарктном периоде (клиническое состояние, функция левого желудочка) / А.А. Горбаченков, В.В. Хобот // Кардиология.- 2004.- Т.44, № 11. С.28-33.

19. Бойцов, С.А. Цитопротективная терапия при воспалительных заболеваниях миокарда / С.А. Бойцов // ФАРМиндекс-Практик. 2003. - № 5. - С.5-21.

20. Плазменное звено гемостаза и некоторые биохимические показатели на фоне лечения триметазидином у больных с хронической сердечной недостаточностью / С.Н. Терещенко и др. // Терапевт, арх. 1998. - №6. — С.41-44.

21. Возможности цитопротектора триметазидина в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности / А.И. Мартынов и др. // Клинич. фармакология и терапия. 2001. - Т. 10, №4. - С.37-39.

22. Лекарственные препараты в России. Справочник Видаля- М.: ЗАО АстраФармСервис, 2008. С. 789. 826.

23. Диагностические аспекты использования триметазидина для выявления жизнеспособного миокарда у больных с постинфарктным кардиосклерозом

24. А.С. Бушмелев и др. // Клинич. фармакология и терапия. 2003. -Т. 12, № 3. - С.56-59.

25. Клинико-гемодинамическая эффективность триметазидина (предуктала) в комплексной терапии ранней постинфарктной стенокардии / С.Н. Терещенко и др. // Клинич. фармакология и терапия. 1996. - Т.5, №2 — С.17-19.

26. Манчанда, С. Комбинированное лечение стабильной стенокардии триметазидином и дилтиаземом / С. Манчанда, С. Кришинавами // Междунар. мед. журн-1998.-№5 С.415-422.

27. Лебедева, Е. Л. Применение триметазидина в комплексной терапии больных ИБС с нарушениями ритма / Е.Л. Лебедева // Клинич. фармакология и терапия. -2003. Т. 12, №1. - С.44-47.

28. Терещенко, С.Н. Применение триметазидина в комплексной терапии постинфарктной стенокардии / С.Н. Терещенко, О.С. Акимова, Г.Ф. Тертычная // Терапевт, арх. 1997. -№1. - С.68-69.

29. Эффективность совместного применения триметазидина и бета-адреноблокатора для лечения стабильной стенокардии / М. А. Шаленкова и др. // Клинич. фармакология и терапия. 2005. - Т. 14, № 3. - С.38-40.

30. Пат. 2195179 Российская Федерация МПК А61В8/02. Способ диагностики жизнеспособного миокарда / Бушмелев А.С., Буторина Е.Н., Тарловская Е.И. (РФ).- № 2000118486/14; заявлено 11.07.2000; опубл. 27.12.2002. 8с.

31. Пат. 2146933 % Российская Федерация МПК А61 К35/30. Способ профилактики и лечения ишемии миокарда при коронароинвазивных вмешательствах / Козлов К.Л., Семиголовский Н.Ю., Гранов A.M. (РФ).-№ 99113384/14; заявлено 01.07.1999; опубл.27. 03. 2000.- Юс.

32. Кремнева, А.В. Триметазидин: механизм действия и результаты контролируемых исследований у больных ишемической болезнью сердца / А.В. Кремнева, О.В. Абатурова, С.В. Шалаев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. - Т. 4, № 2 . - С.99-107.

33. Противоишемическая эффективность триметазидина и его влияние на углеводный обмен у больных, перенесших инфаркт миокарда / И.Л. Телкова и др. // Клинич. фармакология и терапия. 1999. - Т. 8, № 4. - С.35-37.

34. Пархоменко, А.Н. Предуктал: новый перспективный подход в терапии ишемической болезни сердца / А.Н. Пархоменко // Укр. мед. часопис. 2001. - Т.23, № 3. - С.20-23.

35. Гуревич, К.Г. Применение триметазидина в современной клинической практике / К.Г. Гуревич // Фарматека. 2006. - №5. — С.62-65.

36. Влияние триметазидина (предуктала) на коронарный резерв, сократительную функцию миокарда и качество жизни у больных с кардиологическим синдромом X / В.И. Костин и др. // Клинич. фармакология и терапия. 2001. - Т. 10, №4. - С.78-80.

37. Применение триметазидина в комплексной терапии сердечной недостаточности / Н.Р. Палеев и др. // Рос. кардиол. журн 2001. - Т. 28, №2. - С.29-31.

38. Микроциркуляция и клинико-функциональный статус у больных с хронической сердечной недостаточностью при лечении триметазидином / B.C. Задиониченко и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2004. Т. 3, № 5. - С.74-80.

39. Кардиопротективное влияние введения триметазидина у больных после хирургической реваскуляризации сердца / М. Банах и др. // Рус. мед. журн. 2005. - Т. 13, № 19. - С.1269-1271.

40. Маколкин, В.И. Клиническое значение триметазидина в кардиологической практике / В.И. Маколкин // Фарматека. 2006. - N 8. - С.35-39.

41. Кечнер, М.И. Антиаритмический эффект триметазидина у больных ишемической болезнью сердца с экстрасистолией и парасистолией / М.И. Кечнер, E.JI. Лебедева // Вестн. аритмологии. 2003. - №31. - С.26-30.

42. Применение препарата триметазидина у пациентов старше 75-и лет с хронической сердечной недостаточностью / И.В. Игнатенко и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006 - №8 - С. 1-9.

43. Защитные эффекты триметазидина при острой гипоксии / А.В. Смирнов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - Т. 125, №4. - С. 410412.

44. Применение антиоксиданта триметазидина (предуктала) в комплексной терапии острого инфаркта миокарда / А.Е. Пархоменко и др. // Терапевт, арх. 1996. - №9. - С.45-52.

45. Триметазидин MB в комплексной терапии острого инфаркта миокарда на фоне сахарного диабета 2-типа / С.Н. Терещенко и др. // Кардиология. -2006. Т. 46, № 2. - С.31-34.

46. Пархоменко, А.Н. Жизнеспособный миокард и кардиоцитопротекция: возможности метаболической терапии при острой и хронической формах ишемической болезни сердца / А.Н. Пархоменко // Укр. мед. часопис. — 2001. -Т.23, № 3. С. 5-11.

47. Шевченко, A.M. Методологические аспекты разработки технологии твердых быстрорастворимых лекарственных форм: автореф. дис. . д-ра фармац. наук: 15.00.01 / А. М. Шевченко. Пятигорск, 2007. - 47 с.

48. Разработка и исследование шипучих таблеток "Аскофен" и "Пенталгин" спропифеназоном / A.M. Шевченко и др. // Межрегион, конф. по фармации и фармакологии (58;2003; Пятигорск): материалы. Пятигорск: ГОУ ВПО Пятигорск. ГФА Росздрава, 2003. - С. 176 - 177.

49. Кузнецов, А.В. Экспериментально теоретическое обоснование выбора способа прессования и вспомогательных веществ: автореф. дис. . канд. фармац. наук: 15.00.01 / А. В. Кузнецов. Пятигорск, 2002.-47 с.

50. Биофармация и эффективность лекарств / И.М. Перцев и др. // Провизор. — 2001. №2. - С.30-33.

51. Белоусов, Ю. И. Дженерики мифы и реалии / Ю.И. Белоусов // Ремедиум. - 2003. - №7-№8. — С. 4-9.

52. Дженерики: требования, регистрация, использование / Г.А. Сбоев и др. // Ремедиум. 2004. - №3. - С.34-41.

53. Актуальные вопросы экспертизы и стандартизации лекарственных средств /

54. B.JI. Багирова и др. // Хим.-фармац. журн. 2005. - Т.39, №6. - С.48-51.

55. Требования к проведению клинических испытаний биоэквивалентности генерических препаратов / Л.И. Ковтун и др. // Провизор. — 2002. №3. —1. C. 19-21.

56. Разработка и регистрация препаратов дженериков в Европейском союзе и государствах СНГ / Н.А. Ляпунов и др. // Ремедиум - 2004.- №7-№8. - С. 42-48.

57. Гармонизация проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов: вопросы и их возможное решение / В.П. Жердев и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2003. Т. 66, №2. — С. 60-64.

58. Перова, Ю.М. Сравнительный анализ требований теста «Растворение» дженериков триметазидина / Ю.М. Петрова, И.Е. Смехова // Фармация из века в век. Фармацевтические технологии: сб. науч. тр. СПб, 2008. - Ч. 2.-С.103-107.

59. Государственная фармакопея СССР: в 2 т.-11-е изд.- М.: Медицина, 1987.-Т.1.-336с.

60. Юинг, Г. Инструментальные методы химического анализа: справочник; пер. с англ. / Г. Юинг. М.: Мир, 1989. -608 с.

61. Смит, А. Прикладная ИК-спектроскопия /А. Смит; пер. с англ. Б.Н. Тарасевича; под ред. А.А. Мальцева. -М.: Мир, 1982. С. 185-192.

62. Государственная фармакопея СССР: в 2 т.-11-е изд.- М.: Медицина, 1990.-Т.2.-С. 154-161.t

63. Коренман, И.М. Фотометрический анализ. Методы определения органических веществ / И.М. Коренман. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Химия, 1975.-359 с.

64. Новые физические и физико-химические методы исследования органических соединений / Б.В. Иоффе и др. JL: Изд-во Ленинград, унта, 1984. — С.203-231.

65. Альберт, А. Константы ионизации кислот и оснований: пер. с англ. / А. Альберт, Е. Сержент. М: Химия; 1964. - 180 с.

66. Эпштейн, Н.А. Оценка пригодности (валидация) ВЭЖХ методик в фармацевтическом анализе (обзор) / Н.А. Эпштейн // Хим.-фармац. журн. -2004. Т. 38, №4. - С.40-56.

67. Валидация фармакопейных методов /А.П. Арзамасцев и др. // Ведомости науч. центра экспертизы и гос. контроля лек. средств. -1993. №3. -С.28-31.

68. Валидация методики определения димексида в мази ибупрофена /М.В Гаврилин и др. // Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров (57; 2002; Пятигорск): материалы.- Пятигорск, 2002. С.83 - 85.

69. Практические аспекты работ по валидации аналитических методик / Ж.И. Аладышева и др. // Фармация. 2008. - №7. - С.9-14.

70. Дерффель, К. Статистика в аналитической химии / К. Дерффель. М.: Мир, 1994. - С.173-175.

71. Аладышева, Ж.И. Руководство ICH « Валидация аналитических методик. Содержание и методология» Q2 (R1): пер. с англ. / под ред. Ж.И. Аладышева, В.В. Береговых, А.П. Мешковский // Фармация. 2008. - №4. -С. 3-10.

72. Использование теста «Растворение» для изучения воспроизведенных лекарственных средств на примере препаратов офлоксацина/В.Л. Дорофеев и др. // Хим. фармац. журн. 2004. - Т. 38, №5. - С.35-37.

73. Садек, П. Растворители для ВЭЖХ / П. Садек; пер. с англ. А.А. Горбатенко, Е.И. Ревиной.- М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. 705 с.

74. Золотов, Ю.А. Основы аналитической химии. Методы химического анализа: в 2 т. / под ред. Ю.А. Золотова. 2-е изд. перераб. и доп. - М.: Высш. шк., 2000.-Т.1.-351с.

75. Хроматография: практическое приложение метода: в 2 ч.; пер. с англ. / под ред. Э. Хефтмана. -М.: Мир, 1986. -Ч. 2. С. 11-56.

76. Крамаренко, В. Ф. Химико-токсикологический анализ / В. Ф. Крамаренко. -Киев: Высш. шк., 1982. — 272 с.

77. Шатц, В.Д. Высокоэффективная жидкостная хроматография / В.Д. Шатц, О.В. Сахартова. Рига: Зинатне, 1988. - 391 с.

78. Кирхнер, Ю. Тонкослойная хроматография: в 2 т. / Ю. Кирхнер; пер. с англ. Д.Н. Соколова, М.И. Яновского; под ред. В.Г. Березкина. М.: Мир, 1981. -Т. 2 -527 с.

79. Мешковский, А.П. Испытание стабильности и установление сроков годности лекарственных препаратов/ А.П. Мешковский // Фарматека. 2000. - N 2. - С. 25-35.

80. Использование теста «Растворение» для оценки фармацевтической эквивалентности таблетированных лекарственных форм феназепама / С.В. Емшанова и др. // Хим. фармац. журн. 2008. - Т. 42, № 1. - С.50-52.

81. Фиалков, Я.А. Методы исследования лекарственных веществ / Я.А. Фиалков. М.: Мед. изд., 1946. - С.144.

82. Пономарев, В.Д. Математические методы в фармации / В.Д. Пономарев, В.Г. Беликов, Н.И. Коковкин-Щербак.- М.: Медицина, 1983. -229 с.

83. Ахназарова, С.Л. Оптимизация эксперимента в химии и химической технологии / С.Л. Ахназарова, В.В. Кафаров. М.: Высш. шк., 1978. - С. 99114.

84. Соловьев, В.Н. Фармакокинетика / В.Н. Соловьев, А.А. Фирсов, В. А. Филов. М.: Медицина, 1980 - 494 с.

85. Пиотровский, В.К. Модельные и модельно-независимые методы описания фармакокинетики: преимущества, недостатки, взаимосвязь / В.К. Пиотровский // Антибиотики и мед. биотехнология. 1987. - Т. 21, № 7. -С.492-497.

86. Пиотровский, В.К. Определение начального объёма распределения лекарственных веществ / В.К. Пиотровский // Хим.-фармац. журн. 1984. -Т. 18, №7.-С. 845-850.

87. Мирошниченко, И.И. Основы фармакокинетики /И.И. Мирошниченко. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 185с.

88. The epidemiology of heart failure: Framingham Study / K.K Ho et al. // J. Am Coll Card. 1993. - Suppl. 22. -P.6-13.

89. On behalf of the Trimetazidine European Multicenter Study group (TEMS) / P. Sellier et al. // Brit. J. Clin. Pharmacology. 1994. - Vol. 37. - P.279-288.

90. Lu, C. Effects of trimetazidine on ishemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease / C. Lu, P. Dabrowski, G. Fragasko // Amer. J. Cardiology. 1998. - Vol. 82. -P.898-901.

91. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischaemic conditions. Potential for pharmacological investigations / W.C. Stanley et al. // Cardiovascul. Res.-1997. -Vol.33, №2.-P.243-257.

92. Grynberg, A. Rale des lipides membranaires dans la cytoprotection myocardique/ A. Grynberg//Arch Mai Coeur Vaiss.-2000.- Vol. 93, №2. -P.175.

93. Grynberg, A. Effectors of fatty acid oxidation reduction: promising new antiischaemic agents/ A. Grynberg // Curr Pharmaceut Des 2005. — Vol.11, № 489.-P.50.

94. Monchanda, S. Combination treatment with trimetazidine and diltiazem in stable angina pectoris / S. Monchanda, S. Krishnaswai // Europ. Heart J. 1997. - Vol.8.-P. 353-355.

95. Insight into cytoprotection with metabolic agents / A. Cargnoni et al. 11 Eur. Heart J. Supplements. 1999. -№3. - P. 40-48.

96. Trimetazidine inhibits neutrphil accumulation after myocardial ischemia and reperfusion in rabbits / F. Williams et al. // J. Cardiovasc. Pharm. 1993. -№22. - P.828-833.

97. Acute effects of trimetazidine evaluated by exercize testing / P. Sellier et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol.- 1993. -№33. -P.205-207.

98. Lack of effects of trimetazidine on systemic heamodynamics in patients with coronary artery disease: a placebo-cotrolled study / M.Pornin et al. // Clinical trials and metanalysis, 1994, Vol. 29. - P. 49-56.

99. British Pharmacopoeia. London: British Pharmacopoeia, 2001. - Vol. 11, Appendix III. - P 1141-1144.

100. The United States Pharmacopoeia. The National Formulary. USP XXIV. -Rockwill: US Pharmacopoeia convention, 2000. Vol. 24. -P. 2149-2152.

101. Clarkes isolation and identification of drugs. London: the Pharmaceutical press, 1986.-Vol. 2.-P. 167, 1048.

102. Huber, L. Validation of analytical Methods: Review and Strategy, LC-GC 1997-1, Version February 21 / L. Huber // BioPharm. 1999. - Vol. 12. - P.64-66.

103. Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence, The

104. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. London: CPMP /EWP/ 1401, 2001.-Vol. 98.-P. 18.

105. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty Second Report / WHO. Techn. Rep. Ser. Geneva. - 1995. - № 823.- C. 1-134.

106. Courte, S. Trace determination of trimetazidine in plasma by high-performance liquid chromatography / S.Courte, N. Bromet // Jpn. J Chromatogr.- 1981. Vol. 224, № l.-P. 162-167.