РАЗРАБОТКА МЕТОДИК АНАЛИЗА ДЛЯ СТАНДАРТИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ГЕПАРИНОВ – ЭНОКСАПАРИНОВ НАТРИЯ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Маргаева, Булгун Юрьевна

• Маргаева, Булгун Юрьевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Маргаева, Булгун Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ_4

ВВЕДЕНИЕ_6

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ_6

1.1 Понятие воспроизведённого биотехнологического ЛС (биоаналога)._ 13

1.2 Определение взаимозаменяемости биотехнологических ЛС._ 16

1.3 Законодательное регулирование обращения биотехнологических ЛС_ 19

1.4 Подходы к оценке фармакокинетики биоаналогов._21

1.5 Методы количественного определения НМГ в препаратах и биожидкостях._25

1.6 Свойства и определение эноксапарина натрия_30

ВЫВОДЫ К РАЗДЕЛУ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ_32

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ _33

2.1 Объекты исследования:_33

2.2 Разработка методики определения анти-Ха и анти-IIa активности эноксапарина натрия в условиях in vitro. _34

2.2.1 Оборудование_34

2.2.2 Реактивы_35

2.2.3 Приготовление реагентов:_35

2.2.4 Приготовление серии разведений рабочего стандартного образца НМГ._37

2.2.5 Приготовление серии разведений испытуемого препарата НМГ._38

2.2.6 Ход анализа при определении анти-Ха активности НМГ. _39

2.2.7 Ход анализа при определении анти-Па активности НМГ._41

2.3 Разработка методики определения анти-Ха и анти-IIa активности эноксапарина натрия в условиях in vivo._43

2.3.1 Биологический этап_43

2.3.1.1 Нормативные ссылки _43

2.3.1.2 Выбор животных_44

2.3.1.3 Описание исследования _44

2.3.1.4 Дозы и подготовка препарата для введения_46

2.3.1.5 Тест-система (животные и уход за ними)_47

2.3.1.6 Забор крови для определения концентрации препаратов эноксапарина натрия_50

2.3.1.7 Статистический анализ_51

2.3.1.8 Документация и архивирование_52

2.3.2. Аналитический этап_52

2.3.2.1 Нормативная документация_52

2.3.2.2 Оборудование_53

2.3.2.3 Реактивы 53

2.3.2.4 Принцип метода_56

2.3.2.5 Методика определения анти-Ха активности гепарина_58

2.3.2.5.1 Приготовление реагентов_58

2.3.2.5.2 Приготовление плазмы контрольной и плазм-калибраторов _58

2.3.2.5.3 Построение и использование калибровочного графика _ 59

2.3.2.5.4 Проведение анализа_60

2.3.2.6. Методика определения анти-Па активности гепарина_61

2.3.2.6.1. Приготовление реагентов_61

2.3.2.6.2. Построение и использование калибровочного графика 62

2.3.2.6.3. Проведение анализа_63

2.3.2.6.4. Программное обеспечение_64

ВЫВОД К ГЛАВЕ 2_64

ГЛАВА 3. ВАЛИДАЦИЯ РАЗРАБОТАННЫХ МЕТОДИК_65

3.1 Специфичность_65

3.2 Линейность_66

ГЛАВА 4 АПРОБАЦИЯ МЕТОДИКИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИ-Ха и АНТИ-IIa АКТИВНОСТИ ЭНОКСОПАРИНА НАТРИЯ В УСЛОВИЯХ IN VITRO._78

4.1 Результаты и их обсуждение_78

4.2 Определение анти-Ха активности НМГ._84

4.3 Определение антиПа активности НМГ._86

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 4 __________________________________________________________ 88

ГЛАВА 5. АПРОБАЦИЯ МЕТОДИКИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИ-Ха и АНТИ-IIa АКТИВНОСТИ ЭНОКСОПАРИНА НАТРИЯ В УСЛОВИЯХ IN VIVO._90

5.1 Результаты биологического этапа исследования _90

5.2 Результаты аналитического этапа_92

5.3 Фармакокинетический и статистический этап доклинических фармакокинетических исследований препарата-биоаналога эноксопарина натрия (анти-Ха) _94

5.3.1 Анализ фармакокинетических параметров _94

5.3.2 Результаты исследования_96

5.4 Фармакокинетический и статистический этап доклинических фармакокинетических исследований препарата-биоаналога эноксопарина натрия (анти-Па)_ 104

5.4.1. Анализ аналитических циклов _ 104

5.4.2. Анализ фармакокинетических параметров _ 106

5. 4.3. Результаты исследования_ 107

5.5 Заключение 116

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 5

117

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ_ 118

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 118

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РАЗРАБОТКА МЕТОДИК АНАЛИЗА ДЛЯ СТАНДАРТИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ГЕПАРИНОВ – ЭНОКСАПАРИНОВ НАТРИЯ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Одной из актуальных задач здравоохранения РФ является своевременное обеспечение производства и надлежащей оценки эффективности и безопасности лекарственных препаратов, входящих в список стратегически значимых лекарственных препаратах (ЛП), в соответствии со Стратегией «Фарма-2020». В их число входят и препараты-биоаналоги низкомолекулярного гепарина (НМГ), а именно эноксапарина натрия, который широко применяется в клинической практике и производство которого должно быть налажено в стране в рамках государственного проекта (Список стратегически значимых лекарственных средств, 2011). С целью стандартизации препаратов-биоаналогов эноксапарина натрия рекомендуется проводить сравнительную оценку активности in vitro (антифакторная активность к факторам свертывания крови II и Х: анти-Ха и анти-11а; Миронов А.Н., 2014) и фармакокинетики в условиях in vivo относительно препарата сравнения, в качестве которого, как правило, используется оригинальный препарат - Клексан®. В случае подтверждения сопоставимой активности исследуемого и оригинального препарата эноксапарина натрия возможно сделать предположение об их взаимозаменяемости и биоаналогичности [Европейское Медицинское Агентство, 2009; Федеральный закон № 61-ФЗ (поправки), 2015]. Следует отметить, что анализ низкомолекулярных гепаринов, в том числе эноксапарина натрия в сложных матрицах, таких как плазма крови, затруднен из-за неоднородности соединения, молекулярной массы и распределения в ней заряда дисперсии (Арианова Е.А., 2010), в связи с чем их количественное определение проводят косвенно - на основании антифакторной активности.

Таким образом, разработка и валидация аналитических методик, позволяющих проводить определение активности анти-Ха и анти-IIa низкомолекулярных гепаринов в условиях in vitro (препараты) и in vivo

(плазма крови) является важной задачей, необходимой для сравнительной оценки препаратов эноксапарина при их разработке и стандартизации.

Степень разработанности темы исследования. На основании анализа литературных данных определение активности низкомолекулярных гепаринов (НМГ) рекомендуется проводить коагулометрическим или хромогенным методом (Harenberg J.,2011; Берковский с соавт, 2011). Следует отметить, что коагулометрические методики требуют использование специализированного оборудования (коагулометры), которые обычно не представлены в аналитических лабораториях. В Фармакопее США (USP 38-NF 33) и Европейской Фармакопее (Ph.Eur. 8.4) приведены общие подходы к определению антифакторной активности НМГ в препаратах, но не в биологических жидкостях. В публикациях по определению анти-Ха и анти-11а активности НМГ, в том числе эноксапарина натрия, не приведены валидационные характеристики методик (Gosselin R.C., 2004: Al SaLlami H.S., 2010), что не позволяет удостовериться в надежности их применения для поставленных аналитических задач. Кроме того, при изучении публикаций по определению анти-Ха и анти-Па активности НМГ в плазме крови было отмечено, что все они относились к плазме крови человека (пациенты либо добровольцы), но не плазме крови лабораторных животных, анализируемой на этапе разработки препарата. Согласно рекомендациям Агентства по лекарственным средствам и пищевым продуктам США (2014), Европейского Медицинского Агентства (2011), а также «Руководству по экспертизе ЛС» (2013) для новых биологических матриц необходимо повторно устанавливать валидационные характеристики биоаналитических методик. В работе Sanderink с соавт. (2002 г.) было отмечено, что определение анти-Па активности эноксапарина натрия в плазме крови затруднено в связи с его низкими уровнями, что определяет необходимость разработки более чувствительных методик ее определения.

Все вышесказанное определяет необходимость дальнейшей разработки темы исследования: разработка методик анализа для стандартизации

лекарственных препаратов низкомолекулярных гепаринов - эноксапаринов натрия.

Цель исследования. Целью данной работы является разработка методики анализа для стандартизации лекарственных препаратов низкомолекулярных гепаринов - эноксапаринов натрия.

Задачи исследования.

1. Изучить и обобщить материалы научных публикаций и методических руководств по вопросам стандартизации и оценки взаимозаменяемости препаратов-биоаналогов, в частности препаратов эноксапарина натрия, научно обосновать выбор объектов диссертационного исследования среди стратегически значимых биоаналогичных лекарственных средств.

2. Разработать и валидировать методики определения анти-Ха и анти-Па активностей эноксапарина натрия в условиях in vitro (в готовых лекарственных формах) и in vivo (в плазме крови кроликов).

3. Провести апробацию разработанной методики определения анти-Ха и анти-Па активностей эноксапарина натрия в условиях in vitro в готовых лекарственных формах.

4. Осуществить апробацию разработанной методики определения анти-Ха и анти-Па активностей эноксапарина натрия в условиях in vivo в плазме крови лабораторных животных.

5. На основании проведенных исследований сделать заключение о возможности применения разработанных методик определения анти-Ха и анти-Па активностей при стандартизации препаратов эноксапарина натрия.

Научная новизна исследования. В работе были разработаны методики определения анти-Ха и анти-Па активностей эноксапарина натрия в условиях in vitro и in vivo спектрофотометрическим методом. Впервые показана возможность применения разработанных методик как на планшетном, так и кюветном спектрофотометре, а также для различных видов биоматериала (плазма крови человека и кроликов). Проведена валидация разработанных

методик согласно требованиям ОФС.1.1.0012.15 «Валидация аналитических методик», ГФ XIII изд; показано, что аналитическая область разработанных методик соответствует поставленным аналитическим задачам. Проведено сравнительное исследование анти-Па и анти-Ха активности препаратов-биоаналогов НМГ в условиях in vitro и in vivo, сделан вывод о взаимозаменяемости препаратов эноксапарина натрия: оригинального и разрабатываемого, основанный на результатах проведенного исследования.

Теоретическая и практическая значимость исследования. В работе представлены подходы к разработке биоаналитических методик количественного определения лекарственных средств биологической природы. Разработаны и валидированы методики определения анти-Ха и анти-Па активности эноксапарина натрия в условиях in vitro и in vivo, пригодные для различных биологических с использованием физико-химических методов анализа (УФ-спектрофотометрия, планшетная УФ-спектрофотометрия). Методики были апробированы на образцах лекарственных средств эноксапарина натрия и плазмы крови кроликов. Показано, что методики пригодны для решения поставленных задач, в том числе стандартизации лекарственных средств эноксапарина натрия.

Основные положения, выносимые на защиту.

• Методики определения анти-Ха и анти-Па активностей эноксапарина

натрия в условиях in vitro в готовых лекарственных формах.

• Методики определения анти-Ха и анти-Па активностей эноксапарина натрия в условиях in vivo в плазме крови кроликов в модификациях для планшетного и кюветного УФ-спектрофотометра.

• Заключение о взаимозаменяемости и эквивалентности оригинального и биоаналогичного исследуемого лекарственного средства эноксапарина натрия.

Методология и методы исследования. Методология исследования построена на анализе и обобщении литературных данных, оценке степени

разработанности и актуальности темы, существующих подходов к изучению фармакокинетики лекарственных средств. Методологическая основа работы при выборе методов анализа заключалась в изучении биологической природы препарата, его физико-химических свойств, особенностях определения в условиях in vitro и in vivo, подборе оптимальных условий количественного определения активности НМГ, пробоподготовки и фармакокинетических расчетов. В процессе выполнения работы был использован метод планшетной УФ-спектрофотометрии, кюветной УФ-спектрофотометрии.

Достоверность научных положений и выводов. Диссертационная работа выполнена на современном научно-методическом уровне. В ней использованы методики исследования, адекватные целям и задачам. Использованное в работе оборудование имело действующие свидетельства о поверке и зарегистрировано в Реестре средств измерений, что позволяет считать результаты исследования достоверными. Данные, полученные автором, достоверны, обработаны с применением методов современной статистики («Руководство по экспертизе лекарственных средств», том 1, том 4). Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертационной работе, обоснованы, достоверны и логично вытекают из полученных автором данных. Первичная документация многократно проверена и полностью соответствует материалам, содержащимся в данной работе (акт №124/Р от 01.12.14 выдан комиссией ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России).

Апробация результатов исследования. Основные результаты диссертационной работы доложены на Всероссийской конференции "Татьянин день", Москва, 2012г.; научно-практической конференции с международным участием «Разработка и регистрация лекарственных средств: прикладные аспекты», Москва, 2013 г.; V научно-практической конференции «Актуальные проблемы оценки безопасности лекарственных средств», Москва, 2014 г; VII Научно-практическая конференция «Актуальные проблемы оценки безопасности лекарственных средств», Москва, 2016.

Апробация работы проведена на конференции ученых НИИ фармации ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М Сеченова Минздрава России (12.02.16).

Личный вклад автора. Автору принадлежит основная роль в проведении экспериментальных исследований, анализе и обобщении полученных результатов. Автором лично проведена разработка, валидация методики определения активности эноксапарина натрия (в оригинальном и воспроизведенном ЛС), проведено сравнительное исследование препаратов эноксапарина натрия: оригинального и разрабатываемого в условиях in vitro и in vivo, а также статистическая обработка результатов анализа. Вклад автора является определяющим на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и внедрения в практику.

Внедрение результатов исследования. Разработанные спектрофотометрические методики количественного определения анти-Ха и анти-Па активности эноксапарина натрия были включены в международную базу аналитических решений Agilent Technologies, а также в работу лаборатории фармакокинетики и лекарственных форм ФГБУН НЦБМТ ФМБА России и лабораторию биофармацевтических исследований ООО «Центр Фармацевтической Аналитики». Данные методики могут быть использованы для оценки взаимозаменяемости препаратов-биоаналогов низкомолекулярных гепаринов на стадии разработки и регистрации препаратов. Результаты сравнительного исследования препаратов-биоаналогов входят в состав регистрационного досье отечественного ЛС эноксапарина натрия, разрабатываемого в рамках государственного проекта (акты внедрения ФГБУН НЦБМТ ФМБА от 19.01.16, ЦФА от 19.01.16, Agilent Application Note № 5991-2509RURU).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют специальности 14.04.02 «Фармацевтическая химия, фармакогнозия». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно

пунктам 3 - «Разработка новых, совершенствование, унификация и валидация существующих методов контроля качества лекарственных средств на этапах их разработки, производства и потребления» и 4 - «Разработка методов анализа лекарственных веществ и их метаболитов в биологических объектах для фармакокинетических исследований» паспорта специальности «Фармацевтическая химия, фармакогнозия».

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы НИИ Фармации Первого МГМУ имени И.М. Сеченова «Развитие научных и научно-методических основ, базовых и инновационных подходов при разработке, внедрении и применении лекарственных средств». Номер государственной регистрации 01.2.012.61653.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 131 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания материалов и методов (глава 2), методики разработки и валидации определения активностей эноксапарина натрия в условиях in vitro и in vivo (глава 3), результатов сравнительных исследований препаратов-биоаналогов НМГ эноксапарина натрия в условиях in vitro и in vivo (глава 4 и глава 5), общих выводов и списка литературы. Библиографический список содержит 112 источников, из них 79 на иностранном языке.

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 5 работ, 3 из которых в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации для публикации научных результатов диссертаций, в которых полностью отражены результаты проведенных исследований.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Маргаева, Булгун Юрьевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Изучены и обобщены материалы научных публикаций и методических руководств по теме исследования. Было отмечено, что для стандартизации препаратов-биоаналогов эноксапарина натрия, рекомендуется проводить сравнительные исследования анти-Ха и анти-Па активности in vitro, а также оценку фармакокинетики in vivo относительно препарата сравнения, что и определяет необходимость разработки и валидации соответствующих аналитических методик. Обоснован выбор объектов исследования: препаратов НМГ-эноксапарина натрия (исследуемый препарат-биоаналог отечественного производства, действующее вещество внесено в Список стратегически значимых ЛС).

2. Разработаны методики определения анти-Ха и анти-Па активностей эноксапарина натрия в условиях in vitro и in vivo методами УФ-спектрофотометрии и планшетной УФ-спектрофотометрии, установлены их основные валидационные характеристики согласно ГФ 13 изд. Показано, что разработанные методики могут быть использованы для указанных аналитических задач.

3. Проведена апробация разработанной методики для сравнительного исследования активности выбранных препаратов-биоаналогов эноксапарина натрия в условиях in vitro на нескольких сериях оригинального разрабатываемого препарата эноксапарина натрия. Установлено, что соотношение активностей анти-Ха и анти-Па для исследуемых препаратах является сопоставимым.

4. Осуществлена апробация разработанной методики для сравнительного исследования активности выбранных препаратов-биоаналогов в условиях in vivo. Было определено, что фармакокинетика исследуемых ЛС является эквивалентной.

5. Показана возможность применения разработанных методик определения анти-Ха и анти-11а активностей при стандартизации препаратов эноксапарина натрия. Установлено, что разрабатываемый препарат «Эноксапарин натрия»

обладает межсерийной однородностью по величинам анти-Ха и анти-11а

активности in vitro, а также их соотношению (RSD не более 5 %).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Маргаева, Булгун Юрьевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Приказ Минпромторга России от 23 октября 2009 года № 965 «Стратегия развития фармацевтической и медицинской промышленности на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».

2. Распоряжение Правительств России №1141 от 06.07.2010 г. «Об утверждении перечня стратегически значимых лекарственных средств, производство которых должно быть обеспечено на территории Российской Федерации для лечения наиболее распространенных заболеваний».

3. Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств" от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

4. Проект Федерального закона от 21.01.2013 г. «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и в статью 333.32.1. части второй Налогового кодекса Российской Федерации».

5. Концепция деятельности Рабочей группы Минобрнауки России по реализации мероприятия 2.5 «Доклинические исследования инновационных лекарственных средств» и мероприятия 5.22 «Разработка новых образовательных программ и образовательных модулей для профильных высших и средних специальных учебных заведений».

6. Guidance on the Investigation of Bioequivalence. European Medicines

Agency (EMA). [Electronic resource] / Committee for Medicinal Products of Human Use (CHMP). — 2010. — Made access: http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/20 10/01/WC500070039.pdf (дата обращения 14.01.2016)

7. Guidance on Investigation of bioequivalence. [Electronic resource] / European

Medicines Agency. — 2010. — Made access: http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/20 10/01/WC500070039.pdf (дата обращения 14.01.2016)

Regulation (EC) No. 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorization and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency, as amended.

8. Guideline on Similar Biological Medicinal Product [Electronic resource] / European Medicines Agency. — 2012. — Made access: http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/Scientific guideline/20 12/06/WC500128686.pdf (дата обращения 12.08.15)

9. Guideline on Similar Biological Medicinal Products [Electronic resource] / European Medicines Agency. — 2013.- Made access: http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/Scientific guideline/20 13/05/WC500142978.pdf (дата обращения 12.08.15)

10. Guideline on similar biological medicinal products [Electronic resource] / European Medicines Agency. — 2014.- Made access: http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/Scientific guideline/20 14/10/WC500176768.pdf (дата обращения 12.08.15)

11. EBE Position paper on labelling of biosimilars -Summary of Product Characteristics (SmPC) and Patient Information Leaflet (PIL)—draft April 2013[Electronic resource]/ European Biopharmaceutical Enterprises (EBE).-2013.- Made access: http://ebe-biopharma.eu/uploads/Modules/Documents/ebe-position-paper-labelling 3-07-2013.pdf (дата обращения 05.02.14)

12. Маргаева Б.Ю., Подходы к оценке взаимозаменяемости биоаналогов (биосимиляров) на стадии их государственной регистрации в свете реализации стратегии «фарма-2020» (обзор) // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. №3(4). С. 88-94

13. Ярушок Т.А., Маргаева Б.Ю., Шохин И.Е., Раменская Г.В., Савченко А.Ю., Определение анти-Ха и анти-Па активности препаратов низкомолекулярного

гепарина (эноксапарина натрия) с использованием готовых наборов «Ренапарин-тест» методом с хромогенными субстратами //Биофармацевтический журнал. - 2015. Т. 7. № 1. С. 47-52.

14. Ярушок Т.А., Маргаева Б.Ю., Шохин И.Е., Раменская Г.В, Савченко А.Ю., Доклинические фармакокинетические исследований препаратов-биоаналогов эноксапарина натрия // Биофармацевтический журнал. - 2015. Т. 7. № 1. С. 56-60.

15. Ярушок Т.А., Маргаева Б.Ю., Шохин И.Е., Савченко А.Ю., Раменская Г.В., Доклинические фармакокинетические исследования препаратов-биоаналогов эноксапарина натрия// Agilent Appilcation Note № 5991-2509RURU.

16. Маргаева Б.Ю., Шохин И.Е., Разработка, валидация и апробация методик определения анти-ха и анти-iia активности эноксапарина натрия// Разработка и регистрация лекарственных средств.2016. Т4№17. С.70-76

17. Kalodiki E, Fareed J, Tapson WF, et al., A consensus conference on complex biologies and low molecular weight heparin/ Kalodiki Eet al. // IntAngiol. -Vol.29. - 2010. - P.193-196.

18. [Electronic resource] / FDA News Release. - July 23, 2010. Made access: http://www.fda. gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm220092.ht m (дата обращения 12.08.15)

19. [Electronic resource] / Draft Guidance on Enoxaparin Sodium Made access: http://www.fda.gov/downloads/guidances/ucm277709.pdf (дата обращения 12.08.15)

20. [Electronic resource] / http://pharm-business.ru/news/158 (дата обращения 21.01.2013)

21. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformatio n/Guidances/ucm070124.pdf

22. Guideline on the investigation of bioequivalence. [Electronic resource] / http://www.ema.europa.eu/ (дата обращения 12.08.13)

23. Maurice, W. The determination of dimethindene in human serum by enzyme-linked immunosorbent assay (EIA) / W. Maurice, M. Etienne, J.-P. Siest et al. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 1993. - Vol. 11, Issue 7. - P. 619-623.

24. Жердев, В.П. Роль и организация фармакокинетических исследований / В.П. Жердев, А.А. Литвин // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2005 г. -№2 (3). - С.1-3.

25. Приказ МЗ РФ №266 «Правила клинической практики в РФ» от 19.06.2003 г.

26. Приказ МЗ РФ №267 «Правила лабораторной практики в РФ» от 19.06.2003 г.

27. Миронов, А.Н. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Часть I /

A.Н. Миронов. - М.: Гриф и К, 2013. — 328 с.

28.Westhouse, Richard A. Pharmacokinetics and Safety Assessment / A. Westhouse Richard, D. Bruce Car // Cancer Immunotherapy (Second Edition). Immune Suppression and Tumor Growth. - 2013. - P. 187-206.

29.ГОСТР 52379 - 2005 Надлежащая клиническая практика. - М.: Стандартинформ, 2005. - 16 с. Горьков, В.А. Введение в фармакокинетику /

B.А. Горьков, Е.И Карамышева // Фармакокинетика и фармакодинамика. -2004. - №1. - C. 2-5.

30.Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия: руководство для врачей // Ю.Б Белоусов, В.С. Моисеев,. В.К. Лепахин.- 2-е изд. испр. и доп. - М.: Универсум паблишинг, 1997. - 531 с.

31. Методические Указания Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 10.08.2004 г. «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств» - М., 2004

32.Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 832 с.

33.Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации №708н «Об утверждении правил лабораторной практики» от 23.08.2010 г.

34.ГОСТ Р-53434-2009 Принципы надлежащей лабораторной практики (Principles of Good Laboratory Practice). - М.: Стандартинформ, 2009. - 10 с.

35.Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть I / А.Н. Миронов. - М.: Гриф и К, 2013. — 328 с.

36.Tanswell, P. Nonlinear pharmacokinetics of tissue-type plasminogen activator in three animal species and isolated perfused rat liver / P.Tanswell, G Heinzel, A Greischel, J. Krause // J Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1990. -Vol. 255, N 3. - P. 318-24.

37. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues, [Electronic resource] / EMEA/CHMP/BWP/49348/2005, Made access: http://www.ema.europa.eu/(дата обращения 05.02.14)

38. Guideline on the investigation of bioequivalence. Committee for Medicinal Products for Human Use [Electronic resource] / European Medicines Agency (EMA).- 2010.- Made access: http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/Scientific guideline/20 10/01/WC500070039.pdf (дата обращения 05.02.14)

39. Guideline on similar medicinal biological products. Committee for Medicinal Products for Human Use, [Electronic resource] / European Medicines Agency (EMA). - 2005. - Made access: http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/Scientific guideline/20 09/09/WC500003517.pdf. (дата обращения 05.02.14)

40. [Electronic resource]/ European Medicines Agency, - 2010. - Made access: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/4283205en.pdf. (дата обращения 05.02.13)

41. Demonstration of Comparability of Human Biological Products, Including Therapeutic Biotechnology-Derived Products. Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), [Electronic resource] / Center for Drug Evaluation and Research (CDER). - 1996. Made access: http://www. fda.gov/Drugs/Guidance ComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/ucm122879.htm (дата обращения 05.02.13)

42. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing low-molecular-weight heparins. [Electronic resource]/ European Medicines Agency, -2009. - Made access: http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/Scientific guideline/20 09/09/W C500003927 .pdf (дата обращения 05.02.13)

43. [Electronic resource]/ European pharmacopoeia, vol.7, 2014. - Made access: http://www.drugfuture.com/Pharmacopoeia/EP7/DATA/40101E.PDF (дата обращения 05.02.14)

44. Guidelines on Similar Biologic Medical Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance:Non-Clinical and Clinical Issue. [Electronic resource]/ European Medicines Agency, - 2006,- Made access: http://www.ema.europa.eu/(дата обращения 05.02.14)

45. [Electronic resource]/United States Government. 111th Congress of the United States of America. The Patient Protection and Affordable care Act. - 2010. - Made access: http:// democrats. senate. gov./reform/patientprotection-affordable-care-act-as-passed.pdf. (дата обращения 05.02.14)

46. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). [Electronic resource]/WHO. - 2009.- Made access: who. int/biologicals/areas/biological_therapeutic/BIOTHERAPETUTICS FOR WEB. (дата обращения 05.02.14)

47. The United States Pharmacopeia. 18th revision. National formular 13th edition

/ USP 18 - NF 13; ed. 13th. — 1970.

48. The United States Pharmacopeia. 24th revision. National formular 19th edition

/ USP 24 - NF 19; ed. 19th. — 2000.

49. The United States Pharmacopeia. 38th revision. National formular 33th edition / USP 38 - NF 33; ed. 33th. — 2015.

50. The British Pharmacopoeia / H.M. Stationary Office. — London: H.M. Stationary Office, 2009. — V. III. — P. 6572-6603.

51. The Japanese Pharmacopoeia 16th edition (JP16), Supplement II. — [Electronic Resource]. — Made access:http ://www.pmda. go .jp/english/pharmacopoeia/ online.html. (дата обращения 02.02.2016)

52. European Pharmacopoeia, 8th edition / European Directorate for the Quality of Medicines; ed. 8th. — Strasbourg: EDQM. — 2014.

53. [Electronic resource]. — Made access: http://grls.rosminzdrav.ru/ (дата обращения 02.02.2016).

54. Draft guidance for industry - scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product. Center for Drug Evaluation and Research and Center for Biologics Evaluation and Research.- [Electronic Resource]/ US Food and Drug Administration, Rockville, MD, - 2012.- Made access: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformatio n/Guidances/ucm070244.pdf (дата обращения 02.02.2013).

55. Guidance for industry - statistical approaches to establishing bioequivalence. Center for Drug Evaluation and Research. - [Electronic Resource]/ US Food and Drug Administration, Rockville, MD.- 2001. - Made access: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformatio n/Guidances/ucm070244.pdf (дата обращения 02.02.2013)

56. [Electronic resource]./ Made access: http://www.clinicpharm.ru/ (дата обращения 02.02.2016)

57. Проценко М.В., Биотехнологические лекарственные средства и биоподобные препараты: обзор практического применения и нормативной базы регулирования обращения/ М.В. Проценко, Р.И. Ягудина //Фармакоэкономика №4. - 2010. - стр. 13-21

58. Chow S-C., Quantitative evaluation of bioequivalence/biosimilarity/ Chow S-C., //Journal of Bioequivalence and Bioavailability №1.- 2011 p.1-11.

59. Chow S-C, Liu J-P, Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies, (3rd edn). [Electronic resource]./ Chapman Hall/CRC Press, Taylor & Francis: New York. - 2008. - Made access: http://ru.bookzz.org/book/671744/5a283e (дата обращения 02.02.2016)

60. Anderson S, Hauck WW, Consideration of individual bioequivalence/ Anderson S, Hauck WW // Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics - Vol. 18.1990; P. 259-273 .

61. Schall R, Luus HG, On population and individual bioequivalence/ Schall R, Luus HG //Statistics in Medicine - Vol 18. - 1993 P.1109-1124.

62. Sheiner LB., Bioequivalence revisited./ Sheiner LB.// Statistics in Medicine/0-Vol.11. - 1992 P.1777-1788.

63. Jamieson JJ, Development and validation of cell-based ELISA for the quantification of trastuzumab in human plasma/ Jamieson JJ// Journal of Immunological Methods - Vol. 345, - 2009. - P. 106-111

64. Goeddel D. V., Kohr W. J., Pennica D., Vehar G. A. Human tissue plasminogen activator, United States Patent No. 5702938, 997.

65. Модель и практики Альянса некоммерческих организаций «Общественная экспертиза в здравоохранении». М. 2009. Под.ред. Власова Я.В., Чуракова М.В.

66. Белоусов Д. Ю., Биоаналоги - насколько они подобны. Д.Ю. Белоусов// Качественная клиническая практика - №2. -2006, - с. 80-83.

67. Белоусов Ю. Б., Зырянов С.К. и др. «Биологические лекарственные препараты и их аналоги: вопросы регистрации, эффективности и безопасности при клиническом использовании/Ю.Б. Белоусов, С.К. Зырянов // Журнал неврологии и психиатрии, вып 2, том 9, - 2011, - с.31-43

68. Давыдов С. A, Posteriori: главное условие выживания Большой Фармы -новые блокбастеры/ С.А. Давыдов // Ремедиум. - №7. - 2012. - С. 41-45

69. Давыдов С. A «Posteriori: препараты оригинальные, орфанные, генерики, биосимиляры, ОТС» / С.А. Давыдов // Ремедиум. - №4. 2014. - С. 14-23

70. Антонова И.Е. Неближайшие конкуренты/ И.Е. Антонова// Фармацевтический вестник. - №23. - 2009. - С. 5 - 15.

71. Байдина Е.В., Бойко А.Н., Брюхов В.В. и др., Результаты клинического исследования российского биоаналога интерферона бета-1Ы Е,В. Байдина Е.В.// Неврологический вестник. - №1, - 2010, - XLII. - С. 41—48.

72. Chirino A.J., Mire-Sluis A, Characterizing biological products and assessing comparability following manufacturing changes./ Chirino A.J., Mire-Sluis A// Nat Biotechnol. - Vol. 22. - 2004. - P. 1383—1391.

73. Combe C., Tredree R.L., Schellekens H., Biosimilarepoetins: an analysis based on recently implemented European Medicines Evaluation Agency guidelines on comparability of biopharmaceutical protein// Combe C et al.// Pharmacotherapy. -Vol. 25. - 2005, P. 954—962.

74. Kozlowski S, Woodcock J, Midthun K, Sherman RB, Developing the nation's biosimilars program/ Kozlowski S et al. // N Engl J Med . - Vol. 365. - 2011. -P.385-388.

75. Jackson CM., Biosimilars: considerations with low molecular weight heparins/ Jackson CM.// Clin Adv Hematol Oncol. Vol.8. - 2010. - P.163-167.

76. Emerging health care issues: follow-on biologic drug competition. [Electronic Resource]/ Federal Trade Commission Report. - 2009. - Made access: http://ftc.gov/os/2009/06/P083901biologicsreport.pdf (дата обращения 08.08.2013)

77. Harenberg J., Overview on guidelines and recommendations for generic low-molecular-weight heparins./ Harenberg J //Thromb Res. - Vol. 127, suppl.3. -2011, - P.100-104.

78. Harenberg J, Kakkar A, Bergqvist D, Barrowcliffe T, Casu B, Fareed J etal., Recommendations on biosimilar low-molecular-weight heparins./ Harenberg J et al.// Thromb Haemost. Vol. 7. - 2009. - P. 1222-1225.

79. Jeske WP, Walenga JM, Hoppensteadt DA, Vandenberg C, Brubaker A, Adiguzel C etal., Differentiating low molecular weight heparins based on chemical, biological, and pharmacological properties: implications for the development of generic versions of low molecular weight heparins/ Jeske WP et al.// Semin Thromb Hemost, Vol. 34. - 2008. - P.74-85.

80. Maddineni J, Walenga JM, Jeske WP, Hoppensteadt DA, Fareed J, Wahi R etal., Product individuality of commercially available low molecular weight heparins and their generic versions: therapeutic implications/ Maddineni J et al.// Clin Appl Thromb Hemost. Vol. 12. - 2006. - P. 267-276.

81. Merli GJ, Vanscoy GJ, Rihn TL, Groce JB, McCormick W., Applying scientific criteria to therapeutic interchange: a balanced analysis of low-molecular-weight heparins./ Merli GJ et al.// J Thromb Thrombolysis. Vol. 11. - 2001. - P. 247-259

82. Walenga JM, Hoppensteadt D, Cunanan J, Jeske WP, Adiguzel C, Bakhos M., Immunogenicity of low molecular weight heparins and their biosimilars./ Walenga JM et al//Poster presentation PP-MO-399. International Society on Thrombosis and Haemostasis XXII Congress, Boston, IL, USA. - 2009. - P. 11-16.

83. Adiguzel C, Jeske WP, Hoppensteadt D, Walenga JM, Bansal V, Fareed J., Structural and functional characterisation of low-molecular-weight heparins: impact on the development of guidelines for generic products/ Adiguzel C et al.//Clin Appl Thromb Hemost. Vol. 15. - 2009. - P. 137-144.

84. Harenberg J, Kalodiki E, Walenga JM. On behalf of the Working Group of the IUA Scientific Committee. Ensuring safety of biosimilar low-molecular-weight heparins: a consensus statement of the International Union of Angiology/ Harenberg J et al.// Int Angiol. Vol. 31. - 2012. - P.101-104.

85. Kalodiki E, Leon W., SASAT, and Task Force on Generic LMWHs. SASAT (South Asian Society on Atherosclerosis and Thrombosis) proposal for regulatory guidelines for generic low molecular weight heparins (LMWHs)/ Kalodiki E, Leon W.// Clin Appl Thromb Hemost. - Vol. 15(1). - 2009. - P. 8-11.

86. North American Thrombosis Forum Thoughts on Approval Guidelines for Generic Heparins and Low Molecular Weight Heparins. [Electronic Resource]/ FDA. - Made access: http://www.natfonline дата обращения 08.08.2013)

87. Meropol NJ, Schulman KA., Cost of cancer care: Issues and implications./ Schulman KA //J ClinOncol. Vol. 25. - 2007. - P.180-186

88. Kuczka K, Harder S, Picard-Willems B, Warnke A, Donath F, Bianchini P etal., Biomarkers and coagulation tests for assessing the biosimilarity of a generic low molecular weight heparin: results of a study in healthy subjects with enoxaparin/ Kuczka K //J Clin Pharmacol. - Vol. 48. - 2008. - P.1189-1196.

89. Gomes M, Ramacciotti E, Hoppensteadt D, Walenga JM, Indermohan BL, Thethi I etal. An open label, non-randomised, prospective clinical trial evaluating the immunogenicity of branded enoxaparin versus biosimilars in healthy volunteers. Clin Appl Thromb Hemost 2011; 17: 66-69.

90. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR etal., Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest. - 2008. - 133 381S-453S

91. Gershon S.K., Luksenburg H., Cot e T.R. et al., Pure red-cell aplasia and recombinant erythropoietin/ Gershon S.K// N Engl J Med. Vol. 346. - 2002. - P. 1584—1585.

92. Hughes D.A., Biosimilars: Evidential Standards for Health Technology Assessment/ Hughes D.A// ClinPharmacolTher. Vol.87. - 2010 - P. 257—261.

93. Kappos L., Clanet M., Sandberg-Wollheim M. et al., Neutralizing antibodiesand efficacy of interferon beta-1a: a 4-year controlled study/ Kappos L.// Neurology. Vol 12. - 2005. - P. 65-70.

94. Kessler M., Goldsmith D., Schellekens H., Immunogenicity of biopharmaceuticals/ Kessler M. et al. // Nephrol Dial Transplant. - Vol. 21, Suppl 5. - 2006. - P. 9 —12.

95. Ryff J.C., Schellekens H., Immunogenicity of rDNA-derived pharmaceuticals/ Ryff J.C., Schellekens H. //Trends PharmacolSci. Vol. 23. - 2002. - P. 254—256.

96. Sandow J., Growth effects of insulin and insulin analogues/ Sandow J// Arch PhysiolBiochem, Vol.2. - 2009. - P.72—85.

97. Бредер.В.В., Биоаналоги: копии или похожие, но иные лекарства? /В.В. Боедер// Медицинскийвестник, №26-27. - 2007. - С. 411-412.

98. Шило В.Ю., Биоаналоги в лечении анемии при хронической болезни почек: потенциальная польза или неоправданный риск?/В.Ю. Шило// Лечащий врач, №9-10. - 2007. - с. 56 -59

99. Хасабов Н.Н., Земскова Н.А., Биологические лекарственные средства и их биоаналоги: определение, вопросы качества, идентичности и безопасности/ Н.Н.Хасабов, Н.А.Земскова //Вестник Росздравнадзора.- № 6. - 2008. -С.12-17

100. Методические ркомендации «Методы определения активности гепарина» А.Л. Берковский, Гематологический научный центр, Москва,2011

101. НПО"РЕНАМ" Общества больных гемофилией Набор реагентов для определения анти Ха активности гепарина оптическим методом.

102. Бекровский А.Л., Сергеева Е.В., Суворов А.В., Козлов А.А., Методы определения активности гепарина/ А.Л. Бекровский с соавт.// Методическое руководство. - Ренам, 2011. - C. 80.

103. Вишенкова ДА., Короткова Е.И., Дорожко Е.В., Вольтамперометрическое определение гепарина в комплексе с красителем метиленовым голубым/ Д.А. Вишенкова // Фундаментальные исследования, № 8 (часть 3), - 2013. - С. 561-564

104. Долгов В.В., Свирин П.В., Лабораторная диагностика нарушений гемостаза/ В.В. Долгов, П.В. Свирин // Триада, - 2005.- С.227

105. Инструкция по применению набора реагентов для определения активности низкомолекулярного гепарина «Ренапарин-тест».

106. Harenberg J, Kakkar A, Bergqvist D, et al, on behalf of the Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Recommendations on

biosimilar low-molecularweight heparins/ Harenberg J et al.// J ThrombHaemost. - Vol.7. - 2009, - P.1222-1225.

107. Способ определения физиологических концентраций гепарина в анализируемых жидких пробах (патент РФ № 2440575)

108. Инструкция по применению набора реагентов для определения анти- Ха активности гепарина оптическим методом «Реахром Гепарин».

109. Мирошниченко, И.И. Хроматомасс-спектрометрия в фармакокинетических исследованиях / И.И. Мирошниченко, Ю.А. Федотов, Е.В. Горшкова, А.А. Иващенко // Качественная клиническая практика. -2008. - №3. - С. 29-36.

110. Peters, F.T. Recent advances of liquid chromatography-(tandem) mass spectrometry in clinical and forensic toxicology / F.T. Peters // Clin. Biochem. -2011. - V. 44. - P. 54-65.

111. Hendrikx, J.J.M.A. A sensitive combined assay for the quantification of paclitaxel, docetaxel and ritonavir in human plasma using liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry / J.J.M.A. Hendrikx, M.J.X. Hillebrand, B. Thijssen, H. Rosing et al. // J.Chromatogr.B. - 2011. - V. 879. - P. 2984- 2990.

112. Савченко, А.Ю. Оригинальное лекарственное средство: первый опыт клинического применения (I фаза). Современные требования / А.Ю. Савченко, К.С. Давыдова, Г.В. Раменская, В.Г. Кукес // Ремедиум. - 2011. -№9. - С. 1-3.