Фармакокинетические и биофармацевтические подходы при создании и применении лекарственных средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор биологических наук Литвин, Александр Алексеевич

• Литвин, Александр Алексеевич
• доктор биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор биологических наук Литвин, Александр Алексеевич

Список условных сокращений 5

7-14 15

Введение

Глава 1. Роль фармакокинетических и биофармацевтических исследований в создании, оценке качества и применении лекарственных препаратов (Обзор литературы)

Часть 1. "Специфические брадикардические средства" - но- 15-17 вый V класс, антиаритмических средств.

Часть 2. Фармакокинетические и биофармацевтические особенности трансдермальных терапевтических систем, как лекарст- ^ 7-31 венной формы

Часть 3. Гармонизация проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов: вопросы и их возможное решение

Часть 4. Корреляция in vitro-in vivo: может ли тест «растворение» заменить исследования биоэквивалентности лекарствен- 43-52 ных препаратов?

Часть 5. Роль фармакокинетических исследований 6-меркаптопурина в лечении острого лимфобластного лейкоза у 52-69 детей

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Глава 2 Методы исследования и материалы 70

2.1. Разработка методик количественного определения 70-75 брадизола (СМ-345) в биоматериале

2.2. Разработка методики количественного определения 75-88 гидазепама и его метаболита в биоматериале

2.3. Разработка методик количественного определения 88-96 феназепама и его метаболита в биоматериале

2.4. Разработка методики количественного определения 95. \ Q2 цитизина в биоматериале

2.5. Статистический анализ '

2.6. Методы анализа дипиридамола '

2.7. Методы количественного определения неизмененного ] 08-118 6-МП и его метаболитов в биологическом материале

Глава 3. Фармакокинетические подходы в разработке нового антиаритмического препарата V класса - брадизола, обладающего * 19-145 специфическим брадикардическим действием

3.1. Фармакокинетика СМ-345 (брадизола) после однократного внутривенного и комбинированного введения 119-121 (Исследование на крысах и кошках)

3.2. Изучение фармакокинетики СМ-345 в сопоставлении со 121-131 специфической активностью препарата

3.3. Определение биологической доступности и изучение 131-140 экскреции инъекционной лекарственной формы брадизола

3.4. Исследование влияния лекарственной формы брадизо- 141-143 ла на гемодинамику и деятельность интактного сердца кошки

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакокинетические и биофармацевтические подходы при создании и применении лекарственных средств»

4.1.1. Фармакокинетика феназепама у кроликов после j 45. \ 47 различных способов введения

4.1.2. Фармакокинетика феназепама после его j 47. \ 49 внутривенного введения кроликам.

4.1.3. Изучение трансдермального переноса феназепама из j 49.155

ТТС

4.2.1. Фармакокинетика цитизина у кроликов после его 156-157 внутривенного введения и нанесения циперкутена

4.2.2. Особенности фармакокинетики цитизина после j 57-159 его внутривенного введения

4.2.3. Особенности фармакокинетики цитизина после его ] 59.\54 применения в виде трансдермальной терапевтической систем

Заключение по главе 165-167

Глава 5. Биофармацевтическая оценка лекарственных 7 веществ и их таблетированных лекарственных форм с обычным ' 68-202 высвобождением

5.1. Всасывание (общие сведения) 169-176

5.2. Взаимосвязь между биофармацевтическими свойствами фармакокинетическими параметрами производных ' 77- 1 1,4-бензодиазепина

5.3. Биофармацевтические подходы к оценке твердых ЛФ ' 1

5.3Л. Гидазепам с позиций биофармацевтической 184-185 классификационной системы.

5.3.2. Изучение кинетики растворения гидазепама из ] 86-189 фармацевтически эквивалентных продуктов.

5.4. Корреляция данных in vivo и in vitro. ' 90-195

5.5. Некоторые соображения относительно проведения 195-201 теста «Растворение».

Выводы по главе 201-202

Глава 6. Теоретические и практические основы проведения 203-248 исследований биоэквивалентности лекарственных средств

6.1. Введение 203-204

6.2. Дефиниции 204-207

6.3. План и проведение исследований 207-211

6.4. Стандартизация исследования 211-212

6.5. Включение больных в исследование 212-213

6.6. Изучаемые параметры 213-215

6.7. Химический анализ 215-216

6.8. Препарат сравнения и исследуемый препарат 216-217

6.9. Анализ данных 217-217

6.10. Статистический анализ 217-219

6.11. Учет отклонений от плана исследования 219-219

6.12. Исследования БЭ и дополнительные данные по 219-220 растворению in vitro

6.13. Представление результатов 220-221

6.14. Растворение in vitro 221 -223

6.15. Изучение БЭ таблеток дипиридамола 223-237

6.16. Изучение БЭ таблеток амиодарона 237-249

Выводы по главе: 249

Глава 7. Оптимизация применения 6-меркаптопурина

Фармакокинетика внутриклеточных метаболитов 250-272 6-меркаптопурина у детей с острым лимфобластным лейкозом)

7.1. Введение 250-250

7.2. Результаты исследования 251-266

7.3. Влияние тиопуринметилтрансферазы на образование 266-271 основных внутриклеточных метаболитов 6-МП

Выводы по главе 271 -272

ВЫВОДЫ 273-274

Список литературы 275-297

Список условных сокращений

Аеда - кумулятивная мочевая экскреция JIB экстраполированная до бесконечности;

Aet - кумулятивная мочевая экскреция JIB от момента приема до момента t;

AUCco - площадь под кривой плазменных концентраций экстраполированная до бесконечности;

AUCt - площадь под кривой плазменных концентраций от момента приема до последней, измеренной концентрации в момент t;

AUCT - AUC, во время интервала дозирования в стационарном состоянии;

Cav - средняя концентрация в плазме крови; Clp-плазменный клиренс

Сщах максимальная концентрация в плазме крови; Cmin - минимальная концентрация в плазме крови; Css. постоянный (равновесный) уровень концентрации F или f-биодоступность Ке| - константа скорости элиминации MRT-среднее время удержания препарата в организме t|/2 - период полусуществования ДВ в плазме крови; tmax - время, прошедшее с момента приема до наступления Стах; ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография ДВ - действующее вещество дф-дифосфат КО- ксантиноксидаза JIB — лекарственное вещество JIC - лекарственное средство ЛФ - лекарственная форма

ММПН-6- метилмеркаптопуриновые нуклеотиды

МТГН- 6-метилтиогуаниновые нуклеотиды мФ-монофосфат

НПП- нуклеотидный путь превращения OJIJl-острый лимфобластный лейкоз ПНФ-пурин нуклеозид фосфорилаза Размах: (Cmax-Cmin)/Cmjn. Р-рибозид

ТГН- 6-тиогуаниновые нуклеотиды ТПМТ- тиопурин- S- метилтрансфераза

ТПМТв- тиопурин-S- метилтрансфераза с высокой активностью

ТПМТн- тиопурин-S- метилтрансфераза с низкой активностью тФ- трифосфат

ФК- фармакокинетика

Флуктуация: (С max Cmjn)/Cav»

ФРПФ- 5-фосфорибозилпирофосфат

ЩФ- щелочная фосфатаза

Введение

Актуальность темы. Изучение фармакокинетики является необходимым этапом в комплексе работ при создании новых лекарственных средств [70; 287] и связано это, прежде всего, с получением объективных характеристик всех процессов, которые происходят в организме животного (человека) с препаратом, начиная с всасывания из места введения, и заканчивая его выведением из организма. Однако большинство доклинических исследований фармакокинетики новых лекарственных препаратов носит комплементарный характер и завершается обычно построением фармакокинетической кривой и получением на ее основе набора фармакокинетических параметров.

Вместе с тем, комплексный подход при проведении доклинических фармакокинетических исследований любого нового лекарственного препарата должен включать в себя несколько этапов. Прежде всего, это 1) исследование фармакокинетики не только неизмененного действующего вещества, но и его различных продуктов превращения с установлением роли идентифицированных метаболитов в реализации эффекта препарата; 2) изучение кинетики изучаемого соединения и его метаболитов у различных видов животных при различных путях введения; 3) определение абсолютной биодоступности с учетом эффекта первого прохождения его через печень и образования при этом различных метаболитов; 4) биофармацевтическое изучение взаимосвязи препарата с различными вспомогательными веществами, используемыми для приготовления лекарственной формы [62, 63, 237-238].

Полученные при этом данные позволяют объективно качественно и количественно оценить преимущества и недостатки того или иного пути введения создаваемого препарата и соответственно рекомендовать оптимальный способ введения, что приведет к увеличению/уменьшению концентраций лекарственного вещества и/или его активных метаболитов в месте действия и, следовательно, к изменению эффекта.

Такой комплексный подход, безусловно, способствует оптимизации создания лекарственной формы нового соединения с учетом сложных взаимосвязей с различными вспомогательными веществами, оказывающими существенное влияние на биотрансформацию создаваемого препарата. Изучение закономерностей такого взаимодействия создает возможность для управления метаболизмом лекарственного препарата и соответственно его фармакологическим действием [36, 37].

Кроме того, изучение взаимосвязи между различными фармакокинетическими характеристиками изучаемого лекарственного вещества и проявлениями его фармакологического действия позволяют на фармакокинетическом уровне определить диапазон эффективных концентраций, обусловливающих желаемый эффект соединения и/или выявить фармакокинетические детерминанты, ответственные за действие препарата [5, 39].

Доклиническое комплексное фармакокинетическое изучение новых лекарственных препаратов в значительной степени способствует обоснованному выбору оптимальной дозы при проведении I фазы клинических испытаний, а в будущем — после разрешения к медицинскому применению препарата - разработке оптимальных схем лечения под фармакокинетическим контролем. К сожалению, такой комплексный подход при проведении фармакокинетических исследований от эксперимента к клинике, позволяющий в полном объеме оценить лекарственный препарат, его лекарственную форму и дать обоснованные рекомендации по его применению до конца не применяется.

Таким образом, целью исследования является разработка методологии фармакокинетических и биофармацевтических исследований в создании новых лекарственных средств, совершенствовании лекарственных форм и применении известных препаратов в медицинской практике.

Задачи исследования:

1. Разработка методик количественного определения, как оригинальных отечественных, так и воспроизведенных препаратов и/или их метаболитов в биосредах на основе метода высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2. Изучение фармакокинетики субстанции, инъекционной лекарственной формы брадизола и сопоставление полученных данных с его специфической активностью.

3. Изучение фармакокинетики трансдермальных терапевтических систем с феназепамом и цитизином, изготовленных по различным технологиям, с разным содержанием действующего вещества. Выбор оптимальной (с фармакокинетической точки зрения) трансдермальной терапевтической системы для дальнейших клинических испытаний.

4. Установление взаимосвязи между физико-химическими, биофармацевтическими и фармакокинетическими характеристиками производных 1,4-бензодиазепина (корреляция in vitro/in vivo).

5. Выбор оптимальной таблетированной лекарственной формы гидазепама на основании фармакокинетических и биофармацевтических исследований и передачи ее на изучение фармакологической активности.

6. Установление роли фармакокинетических параметров неизмененного 6-меркаптопурина, его внутриклеточных метаболитов (метилмеркаптопуриновых и тиогуаниновых нуклеотидов) и активности тиопуринметилтрансферазы в реализации клинического действия препарата.

7. Разработка комплексного подхода к проведению фармакокинетических и биофармацевтических исследований в процессе создания нового лекарственного препарата, оптимизации лекарственной формы и применения лекарственных средств в клинической практике, а также при оценке качества/эффективности воспроизведенных препаратов.

Научная иовизна работы

• Проведено фармакокинетическое исследование нового антиаритмического препарата V класса, обладающего специфическим брадикардическим действием - брадизола. Обоснована целесообразность разработки парентеральной лекарственной формы.

• Показано, что брадикардический эффект, регистрируемый в экспериментах на наркотизированных кошках, тесно коррелирует с содержанием вещества в крови. Фармакокинетический контроль за концентрацией брадизола после инфузионного введения препарата дает возможность создавать управляемую брадикардию.

• Доказана возможность прогноза и коррекции действия феназепама и цитизина при использовании новой лекарственной формы препаратов - трансдермальной терапевтической системы.

• Выявлена корреляционная зависимость между скоростью растворения гидазепама in vitro и скоростью всасывания in vivo. Найденная закономерность показывает, что константа скорости растворения гидазепама является одним из факторов, определяющим скорость всасывания препарата.

• Использованные в работе фармакокинетические и биофармацевтические подходы позволяют решать вопросы выбора оптимального состава и технологии приготовления лекарственной формы для препаратов, биотрансформация которых, главным образом, определяется процессами дезалкилирования.

• Установлена высокая степень корреляции между фармакокинетическими параметрами неизмененного 6-меркаптопурина (Стах и AUC) в плазме и эритроцитах крови и Css метилмеркаптопуриновых нуклеотидов (положительная корреляция) и Css тиогуаниновых нуклеотидов (отрицательная корреляция) в эритроцитах крови детей с острым лимфобластным лейкозом. Между двумя последними группами внутриклеточных метаболитов выявлен высокий уровень отрицательной корреляции;

• Показано, что у детей с острым лимфобластным лейкозом с высокой активностью тиопуринметилтрансферазы в эритроцитах регистрируются значительные количества метилмеркаптопуриновых нуклеотидов и низкие — тиогуаниновых нуклеотидов и, наоборот, низкая активность фермента сопровождается низкими показателями Css метилмеркаптопуриновых нуклеотидов и высокими для Css тиогуаниновых нуклеотидов.

• Разработан комплексный подход, необходимый при создании и применении лекарственных средств. Данный подход дает возможность оптимизировать создание нового лекарственного средства, его лекарственную(ые) форму(ы) и применение в лечебной практике.

Практическая значимость работы

Фармакокинетические исследования показали, что биодоступность инъекционной лекарственной формы брадизола не отличается от таковой субстанции препарата. Полученные результаты позволили начать клинические испытания 1,5% раствора брадизола для инъекций.

На основании комплексного фармакокинетического и биофармацевтического исследования оптимальная таблетированная лекарственная форма гидазепама (таблетки гидазепама по 0,02г) рекомендована к дальнейшим фармакологическим исследованиям специфической активности с целью последующего внедрения в медицинскую практику.

Фармакокинетические исследования ТТС, содержащих феназепам (фенаперкутен), явились основанием для разрешения ФГК МЗ РФ проведения их клинических испытаний. 1-я фаза клинических испытаний успешно проведена. ТТС цнперкутена разрешена к медицинскому применению (Государственный Реестр лекарственных средств, Москва, 2001, Том 1,№ 96/185/11).

Материалы по изучению биоэквивалентности лекарственных препаратов включены в «Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. Москва (2001, 2003).

Результаты корреляционного анализа, полученные в опытах in vitro и in vivo, использованы для разработки теста "Растворение" на таблетки гидазепама.

Показано, что такие ФК параметры неизмененного 6-меркаптопурина, как Стах и AUC могут рассматриваться в качестве прогностических критериев эффективности препарата при лечении острого лимфобластного лейкоза.

В соответствии с этими данными можно корректировать дозировки 6-меркаптопурина у каждого конкретного больного, у которого показатели Сщах и AUC препарата в значительной степени отклоняются от средних показателей соответствующего параметра. Причем, большее предпочтение следует отдать показателю Стах, а не AUC, так как для определения этого параметра не требуется большого количества забора проб крови у больного, тем более что выявлена высокая степень корреляции между этими фармакокинетическими параметрами. Показано также, что Css метилмеркаптопуриновых нуклеотидов и активность тиопуринметилтрансферазы могут также рассматриваться в качестве детерминант эффективности терапии 6-меркаптопурином. Низкие показатели Css метилмеркаптопуриновых нуклеотидов и, активности фермента сопровождаются недостаточной эффективностью терапии 6-меркаптопурином, а высокие - проявлением цитотоксического действия препарата. Таким образом, определены основные ФК детерминанты (как для неизмененного 6МП, так и для его внутриклеточного метаболита метилмеркаптопуриновых нуклеотидов) проявления терапевтического и побочного действия 6-меркаптопурина у детей с острым лимфобластным лейкозом, которые наряду с активностью тиопуринметилтрансферазы могут играть важную роль в оптимизации применения препарата у больных детей.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на VI, VII, VIII, X Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1999, 2000, 2001, 2003 г.г.); Всероссийской научной конференции "От Materia medica к современным медицинским технологиям" (С.Петербург, 1998 г.); Всероссийской научной конференции с международным участием "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (С.-Петербург, 1999 г.); Национальных днях лабораторной медицины России (Москва, 1999 г.); Международной I научной конференции "Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности" (Томск, 2000 г.); II съезде Российского научного общества фармакологов (Москва, 2003); Третьей международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2003).

Публикации. По материалам! диссертации опубликовано 40 печатных работ.

Связь исследования с проблемным планом фармакологической науки.

Диссертация выполнена в рамках Государственной научно-технической программы «Создание новых лекарственных препаратов методами химического и биологического синтеза» (направление 5; 19931997 г.г.); плановой темы научно-исследовательских работ ГУ НИИ фармакологии им. В.В; Закусова РАМН "Изучение молекулярных и клеточных механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций ЦНС, создание нейрохимических основ для разработки новых оригинальных нейротропных средств."(№ госрегистрации 01.960.00.80.94.); в рамках федеральной программы «Детская гематология/онкология» на 1996-2001 г. г.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Литвин, Александр Алексеевич

ВЫВОДЫ

1. Разработаны высокочувствительные ВЭЖХ-методики анализа брадизола, феназепама, гидазепама, цитизина, 6-меркаптопурина и их метаболитов, позволяющие проводить их количественное определение в биоматериале (плазма крови, моча, гомогенаты органов, тканей, лизаты эритроцитов).

2. Фармакокинетические исследования доказали перспективность разработки инъекционной лекарственной формы брадизола перед энтеральной формой, из-за выраженного эффекта «Первого прохождения через печень».

3. Результаты фармакокинетических исследований, проведенных на животных, свидетельствуют о принципиальной возможности прогнозировать и, соответственно, корректировать действие феназепама и цитизина, используя новую лекарственную форму препаратов -трансдермальную терапевтическую систему.

4. Выявленные корреляционные зависимости в ряду 1,4-бензодиазепина между константой скорости диффузии, константой скорости растворения in vitro и скоростью всасывания, площадью под фармакокинетической кривой in vivo позволяют прогнозировать фармакокинетические характеристики новых соединений этой группы на основании данных, полученных in vitro.

5. Константа скорости растворения гидазепама является одним из факторов, определяющих скорость всасывания препарата, и эти данные могут быть использованы при разработке теста "растворение" на таблетки и другие твердые лекарственные формы гидазепама с неконтролируемым высвобождением действующего вещества.

6. Обнаружена положительная корреляция между Стах и AUC неизмененного 6-меркаптопурина как в плазме, так и эритроцитах крови детей с острым лимфобластным лейкозом, а также между этими параметрами и Css метилмеркаптопуриновых (положительная корреляция) и Css тиогуаниновых нуклеотидов (отрицательная корреляция). Между двумя последними группами внутриклеточных метаболитов выявлена высокая достоверная отрицательная корреляция.

7. Установлено, что низкие показатели Стах и AUC неизмененного 6-меркаптопурина в эритроцитах крови, а также низкая активность тиопуринметилтранферазы сопровождаются возникновением ранних или поздних рецидивов, а соответственно высокие их показатели -цитотоксическим действием.

8. Разработан комплексный подход, необходимый при создании и применении лекарственных средств, включающий фармакокинетико-фармако динамические исследования субстанции и лекарственной формы; изучение биотрансформации препарата с идентификацией активных метаболитов; изучение взаимодействия препарата со вспомогательными веществами; установление взаимосвязи между фармакокинетическими и биофармацевтическими характеристиками лекарственного средства (корреляция in vivo/in vitro); поиск фармакокинетических детерминант в проявлении эффекта препарата; оценка качества воспроизведенных препаратов. Данный подход дает возможность оптимизировать создание нового лекарственного средства, его лекарственная(ые) форма(ы) и применение в лечебной практике.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Литвин, Александр Алексеевич, 2004 год

1. Агафонов А.А., Пиотровский В.К. Программа расчета фармакокинетических параметров "M-ind" //Хим.-фарм.ж.- 1991.- Т.25. -№ 10 С.16-19.

2. Алейникова О.В! Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей Беларуси // Гематол. и трансф. 1997. - Т.42. - №5- С. 18-21.

3. Андронати С.А., Вотронина Т.А., Головенко Н.Я. Гидазепам.-Киев: Наукова думка, 1992.-с. 196.

4. Безверхая И.С., Западнюк В.И. Возрастные аспекты фармакокинетики (обзор литературы) // Фармакол. и токсикол. 1980. N 1-е. 115-119.

5. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. // Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. М., Медицина, 1993,398с.

6. Благодатских С.В:, Пиотровский В;К., Метелиица В.И. и др. Клиническая фармакокинетика нитродерма// Хим.-фарм.Ж., 1988, №12, с.1171-1174.

7. Богатский А.В., Андронати С.А., Головенко Н.Я. Транквилизаторы (1,4-бензодиазепины и родственные структуры).- Киев: Наукова думка, 1980.-280с.

8. Бухникашвили К.О., Даргаева Т.Д., Берашвили Д.Т. Трансдермальные лекарственные формьг (Обзор) //Хим. фарм. журнал 1992 г. № 9 - 10 с. 46-51.

9. Васильев А. Е., Фельдштейн М. М: Полимерные мембраны: Макромолекулярные терапевтические системы. Mi 1983. - с. 91.

10. Ю.Васильев А.В., Давыдов А.Б. // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д.И; Менделеева. 1990. - №4: - с.24-28.

11. И.Васильев А.Е., Платэ Н А., Фельдштейн М.М. и др., Патент 1459215 РФ., Бюлл. Открыт., 20:11.95.

12. Владимирская Е.Б., Кисляк Н.С., Румянцев А.Г. Причины и пути преодоления лекарственной резистентности при лейкозах и лимфомах у детей // Гематол. и трансф. 1998. - Т.43. - №6 - С. 3 -7.

13. Волкова М.А. Полвека в терапии хронического лимфолейкоза // Гема-тол.и трансф. 1998. - Т.43. - №5 - С. 6-121

14. Головенко Н.Я., Зиньковский В.Г. Феназепам.- Киев: Наукова думка, 1982.-е. 32-86.

15. Городецкий В.М. Осложнение противоопухолевой терапии // Гематол. и трансф. 1998. - Т.43 - С. 11-15.

16. Государственная Фармакопея 11-е изд., доп.- Москва, Медицина 1987, -с.336.

17. Гуревич К.Г., Мешковский А.П. //Фарматека, 2001, № 6, С. 12-16.

18. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Дурнов JI.A., Статистика злокачестенных новоборазований детей в России; // Вопросы онкологии 1997 - Т. 43 -С 371-384.

19. Дворянинов А.А., Нечаева Е.Б., Жердев В.П., Литвин А.А. и др. Влияние измельчения субстанции диазепама на высвобождение его из табле-ток.//Тез. докл. VII конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2000, 608609;

20. Дворянинов А.А., Нечаева Е.Б., Жердев В;П., Литвин А.А. и др. Изучение биодоступности таблеток диазепама. //Тез. докл. VII конгресса «Человек и лекарство», Москва; 2000, 609-609.

21. Дорохов В.В;, Холодов Л.Е. Анализ связи между фармакокипетическими процессами и фармакологическим эффектом у человека. Фармакология и токсикология, 1985, № 5, с. 119-125.

22. Дурнов Л.А., Курмашов В.И.,Бондаренко Л.В; Неврологические нарушения в процессе химиотерапии лимфобластных опухолей у детей // Весник ОНЦ РАМН. 1994 - С. 39-41.

23. Дуцкова К., Халабала М., Гадзимова Д. Транс дерм ал ьная доставка лекарственных препаратов// Словакофарма ревю IV, 1994,2-3 с. 83.

24. Жердев В:П:, Экономов А. Л., Родионов А.П. и др. Метаболизм нового психотропного средства феназепама //Хим.-фарм. ж. 1979, №7, С. 11-16.

25. Жердев В.П., Комиссаров И.В., Грошевой Т.А. и др. Экспериментальное изучение фармакокинетики и биодоступности лекарственных форм пирикапирона //Хим.-фарм. ж. 1994, № 4 с.18-21.

26. Жердев В.П., Колыванов Г.Б., Литвин А.А. и др. Кинетика проникновения феназепама из накожной терапевтической системы. IV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва 812 апреля 1997г. с.260.

27. Жердев В.П., Александровский Ю;А., Незнамов Г.Г. и др. Корреляции между фармакокинегическими показателями транквилизатора феназепама у больных при его однократном и длительном приеме// Фарма-кол. и токсикол. 1987, №1, С. 81-84.

28. Жердев А.В. Значение фармакокинетических исследований 6-меркаптонурина в лечении^ острого лимфобластного лейкоза у детей. Автореф. дис. канд. мед. наук. М;, 2000, С.21.

29. Жердев В.П., Колыванов Г.Б., Литвин А.А. Корреляция in vitro-in vivo: может ли тест «растворение» заменить исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов? //Фарматека, 2003, № 3(66), 109 — 111.

30. Жердев В.П., Мартынова Л.А., Кача С. и др. Фармакокинетика феназепама и его метаболита З-оксифеназепама у животных разных видов и человека //Фармакол. и токсикол.,1985,№1,С.31-35.

31. Карачунский А И., Беликова Л.Ю., Штакельберг А. и; др. Лечение рецидивов острого лимфобластного лейкоза у детей : основные итоги в группе BFM и анализ собственного 7-летнего опыта // Гематол.и трансф 1998.- Г. 43 . -№6-С. 8-13.

32. Колыванов Г.Б., Жердев В Л.', Родионов А.П., и др. Биотрансформация и фармакокинетика гидазепама у крыс// Хим.- фарм. ж., 1993, №1, с.16-19.

33. Колыванов Г.Б., Жердев В.П., Чирков A.M. и др. Биотрансформация и фармакокинетика гидазепама у животных разных видов и человека //Экспер. и клинич. фармакол., 1993, №3, С.48-50.

34. Литвин А.А. Технологические и биофармацевтические оценки табле-тированных сульфаниламидных препаратов пролонгированного действия: Автореф: дис. канд. Фарм: наук. М., 1988, С.24;

35. Лоуренс Д Р., Бенитг П.Н. пер. с англ, под ред. В.И.Метелицы. Клиническая фармакология-М: Медицина, 1991.-Т.1-656с.

36. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии//Химия, М., 1989. -448с.

37. Малхазов Л.Б., Пиотровский В.К. // Фармакол. и токсикол. 1986. -Т.49,№5.-с.118-127.

38. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.:Медицина, 1993. - Т.1, с. 157.

39. Мешковский А.П. К вопросу о тесте «Растворение». //Фарматека, 1996, №1,40-41.

40. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Пиотровский В.К. и др. // Тер. Арх. 1991 -Т.58,№6.-с. 58-62.

41. Методические рекомендации; по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов, Москва, 2001,24 с.

42. Петрухина О.О., Самгин М.А., Фельдштейн М.М. и др. // Хим. -фарм. журнал 1985. - Т.19, №12 - с. 171-174.

43. Пиотровский В.К., Благодатских С.В;, Шор В:А. и др.\ Фармакокинетика глицерина, тринитрата и изосорбида динитрата при аппликации накожных терапевтических систем{нитроперкутен и сорбопер-кутен//Токсикол. и фармакол., 1991, №10, с.7-10.

44. Пиотровский В.К., Белолипецкая В.Е., Васильев А.Е. и др. Фармакокинетика пропранолола при применении трансдермальной терапевтической системы проперкутена (экспериментальные данные) // Экс-пер. и клинич. Фармакол. 1993 Т. 56.-№6.-с. 53-56.

45. Пиотровский В.К., Благодатских С.В., Метелица В.И. и др. Клиническая фармакокинетика нитродерма // Хим.- фарм. ж., 1988: Т.22. №10. С. 1171-1175.

46. Пиотровский В.К., Эльман А.Р., Румянцев Д.О. и др. Применение ионообменных колонок при определении лекарственных препаратов и их метаболитов в биологических жидкостях методом ВЭЖХ. В кн.: Хроматография в биологии и медицине, М., 1983 , с.288.

47. Платонов А.Е. Статисппгеский анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. Москва, Издателство РАМН, 2000, 52 с.

48. Профилактическая фармакология в кардиологии /Под ред. В.И: Метелицы, Р.Г. Оганова. -М., 1988:

49. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Жесткова Н:М: и др. Результаты лечения острых лейкозов у детей с использованием программ интенсивной терапии // в кн.: Детская гематология, онкология, иммунология М., 1994 -С. 156-164.

50. Савин Ю.Ы., Королёв Г.К., Сингин А.С. Фармакокинетика фопурина у крыс с саркомой М-1// Хим: фарм. журнал 1981, № 8, с.326.

51. Сариев А.К., Жердев В.П., Родионов А.П. и др. Фармакокинетика трансдермальной системы цитизина- в эксперименте. Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Москва 8-12 апреля1997г. с. 290

52. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в медицине и клинических исследованиях. Москва, ГЕОТАР-МЕД, 2001,256 с.

53. Сергиенко В.И., Джеллифф Р., Бондарева И.Б. Прикладная фармакоки-нетка: Основные положения и клиническое применение. Москва, Издателство РАМН, 2003, 208 с.

54. Середенин С.Б. Клеточные механизмы реализации фармакологического эффекта.-М. Медицина, 1990 >315

55. Середенин С.Б., Чичканов Г.Г., Савельев В.Д., и др. Патент РФ 1995.

56. Современные методы анализа лекарственных веществ и их метаболитов в биологических жидкостях. М.ЗНИИМИ, 1980, 63 с.

57. Станкевич Л И;, Духанин А.С., КушлинскийН.Е. и др. Взаимодействие азатиоприна и 6- меркаптопурина с лимфобластами костного мозга при остром лейкозе // Весник ОНЦ РАМН . 1995 - № 3- С. 28-30.

58. Стыскин Е. Л., Ициксон Л.Б., Брауде Е. В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М., 1986, - 236 с.

59. Торчилин В Н. Направленный транспорт лекарств в организме// Синтетические полимеры медицинского назначения: Сб. лекций и материалов 1 Всесоюзной школы-семинара по медицинским полимерам. -Ташкент, ФАН, 1984. с. 276-286.

60. Фельдштейн М.М., Мапхазов Л.Б., Каденаци И.Б., и др. Кинетика подачи три нитроглицерина и изосорбида динитрата при аппликации НТС, нитроперкутен и сорбоперкутен // Хим. фарм. журнал, 1993,27,№ 12', с. 10-14.

61. Фирсов А.А., Пиотровский В.К. Фармакокинетические методы в биофармации: оценка биодоступности и пресистемная элининация лекарствен ых средств. Итоги науки и техники. Фармакология, Москва, 1984, Т. 14,114-224.

62. Холодов А.Е., Глезер MX.,. Махарадзе Р.В. Фармакокинетика, фармакодинамика и; биофармация антиаритмических препаратов. Изд. " Ганатлеба", 1988, с. 108 -120.

63. Холодов Л.Е., Яковлев В:П. // Клиническая фармакокинетика, Руководство. М:, Медицина 1985, с. 463!

64. Чичканов Г.Г., Цорин И.Б., КирсановаХ.Ю. // Экспер. и клинич. фарма-кол. 1998.-Т. 61.-№5.-с. 53-56.

65. Экономов А.Л., Жердев В.П. Метод количественного газо-хроматографического определения феназепама и его метаболита 3- ок-сифеназепама в плазме крови человека/Хим.-фарм.Ж., 1980, №8, с.97-100.

66. Экономов А.Л. Фармакокинетика феназепама. Дисс. канд. биол. наук.-М., 1981, 195с.

67. Яковлев С.В. Антимикробная химиотерапия, Москва, 1997, с. 32-37.

68. Abu-Eida E.I., Eros I., Aigner Z. Controlled drug release from coherent systems. Part 1/ Pharmazie, -1999,Vol.54, №10, p.45-49:

69. Adamson P.C., Balis F.M:, Steinberg S.M: et al. Pharmacokinetics of 6-mercaptopurine in children with lymphoblastic leukemia //N. Eng.J.Med. -1990 V. 323 -P. 1565-1566.

70. Allan P.W., Bennet L.L. 6-Methylthioguanylic acid, a metabolite of 6-thioguanine. // Biochem. Pharmacol. 1971. - V.20 - P. 847-852.

71. Arndt C.A.S, Balis F.M., McCully C.L. et al: Bioavailability of low-dose vs high-dose 6-mercaptopurine // Glin Pharmacol.Ther. 1988 .- V.43 - P. 588591.

72. Asano J., Suisha F., Takada M., Kawasaki N. // Biol. Pharm: Bull: 1997 Mar.; 20(3): 288-91.

73. Asche H. Kanzept und Auflan transdermaler therapeutisher system // Schweiz. Rdsch. Med. 1985. - Bd: 74, №11. - S. 257-260.

74. Balis F.M:, Holcenberg J.S., Zimm S. et al: The effect of methotrexate on the bioavailability of oral 6-mercaptopurine // Clin. Pharmacol: Ther. -1987. -V. 41-P. 384-387.

75. Balis F.M., Jeffries S.L., Lange B. et al. Chronopharmacokitetics of oral methotrexate and 6-mercaptopurine: is there diurnal variation in the disposition of antileukemic therapy? //Am. J. Pediatr. Hematol.Oncol. -1989. V. 11 - P. 324-356.

76. Barth.H.G., Barber W.E., LochmuUer.C.H. et al. // Analyt. Chem. 1997. -Vol. 22, №7-12.-P. 431.

77. Bergstrom RF, Lemberger L, Gerimiele В J, Wolen RL, Kisicki JC. Relative bioequivalence of a fluoxetine oral solution versus the marketed capsule. Pharm. Res 1990; 7 Suppl : S251.

78. Berner B, John V. Pharmacokinetic characterisation of transdermal delivery systems. Clin Pharmacokinet\99A\ 26: 121-34.

79. Bertilsson L, Torbjorn T. Clinical pharmacokinetics and pharmacological: effects of carbamazepine and carbamazepine-10,11-epoxide. Clin Pharma-cokinet\986; 11: 177-98.

80. Bertino J.R. Karnofsky memorial lecture. Ode to methotrexate.// J. Clin. Oncol.-1993.-V.11- P. 5-14.

81. Bochner F, Lloyd JV. Aspirine for myocardial infarction. Clinical pharmacokinetic considerations. Clin Pharmacokinet 1995; 28: 433-8:

82. Boddy AW, Snikeris FC, Kringle RO, Wei GCG, Oppermann JA, Midha KK. An approach for widening the bioequivalence acceptance limits in the case of high variability drugs. Pharm Res 1995; 12: 1865-8.

83. Bokkerink J.P.M., Bakker M.A., Hulscher T.W. et al. Purine de novo synthesis as the basis of synergism of methotrexate and 6-mercaptopurine in human malignant lymphoblasts of dfferent lineages. // Biochem. Pharmacol. -1988. V.37-P. 2321-2337.

84. Bokkerink J.P.M:, Bakker M.A., Hulscher T.W. et aL Sequence-, time- and dose-dependent synergism; of methotrexate and 6-mercaptopurine in malignant human T-lymphoblasts. // Biochem. Pharmacol. 1986. - V. 35 - P. 3549-3553.

85. Bokkerink J.P.M., DeAbren R.A., Stet E.H. et al: Cell-kinetics and biochemical pharmacology of methotrexate and 6-mercaptopurine in human; malignant T-lymphoblasts. // Clin Pediatr. 1992: - V. 204 - P. 293-298.

86. Bompard A., Reiffen M., Heider J. et al. //J.Med.Chem.-1991. -v.34.-p.942-947.

87. Borchardt R.T. S-Adenosine-L-methionine-dependent macromolecule me-thyltransferases: potential targets for the design of chemotherapeutic agents. // J. Med. Chem. 1980. - V. 23 - P: 347-357.

88. Bronaugh R.L., Stevart Baymond F. Methoda for in vitro percutaneous absorption studies. VI Preparation of the barrier layer// Parai. Sci. 1989. -Vol: 75, №5.-p. 487-491.

89. Bostrom В., Erdmann G.R. Cellular pharmacology of 6-mercaptopurine in; acute lymphoblastic leukemia. // Am: J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1993: V.15 -P. 80-85.

90. Brand R.M., Cry R.H., Proc.Int.Symp.Controlled Release Biactive Mater., -1994, Vol.21, p.389-390.109: Braudau R., Lippoid В Н. Dermal and Transdermal absorption ssen-schaftliche Verlagsgesallschaft. Stuttgart, 1990. - Vol. 4. - 254p.

91. British Pharmacopoeia, 1998

92. Brocks D.R., Meikle AW., Boike S.C., Mazer, N. A. // J. Clin. Pharmacol. 1996 Aug.; 36 (8): 732-9.

93. Cabana B.E. Regulatory consideration in transdermal controlled medication // Drag Dev. Ind. Pharm. 1992. - Vol.9,№ 4. - P. 707-724.

94. Camitta В., Leventhal В., Lauer S. et al. Intermediate-dose intravenous methotrexate and mercaptopurine therapy for non-T, non-B acute lymphocytic leukemia of childhood: a pediatric Oncology Group study. // J. Clin. Oncol.-1989. V.7-P. 1539-1544.

95. Camitta В., Mahoney D., Leventhal B. et all Intensive intravenous methotrexate and mtrcaptopurine treatment of higher-risk non-T, non-B acute lymphocytic leukemia: A Pediatric Oncology Group study. // J. Clin. Oncol. -1994. V.12 - P.1383-1389.

96. Capdeville R., Mousson В., Bax G. et al; Interactions between 6-mercaptopurine therapy and thiopurine methyl-transferase (TPMT) activity. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1994. - V.46 - P. 385-386

97. Cascella P. J., Powers J.E. Dermatological route of drug delivery//US

98. Cerutti R, Rivolta G, Di Giulio C, Cavalieri L, Grossi E, Vago T, Boldi G, Righini V, Marzo A. Bioequivalence of levothyroxine tablets administered in target population in steady state. Pharmacol Res 1999; 39: 193-201.

99. Chen H., Torchilin V., Langer R. Polymerized liposomes as potential oral vaccine carriers: stability and' bioavailability./ J.Contr. Release, -1996, Vol.42, №12, p.263-272.

100. Chen ML, Pelsor FR. Half-life revisited: implication in clinical trials and bioavailabilityrbioequivalencc evaluation. J Pharm Sci 1991; 80: 406-8.

101. Chessells J.M., Bailey C., Richards S.M: Intensification of treatment and survival in all children with lymphoblastic leukaemia: results of UK medical Research Conncil Working Party of Childhood Leukaemia. // Lancet 1995. -V.345 - P.143-148.

102. Cliien Yie W., Chien Те Yen, Huang Yih-Cliain. Transdermal estrogen progestin dosage unit, system and process: Пат. 4, 906, 169 США /, Put-gers, The State University of New Jersey. -№ 131, 462:

103. Coffey J.J., White C.A., Lesk A.B et al. Effect of allopurinol on the pharmacokinetics of 6-inercaptopurune (NSC 755) in cancer patients. // Cancer Res. 1972. - V. 32 - P. 1283-1289.

104. CPMP working party on efficacy of medicinal products. EU Note for guidance: investigation of bioavailability and bioequivalence. IIIr54r89-EN-FINAL, December 1991. In: The Regulatory Affairs Journal; Volume III; Addendum 2, 1992.

105. CPMP working party on efficacy of medicinal products. EU Note for guidance: the investigation of availability and bioequivalence. Draft released for bioconsultation on December 1998;

106. Crommelin D.J.A., Midha K.K. (Eds.) Topics in Pharmaceuticals siences 1991, Medpharm Scientific Publishers, Shtuttgart, FRG, -1992, 333p.

107. Daemmgen JiW., Kadatz R:, Diederen W. /Cardiovascular actions of 5,6-dimethoxy-2-3[[(a(3,4-dimethoxy)-phenyl-methylamino-propyl-phtalimidine (AQ-A 39), a specific bradycardic agent. //Arzneim.-Forsch . 1981. - v.31. -p.666-670.

108. Dalton J.T., Straughn A.B., Dickason D.A., Grandolfi G.P. Predictive ability of level A in vitro-in vivo correlation for ringcap controlled-release acetaminophen tablets. Pharm; Res. 2001, Vol; 18 (12):1729-1734:

109. Davidson N, Rapoport B. Bioavailability of carbamazepine from four different products and the occurence of side effects./ Clin.Ther., -1999, Vol;21, №3, p.492-5021

110. Davies H.A., Lennard L., Lilleyman J.S. Variable mercaptopurine metabolism in children with-leukaemia: a problem of non-compliance. // BlM.J. -1993. V. 306-P. 1239-1240.

111. De Abreu R.A., Lambooy L.H.J., Stet E.H. et al. Thiopurine induced disturbance of DNA methylation in human malignant cells. //Adv. Ens. Regul. -1995. V. 35- P. 251-263.

112. Dhanaraju M.D., Baskaran T. Enhancement of bioavailability of griseo-fulvin by its complexation with i y9-cyclodextrine// Drug.Dev. & Ind.Pharm., -1998, Vol.24, №6, p.583-587.

113. Diletti E, Hauschke D, Steinijans VW. Sample size determination: extended tables for the multiplicative model and bioequivalence ranges of 0.9 to 1.11 and0.7 to 1.43. Im J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1992; 30: S59-62.

114. Dinslage S., Diestelhorst M: // Ger. J. Ophthalmol. 1996 Sep.; 5 (5): 275280.

115. Doherty C., Vork P. The in vitro ph-dissolution dependence and in vivo bioavailability of frusemide PVP solid dispersions./ J.Pharm;Pharmacol:, -1989, Vol.41, №2, p.73-78.

116. El-Arini S.K., Leuenbreger H. Modeling of drug release from polymer matrices: effect of drug loading. / IntJ.Pharm;, -1995, Vol.121, №25, p.141-148.

117. Electrolytic transdermal delivery of polypeptid. Пат. 4878892 США / Sibalis D., Rosen S., Drug Delivery systems Inc. N 12889.

118. Elion G.B: Biochemistry and pharmacology of purine analogs. // Fed. Proc. -1967. V. 26 - P. 898-904.

119. Fernandez-Arevalo Mi, Holdago M;A., Caraballo I., Ortega-Alvaro A. Preclinical study of a controlled release oral тофЫпе system in rats./ Int. J. Pharm., -1996 (Aug.9), Vol.139,p.237-241.

120. Franz T.J. Kinetics of cutaneous drug penetration// Int. J.Dermatol., 1983, Vol. 23, N3, P. 499-505.

121. Frei E. Acute Leukemia Group B. Studies of sequential and combination antimetabolite therapy in acute leukemia: 6-mercaptopurine and methotrexate. //Blood-1961.-V. 18 P: 431-454.

122. Fujimura A., Sasaki Mi, Harada K., Kumagai Y. // J. Clin. Pharmacol. 1996 Oct.; 36 (10): 892-6.

123. Gale R.P., Butturini A. Maintenance chemotherapy and cure of childhood acute lymphoblastic leukaemia. // Lancet 1991. - V.338 - P. 1315-1318.

124. Garteiz DA, Hook RH, Walker В J, Okerholm RA. Pharmacokinetics and biotransformation studies of terfenadine in man. ArzneimForsch 1982; 32: 1185-90.

125. Gonzalez M:A. Trends in transdermal drug delivery. In: Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, Washington, Medpharm Publishers, Stuttgart, 1992, Ch.8, p.l 19-135.

126. Grahnen A. The biopharrnaceutical classification system. Impact for drug development. EurJPharm Sci., 1998; 6 Suppl: 1 : S18.

127. Hayder S., Lafolie P., Bjork O. et al. 6-mercaptopurine plasma levels in children plasma levels in children with acute lymphoblastic leukemia: relation to relapse risk and myelotoxicity. // Ther. Drug. Monit: 1989. -V. 11- P. 617-622.

128. Herber S., Lennard L., Lilleymann J.S. et al. 6-mercaptopurine: apparent lack of relation between presribed dose and biological effect in children with leukemia. // Br. J. Cancer 1982. - V. 46 - P. 138-141.

129. Hignite C, Uetrecht J, Tschanz C, Azarnoff D. Kinetics of R and S warfarin enantiomers. Clin Pharmacol Ther 1980; 28: 99-105.

130. Hijiya N., Kato Y., Matsushita Т., Yokoyama Т. Pharmacokinetics of 6-mercaptopurine in children with acute lymphoblastic leukemia: inter individual5and intraindividual variations. // Rinsho Ketsueki 1989. - V. 30 -P. 1931.

131. Huang S.M., Mariott T.B., Weintraub H.S. et al. The effect of food or milk on bioavailability of etintidine in healthy subjects./ Int.J.Clin.Pharmacol., -1988, Vol.26, №3, p.l 13-117.

132. Iacobelli M, Clerici G, Marzo A, Dal Bo L. A comparative bioavailability study of two formulations of calcium heparin. IntMed 1998; 6: 39-44.

133. Ikinci G., Capan Y., Senel S., Dalkara T. Formulation and in vitro/in vivo investigation of carbamazepine controlled release matrix tablets./ Pharmazie, -1999, Vol.54, №2, p.132-136.

134. Inoe Т., Chen G., Hoffman A.S. A hydrophobically modified bioadhesive polymeric carrier for controlled drug delivery to mucosal surfaces./ J.Bioact.Compat.Polym., -1998; Vol 13(1), p.50-64.

135. Ishibashi Т., Matsubara Т., Nakazawa M. et al. /On the mode cardioprotection produced by a new bradycardic agent FR 76830, during ishaemia and after reperfusion in the isolated perfused rat heart a 31P-NMR study. //Cardiov. Res. -1990. v.24,N12.

136. Kato Y., Matsuchita Т., Chiba K. et al: Dose-dependent kinetics of orally administered 6-mercaptopurine in children with leukemia. // J. Pediatr. -1991,-V. 119 P. 311-316.

137. Kato Y., Matsuchita Т., Uchidar H. et al; Rectal bioavailability of 6-mercaptopurine in children with acute lymphoblastic leukemia: partial avoidanct of "first-pass" metabolism. // Eur. J.Clin. Pharmacol. 1992. -V.42 -P. 619-622.

138. Kato Y., Matsuchita Т., Yokoyama Т., et al. Determination of 6-mercaptopurine in acute lymphoblastic leukemia patients plasma by high-performance liquid chromatography. // Ther. Drug Monit. -1991. V. 13 - P. 220-225:

139. Kelm G.R., Sakr A.A. Absorption, bioavailability and pharmacokinetics of tebufelone in the rat. / Drug.Dev. & Ind.Pharm., -1993, Vol.19, №7, p.809-826.

140. Kenzenkamp-Jansen C.W., Van Baal J.M. et al. Detection and identification of 6-methylmercapto-8-hydroxypurine: anumportant metaboliteof 6-mercaptopurine in plasma during intravenous administration. // Clin. Chem.- 1986. Vol.36. - P.65-68.

141. Kerstens P.J.S.M., Stolk J.N., Hilbrands L.B. et al. 5-nucleotidase and azathioprine-related bone-marrow toxicity. // Lancet 1993. - V. 342 - P. 1245-1246.

142. Kobinger W. /Specific bradycardic agents. //Handbuch der experimental Pharmakologie. Berlin, 1989 - Bd.89. - s.423-452:

143. Koren G., Ferrazini G., Sulh Ы. et al. Systemic exposure to mercaptopurine as a prognostic: factor in acute lymphocytic leukemia in: children. // N. Eng. J: Med. 1990. -V. 323 - P: 17-21".

144. Koren G., Langevin A.M., Olivieri N. et al. Diurnab variation in the pharmacokinetics and myelotoxicity of 6-mercaptopurine in children with acute lymphocytic leukemia. // Am. J. Dis. Child. 1990. - V. 144- P. 1135 -1137.

145. Koren G., Solh H., Klein: J: et al. Disposition of oral methotrexate in children with acute lymphoblastic leukemia and its relation to 6-mercaptopurine pharmacokinetics. // Mtd. Pediatr. Oncol. 1989 - V.17 - P. 450-454.

146. Kortejarvi H., Mikkola J:, Backman M., Antila S., Marvola M. Development of level А, В and С in vitro-in vivo correlations for modified-release levosimendan capsules. Int. J. Pharm. 2002, Vol. 241(1), 87-95.

147. Kosaka Tadashi. Medical Plasters // Adhes. Soc. Jap. -1992. Vol. 20, №9:-P. 434-436.

148. Krowczynski L. Zarys biofarmacji. Warszawa: Panstwowy. Zaklad Wydawnictv Lekarskich, -1979, -237s.

149. Krynetski E.Y., Krynetskaia N.F., Yanishevski Y et al. Methylationi of mercaptopyrine, thioguanine, and their nucleotide metabolites by heterologous by expressed human thiopurine S-methyltransferase. // Mol: Pharmacol. 1995. - V. 47 - P. 1141-1147.

150. Kuboto M., Nakano M., Juni K. / Chem.Pharm:Bull:,-1997, Vol.36(l), p.332-337.

151. Lafolie P., Bjork O., Hay der S. et al. Variability of 6-mercaptopurine pharmacokinetics during oral maintenance therapy of children with , acute leukemia. // Med. Oncol. Tumor. Pharmacother. 1989. - V. 6 - P. 259-265.

152. Lafolie P., Hayder S., Bjork O. et al. Intraindividual variation in 6-mercaptopurine pharmacokinetics during oral maintenance therapy of children with acute lymphoblastic leukaemia; // Eur. J. Clin. Pharmacol. -1991.-V. 40 -P. 599-601.

153. Lake O.A., Oiling M., Barends D.M. In vitro/in vivo correlation on dissolution data of carbamazepine immediate-release tablets withparmacokinetic data obtained in healthy volunteers./ Eur. J. Pharm. and Biopharm., 1999, Vol. 48, № 1, p. 13-19.

154. Lang N.Q., Petersen N., Kim S:W. A new transdermal base.// Acta Pharm. Technol., 1985, Vol. 31, № 4; P. 210-214.

155. Langevin А.М:, Koren G., Soldin S.J. Greenberg M. Pharmacokinetic case for giving 6-mercaptopurine maintenance doses at night. // Lancet 1987. -V. 2 - P. 505-506.

156. Latini R, Tognoni G, Kates RE. Clinical pharmacokinetics of amiodarone. Clin Pharmacokinet 1984; 9: 136-56.

157. Lee Ch., Ulman K. Adhesive compositions, controled release compositions and transdermal drug delivery device. Eur. Pat. Ep. 0312265 (1992).

158. Lee E.I.D., Williams K.M; Chirality. Clinical pharmacokinetic and pharmacodinamic consideration;/ Clin;Pharmacokinetic, -1990, Vol.18, №5, p.339-345.

159. Leier CV, Baker ND, Weber PA. Cardiovascular effects of ophthalmic timolol. Ann Int Med 1986; 104: 197-9.

160. Lemberger L, Bergstrom RF, Wolen RL, Farid NA, Enas CG, Aronoff GR. Fluoxetine: clinical pharmacology and physiologic disposition. J Clin Psychiatry 1985; 46 3, Sec.2 : 14-19.

161. Lennard L., Gibson B.E., Nicole T. et al. Congenital thiopurine methyltransferase deficiency and. 6-mercaptopurine toxicity during treatment for acute lymphoblastic leukaemia. // Arch. Dis. Child 1993. - V. 69 - P. 577-579.

162. Lennard L., Keen D., Lilleyman J.S. Oral 6-mercaptopurine in childhood leukemia: parent drug pharmacokinetics and active metabolite conctntrations. // Clin. Pharmacol. Ther. 1986. - V. 40 - P. 287-292.

163. Lennard L., Lilleyman J.S. Individualizing therapy with 6-mercaptopurine and 6-thioguanine related to the thiopurine methyltransferase genetic polymorphism. // Therap; Drug Monitor. 1996. - V. 18 - P: 328-334.

164. Lennard L., Lilleyman J.S., Van Loon J: et al. Genetic variation in response to 6-mercaptopurine for childhood acute lymphoblastic leukemia. // Lancet 1990. - V. 336 - P: 225-229.

165. Lennard L., Van; Loon J.A., Weinsliilboum R.M; Pharmacogenetics of acute azathioprine toxicity relationship to thiopurine methyl transferase genetic polymorphism; // Clin.- Pharmacol: Ther. 1989. - V. 46 - P. 149154.

166. Lennernas H. Humaniintestinal permeability. J Pharm Sci 1998; 87: 40310.

167. Lerk C.F. Improvement of dissolution rates for drugs in oral dosage forni:/ Int.J.Pharm., -1989, Vob3i №1, p.10.

168. Lesko LJ, Marty JP, Pershing LK, Schaefer H, Sequeira JA, Shrivestava SP, Wilkin J, Williams RL. Bioequivalence of topical dermatologicali dosage forms. Methods of evaluation; of bioequivalence. Pharm Res 1998; 15: 16771.

169. Leventlial B.G. Neoplasms and neoplasm-like structures, in Belirman R.E., Kliegman R.M., Nelson W.E. et al: Nelson textbook of pediatries (ed. 14-th ) Philadelphia W.B. Saunders Company 1992. - P. 1291-1322.

170. Lilleyman J.S., Lennard L., Rees C.A., et al. Childhood1 lymphoblastic leukaemia: sex difference in 6-mercaptoprine utilization // Br. J. Cancer -1984;-V. 49-P: 703-707.

171. Loftsson Т., Masson M., Sigurdsson H.H. Cyclodextrine as co-enhancers in dermal and transdermal' drug delivery./ Pharmazie, -1998, Vol:53, №2, p.137-139.

172. Loo T.L., Luce J.K., Sullivan M.P. et al: Clinical pharmacologic observations on 6-mercaptopurine and 6-methylthiopurine ribonucleoside. // Clin Pharmacol. Ther. 1968. - v. 9 - P. 180-194.

173. Marzo A, Ceppi Monti N. Acceptable and5 unacceptable procedures in bioavailability and bioequivalence trials. Pharmacological Research, Vol. 40, No. 4, 199936%

174. Marzo A, Rescigno A. Pharmacokinetics of endogenous substances: some problems and some solutions. Eur J Drug Metab Pharmacokinet \99Ъ\ 18:7788:

175. Marzo A. Clinical pharmacokinetic registration file for NDA and ANDA procedures. Pharmacol Res\991', 36: 425-50.239: Marzo A. Cross-over design tin; tamoxifen» bioequivalence: a; borderline situation. J Pharm Pharmacol\998-, 50: 1433-4.

176. Marzo A. Incoming guidelines on chirality: a challenge for pliannacokinetics in drug development. Arzneim Forsch 1994; 44: 791-3.

177. Marzo A. Open- questions in bioequivalence. Pharmacol Res 1995; 32: 237-40;

178. Marzo F. Open question on bioequivalence: some problems and some solutions. Pharmacol; Res., 1999,40: 357-368!

179. Marzo A. Pharmacokinetic analysis, bioavailability and; operating guidelines. J Pharm Pharmacol 1997; 49: 1259-60:

180. Marzo A. Toxicokinetics of endogenous substances: a neglected issue. Arzneim Forsch 1996; 46: 1-10.

181. McLeod H.L., Relling M.V., Lin Q. et al)' Polymorphic thiopurine methyltransferase in erythrocytes is indicative of activity in leukemic blasts from children with acute lymphoblastic leukemia. // Blood 1995. - V. 85 -P. 1897-1902.

182. Medina R., Hurtado M; Bioequivalence study of paracetamol tablets: in vivo/in vitro correlation./ Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, Vol.26, № 8, p. 821828:

183. Mehvar R, Jamali F. Bioequivalence of chiral drugs. Stereospecific versus non-stereospecific methods. Clin Pharmacokinet\991\ 33: 122-41.

184. Meshali M:, Sabbagh I:, Ramadan J: Bioavailability study of the solid dispersions of the trenary systems: trimethoprim-sulfamethoxyzole with polyvnvlpyrrolidone or polyethylenglycol./ Acta. Pharmacol., -1983, Vol.92, №3; p. 173-180.

185. Meyer M.C. Lack of in vivo/in vitro correlation for 50mg and 250mg primidone tablets./ Pharm. Res., -1998; Vol.15, №7, p. 1085-1087.

186. Meyer M.C. Relative bioavailability and in vivo/in vitro correlation for four marketed carbamazepine tablets./ Pharm.Res., -1998, Vol.15, №11, p.1787-1791.

187. Miuazaki S., Mizuoka M., Oda M., Nakada M:: External control of drug release and penetration enhancement of the transdermal absorption of indomethacin by ultrasound irradiation. J. Pharm. Pharmacol. 43, 115116,1991.

188. Mooradian AD: Digitalis: an update of clinical pharmacokinetics, therapeutic monitoring techniques and treatment recommendations. Clin PharmacokinetX 988; 15: 165-79.

189. Moore J.W., Planner H.H. Mathematical comparison of Dissolution Profiles.// Pharm: Technol., 1996, Vol:20, № 6, p. 64-74.

190. Muller P, Botta L, Ezzet F. Bioavailability of estradiol from a new matrix and a conventional reservoirtype transdermal5 therapeutic system. Eur .J Clin Pharmacol

191. Muller M; Mascher H, Kikuta C, Schafer S, Brunner M, Dorner G, Eichler M: Diclofenac concentrations in defined tissue layers after topical administration. Clin Pharmacol Ther 1997; 62: 293-9.

192. Ogata H. in: Topics in pharmaceuticals Sciences 1991, Ed. Crommelin D.J.A., Midha K.K., Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, 1992, -p. 259-262:

193. Osborne R, Joel S, Trew D, Slevin M. Morphine and metabolite behaviour after different routes of morphine; administration: demonstration of the importance

194. Palareti G, Legnani G. Warfarin withdrawal. Pharmacokinetic and; pharmacodynamic considerations. Clin Pharmacokinet 1996; 30: 300-13.

195. Penetration; enhancers for transdermal delivery of systemic agent: Пат. 4,879,275 США / Minaskanian Gevork, Peck James V; Nelsoh Research Development Co., № 199,454.

196. Pieters R., Huisinans D.R., Loonen A H. et al. Relation of cellular drug resistance to long-term clinical outcome in; childhood acute lymphoblastic leukemia.//Lancet- 1991.-V. 338 -P. 399-403.

197. Pieters R., Kaspers G.J., Klumper E. et al: Clinical relevance of in vitro drug resistance testing in childhood acute lymphoblastic leukemia: the state of the art. // Med. Pediatr. Oncol. 1994. - V. 22 - P. 299-308.

198. Pinkel D. Intravenous mercaptopurine: life begins at 40. // J. Clin; Oncol. 1993. - V. 11-P. 1826-1831.

199. Poplack D.G., Balis F.M., Zimm S. The pharmacology of orally administered chemotherapy. A reappraisal // Cancer 1986. - V. 58 - P. 473-480.

200. Pui C.Hi, Crist W.M. Biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia. // J. Pediatr. 1994. - V. 124 - P. 491-503:

201. Pui C.H., Simone J.V., Hancock M.L. et al; Impact of three methods of treatment of treatment intensification; on acute lymphoblastic leukemia; in children: long-term results of St. Jude total; therapy study. // Leukemia -1992. -V. 6-P. 150-157.

202. Radwanski E, Perentesis G, Symchowicz S, Zampaglione N. Single and multiple dose pharmacokinetic evaluation of flutamide in normal geriatric volunteers. J Clin Pharmacol 1989; 29: 554-8.

203. Razdan В., Nagaraj N.Y. Evaluation of dosage forms. Part 6. Studies of commercial oxyphenbutazone tablet dosage forms./ Drug.Dev. & Ind.Pharm., -1999, Vol.25, №9, p.1051-1056.

204. Rees C.A., Lennard L., Lilleyman J.S. Maddocks J.L. Disturbance of 6-mercaptopurine by cotrimaxazolc in childhood lymphoblastic leukemia. // Cancer Chemother. Pharmacol: 1984. - V. 15 - P. 87-89.

205. Reiter A., Schrappe M;, Ludwig W.D., et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86. // Blood 1994. - V. 84 — P. 3122-3133.

206. Remy C.N. Metabolism of thiopyrimidines and; thiopurines S-methylation with; S-adenosylmethionine transmethylase and catabolism in mammalian tissues. //J. Biol. Chem. 1963. - V. 238 -P. 1078-1084.

207. Rescigno A, Marzo A, Thyroff-Friesinger V. Mefenamic acid bioequivalence assessment with a new statistical procedure. Pharmacol Res 1996; 33: 149-52.

208. Riccardi R., Balis F.M., Ferrara P., Lassorella A. et al. Influence of food intake on bioavailability of oral 6-mercaptopurine in children with acute lymphoblastic leukemia. // Pediatr. Hematol. Oncol- 1986; V. 3 - P. 319324.

209. Rivard G.E., Infante Rivard C., Dresse M.F., et al. Circadian time-dependent response of childhood lymphoblastic leukemia to chemotherapy: a long-term follow-up study of survival. // Chronobiol. Jnt. 1993. - V. 10 - P. 201-204:

210. Rivard G.E., Infante Rivard C., Hoyoux C., et al. Maintenance chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: better: in the evening. // Lancet 1985. - V. 2 - P. 1264-1266.

211. Rivard G.E., Lin K.T., Lelers J.M., David M. Milk could decrease the bioavailability of 6-mercaptopurine. // Am: J. Pediatr. Hematol. Oncol; -1989. V. 11 - P. 402-406.

212. Rivera G.K., Pinkef D:, Simone J.V. et al; Treatment of acute lymphoblastic leukemia .30 years experience at St. Jude Children's Research Hospital; II N. Engl; J. Med: 1993; - V. 329- P. 1289-1295.

213. Roshdy M.N;, Schnaare R.L., Sugita E.T., Zietz S., Schwartz J.B. An adjusted phannacokinetic equation for predicting drug levels in vivo based on in vitro square root of time-release kinetics. Pharm. Dev. Technol. 2002, Vol. 7 (2), 203-213;

214. Rowbotham MC, Davies PS, Fields HL. Topical lidocaine gel relieves розШефеНс neuralgia. Ann Neurol\995\ 37: 246-53;

215. Schulz M, Schmoldt A, Donn F, Becker H. The pharmacokinetics of flutamide and its major metabolites after a single oral dose and during chronic treatment. Eur J Clin Pharmacol 1988; 34: 633-6.

216. Schutz E., Gummert J., Mohr F., Oellerich M. Azathioprine-induced myelosuppression in thiopurine methyltransferase deficient heart transplant recipient. // Lancet 1993. - V. 341 - P. 436.

217. Schutz H. Benzodiazepines. A handbook. Basic data, analytical methods, pharmacokinetics and; comprehensive literature.- Berlin, Heidelberg, New-York: Springer Verlag. 1982.- 439 p.

218. Semnikar, L, Rovati L. C., Hilgenstock C. // Arzneimittel- Forschung. 1996 Aug.; 46 (8): 766-73;

219. Sengupta S, Velpandian T, Kabir SR, Gupta SK. Analgesic efficacy and pharmacokinetics of topical nimesulide gel in healthy human volunteers: doubleblind comparison with»piroxicam, diclofenac and placebo. Eur Clin Pharmacol 1998; 54: 541-7.

220. Shoenwald; RD. Ocular drug delivery. Pharmacokinetic considerations. Clin Pharmacokinet 1980; 18: 255-69:

221. Sigel R.A. in: Controlled Release: Challenges and! strategies, Ed. Park K., ACS Symp.Ser.(1996).

222. Singh S.K., Durrani M.J., Reddy L K. // Pharmazie. 1996 Oct. 51 (10): 741744.

223. Smith MT, Watt JA, Cramond T. Morphine-3- glucuronide. A potent antagonist of morphine analgesia. Life Sci 1990; 47: 579-85.

224. Steinijans VW, Hauschke D, Jonkman JHG. Controversies in bioequivalence studies. Clin Pharmacokinet\992; 22: 247-53.

225. Steinijans VW, Hauschke D. International* harmonization of regulatory bioequivalence requirements. Clin Res Reg Affairs 1993; 10: 203-20.

226. Stet E.H., De Abreu R.A., Bokkerink J.P.M! et al. Inhibition of IMP dehydrogenase by mycophenolic acid in Molt F4 human malignant lymphoblasts. // Ann. Clin. Biochem. 1994. - V. 31 - P. 174-180.

227. Stet E.H., De Abreu R.A., Bokkerink J.P.M., et al. Decrease in S-adenosylmethionine synthesis by 6-mercaptopurine and methylmercaptopurine ribonucleoside in Molt F4 human malignant lymphoblasts. // Biochem. J. 1994. - V. 304 - P. 163-168.

228. Sugibayashi K., Morimoto Y. Drug Diposition* and metabolism in skin after topical application. The Conference on Challenges for Drug Delivery and Pharmaceutical Technology// Tokyo. Japan, 1998, 59-60.

229. Takayama K., Nagai T. Formula optimization based on artificial neural networks in transdermal drug delivery. The Conference on Challenges for Drug Delivery and Pharmaceutical Technology// Tokyo, Japan, 1998, 51-52.

230. Tan C.T., Wollner N., Trippett Т., et al. Pharmacologic-quided trial of seqyential methotrexate and thioguanine in children with advanced malignancies. Hi. Clin: Oncol: 1994. - V. 12 - P: 1955-1962:

231. Tidd D.M., Paterson A.R. A biochemical mechanism for the delayed cytotoxic reaction of 6- mercaptopurine. // Cancer Res. 1974. - V. 34 - P. 738-746.

232. United States Pharmacopeia 26 National Formulary 21, US Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD, 2003.

233. Van Loon J., Weinshilboum R.M. Thiopurine methyltransferase biochemical genetics human lymphocyte activity. // Biochem.Genet.- 1982. -V. 20 P.637-658.

234. Veiga M.D., Alvarez de Eulate J. Dissolution study of spiramycin: influence of agitation intensity and addition of several substances to the dissolution medium:/ Int. J. Pharm., -1996 (Sep 26), Vol.110, p.223-229.

235. Verdouw P.D., Gom H P.A., Bijleveld R.E. /Cardiovascular responses to increasing plasma^ concentrations of AQ-A 39 CI; a new compound with negative chronotropic effects. //Arzneim.-Forsch. 1983. - v.33. - p.702-706.

236. Verdouw P.D., Saxen P R:, Schamhardt H.C. et al. /The effect ofalinidine, an N-allyl-derivative of clonidine, on regional miocardial perfusion and perfomance in the pig with or without artrial pacing. //Eur J. Pharmacol. -1980a. v.64. - p.209-220:

237. Vierstein H., Plass H:, Tumheini K. Biological anlability of difference cimetidine preparations in the dog./Arzneim:-Forsch, -1990, Vol.40, №6, p.675-678.

238. Vogt M.H., Stet E.H., De Abreu R.A. et al. The importance of metylthio-IMP for methylmercaptopurine ribonucleoside (Me-MPR) cytotoxicity in Molt F4 human malignant T-lymphoblast. // Biochim. Biophys. Acta 1993. -V. 1181 -P.189-194.

239. Wagener H;H.: Topika auf NSAR Basis. Pharmazie in unseres - Zeit 20,211-213, 1991.

240. Walter-Sack I, de Vries JX, Kreiner C, Ittenson A, Stenzhorn G, Voss A, Weber E. Bioequivalence of allopurinol preparations to be assessed by parent drug or the active metabolite? Clin In "est 1993; 71: 240-6.

241. Wang J.X., He L., Li T.L. Correlation between dissolution in vitro and absorption in vivo of dilthiazem hydrochloride controlled-release capsules./ Chin. J. Clin. Pharm., 1999, Vol.8, №6, p.146-149.

242. Warren D.Y., Andersen A., Slordali L. Quantitation of 6-thioguanine residues in peripheral blood leukocyte DNA obtained from patients receiving 6-mercaptopurine-based maintenance therapy. // Cancer.Res. 1995. - V. 55 -P. 1670-1674.

243. White NJ. Clinical pharmacokinetics of dipiridamole. Clin Pharmacokinet 1985; 10: 187-215.

244. Wingard LB, O'Reilly RA, Levy G. Pharmacokinetics of warfarin enantiomers: a search for intrasubject correlations. Clin Pharmacol Ther 1978; 23: 212-17.

245. Woodson; L.C., Dunnete J.H., Weinshilboum-R.M. Pharmacogenetics of human thiopurinemethyltransferase kidney erythrocyte correlation and immunotitration studies. // J;Pharmacol: Exp. Ther. 1982.- V. 222 - P. 174181.

246. Yacatan GJ, Poynor WJ, Talbert RL, Floyd BF, Slough CL, Ampulski RS, Benedict JJ. Clodronate kinetics and bioavailability. Clin Pharmacol Ther 1982;31:401-10.

247. Zimm S., Collins J.M., O'Neill D. et al. Inhibition of first-pass metabolism in cancer chemotherapy: interation of 6-mercaptopurine and allopurinol. // Clin. Pharmacol. Ther. 1983. - V. 34 - P. 810-817.

248. Zimm S., Ettinger L.Y., Holcenberg J.S. et al. Phase 1 and chemical pharmacological study of mercaptopurine adminstered as a prolonged intravenous infusion. // Cancer Res. 1985. -V.45 - P. 1869-1873.

249. Рецензенты: акад. РАМН Ф.И. Комаров, акад. РАМН Е.Д. Гольдберг, проф. А.С. Берляпд, д.м.н. В.Н. Сишохин.1. Ответственные за выпуск:акад. РАМН ВТ. Кукес, проф. А.А. Фирсов, проф. АК. Стародубцев