Методологические аспекты изучения экспериментальной фармакокинетики и метаболизма новых психотропных, ноотропных и антиоксидантных лекарственных средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, доктор химических наук Прокопов, Алексей Александрович

• Прокопов, Алексей Александрович
• доктор химических наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор химических наук Прокопов, Алексей Александрович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Современное состояние доклинического фармакокинетического изучения веществ с психотропной и антиоксидантной активностью

1.1. Структурные и фармакологические особенности препаратов последнего поколения с психотропной и антиоксидантной направленностью.

1.2. Методы анализа веществ с психотропной и антиоксидантной активностью в биологических объектах

1.3. Реализация фармакокинетических подходов в доклиническом изучении соединений с психотропной и антиоксидантной активностью.

1.4. Возможности, ограничения и методологические перспективы оптимизации комплексного изучения экспериментальной фармакокинетики и метаболизма новых психотропных и антиоксидантных лекарственных средств

1.4.1. Универсальная схема доклинических фармакокинетических исследований

1.4.2. Ограничения универсальной схемы доклинических фармакокинетических исследований

1.4.3. Некоторые актуальные проблемы экспериментальной фармакокинетики

1.5. Выводы по главе

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

ПСИХОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ РЯДА БИЦИКЛИЧЕСКИХ

БИСМОЧЕВИН

2.1. Фармакокинетика альбикара и бикарэта.

2.1.1. Газожидкостная хроматография

2.1.2. Кинетика при внутривенном введении.

2.1.3. Кинетика при внесосудистых способах введения.

2.1.4. Экскреция альбикара и бикарэта.

2.1.5. Метаболизм альбикара и бикарэта.

2.2. Сравнительная биодоступность альбикара и бикарэта в опытах in vitro и in vivo.

2.3. Сравнительная фармакокинетика препаратов ряда бициклических бисмочевин - альбикара, бикарэта, мебикара.

2.4. Выводы по главе.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

ТЕТРАМЕЗИНА

3.1. Газожидкостная хроматография.

3.2. Кинетика при внутривенном введении.

3.3. Кинетика при внесосудистых способах введения.

3.4. Экскреция тетрамезина.

3.5. Связывание тетрамезина белками плазмы крови. Метаболизм тетрамезина.

3.6. Биодоступность таблеток тетрамезина.

3.7. Выводы по главе.

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

ФЕНОТРОПИЛА

4.1. Газожидкостная хроматография.

4.2. Кинетика фенотропила при различных способах введения.

4.3. Экскреция фенотропила.

4.4. Распределение фенотропила по органам животных.

4.5. Изучение метаболизма фенотропила. Биодоступность таблеток фенотропила в экспериментах in vitro и in vivo

4.6. Сравнительная фармакокинетика фенотропила и пирацетама.

4.7. Выводы по главе.

ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА ФЕНОЗАН-КИСЛОТЫ

5.1. Хроматомасс-спектрометрия.

5.2. Фармакокинетика фенозан-кислоты в крови при внутривенном и пероральном введении.

5.3. Биодоступность лекарственных форм фенозан-кислоты.

5.4. Метаболизм фенозан-кислоты.

5.5. Выводы по главе.

ГЛАВА 6. МЕТОДОЛОГИЯ И ВОЗМОЖНОСТИ ОПТИМИЗАЦИИ

ИЗУЧЕНИЯ ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И МЕТАБОЛИЗМА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

6.1. Основные этапы изучения экспериментальной фармакокинетики.

6.1.1. Анализ физико-химических свойств субстанции и разработка на этой основе способа количественного определения действующего вещества.

6.1.2. Извлечение, разделение, детектирование.

6.1.3. Фармакокинетика при внутрисосудистом введении.

6.1.4. Фармакокинетика при внесосудистых способах введения.

6.1.5. Распределение по органам.

6.1.6. Изучение экскреции препаратов.

6.2. Изучение метаболизма потенциального лекарственного препарата.

6.3. Биофармацевтические исследования.

6.4. Обобщение результатов доклинических фармакокинети-ческих исследований в рекомендациях для 1-й стадии клинических испытаний лекарственных средств.

6.5. Выводы по главе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Методологические аспекты изучения экспериментальной фармакокинетики и метаболизма новых психотропных, ноотропных и антиоксидантных лекарственных средств»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Современные исследования и разработки в области создания новых лекарств отличаются не только количественным ростом, но и принципиально новыми методологическими подходами. Известно, что сейчас невозможно внедрить препарат с любым видом активности в лечебную практику без детального изучения его фармакокинетики: процессов абсорбции, распределения, метаболизма, экскреции действующего начала и продуктов его превращения.

В настоящее время во всём мире ведётся интенсивный поиск новых лекарств для лечения психических расстройств - психостимуляторов, антидепрессантов, анксиолитиков, ноотропов и др., - несмотря на то, что арсенал психотропных средств и сейчас уже весьма разнообразен. Актуальность проблемы связана с тем, что психические расстройства остаются одними из наиболее распространённых заболеваний человечества. Поиск стимулируется и всё ещё недостаточной эффективностью имеющихся препаратов, наличием у них побочных эффектов, снижающих безопасность их применения, особенно в амбулаторных условиях. Активно изучается и сравнительно новый вид биологической активности - антиоксидантные свойства. Эти свойства предопределяют, в частности, выраженный адаптогенный эффект в случае экстремальных воздействий на организм. Поэтому синтезируется и изучается большое количество соединений с целью создания новых лекарственных препаратов данного вида действия.

В ИОХ РАН были синтезированы два новых класса биологически активных веществ - бициклические бисмочевины и диазиридины, в этих классах соединений обнаружена анксиолитическая и антидепрессантная активность; в ЛГПИ были получены новые циклические аналоги ГАМК, обладающие психостимулирующей и ноотропной активностью; в ИХФ РАН у ряда новых производных пространственно-затруднённых фенолов выявлена значительная антиоксидантная активность.

На основании фармакологического скрининга в качестве потенциальных лекарственных средств были отобраны два представителя бициклических бисмочевин: альбикар и бикарэт, в разной степени сочетающие в себе свойства анксиолитиков и антидепрессантов. Установлено, что эти соединения имеют ряд преимуществ перед препаратами аналогичного действия (седуксен, амитриптилин, азафен и др.) - отсутствие миорелаксирующего действия, отрицательного влияния на работоспособность и координацию движений, токсичных проявлений при длительном приёме.

Среди диазиридинов наиболее перспективным является тетрамезин, обладающий антидепрессивным действием с последующим транквилизирующим эффектом. Тетрамезин, в отличие от широко известных антидепрессантов имипрамина и ниаламида, в опытах на животных проявляет значительно меньшую токсичность - соответственно в 16 и 4 раза.

В ряду циклических производных ГАМК наибольший интерес представляет фенотропил, превосходящий пирацетам по выраженности психостимулирующего эффекта и ноотропной активности. В то же время для фенотропила установлено психостимулирующее, антидепрессивное, анксиолитическое, антигипоксическое, противосудорожное, адаптогенное действие.

Таким образом, фармакологические свойства этих соединений являются обоснованием для выполнения работ с целью создания на их основе новых лекарственных препаратов.

Анализ литературных данных свидетельствует о практическом отсутствии современных методов оценки качества альбикара, бикарэта, тетрамезина, фенозан-кислоты и фенотропила, не разработаны методики их количественного определения в биологических объектах, не изучена их доклиническая фармакокинетика, не исследованы пути их биотрансформации, не имеется данных о биологической доступности лекарственных форм. Не существует и единого методического подхода к проведению минимально необходимого, но достаточного объёма исследований на стадии изучения доклинической фармакокинетики новых лекарственных средств. Тогда как изучение фармакокинетических свойств препаратов позволяет уже на доклиническом уровне определить оптимальные пути их введения, что в дальнейшем будет способствовать подбору рациональной дозировки для использования их в лечебной практике.

В настоящее время, несмотря на ощутимый прогресс в этой области, в нашей стране большинство доклинических фармакокинетических исследований при создании новых лекарственных средств проводятся в отрыве друг от друга. Это существенно тормозит внедрение новых препаратов в медицинскую практику. В связи с этим методический подход, основанный на выборе оптимальных методов, позволяющих наиболее полно характеризовать качество лекарственного средства с помощью комплексного доклинического фармакокинетического исследования, отвечает современной тенденции методологии решения вопросов качества лекарственных средств и их безопасного применения.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью настоящего исследования является выработка методологического обоснования и проведение системного изучения доклинической фармакокинетики, метаболизма и биофармацевтических свойств альбикара, бикарэта, тетрамезина, фенозан-кислоты и фенотропила; теоретическое и экспериментальное обоснование принципов комплексного использования химических и физико-химических методов на основе единых форм испытаний для оценки качества лекарственного средства; разработка высокочувствительных и специфических методик количественного определения лекарственных средств в биологических объектах на основе изучения их физико-химических свойств; разработка на основе изучения химико-фармацевтических и доклинических фармакокинетических свойств лекарственных средств рекомендаций по наиболее эффективным способам их введения, созданию лекарственных форм и регламенту проведения фармакокинетических исследований на 1-й стадии клинических испытаний.

Для достижения поставленных целей необходимо было решить следующие задачи:

1. разработать высокочувствительные и специфические способы количественного определения лекарственных средств в биологических объектах (плазма крови, моча, гомогенаты органов),

2. обосновать основные этапы изучения доклинической фармакокинетики лекарственных средств,

3. изучить фармакокинетику лекарственных средств на животных при внутрисосудистом и внесосудистых способах введения и определить наиболее эффективный внесосудистый способ введения лекарственных средств,

4. исследовать биодоступность таблеток альбикара, бикарэта, тетрамезина, фенозан-кислоты и фенотропила,

5. установить основные пути биотрансформации лекарственных средств в организме животных и идентифицировать основные метаболиты; синтезировать возможные метаболиты и структурные аналоги лекарственных средств,

6. дать рекомендации по регламенту проведения фармакокинетических исследований на 1-й фазе клинических испытаний лекарственных средств.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые разработаны методики количественного определения субстанций альбикара, бикарэта, тетрамезина, фенозан-кислоты и фенотропила методом ГЖХ.

Разработаны оптимальные условия извлечения лекарственных средств из биологических объектов методом жидкостно-жидкостной экстракции.

Впервые разработаны методики определения альбикара, бикарэта, тетрамезина, фенозан-кислоты и фенотропила в биологических объектах, характеризующиеся высокой чувствительностью и воспроизводимостью.

С применением разработанных методик впервые изучена доклиническая фармакокинетика альбикара, бикарэта, тетрамезина, фенозан-кислоты и фенотропила при различных способах введения; на основании полученных данных даны рекомендации по выбору наиболее эффективного способа внесосудистого введения лекарственных средств, созданию лекарственных форм и регламенту проведения исследований на 1-й фазе клинических испытаний.

Впервые установлены основные пути биотрансформации исследованных лекарственных средств в организме животных и идентифицированы мажорные метаболиты с помощью метода хроматомасс-спектрометрии.

Обоснованы методологические аспекты изучения доклинической фармакокинетики новых лекарственных средств.

Изучена биодоступность лекарственных форм в экспериментах in vivo и определена скорость высвобождения действующих начал из лекарственных форм в экспериментах in vitro.

Научная новизна исследований подтверждена положительными решениями Федерального института промышленной собственности о выдаче трёх патентов РФ на изобретения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Данные по изучению доклинической фармакокинетики альбикара и фенотропила вошли в документацию, на основании которой получено разрешение Фармакологического комитета на проведение клинических испытаний этих лекарственных средств.

Разработанные методики количественного определения альбикара, бикарэта, тетрамезина, фенозан-кислоты и фенотропила в биологических жидкостях применяются в лабораторной практике, а также при проведении различных фармацевтических исследований, что подтверждено шестью актами внедрения, поступившими из Пятигорской госфармакадемии.

Предложенный методологический подход к изучению доклинической фармакокинетики лекарственных средств может быть использован в качестве рекомендации по необходимому объёму и порядку проведения исследований при изучении экспериментальной фармакокинетики новых лекарственных средств.

Методологические основы фармакокинетических исследований используются в учебном процессе, находя своё отражение в лекционном, семинарском и элективном курсах занятий по общей химии.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Результаты исследований экспериментальной фармакокинетики фенотропила и альбикара включены в документацию, представленную в Фармакологический комитет, на основании чего получено разрешение на проведение клинических испытаний этих лекарственных средств.

Результаты исследований экспериментальной фармакокинетики бикарэта, фенозан-кислоты и тетрамезина включены в документацию, подготовленную для представления в Фармакологический комитет.

Методологию экспериментальных фармакокинетических исследований рекомендуется принять во внимание при разработке новой научно-технической документации по проведению качественных доклинических исследований новых фармакологически активных веществ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на: III Всесоюзной конференции по фармакокинетике (Москва, 1991), XI и XIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2004, 2006), Российском научном форуме «Скорая помощь» (Москва, 2004), Научно-практической конференции «Общество, государство и медицина-для пожилых и инвалидов» (Москва, 2005), VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», (Москва, РУДН, 2005), IV Всероссийском симпозиуме «Механизмы стресса в экстремальных условиях» (Москва, ГНИИИ ВМ МО РФ, 2005), V Всероссийском научном семинаре «Химия и медицина» (Уфа, ИОХ НЦ РАН, 2005), 61-й региональной Конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2006 г.).

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 35 работ, в том числе 18 статей в центральных журналах, рекомендованных ВАК, и 3 положительных решения ФИПС о выдаче патентов РФ на изобретения.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения, списка литературы и приложения, изложена на 316 стр., содержит 40 рисунков, 52 таблицы, 2 схемы. Список литературы включает 263 источника, из них 144 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Прокопов, Алексей Александрович

ВЫВОДЫ

Обоснованы принципы и на примере фенотропила, альбикара, бикарэта, фенозан-кислоты и тетрамезина реализованы пути комплексного доклинического фармакокинетического изучения новых лекарственных средств, позволяющие наиболее полно характеризовать их качество и безопасность, обеспечить создание оптимальных лекарственных форм и эффективных способов введения.

Впервые разработаны методики количественного определения с использованием газо-жидкостной хроматографии новых оригинальных лекарственных средств: психотропных препаратов альбикара, бикарэта и тетрамезина, антиоксиданта фенозан-кислоты и ноотропа нового поколения - фенотропила.

Впервые изучен метаболизм фенотропила, альбикара, бикарэта, фенозан-кислоты и тетрамезина с применением комбинации физико-химических методов (масс- и хроматомасс-спектрометрия, тонкослойная и газожидкостная хроматография).

При изучении метаболизма альбикара и бикарэта установлено, что в организме первичные превращения обоих препаратов протекают однотипно: происходит гидроксилирование метиленового звена этильной группы, приводящее к образованию соответствующих диастереомеров. Но для бикарэта выявлен второй этап биотрансформации, состоящий в дальнейшем Ы-дезэтилировании а-гидроксильных интермедиатов, а образовавшееся триэтильное производное претерпевает дальнейшее гидроксилирование этильной группы в а-положении к атому азота с последующим Ы-ацетилированием этого соединения.

5. На основании изучения доклинической фармакокинетики альбикара и бикарэта для быстрого достижения максимальных концентраций лекарственных веществ рекомендуется внутримышечный способ введения этих препаратов как наиболее эффективный. Таблетированные лекарственные формы альбикара и в особенности бикарэта имеют относительно невысокую биодоступность, однако и они могут быть использованы при проведении клинических испытаний данных препаратов.

6. Изучение метаболизма тетрамезина при внутримышечном и пероральном способах введения позволило однозначно установить структуру основного метаболита - 1-(Р-аминоэтил)-3,3-диметилдиазиридина. Установлено, что препарат не образует конъюгатов с глюкуроновой кислотой.

7. Обоснована целесообразность применения таблеток тетрамезина, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, что вследствие предотвращения кислотного гидролиза в желудке увеличивает биодоступность таблеток препарата в опытах на собаках до 50-70%

8. Показано, что перспективными лекарственными формами фенотропила являются как таблетки, так и растворы для инъекций, но для достижения эффективной концентрации препарата в крови в короткий интервал времени таблетированная форма является предпочтительной.

9. В результате изучения распределения фенотропила по органам крыс при его пероральном применении установлено, что тропность препарата убывает в последовательности: печень, почки, сердце, мозг. Максимальная концентрация быстро достигается в крови, в печени, почках, мозге и сердце. Для препарата ноотропного действия принципиально важным является доказанный факт его способности проникать через гематоэнцефалический барьер.

10. Впервые установлено, что метаболизм фенозан-кислоты в организме кроликов при пероральном введении характеризуется двумя направлениями: а) окисляется бензольное кольцо, в результате чего образуется хиноидная структура, и б) в молекуле действующего вещества гидроксилируется фрагмент пропионовой кислоты, а последующая дегидратация интермедиата приводит к производному коричной кислоты.

11. Разработан комплексный подход к изучению фармакокинетики оригинальных лекарственных средств, включающий кинетику препаратов в крови животных, распределение его по органам и тканям, метаболизм и элиминацию с использованием различных методов выделения неизменённых фармакологических средств, метаболитов из биологических сред и их идентификацию.

12. Обоснованы основные этапы и методологические аспекты изучения доклинической фармакокинетики новых лекарственных средств.

13. Данные по изучению доклинической фармакокинетики альбикара и фенотропила вошли в документацию, на основании которой получено разрешение Фармакологического комитета на проведение клинических испытаний этих лекарственных средств. Разработанные методики количественного определения альбикара, бикарэта, тетрамезина, фенозан-кислоты и фенотропила в биологических жидкостях применяются в лабораторной практике, а также при проведении различных фармацевтических исследований.

14. Предложенные методологические основы фармакокинетических исследований используются в учебном процессе, находя своё отражение в лекционном, семинарском и элективном курсах занятий по общей и биоорганической химии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанный методологический подход к изучению доклинической фармакокинетики лекарственных средств может быть использован в качестве рекомендации по необходимому объёму и порядку проведения исследований при изучении экспериментальной фармакокинетики новых лекарственных средств, а также может быть принят во внимание при составлении новой редакции «Правил доклинического исследования новых фармакологических веществ».

2. Рекомендуемые фармакокинетические подходы позволяют разрабатывать для новых препаратов лекарственные формы с заданными фармакодинамическими свойствами, а получаемая в рекомендуемом объёме информация при изучении биодоступности в опытах in vitro и in vivo может быть использована при разработке проектов ВФС и общих фармакопейных статей.

3. На основании полученных фармакокинетических данных для альбикара и бикарэта рекомендуется внутримышечный способ введения этих препаратов как наиболее эффективный. Таблетированные лекарственные формы альбикара и бикарэта имеют сравнительно невысокую биодоступность, однако их можно использовать при проведении клинических испытаний данных препаратов.

4. Тетрамезин рекомендуется производить в виде таблетированной лекарственной формы с кишечно-растворимым покрытием, поскольку при этом условии биодоступность лекарственного вещества максимальна.

5. Рекомендуемыми лекарственными формами для фенозан-кислоты являются таблетки и суппозитории.

6. Перспективными лекарственными формами фенотропила являются как таблетки, так и растворы для инъекций, но для достижения эффективной концентрации препарата в крови в короткий интервал времени таблетированная форма является предпочтительной.

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Прокопов, Алексей Александрович, 2006 год

1. Анализ зарубежных исследований ноотропных препаратов (на примере пирацетама) / Аведисова A.C., Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И., Вериго H.H. // Рос. психиатрии, журн. 2001. - N 1. - С. 46 - 54.

2. Анисимова О.С., Линберг Л.Ф., Шейнкер Ю.Н. Масс-спектрометрия в исследовании метаболизма лекарственных препаратов. М.: Медицина. - 1978.- 165 с.

3. Арзамасцев А.П., Никуличев Д.Б., Попов Д.М., Соколов A.B. / Применение высокоэффективной хроматографии в анализе лекарственных препаратов // Хим. фарм. журн. - 1989. - Т. 23, № 4. -С. 486-491.

4. А. с. 491619 СССР, МКИ2 С 07D 487/02. Способ получения 2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабицикло(3.3.0)октандиона-3,7 / С.С.Новиков, Л.И.Хмельницкий, О.В.Лебедев и др. (СССР); Заявлено 10. 10. 72; Опубликовано в Б.И., 1975. № 42. - С. 59. С 07D 487/02.

5. А. с. 336709 СССР, МКИ2 С 07D 487/02. Способ получения тетра-N-алкильных бициклических бимочевин / С.С.Новиков, Л.И.Хмельницкий, О.В.Лебедев и др. (СССР); Заявлено 06. 11. 70; Опубликовано в Б.И., 1978. № 15. - С. 249.

6. А. с. 943571 СССР, МКИ4 G 01 N 44/48. Способ количественного определения мебикара в биологических жидкостях / Н.В.Серов, А.С.Берлянд, А.З.Книжник и др. (СССР); Заявлено 03. 10. 80; Опубликовано в Б.И., 1982. № 26. - С. 178.

7. Березовская И.В. Изучение общетоксического действия дибунола и фенозан-кислоты при накожной аппликации белым крысам // Отчёт ИХФ РАН. № 54328, 1985. - С. 7.

8. Берлянд A.C. / Основные этапы исследования фармакокинетики субстанций новых препаратов // Антибиотики и биотехнология. 1987. -Т. 32, № 7. - С. 489-492.

9. Берлянд A.C., Жидкова A.M., Куцый М.В. и др. / Постадийный контроль качества нового препарата амиридина // Высокочистые вещества. - 1989. - № 3. - С. 176-180.

10. Берлянд A.C., Жидкова A.M., Павлова В.М. и др. / Кинетика гидролиза мебикара // Хим.-фарм. журн. 1989. - Т. 23, № 12. - С. 1498-1500.

11. Берлянд A.C. Комплексное химико-фармацевтическое и доклиническое фармакокинетическое исследование новых психотропных и антихолинэстеразных лекарственных средств: Дис. . доктора фарм. наук. М., - 1991.

12. Берхин Е.Б. Практические вопросы фармакокинетики // Клинич. медицина. 1984. - Т. 62, № 11. - С. 11 -17.

13. Богатский A.B. Успехи и проблемы химии и фармакологии психотропных препаратов // Фундаментальные науки медицине. - М.: Наука, 1981.-С. 217-226.

14. Бойко С.С., Жердев В.П., Дворянинов A.A. и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1997. - Т. 60, № 2. - С. 101 - 104.

15. Бойко С.С., Жердев В.П., Гудашева Т.А. и др. Фармакокинетика нового потенциального дипептидного препарата ТВС-111 и его метаболитов в мозге крыс // Хим. -фарм. журн. -2001. Т. 35, № 9. - С. 11 - 13.

16. Бондарева И.Б., Булаев В.М., Герасимов В.Б. и др. / Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. М., 2001. - 24 с.

17. Бондарева И.Б. Математическое моделирование в фармакокинетике и фармакодинамике: Дис. доктора биол. наук. М., - 2001. - 373 с.

18. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Связь физико-химических характеристик ингибиторов радикальных процессов с их строением // В кн. Теория и практика жидкофазного окисления. М: Наука, 1974. С. 244 - 248.

19. Бурлакова Е.Б. Биоантиаксиданты и синтетические ингибиторы радикальных реакций // Успехи химии. 1975, № 10. - С. 874 - 886.

20. Вальдман A.B., Александровский Ю.А. / Психофармакотерапия невротических расстройств. М., 1987.

21. Вихляев Ю.И., Жердев В.П. Некоторые стороны метаболизма фторацизина // Фармакол. и токсикол. 1973. - Т. 36, N 2. - С. 167 -172.

22. Волькенштейн Ю.Б., Павлова В.М., Серов Н.В., Берлянд A.C. и др. / Газо-хроматографическое определение мебикара // Хим.- фарм. журн. -1978. -Т.12, № 10. С. 142-144.

23. Воронина Т.А., Крапивин C.B., Богданов H.H. / Нейрофизиологический анализ механизма действия ноотропных препаратов // Вестник АМН СССР. 1987. - № 2. - С. 17-27.

24. Воронина Т.А., Рахманкулова И.Х., Руденко О.П. и др. // Хим. фарм. журн. - 1989. -№ 1.-С. 35-37.

25. Воронина Т.А. / Экспериментальная характеристика противогипоксических свойств ноотропных препаратов. М: Медицина.- 1989.-С. 125-132.

26. Воронина Т.А. / Современные проблемы фармакологии ноотропов: состояние и перспективы. // Фармакология и токсикология.- 1991. -Т.54.-№ 2. С. 6-11.

27. Воронина Т.А., Середенин С.Б. / Перспективы поиска новых анксиолитиков // Экспер. и клинич. фармакология. 2002. - Т. 65, № 5. -С.4-17.

28. Гнеушев Е.Т. Оптимизация фармакокинетических исследований сердечно-сосудистых лекарственных средств: Дис. .доктора мед. наук. -М.- 1991.-376 с.

29. Головенко Н.Я., Зиньковский В.Г. Определение транквилизаторов бенздиазепинового ряда и их метаболитов в биологических средах // Хим.-фарм. журн.- 1978.-Т. 12,№ 12.-С. 3 14.

30. Горьков В.А. Методологические проблемы испытания и применения лекарственных средств // Тез. III Российского национального конгресса «Человек и лекарство» М., 1996. - С. 17.

31. Горьков В.А. Концепции и концептуальные модели прикладной фармакокинетики // Бюл. РАМН. 1996.-Т. 4. - С. 412-418.

32. Граник В.Г. / Основы медицинской химии. // М.,-2001.

33. Гудашева Т.А., Бойко С.С., Акпаров В.Х и др. // Докл. РАН. Т. 350, №6.-С. 834-836.

34. Домбровский B.C. Об определении фенозана-К в лекарственных формах и биологических образцах и его выведение из организма экспериментальных животных // Отчёт ИХФ РАН . 1986. - № 33899. -С. 20.

35. Дурнев А.Ф., Середенин С.Б. / Антиоксиданты как средства защиты генетического аппарата // Хим.-фарм. журн., 1990. - № 2. - С. 92 - 99.

36. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Роль свободных радикалов кислорода в мутагенных эффектах лекарств // Хим.-фарм.журн., 1990. - № 10.-С. 7- 14.

37. Ершов В.В., Никифоров Г.А., Володькин A.A. Пространственно-• затруднённые фенолы. М.: Химия, 1972. - 352 с.

38. Ершов В.В., Плеханова Л.Г. Пространственно-затруднённые фенолы -биологически активные соединения // Отчёт ИХФ РАН. 1988. -С. 1-7.

39. Жаркой Б.Л., Водолазский Ю.В. / Стресс-протекторные свойства нового антиоксиданта динофена // Физиол. и психофизиол. мотиваций. 1999.-№3.-С. 21-23.

40. Жердев В.П., Незнамов Г.Г., Колыванов Г.Б. и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1993. - Т. 56, № 3. - С. 50 - 52.

41. Жидкова A.M., Берлянд A.C., Книжник А.З. и др. / Синтез и фармакологические свойства аналогов амиридина // Хим.-фарм. журн. -1989.-Т.23, № 9.-С. 1050-1054.

42. Журавлёв А.И. Биоантиокислители. Теория и практика. // 2-й Съезд биофизиков России, Москва, 23 27 авг. 1999: Тез. докл. Т. 2. - М., -1999.-С. 673-674.

43. Загоревский В.А., Ахундов P.A., Воронина Т.А. / Фармакология ноотропов. Ред. Вальдман В.А., Воронина Т.А. // М., 1989.

44. Зимакова И.Е. Экспериментальное обоснование возможности применения в медицине нового биологически активного класса химических веществ производных бициклических бисмочевин: Автореф.дис. .доктора фарм.наук. - Казань, 1978.

45. Зиньковский В.Г., Головенко Н.Я., Жук О.В. Оптимизация экстракции лекарственных веществ из биологических сред // Хим. фарм. журн. -1983. - Т. 17, N3.-Р. 361 -366.

46. Значение связывания белками плазмы лекарственных средств для их терапевтического эффекта (обзор) / Зайцева Т.М., Овчинникова М.В., Мазур H.A. и др. // Хим. фарм. журн. - 1985. - Т. 19, N 9. - С. 1034 -1046.

47. Золотов H.H., Воронина Т.А., Крайнева В.А. и др. / Тез. докл. 1 съезда Рос. общ. фармакологов. Волгоград, 1995. - С. 158.

48. Зурабашвили З.А., Мизрахи Л.М., Цинцадзе М.С. Газохроматографический анализ препаратов разных классов // Фармакол. и токсикол. 1985. - Т. 48, N 1. - С. 35 - 39.

49. Ибрагимов У.К. Молекулярные механизмы повреждения биомембран при экспериментальном сальмонеллёзе и биохимическое обоснование применения антиоксидантов: Автореф. дис. . докт. биол. наук. -Ташкент.-1991. 30 с.

50. Каркищенко H.H., Хоронько В.В., Сергеева С.С., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. Ростов-на-Дону: Феникс, 2001, 119 с.

51. Карпов A.M., Зимаков Е.И., Макарчиков Н.С. / Сравнение спектров ноотропного действия пирацетама, пиридитола и мебикара. // Новые методы диагностики и лечения: Тез.докл. 1992. - С. 26.

52. Кивман Г.Я., Рудзит Э.А., Яковлев В.П. Фармакокинетика химико-фармацевтических препаратов. М,: Медицина. - 1982. - 255 с.

53. Ковалёв Г.В., Лиходеева В.А. / Влияние ГАМК, натрия оксибутирата и пикамилона на физическую работоспособность и процессы её восстановления // Пикамилон новый цереброваскулярный и ноотропный препарат: Тез.докл. - 1989.-С. 104-108.

54. Ковалёв Г.Н. / Ноотропные средства. Волгоград: Ниж.-Волж. Изд-во, 1990.-368 с.

55. Козлов С.Т., Ушакова Т.В. Хроматомасс-спектрометрические характеристики ряда лекарственных веществ // Хим. фарм. журн. -1979. - Т. 13,№ 1.-С. 116-119.

56. Козловская М.М., Середенин С.Б., Козловский И.В. и др. // Хим. фарм. жури. - 2001.-Т. 35, №3.-С. 3-5.

57. Кондратенко С.Н. Фармакокинетические факторы абсорбции лекарственных препаратов: Дис. . доктора фарм. наук. М., 2003. -274 с.

58. Крапивин C.B. Нейрофизиологические механизмы действия ноотропных препаратов // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. 1993. - Т. 93, №4.-С. 104-107.

59. Крапивин C.B., Малышев А.Ю. и др. / Нейрофизиологический анализ действия антигипоксантов в сравнении с психотропными средствами // Вестник РАМН. 2003. - № 8. - С. 32-37.

60. Кресюн В.И., Рожковский В. Молекулярно-биохимические механизмы действия ноотропных средств // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1990.-Т. 110, №7.-С. 58-60.

61. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999.-С. 3-36.

62. Куликова О.Г., Белявцева Л.М., Рейхарт Б.А. / Современные аспекты поиска эффективных ноотропных средств // Вестник Рос. АМН. 1992. -№8.-С. 56-60.

63. Лакин K.M., Крылов Ю.Ф., Горьков В.А. Актуальные вопросы фармакокинетики // Фармакол. и токсикол. 1980. - Т. 43, № 1.-С. 5-16.

64. Лакин K.M., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. -М,: Медицина. 1981. - 342 с.

65. Ленская Е.Г. Антиоксидантная активность природного комплекса токоферолов: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Ташкент. - 1986. -27 с.

66. Лоуренс Д.Р., Беннет Л.Н. Клиническая фармакология. М.: Медицина. -1991.

67. Матвеева С.А. Фармакокинетика нового противоопухолевого препарата -дибунола: Автореф. дис. . канд. биол. наук.-М., 1981.-20 с.

68. Машковский М.Д., Андреева Н.И., Полежаева А.И. Фармакология антидепрессантов. М., Медицина. - 1983. - 240 с.

69. Меерсон Ф.З., Голубева Л.Ю. Предупреждение стрессовых и гипоксических повреждений сердца с помощью антиоксиданта ионола // Кардиология. 1979. - № 8. - С. 108 - 111.

70. Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.- 192 с.

71. Муранов К.О. Молекулярные механизмы влияния антиоксидантов на функциональные свойства тромбоцитов: Автореф. дис. . канд. биол. наук. М., - 1990.-23 с.

72. Николаева Э.Г., Петрова А.Н. Определение амитриптилина в биологическом материале // Фармация.-Т.-32,№ 5.-С. 48-50.

73. Особенности фармакокинетики фторацизина у животных и человека / Жердев В.П., Экономов А.Л., Бресткина Л.М. и др. // Фармакол. и токсикол. 1982. - Т. 45, N 3. - С. 83 - 87.

74. Островская Р.У., Трофимов С.С. / Ноотропные свойства производных гамма-аминомасляной кислоты // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1984. - Т. 97, № 2. - С. 170-172.

75. Павлова В.М. Особенности химико-фармацевтического анализа тетраазаалкилзамещённых бисмочевин бициклооктанового ряда: Дис. . канд. фарм. наук. М., 1979. - 203 с.

76. Павлова В.М., Берлянд A.C., Книжник А.З. / Количественное цериметрическое определение мебикара // Фармация. 1979. - Т. 28, №2.-С. 31-34.

77. Павлова В.М., Лебедев О.В., Печенников В.М., Берлянд A.C. и др. / Фармакопейный анализ мебикара в порошке и таблетках // Хим.-фарм. журн. 1980. - Т. 14, № 1.-С. 100-104.

78. Павлова В.М., Берлянд A.C., Жидкова A.M. и др. / Определение содержания примесей в лекарственном препарате мебикар методом тонкослойной хроматографии // Высокочистые вещества. 1989. - № 3. -С. 181-183.

79. Павлова В.М., Берлянд A.C., Стажкова Н.Ю. и др. / Количественное определение мебикара методом йодометрии // Фармация. 1989. - Т. 38, №4.-С. 37-39.

80. Патент РФ № 2175229// Середенин С.Б., Яркова М.А., Бадыштов Б.А. и др. -2001.

81. Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и внемодельные характеристики распределения и элиминации лекарственных средств // Хим.-фарм. журн. 1986. - Т. 20, № 11. - С. 845 - 848.

82. Пиотровский В.К. Модельные и модельно-независимые методы описания фармакокинетики: преимущества, недостатки и взаимосвязь // Хим.-фарм. журн. 1987. - Т. 21., № 7. - С. 492-497.

83. Разработка метода получения 2,6-диметил-4,8-диэтил-2,4,6,8-тетраазабицикло(3.3.0)октандиона-3,7 (альбикара): Отчёт ИОХ АН СССР / Хмельницкий Л.И., Лебедев О.В., Епишина Л.В. и др. // Москва, 1985.-51 с.

84. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты. Реакционная способность и эффективность. М.: Наука, 1988. - 247 с.

85. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Ред. Фисенко В.П., Арзамасцев Е.В., Бабаян Э.А. М.: Ремедиум. - 2000. - 398 с.

86. Сейфулла Р.Д., Борисова И.Г. / Проблемы фармакологии антиоксидантов // Фармакол. и токсикол. 1990. - № 6. - С. 3-10.

87. Середенин С.Б. Проблема индивидуальной чувствительности в фармакологии // Человек и лекарство: Тез. докл. VII Российского национального конгресса. М., 2000. - С. 16 - 20.

88. Середенин С.Б., Бадыштов Б.А., Незнамов Г.Г. и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. - Т. 64, № 2. - С. 3 - 10.

89. Серов Н.В. Применение метода газо-жидкостной хроматографии к исследованию фармакокинетики мебикара: Дис. . канд. фарм. наук. -М., 1984.-264 с.

90. Серов Н.В., Берлянд A.C., Книжник А.З. / Метод количественного определения мебикара в плазме крови // Хим.-фарм. журн. 1982. -Т. 16, №5.-С. 623-625.

91. Серов Н.В., Тресков В.Г., Берлянд A.C. и др. / Клиническая фармакокинетика мебикара // Фармакология и токсикология. 1984. - Т. 47, №3.-С. 94-97.

92. Синюхин В.Н. Всасывание и распределение по органам нового антидепрессанта азафена // Фармакол. и токсикол. 1973. - Т. 36, N4. -С. 409-411.

93. ЮЬСинюхин В.Н. Изучение распределения по органам и выделения с мочой нового антидепрессанта азафена // Сб. трудов ВНИХФИ. 1974. -Вып. 4.-С. 91-95.

94. Соколов A.B. Применение фармакокинетических подходов в клинической практике: Дис. доктора биол. наук. М., 2002. - 310 с.

95. Соловьёв В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А. Фармакокинетика. М.: Медицина, 1980. -494 с.

96. Специфическая активность новых лекарственных форм дибунола / Зырянов С.И., Насыров Х.М., Шилова Ю.В. и др. // Экспер. клинич. фармакол. 1999. - Т. 62, N 3. - С. 56 - 59.

97. Томов Е., Дренска А., Огнянова В. Определяне на вилоксазин в плазма и урина на хора с исползуване на високоеффективна течна хроматография // Фармация. София. - 1983. - Год. 33, Бр. 2. - С. 7 - 10.

98. Тресков В.Г., Берлянд A.C., Серов Н.В. и др. / Клиническая фармакокинетика мебикара. Расчёт индивидуальных режимов дозирования // Фармакология и токсикология. 1985. - Т. 48, № 1. -С. 46-48.

99. Трубников В.И., Сиряченко Т.М., Воскресенская М.И. и др. Клинико-генетические исследования деменций алцгеймеровского типа // Вестн. Рос. АМН. 1992.- №8.-С.31 -33.

100. Ю8.Тушмакова H.A., Безлепкин В.Г., Кокаева Ф.Ф. и др. / Влияние пирацетама на внеплановый синтез ДНК мозга. // Докл. АН СССР.-1991.- №3.-С. 761-762.

101. Тюляев И.И. Основные принципы модификации лекарственных препаратов. Фармакокинетические и фармацевтические исследования: Дис. доктора фарм. наук. Старая Купавна, - 2002.

102. Фармакокинетика на емовит (вилоксазин) при опитни животни и хора / Дренска А., Огнянова В., Михайлова Д. и др. // Фармация. София. -1984.-Год. 34, Бр. 1.-С. 30-34.

103. Фармакокинетика нового потенциального дипептидного ноотропного препарата ГВС 111 и его метаболитов в мозге крыс / Бойко С.С., Жердев В.П., Гудашева Т.А. и др. // Хим. - фарм. журн.-2001.-Т. 35, N9.-С. 11-13.

104. Фирсов A.A., Геодакян C.B. Фармакокинетика: достижения и тенденции развития (обзор) // Хим. фарм. журн. - 1984. - Т. 18, N 5. - С. 521 — 528.

105. Фирсов A.A., Родионов А.П., Страчунский JI.C. и др. / Методические рекомендации по испытаниям биоэквивалентности лекарственных средств. М., 1995. - Часть I. - 10 с.

106. Холодов JI.E., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М.: Медицина. - 363 с.

107. Чистяков В.В. Методологические принципы доклинического исследования фармакокинетики и метаболизма лекарственных средств. Дисс. доктора фарм.наук. М., 2004. - 256 с.

108. Шмуйлович JI.M., Кудрин А.Н. / Гамма-аминомасляная кислота и лекарственные препараты на её основе // Фармация. 1987. - № 4. -С. 76-80.

109. Экономов A.JI. Фармакокинетика феназепама: Автореф. дис. . канд. биол. Наук. М., 1981.-29 с.

110. Эммануэль Н.М. Механизм действия антиоксидантов // Нефтехимия.-1982. Т. 22, № 4. с. 435 - 447.

111. A general approach for the intestinal absorption of drugs: regression analysis using the physico-chemical properties and drug-membrane electrostatic interaction / M.Sugawara, Y.Takekuma, H.Yamada et al. // J. Pharm.Sci. -1998. Vol. 87,N8.-P. 960-966.

112. A theoretical basis for a biopharmaceutical drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability / G.L. Amidon, H. Lennernas, V.P. Shah, J.R.Crison // Pharm. Res. 1995. - Vol. 12, N3.-P. 413-420.

113. Abdou H.M. Dissolution, Bioavailability and Bioequivaltnce. -Easton: Mack Publishing, 1989.-P. 405-411.

114. Alterations in drug distribution and clearance due to obesity / D.R Abernethy., D.J. Greenblatt, M Divoll. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1981. Vol. 217, N3.-P. 681 - 685.

115. Alvares-Tuentes J. Oral administration physiological and pathophysiological factors, influencing drug bioavailability // Cienc. Pharm. -1996. Vol.6, N4.-P. 79- 186.

116. Amitriptyline metabolism: Relationship to polymorphic debrisoquine hydroxylation / Mellstrom B., Bertillson D.L., Lou J.-C et al. // Clin. Pharmacol, and Ther. 1983. - Vol. 34, N 4. - P. 516 - 520.

117. An experimental model for pharmacokinetic analysis in renal failure / N.E.Duffee, R.F.Bevill, G.D.Koritz D.J.Schaeffer // J. Pharmacokinet. Biopharm. 1990. - Vol. 18, N 1. - P. 71 - 86.

118. Armstrong D.R., Cameron C. Oxidative coupling of phenols. Part 6 // Chem. Soc.- 1983.-N5.-P. 563-568.

119. Aszalos A.A., Issaq H.J. Thin-layer chromatographic system for classification of antibiotics // J. Liquid Chromatogr. 1980. - Vol. 3, N 6. -P. 867 - 883.

120. Autoinduction and steady-state pharmacokinetics of carbamazepine and its major metabolites / V.Gorkov, T.Kudriakova, G. Rozova, L. Sirota // Br. J. Clin. Pharmacol.-1992. Vol 33. - P. 611-615.

121. Bailer A.J. Testing for the equality of area under the curves when using destructive measurement techniques // J. Pharmacokinet. Biopharm. 1988. - Vol. 16, N3.-P. 303 -309.

122. Bailer A.J., Dankovic D.A. An introduction to the use of physiologically based pharmacokinetic models in risk assessment // Stat. Methods Med. Res. 1997. - Vol. 6. - P. 341 - 358.

123. Ballant L.P., Gex-Fabri M. Physiological pharmacokinetic modeling // Xenobiotica. 1990. - Vol. 20, N 11. - P. 1241 - 1257.

124. Bilenko M., Morgunov A., Bulgakov V. Peroxidation-induced Myocardial Disorder in Ischaemic Shock // Molec. Cell. Cardiol. 1989. - Vol. 21, Suppl. IV. - P. 84.

125. Bioavailability and pharmacokinetics of the antidepressant maprotiline / Alkalay D., Wagner W.E., Carlsenetal. // Clin. Pharmacol. Ther. 1980. -Vol. 27, N 2. - P. 244 - 245.

126. Biopharmaceutical considerations in the manufacturing of generic drug products: aspects related to drug dissolution and absorption / S.Storpirtis, P.G.De Oliveira, D. Rodriqes, D. Maranho // Brazilian J. Pharm. Sci. -1999.- Vol. 35, N 1.-P. 1 16.

127. Bjornsson T.D., Lui N.L. Estimation of pharmacokinetic parameters for simulations of time courses of drug concentrations after oral administration // J. Clin. Pharmacol.- 1994. Vol. 34, N 10. - P. 1046 - 1052.

128. Black H.S., Chan J.N. Supression of ultraviolet light-induced tumor formation by dietary antioxidants // Inverst. Dermatol. 1975. - Vol. 65, N4.-P. 412-414.

129. Bourne D.W.A. Mathematical modelling of pharmaceutical data // Encyclopedia of Pharmaceutical Technology / Eds J. Swarbrick, J.C. Boylan- N.Y.: Dekker, 1994.-Vol. 9.

130. Bourne D.W.A., Triggs E.J., Eadie M.J. Pharmacokinetics for the Non-Mathematicals. N.Y.: MTP Press, 1986.

131. Boxenbaum H. Inter-species scaling, allometry, physiologic time, and the ground plan of pharmacokinetics // J. Pharmacokinet. Biopharm. 1982. -Vol. 10.-P. 201 -227.

132. Bressole F., Bromet-Petit M., Audran M. Validation of liquid chromatographic and gas chromatographic methods. Applications to pharmacokinetics // J. Chromatogr. B. 1996. - Vol. 686, N 1. - P. 3 - 10.

133. Brinkshulte M., Breyer-Pfaff U. Binding of tricyclic antidepressants and perazine to human plasma. Metodology and bindings in normals // Navnym-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1979. - Vol. 308, N 1. - P. 1 - 7.

134. Buchwald P., Bodor N. Octanol-water partition: searching for predictive models // Curr. Med. Chem. 1998. - Vol. 5, N 5. - P. 353 - 380.

135. Cadorniga R., Arias I., Migoya I. Variacion de la farmacocinetica de la ampicillina sodica en function del ejercico fisico // Farmaco. Ed. pract. -1974. Vol. 29,N7.-P. 386-394.

136. Campbell D.B. The use and abuse of human pharmacokinetics // Mediographia. 1981. - Vol. 3, N 1. - P. 27 - 30.

137. Campbell J.C., Todrick A. Plasma protein binding of tricyclic antidepressive drugs // J. Pharm. and Pharmacol. 1970. - Vol. 22, N 3. - P. 226 - 227.

138. Cawello W. Connection of pharmacokinetics and pharmacodynamics how does it work? // Int. J.Clin. Pharmacol. Ther.- 1997. - Vol. 35, N10.-P. 414-417.

139. Cawello W., Antonucci T. The correlation between pharmacodynamics and pharmacokinetics: basics of pharmacokinetics-pharmacodynamics modelling // J.Clin. Pharmacol. 1997. - Vol. 37. - P. 65S - 69S.

140. Chang-Kee Lim, Gwyn Lord. Current Developments in LC-MS for Pharmaceutical Analysis // Biol. Pharm. Bull. V. 25, N 5. - P. 547 - 557.

141. Chen K.W., Chow S.C., Li G. A note on sample size determination for bioequivalence studies with high-order crossover design // J. Pharmacokinet. Biopharm. 1997. - Vol. 25, N 6. - P. 753 - 765.

142. Chiou W.L. We may not measure the correct intestinal wall permeability coefficient of drugs: alternative absorptive clearance concept // J. Pharmacokinet.Biopharm. 1995. - Vol. 23, N 3. - P. 323-331.

143. Clarke S. Isolation and identification of drugs. London: Pharmaceut. Press, 1975.-510 p.

144. Colburn W.A. Simultaneous pharmacokinetic and pharmacodynamic modelling // J. Pharmacokinet. Biopharm. 1981. - Vol. 9. - P. 367 - 388.

145. Coughlin Sh. The effect of BHT on growth and enzyme induction in preweaning and postweaning animals // Tech. Eng. News. 1974. - Vol. 55, N9.-P.6-14.

146. Davies B., Morris T. Physiological parameters of laboratory animals and humans // Pharmacol. Res. 1993. - Vol. 10, N 7. - P. 1093 - 1095.

147. Dedrick R.L. Physiological pharmacokinetics // Trans. ASME. 1973. -G. 95, N3.-P. 255-258.

148. De Yonge C., Cieren E., Mijs W. Antioxidative properties of phenyl substituted phenols // Amer. Chem. Soc. 1978.-N 10. - P. 399-425.

149. Deiteiler N., Faigl J.M. Preparative liquid chromatographic methods in drug metabolism study. Methodological surveys in biochemistry and analysis. -New York, London: 1983.-P. 13-26.

150. Dietz W., Mayer R. Über die basenkatalysierte Reaction substituierter Benzil mit Harnstoff und Thioharnstoff zu Glykolurillen bzw. Dithioglykolurilen und Thio-hydantoinen // J. Prakt. Chem. 1968. - Bd. 37, N 1. - S. 78 - 90.

151. Dissolution testing as a prognostic tool for oral drug absorption: immediate release dosage forms // Pharmacol. Res. 1998. - Vol. 15, N 1. - P. 11 - 22.

152. Dittert L.W. Pharmacokinetic consideration in clinical drug trials // Drug. Intel, and Clin. Pharm. 1974. - Vol. 8, N 5. - P. 222 - 230.

153. El-Masri H.A., Portier C.J. Physiologically based pharmacokinetics model of primidone and its metabolites phenobarbital and phenylethylmalonamide in humans, rats, and mice // Drug Metab. Dispos. 1998. - Vol. 26, N 6. - P. 585-594.

154. Endrenyi L., Al-Shaikh P. Sensitive and specific determination of the equivalence of absorption rates // Pharm. Res. 1995. - Vol. 12, N 12. - P. 1856- 1864.

155. Ette E.I., Ludden T.M. Population pharmacokinetic modeling: the importance of informative graphics // Pharm. Res. 1995. - Vol. 12, N 12. -P. 1845 - 1855.

156. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development setting / C.A. Lipinski, F. Lombardo, B.W.Dominy, P.J.Feeney // Adv. Drug Delivery Rev. 1997. -Vol. 23, N 1.-P. 3-25.

157. Fink M., Irvin F. Relation of EEG to blood levels of psychoactive drugs. -N.-Y., 1976.-P. 243-250.

158. Frank T., Netzel V., Strass G. et.al. Bioavailability of anthocyanidin-3-glucosides following consumption of red wine and red grape juice // Canadian J. of Physiology and Pharmacology // 2002. Vol. 81, N 5. -P. 423-435.

159. Froscher W. Synergic and additive effects of antiepileptic drugs in epileptic patients // Epileptologia. 1998. - Vol. 6, Suppl. 2. - P. 31 - 42.

160. Gallo J.M., Lam F.C., Perrier D.J. Area method for the estimation of partition coefficients for physiological pharmacokinetic models // J. Pharmacokinet. Biopharm. 1987. - Vol. 15. - P. 271 - 280.

161. Garattini S. Drug metabolism: From experiments to regulatory aspects // Drug. Metab. Rev. 1997. - Vol. 29, N 3. - P. 853 - 886.

162. Garibova T.L., Voronina T.A. Neurophysiol. Neurochem. Approach. // Drug dependence and emotional behaviour / A.V.Valdman (ed.). 1986. - P. 453 -478.

163. Gas-chromatographic-mass-spectrometric determination of amitriptyline and its major metabolites in human serum / Ishida R., Ozaki T., Ushida H. et al. // J. Chromatogr. Biomed. Appl. - 1984. - Vol. 305, N 1. - P. 73 -82.

164. Gas-chromatographic routine analysis pf five tricyclic antidepressants in plasma / Corona G.L., Bonferoni B., Frattini F. et al. // J. Chromatogr. -Biomed. Appl. 1983. - Vol. 277, N 2. - P. 347 - 351.

165. Gerlowski L.E., Jain R.K. Physiologically based pharmacokinetic modeling: principles and applications //J. Pharm. Sci. 1983. - Vol. 72, N 10. - P. 1103 -1127.

166. Gillette J.R. Application of pharmacokinetic principles in the extrapolation of animal data to humans // Clin. Toxicol. 1976. - Vol. 9, N 5. - P. 709 - 722.

167. Gilpin R.K. Pharmaceutical and related drugs // Anal. Chem. 1979. - Vol. 51,N5.-P. 275R-278R.

168. Glotzbach R.K., Preskorn S.H. Brain concentrations of tricyclic antidepressants: single-dose kinetics and relationship to plasma concentrationsin chronically dosed rats // Psychopharmacology. 1982. - Vol. 78, N1.-P. 25 - 27.

169. Glushkov R.G., Mashkovski M.D., Yuzhakov S.D. Nibentan // Drugs of the Future. 1997. - Vol. 22, N 1. - P. 30 - 33.

170. Gorkov V.A., Churilin Y.Y. Lithium Pharmacokinetics and Treatment of Mood Disorders // Eur. Neuropsychopharmacology. 1996. - Vol. 6, Suppl. 1.-P. 16-17.

171. Gudzinowicz B.J., Gudzinowicz M.J. Analysis of drugs and metabolites by gas chromatography mass spectrometry. Vol. 1 - 5. New York - Dekker: 1977.

172. Hanai T., Hubert J. Hydrophobicity and chromatographic behavior of aromatic acids found in urine // J. Chromatogr. 1982. - Vol. 239, N 1. -P. 527-536.

173. Haring N., Salama Z., Jaeger H. Triple stage quadrupole mass spectrometric determination of bromocriptine in human plasma with negative ion chemical ionization // Arzneimittelforschung.- 1995. Vol. 38.-P. 1529- 1532.

174. Hikal A.H. Facts about drug interactions // Drug Top. 1994. - Vol.138, N 12. - P. 112-121.

175. Howard I.A., Yamada T. Absolute rate constants for hydrocarbon antioxidation // J. Amer. Chem. Soc. 1981. - Vol. 103, N 24. - P. 7102 -7106.

176. Hsu H.-G., Lu H.-L., Chan K.H. A novel multivariate approach for estimating the degree of similarity in bioavailability between two pharmaceutical products // J. Pharm. Sci. 1995. - Vol. 84, N 6. - P. 768 - 772.

177. In vivo approaches to predicting drug interaction in vivo / L.L. von Moltke, D.J. Greenblatt, J. Schmider et al. // Biochem. Pharmacol. 1998. - Vol. 55,N2.-P. 113-122.

178. Interspecies pharmacokinetic scaling: possibilities and limitations / M. Laznicek, 0. Jindrova, I. Hamplova et al. // Fundam. Clin. Pharmacol. -1996. Vol. 10, N 1.-P. 35 -46.

179. Jakoby W.B. Metabolic Basis of Detoxication. Metabolism of Functional Groups. New York: Academic Press, 1982. - P. 19 - 22.

180. Jatlow P. Selection of analytic methods for therapeutic monitoring // Hum. Pathol.- 1984. Vol. 15, N 5. - P. 404 -414.

181. Jinn W. Integration of in vitro to in vivo study design in drug discovery and development // Abstr. from the 10th North American ISSX Meeting Indianapolis. 2000. - P. 24 - 28 / Drug Metab.Rev. - 2000. - V. 2. - P. 316.

182. Karamisheva E.Y., Krilov Y.F., Gorkov V.A. The Drug Effects Pharmacokinetics Determinants as a Basis for Optimal Psychotropic Drug

183. Dosage Form Prediction Disorders // Eur. Neuropsychopharmacology.1996. Vol. 6, Suppl. l.-P. 16.

184. Kaumeier S. The pharmacokinetic aspects of therapy with psychotropic agents // Int. J. Clin. Pharmacol. 1978. - Vol. 16, N 1. - P. 27 - 31.

185. Komarov P., Morgunov A., Bilenko M. Bioantioxidants for Ischaemia and Shock Treatment // Regulation of Free Radical Reactions (Biomedical Aspects). (Abstracts of Int. Conference), Varna. 1989.-N 79.

186. Kong Fan Hui, Gonin René. Optimal sampling time in bioequivalence tests // J. Biopharm. Statist. 2000. - Vol. 10, N 1. - P. 31 - 44.

187. Kwan K.C. Oral bioavailability and first-pass effects // Drug Metab. Dispos. 1997. - Vol. 25, N 12. - P. 1329 - 1336.

188. Lindeke B., Cho A.K. Metabolic Basis of Detoxication. Metabolism of Function Groups. New York: Academic Press, 1982. - P. 105 - 110.

189. Lobenberg R., Amidon G.L. Modern bioavailability, bioequivalence and biopharmaceutics classification system. New scientific approaches to international regulatory standards // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000. -Vol. 50.-P. 3-12.

190. Lundahi P., Besgi F. Immobilized liposome chromatography of drugs for model analysis of drug-membrane interactions // Adv. Drug Delivery Rev.1997. Vol. 23, N l.-P. 221 -227.

191. Macheras P., Symillides M., Reppas C. An improved intercept method for the assessment of absorption rate in bioequivalence studies // Pharm. Res. -1996. Vol. 13,N11.-P. 1755 - 1758.

192. Majkowski J. Antiepileptic and nonantiepileptic drug interaction // Epileptologia. 1998. - Vol.6, Suppl. 2. - P. 55 - 73.

193. Marzo A., Rescigno A. Pharmacokinetic of endogenous substances: some problems and some solutions // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1992.- Vol. 18.-P. 77- 88.

194. Masked depression / Ed. by Kielholz P. Basle, Bern, Stuttgart, Vienna, 1973.-307 p.

195. Maurer H., Pfleger K. Screening procedure for detection of antidepressants and their metabolites in urine using a computerized gas chromatographic-mass-spectrometric technique // J. Chromatogr. Biomed. Appl. - 1984. -Vol. 305,N2.-P. 309-323.

196. Mellstrom B. Formation of active metabolites by demethylation and hydroxylation of tricyclic antidepressants in man // Acta, pharm. suec. -1981. Vol. 18, N6.-P. 392.

197. Minur P. Pharmacogenetics and Phamacogenomics // Brit. J. Clin. Pharmacol. 2001. - V. 52, N 4. - P. 345 - 347.

198. Miroshnichenko I.I., Smirnov L.D. Pharmacokinetics and neurochemistiy of mexidole // Eur. J. Pharmaceut. Sci. 1995. - Vol. 2. - P. 193.

199. Modern bioavailability, bioequivalence and biopharmaceutics ckassification system. New scientific approaches to international regulatory standards // Eur. J. Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2000. - Vol. 50, N 1. - P. 3

200. Müller W.E. Die Plasmaproteinbindung von Pharmaka. Molekularpharmakologische Grundlagen und Therapeutische Bedeutung // Med. Monatsschz. Pharm. 1982. - Bd. 5, N 10. - S. 302 - 303.

201. Murphy D.Z., Garrick N.A., Cohen R.M. Antidepressants. Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1983. - P. 209 - 227.

202. Nematollani G., Ketcham R. Imidazoimidazoles. 1. The reaction of ureas with glyoxal. Tenrahydroimidazo4,5-d.imidazole-2,5-diones // J. Org. Chem. 1963. - Vol. 28, N 9. - P. 2378 - 2380.

203. Nifedipine Steady-state Pharmacokinetics in Prophylactic Treatment of Mood Disorders / G.I.Rozova, L.V.Snedkova, V.A.Chumakova, V.A.Gorkov Disorders // Eur. Neuropsychopharmacology. 1996. - Vol. 6, Suppl. l.-P. 17.

204. Norinder U., Osterberg Т., Artursson P. Theoretical calculation and prediction of intestinal absorption of drugs in humans using MolSurf parametrization and PLS statistics // Eur. J. Pharm. Sei. 1999. - Vol. 8, N l.-P. 49-56.

205. Norio Y.-F., Koichi О. Фармакокинетика новых психотропных средств // Clin.Psyhiat. 2002. - Vol. 44, N 3. - P. 333 - 339. Цит. по РЖ Биология. -03.03-04Т1.145.

206. Novotni М. Recent Advances in Capillary Gas Chromatography Related to Drug Research // Drug metabolism reviews.- 1981. Vol. 12,N2.-P. 279 - 292.

207. Pan W.J., Hedaya M.A. An animal model for simultaneous pharmacokinetic/pharmacodynamic investigations: application to cocaine // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 1998. - Vol. 39, N 1. - P. 1 - 8

208. Pan W.J., Hedaya M.A. Cocaine and alcohol interaction in the rat: effect on cocaine pharmacokinetics and pharmacodynamics // J. Pharm. Sei. 1999. -Vol. 88, N 4. - P. 459 - 467.

209. Pat. USA № 5,378,846 // Seredenin S.B., Voronina T.A., Likhosherstov A.M. et al.- 1995.

210. Patsalos P.M. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction: principles and interpretative pitfalls // Epileptologia. 1998. - Vol.6, Suppl. 2.-P. 9-19.

211. Patsalos P.M., Duncan J.S. Antiepileptic drugs. A review of clinically significant drug interactions // Drug Safety. 1993. - Vol. 9. - P. 157 - 184.

212. Petersen H. Synthesis of cyclic ureas by N-ureidoalkylation // Synthesis. -1973.-Vol. 5.-P. 243-292.

213. Pflegel P. Arzneimittel und Organismus Biopharmozeutishe Model und in vivo / in vitro correlation// Pharmazie. 1983. - Vol. 38, N 10.-P. 671 -678.

214. Pharmacokinetics of psychoactive drugs. Blood levels and clinical response / Ed. by Gottschalk L.A. and Merlis S. N.-Y., 1976. - 225 p.

215. Physiological parameter values for physiologically based pharmacokinetic models / R.P.Brown, M.D.Delp, S.L.Lindstedt, L.R.Rhomberg, R.P.Beliles // Toxicol. Ind. Health.- 1997. Vol.13. - P. 407 - 484.

216. Polar molecular surface properties predict the intestinal absorption of drugs in humans / K. Palm, P. Stenberg, K. Luthman, P. Artursson // Pharm. Res. -1997. Vol. 14, N5.-P. 568 -571.

217. Qantitative analysis for tricyclic antidepressant drugs in plasma or serum by gas chromatography-chemical-ionisation-mass-spectrometry / Chin D.M., Jenninson T.A., Grouch D.J. et al. // Clin. Chem. 1980. - Vol. 26, N 8. -P. 1201 -1204.

218. Quipton R.N. Regional pharmacokinetics 1. Physiological basis. // Biopharm. Drug Dispos. 1990. - Vol. 11, N 8. - 647 p.

219. Rambeck B. Antiepileptic drug interactions in polytherapy // Epileptologia. 1998. - Vol. 6, Suppl. 2. - P. 43 - 53.

220. Rameis H., Hitzenberger G. Kutscher R. et al. Pharmacokinetics of piracetam: study of the bioavailability with special regard to renal and nonrenal elimination // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1994. - Vol. 32, N 9. - P. 458 -465.

221. Ritchel W.A. Handbook of Basic Pharmacokinetics. Hamilton Press Inc. USA, 1977.-370 p.

222. Rozov A.K., Gorkov V.A. Pharmacokinetics Markers of Psychotropic Drug Response Disorders // Eur. Neuropsychopharmacology. 1996. - Vol. 6, Suppl. l.-P. 16.

223. Rowland M. Pharmacokinetics: A basis for rational design, development and clinical application of drugs // Acta pharm. Suec. 1974. - Vol. 11, N 6. -P. 629 - 630.

224. Sakaeda T., Nakamura T., Okumura K. MDR1 Genotipe Related Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. // Biol. Pharm. Bull. - 2002.

225. Salzman C., Goldenberg V., Bruce S. // J.CIin.Psychiatry. 2001. - V.62, № 3. - P. 149-152.

226. Santa T., Luo J., Imai K. // Biomed. Chromatogr., 1998. - Vol. 12. -P. 73 - 78.

227. Scheuplein R.J., Shoaf S.E., Brown R.N. Role of pharmacokinetics in safety evaluation and regulatory consideration // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. -1990. Vol. 30.-P. 191-218.

228. Shy-Modjeska I.S., Riviere I.E., Rawlings I.O. Application of Biplot Methods to the Multivariate Analysis of Toxicological and Pharmacokinetic Data // Toxicol. And Pharmacol. 1984.-Vol. 72, N 1. - P. 91 - 101.

229. Simultaneous modeling of the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of benzodiazepines. I. Lorazepam / S.K.Gupta, E.H.Ellinwood, A.M.Nikaido, D.H.Heatherly // J. Pharmacokinet. Biopharm. 1990. - Vol. 18, N2.-P. 89- 102.

230. Steady-state plasma concentration of cis- and trans-lO-OH amitriptyline metabolites / Bock J.L., Giller E., Gray S. et al. // Clin. Pharmacol, and. Ther.- 1982. Vol. 31, N 5. - P. 609 - 616.

231. Synthesis and antioxidant activity of new tetraarylpyrroles / Lehuede J., Fauconneau B., Barrier L. et al., // Eur. J. Med. Chem. 1999. - Vol. 34, N 11.-P. 991 -996.

232. Taylor W.J. Pharmacokinetics // Amer. J. Med. Technol. 1983. - Vol. 49, N8.-P. 557-563.

233. Termination of amitriptyline and its major basis metabolites in human urine by high-perfomance liquid chromatography / Biggs S.R., Chasseaud L.F., Hamkins D.R. et. al. // Drug Metab. and Disposit.: Biol. Fate Chem. 1979. -Vol. 7, N 4. P. 233 - 236.

234. The effects of 5-HT uptake- and MAO-inhibitors on L-5-HTP-induced excitation in rats / R. Ortmann, P.C. Waldmeier, E. Radeke et al. // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1980. - Bd 311, N 2. - P. 185 - 192.

235. The significance of lipoproteins for the serum binding of basic drugs / Pike E., Skuterud B., Kierulf P. et al. // Acta pharmacol. et toxicol. 1981. -Vol. 49, N 1. P. 51.

236. Tiller P.R., Romanyshyn L.A., Neude U.D. Fast LC/MS in the analysis of small molecules // Anal. Bioanal. Chem. 2003. - Vol. 377, N 5. - P. 788 -802.

237. Tozer T.N. Concepts basis to pharmacokinetics // Pharmacol. Ther. 1981. - Vol. 12.-P. 109-131.

238. Tscui A., Tamai J. Carrier- mediates intestinal transport of drugs // Pharm. Res. 1997. Vol. 13, N 7. - P. 963 - 977.

239. Uges D.R.A., Bouma P. Determination of tricyclic antidepressants and some of their metabolites in serum by straight phase HPLS // Pharm. Weekbl. Sci. Ed. 1979. - Vol. 1, N 2. - P. 45 - 52.

240. Ungell A.L. In vitro absorption studies and their relevance to absorption from the GI tract // Drug Dev. Ind. Pharm. 1997. - Vol. 23, N 9. - P. 879 - 892.

241. Vaalburg W., Hendrikse N.H., de Vries E.F.J. Drug development, radiolabeled drugs and PET // Ann. Med. 1999. - Vol. 31, N 6. - P. 432 -437.

242. Voutilainen R., Tuomisto J. Implication of active metabolites of amitriptyline and nortriptyline in rat plasma // Brit. J. Pharmacol. 1982. - Vol. 77. -P. 420.

243. Wagner J.G. Fundamentals of clinical pharmacokinetics. Hamilton, 1975. -461 p.

244. Wainer I.W., Drayer D.E. Drug Stereochemistry s Analytical Methods and Pharmacology, Marcel Dekker, New York. 1988.-350 p.

245. Weiss M. Cellular pharmacokinetics: Effects of cytoplasmic diffusion and binding on organ transit time distribution // J. Pharmacokinet. and Biopharm. -1999. Vol. 27, N3.-P. 233 -256.

246. Wilkinson G.R. Plasma and tissue binding concentrations in drug disposition // Drug. Metabol. Rev. 1983. - Vol. 14. - P. 427 - 465.

247. Williams R.L., Chen M.L., Hauck W.W. Equivalence approaches // Pharmacol. Ther. 2002. - Vol. 72, N 3. - P. 229 - 237.

248. Yukawa E., Higuchi S., Aoyama T. The effect of concurrent administration of sodium valproate on serum concentrations of primidone and its metabolite Phenobarbital // J. Clin. Pharm. Ther. 1989. - Vol. 14. - P. 387 - 392.

249. Zadravec D., Kerc J., Kristl J. Review of gastrointestinal drug absorption enhancerc // Farm. Vestn. 2000. - Vol. 51, N 4. - P. 535 - 546.

250. Ziegler D.M. Metabolic Basis of Detoxication. Metabolism of Functional Groups. New York: Academic Press, 1982. - P. 172 - 174.

251. Zweig G., Sherma J. Paper and thin-layer chromatography // Anal. Chem. -1980. Vol. 52, N 5. - P. 276R - 289R.

252. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

253. Прокопов A.A., Н.В.Костебелов, Берлянд A.C. Количественный анализ альбикара в биологических жидкостях. //Хим. фарм. журн. - 2001. - № 7.-с. 50-52.

254. Прокопов A.A., Н.В.Костебелов, Берлянд A.C. Исследование метаболизма альбикара. // Хим. фарм. журн. - 2001. - № 10. - с. 9 - 10.

255. Прокопов A.A., Н.В.Костебелов, Берлянд A.C. Экспериментальная фармакокинетика альбикара. // Хим. фарм. журн. - 2002. - № 3. - с. 13 -16.

256. Прокопов A.A., Н.В.Костебелов, Берлянд A.C. Изучение экскреции альбикара из организма крыс. // Хим. фарм. журн. - 2002. - № 4. - с. 7 -8.

257. Прокопов A.A., Берлянд A.C., Казанцева О.Н. Изучение метаболизма бикарэта. // Хим. фарм. журн. - 2002. - № 10. - с. 5 - 6.

258. Прокопов A.A., Берлянд A.C., Казанцева О.Н. Количественный анализ бикарэта в биологических объектах методом газожидкостной хроматографии. // Хим. фарм. журн. - 2002. - № 11. - с. 49 - 51.

259. Прокопов A.A., Берлянд A.C., Казанцева О.Н. Изучение экспериментальной фармакокинетики бикарэта. // Хим. фарм. журн. -2003.- №3.-с. 25-28.

260. Прокопов A.A., Берлянд A.C., Казанцева О.Н. Исследование биодоступности бикарэта в экспериментах in vivo и in vitro. // Хим. -фарм. журн. 2003. - № 4. - с. 8 - 11.

261. Антонова М.И., Прокопов A.A., Ахапкина В.И., Берлянд A.C. Количественный анализ фенотропила в биологических объектах методомгазожидкостной хроматографии. // Хим. фарм. журн. - 2003. - № 10. -с. 46-47.

262. П.Антонова М.И., Прокопов A.A., Ахапкина В.И., Берлянд A.C. Экспериментальная фармакокинетика фенотропила у крыс. // Хим. -фарм. журн. 2003. - № 11. - с. 7 - 8.

263. Антонова М.И., Прокопов A.A., Ахапкина В.И., Берлянд A.C. Изучение биодоступности таблеток фенотропила в экспериментах in vitro и in vivo. // Хим. фарм. журн. - 2004. - № 10. - с. 10 - 12.

264. Прокопов A.A., Берлянд A.C. К вопросу о путях биотрансформации производных бициклических бисмочевин. // В сборнике «Актуальные проблемы медицины и биологии». Сиб. гос. мед. университет, Томск. -2004. - т. 3, № 1.-С.95.

265. Антонова М.И., Прокопов A.A., Берлянд A.C. Химико-фармацевтическое изучение фенотропила. // В сборнике «Актуальные проблемы медицины и биологии». Сиб. гос. мед. университет, Томск. - 2004. - т. 3, № 2. - с. 274.

266. Берлянд A.C., Прокопов A.A. Экспрериментальная фармакокинетика бикарэта и альбикара. // В сборнике «Актуальные проблемы медицины и биологии». Сиб. гос. мед. университет, Томск. - 2004. - т. 3, № 2. - с. 274.

267. Берлянд A.C., Беляк Л.И., Прокопов A.A. Доклиническая фармакокинетика тетрамезина. // Материалы Российского научного форума «СКОРАЯ ПОМОЩЬ 2004». Москва. - с. 15-16.

268. Антонова М.И., Прокопов A.A., Ахапкина В.И., Берлянд A.C. Изучение экскреции препарата фенотропил в экспериментах из организма крыс. // Хим. фарм. журн. - 2004. - № 11. - с. 6 - 7.

269. Антонова М.И., Берлянд A.C., Прокопов A.A. Сравнительная фармакокинетика фенотропила и пирацетама. // В сборнике «Естествознание и гуманизм». Сиб. гос. мед. университет, Томск. -2005. - т. 2, №2.-с. 5.

270. Антонова М.И., Берлянд A.C., Прокопов A.A. Распределение фенотропила по органам животных // В сборнике «Естествознание и гуманизм». Сиб. гос. мед. университет, Томск. - 2005. - т. 2, № 2. - с. 5.

271. Берлянд A.C., Прокопов A.A. Метаболизм тетрамезина в организме животных. // В сборнике «Естествознание и гуманизм». Сиб. гос. мед. университет, Томск. - 2005. - т. 2, № 2. - с. 6.

272. Берлянд A.C., Прокопов A.A. Вопросы доклинической фармакокинетики фенозан-кислоты. // В сборнике «Естествознание и гуманизм». Сиб. гос. мед. университет, Томск. - 2005. - т. 2, № 2. - с. 6.

273. Прокопов A.A., Котлова Л.И., Берлянд A.C. Экспериментальная фармакокинетика тетрамезина. // Хим. фарм. журн. - 2005. - № 7. - с. 8 - 12.

274. Прокопов A.A., Берлянд A.C. Битрансформация психотропных препаратов ряда бициклических бисмочевин. // Материалы VI международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» 2005 - Москва, РУДН - с. 394.

275. Берлянд A.C., Прокопов A.A. Новые фармакологические средства для преодоления стресса. // Материалы IV Всероссийского симпозиума «Боевой стресс: механизмы стресса в экстремальных условиях». 2005. -Москва, ГНИИИ ВМ МО РФ. - с. 152 - 155.

276. Прокопов A.A., Берлянд A.C. Битрансформация новых психотропных средств. // Новые лекарственные средства: успехи и перспективы.

277. Материалы V Всероссийского научного семинара «Химия и медицина». -2005. Уфа, ИОХ Уфимского НЦ РАН. - «Гилем». - с. 163 - 166.

278. Берлянд A.C., Прокопов A.A. Экспериментальная фармакокинетика фенотропила. // Материалы II Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов». 2005. - Москва. - с. 23 - 25.

279. Решение от 07.11.2005 о выдаче патента на изобретение по заявке № 2004132078/15 МПК 7 G01N 33/48. Способ количественного определения фенозан-кислоты в биологических объектах. Прокопов A.A., Шукиль JI.B., Берлянд A.C. / Мое. гос. медико-стомат. ун-т.

280. Прокопов A.A., Шукиль JI.B., Берлянд A.C. Изучение метаболизма фенозан-кислоты в организме кроликов. // Хим. фарм. журн. - 2006. -№ Z- - с. 3 - 4 .

281. Прокопов A.A., Котлова Л.И., Берлянд A.C. Изучение экскреции тетрамезина у крыс. // Хим. фарм. журн. - 2006. - №3. - с. ^ - $ .

282. Прокопов A.A., Шукиль Л.В., Берлянд A.C. Исследование биодоступности лекарственных форм фенозан-кислоты. // Хим. фарм. журн.-2006.- № 1.-е. . 3- 5.

283. Прокопов A.A., Шукиль Л.В., Берлянд A.C., Веселовская И.В. Изучение экспериментальной фармакокинетики фенозан-кислоты и феноксана у кроликов. // Хим. фарм. журн. - 2006. - № 1. - с. 6 - $ .

284. Прокопов A.A., Берлянд A.C. Исследование метаболизма и экскреции тетрамезина в опытах на животных. // Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, Фармединфо. -2006.-е. 5"?^.

285. Решение от 25.01.06 г. о выдаче патента на изобретение по заявке № 2004132079/15 МПК 7 G01N 33/62. Способ количественного определения фенозан-кислоты в биологических объектах. Прокопов A.A., Казанцева О.Н., Берлянд A.C. / Мое. гос. медико-стомат. ун-т.

286. Решение от 25.01.06 г. о выдаче патента на изобретение по заявке № 2004132080/15 МПК 7 G01N 33/62. Способ количественного определения альбикара в биологических объектах. Прокопов A.A., Костебелов Н.В., Берлянд A.C. / Мое. гос. медико-стомат. ун-т.