Разработка национальной программы качественных доклинических исследований биологически аналогичных лекарственных препаратов рекомбинантного интерферона альфа-2b тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор биологических наук Васильев, Андрей Никифорович

• Васильев, Андрей Никифорович
• доктор биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор биологических наук Васильев, Андрей Никифорович

Содержание.

Введение.

Актуальность проблемы.

Цель и задачи исследования.

Научная новизна работы.

Практическая значимость.

Связь задач исследований с проблемным планом.

Основные положения, выносимые на защиту.

Внедрение в практику.

Апробация диссертации.

Личный вклад автора.

Публикации.!тгг."г.гГ

Объем и структура диссертации.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Биологически аналогичные лекарственные препараты в Российской Федерации и перспективы их разработки.

1.2. Общие принципы подтверждения биологической аналогичности.

1.3. Биологические свойства интерферонов.

1.4. Подтверждение биологической аналогичности лекарственных препаратов интерферона альфа-2Ь.

1.5. Комбинированные лекарственные препараты интерферона альфа-2Ь для лечения кандидоза влагалища.

1.6. Актуальность разработки комбинированных лекарственных препаратов на основе интерферона альфа-2Ь.

Глава 2. Материалы и методы исследований.

2.1. Методы подтверждения качества.

2.1.1. Определение подлинности.

2.1.2. Определение содержания родственных белковых примесей.

2.1.3. Определение бактериальных эндотоксинов.

2.1.4. Определение аномальной токсичности.

2.1.5. Определение цитотоксического действия.

2.1.6. Определение специфической противовирусной активности.

2.2. Определение специфической активности in vitro.

2.2.1. Определение противогерпетической активности.

2.2.2. Определение противоаденовирусной активности.

2.2.3. Определение противогриппозной активности.

2.2.4. Определение связывания с рецептором, антипролиферативных эффектов на клеточных линиях опухолей человека.

2.3. Определение противогрибковой активности комбинации интерферона альфа-2Ь и кетоконазола in vitro.

2.4. Определение противовирусной активности in vivo.

2.4.1. Модель экспериментального герпетического кератита кроликов

2.4.2. Модель экспериментального генитального герпеса морских свинок

2.5. Токсикологические исследования.

2.5.1. Изучение общетоксического действия.

2.5.2. Изучение местной переносимости и раздражающего действия"".

2.5.3. Изучение аллергизирующего действия.

2.5.4. Изучение влияния интерферона альфа-2Ь на иммунологический статус

2.5.5. Изучение репродуктивной токсичности.

2.5.6. Исследования поведенческих реакций.

2.6. Изучение фармакокинетических свойств.

2.6.1. Изучение фармакокинетических свойств пэгинтерферона альфа-2Ъ

2.6.2. Изучение фармакокинетических свойств интерферона альфа-2Ь.

2.6.3. Изучение фармакокинетики комбинации интерферона альфа-2Ь и кетоконазола.

2.7. Определение противовирусной активности комбинаций интерферона альфа-2Ь с другими лекарственными средствами.

2.8. Методы статистической обработки.

Глава 3. Результаты доклинических исследований препаратов интерферона альфа-2Ь.

3.1. Результаты изучения качества интерферона альфа-2Ь.

3.2. Результаты изучения цитотоксичности интерферона альфа-2Ь на культуре клеток.

3.3. Результаты изучения противогерпетической активности интерферона альфа-2Ь.

3.4. Результаты изучения противоаденовирусной активности интерферона

3.5. Результаты изучения противогриппозной активности интерферона

3.5.1. Результаты изучения противогриппозной активности интерферона альфа-2Ь, визуальный учет цитопатического действия вируса

3.5.2. Результаты изучения противогриппозной активности ИФН альфа-2Ь, учет цитопатического действия вируса с использованием автоматического спектрофотометра.

3.6. Результаты изучения противовирусной активности лекарственного препарата in vivo на модели экспериментального герпетического кератита кроликов.

3.7. Результаты изучения противовирусной активности in vivo на модели экспериментального генитального герпеса морских свинок.

378. Результаты изучения поведенческих реакций крыс под влиянием интерферона альфа-2Ь, суппозитории ректальные.

3.8.1. Анализ свободного поведения крыс.

3.8.2. Анализ обучаемости крыс.

3.8.3. Поведение в условиях водной депривации.

3.9. Результаты токсикологических исследований интерферона альфа-2Ь

3.9.1. Результаты токсикологического изучения интерферона альфа-2Ь, суппозитории ректальные.

3.9.2. Результаты токсикологического изучения интерферона альфа-2Ь, гель и мазь для местного и наружного применения.

3.9.3. Результаты токсикологического изучения интерфеорна альфа-2Ь, раствор для местного применения, при интрауретральном введении.

3.9.4. Результаты токсикологического изучения интерферона альфа-2Ь, раствор для местного применения, при интравагинальном введении.

3.9.5. Результаты токсикологического изучения интерферона альфа-2Ь, капли назальные для детей.

3.9.6. Результаты токсикологического изучения интерферона альфа-2Ь, суппозитории вагинальные.

3.9.7. Результаты токсикологического изучения интерферона альфа-2Ь, мазь для наружного применения.

Глава 4. Результаты доклинического изучения интерферона альфа-2Ь в комбинации с другими лекарственными средствами.

4.1. Результаты доклинического изучения противовирусной активности комбинации in vitro. альфа-2Ь альфа-2Ь

4.2. Результаты доклинического изучения интерферона альфа-2Ь в комбинации с кетоконазолом.

4.2.1. Результаты изучения специфической активности комбинации in vitro

4.2.2. Результаты изучения общетоксического и местнораздражающего действия комбинации, суппозитории ректальные и вагинальные, при ректальном введении.

4.2.3. Результаты изучения общетоксического и местнораздражающего действия комбинации, суппозитории ректальные и вагинальные, при ректальном введении.

4.3. Результаты фармакокинетические исследований.

4.3.1. Результаты фармакокинетических исследований комбинации интерферона альфа-2Ь и кетоконазола.

4.3.2. Результаты фармакокинетических исследований пэгинтерферона альфа-2Ь.

Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка национальной программы качественных доклинических исследований биологически аналогичных лекарственных препаратов рекомбинантного интерферона альфа-2b»

Актуальность проблемы

Инфекционные заболевания являются актуальной проблемой современной медицины, а пораженность ими населения России остается высокой. Согласно данным Росстата России [31] в I квартале 2012 г. по сравнению с соответствующим периодом 2011 г. эпидемиологическая обстановка характеризовалась ростом заболеваемости населения по ряду инфекционных заболеваний. Среди инфекционных заболеваний с каждым годом возрастает удельная доля вирусных, которые являются причиной многих эпидемий и пандемий, что впоследствии может приводить к развитою онкологических заболеваний: раку печени [158], раку шейки матки, прямой кишки, полости рта и др. [113,194,104].

В этой связи проблема профилактики и лечения вирусных инфекций является одной из основных для современного здравоохранения [15]. Одним из путей решения указанной проблемы является разработка новых противовирусных лекарственных препаратов (ЛП), в т.ч. ЛП, содержащих в качестве действующего начала интерферона альфа (ИФН) [28].

ИФН альфа относятся к цитокинам (медиаторам иммунитета) и представлены семейством белков, обладающих противовирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью, что позволяет отнести их к полифункциональным биорегуляторам широкого спектра действия и гомеостатическим агентам [25,29,234]. До начала 80-х гг. XX века производство ИФН альфа осуществлялось путем получения нативного ИФН альфа человека. С открытием гена ИФН альфа, началась эра его биотехнологического синтеза [204]. Рекомбинантный ИФН альфа является белком, полученным с помощью генно-инженерных технологий. После разрешения медицинского применения первых оригинальных ИФН, в Российской Федерации (РФ) с начала XXI века проводится активная разработка и государственная регистрация биологически аналогичных лекарственных препаратов (биоаналогов) ИФН [21].

На сегодняшний день вопросы обращения биологических ЛП подняты на государственный уровень [41,81]. Однако в Федеральном законе № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» отсутствуют прямые нормы, регламентирующие обращение биоаналогов [86]. В тоже время в ч. 1 ст. 14 декларируется необходимость соблюдения «объективности, всесторонности и полноты исследований, проводимых с использованием современных достижений науки и техники».

Ввиду того, что в законодательстве Российской Федерации отсутствует легальное определение биоаналогов, мы, на основании опыта Всемирной организации здравоохранения, Европейского Союза и £ША, выдвинули следующее определение: биологически аналогичный лекарственный препарат (биоаналог) — биологический лекарственный препарат, содержащий биологическую фармацевтическую субстанцию, производимую биологическим источником или получаемую из него, сходный с лекарственным препаратом сравнения (оригинальным лекарственным препаратом) по качеству, безопасности и эффективности, но не подпадающий под определение воспроизведенного лекарственного препарата, особенно в силу различий в исходном сырье или технологическом процессе производства, а выявленные различия не имеют клинической значимости.

При разработке биоаналогов концепция, используемая для воспроизведенных ЛП, неприменима [239], поскольку трехмерная структура, количество кислотно-основных вариантов или посттрансляционных модификаций (например, профиль гликозилирования) могут существенно различаться в зависимости от способа и условий производства белка с одной и той же аминокислотной последовательностью, и впоследствии влиять на эффективность и безопасность. Поэтому для подтверждения биологической аналогичности ЛП, полученного биотехнологическим путем, необходимо доказать, что он по своему качеству, безопасности и эффективности не отличается от оригинального. Для этого проводятся исследования, объем которых значительно превышает требования, предъявляемые к воспроизведенным ЛП, действующим веществом которых являются небольшие, полученные путем химического синтеза молекулы [239,240,241].

Для подтверждения сопоставимости биоаналогов ИФН альфа оригинальному ЛП необходимо придерживаться как ранее выработанных рекомендаций [74,73,69,70,71,72,9,10], так и использовать новые. При этом целесообразно использовать как общие подходы, имеющие отношение ко всем ЛП, полученным биотехнологическим путем, так и частные, затрагивающие непосредственно ИФН альфа [148].

31«*- Гармонизация с европейскими требованиями к ¿оценке медицинских технологий позволит решить частные вопросы проведения доклинических исследований биоаналогов ИФН альфа, что хорошо понимается государством [83].

В связи с вышеизложенным, разработка национальной программы качественных доклинических исследований биоаналогов рекомбинантного ИФН альфа-2Ь человека представляет собой актуальное направление научных исследований.

Цель и задачи исследования

Основной целью исследования являлась разработка национальной программы проведения комплексных качественных доклинических исследований ЛП рекомбинантного ИФН альфа-2Ь на основе нормативных документов РФ и международных нормативных актов.

Для достижения поставленной цели решались следующие конкретные задачи:

1. Провести анализ данных литературы и методических документов, регламентирующих доклинические исследования биоаналогов и обосновать методологические подходы к доклиническим исследованиям биоаналогов рекомбинантного ИФН альфа-2Ь.

2. Определить параметры стандартизации и подтверждения биологической аналогичности, необходимые при планировании и проведении доклинического изучения качества, эффективности и безопасности новых субстанций и ЛП рекомбинантного ИФН альфа-2Ь.

3. Предложить методики, обосновать их необходимость и достаточность, апробировать предложенные методические приемы в эксперименте при доклиническом изучении качества, эффективности и безопасности биоаналогов рекомбинантного ИФН альфа-2Ь.

4. Оценить качество рекомбинантного ИФН альфа-2Ь с использованием в»- методов высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), электрофореза, реакции вирусной нейтрализации и специфической активности in vitro.

5. Оценить специфическую противовирусную активность различных лекарственных форм (ЛФ) ИФН альфа-2Ь in vivo для использования в качестве моделей доклинического изучения фармакодинамики.

6. Изучить общетоксические свойства различных ЛФ препаратов рекомбинантного ИФН альфа-2Ь с использованием лабораторных животных в условиях острых и хронических экспериментов, в т.ч. местнораздражающего действия при различных путях введения, для использования в качестве моделей доклинического изучения безопасности in vivo.

7. Исследовать специфические виды токсичности — влияние на репродуктивную функцию и эмбриотоксичность, а также иммунотоксическое и аллергизирующее действие.

8. Провести доклинические фармако кинетические исследования ЛП рекомбинантного ИФН альфа-2Ь in vivo.

9. Оценить фармако динамические свойства комбинаций рекомбинантного ИФН альфа-2Ь и химиотерапевтических ЛП in vitro в отношении различных возбудителей вирусных инфекций для создания новых комбинированных ЛП.

10. Оценить фармакологические свойства новой фиксированной комбинации ИФН альфа-2Ь с кетоконазолом и нового биоаналога ИФН альфа-2Ь, ковалентно связанного с одной линейной молекулой монометоксиполиэтиленгликоля (ПЭГ ИФН альфа-2Ь). Провести доклиническое изучение фармакодинамики, безопасности и фармакокинетики указанных ЛП.

11. По результатам доклинического изучения разработать программы клинических исследований I фазы комбинации ИФН альфа-2Ь с кетоконазолом и ПЭГ ИФН альфа-2Ь.

Научная новизна работы

Впервые разработана комплексная программа проведения качественных доклинических исследований ЛП рекомбинантного ИФН альфа-2Ь на основе нормативных документов РФ и международных нормативных актов.

Впервые, как необходимый элемент комплексного доклинического изучения в соответствии с нормативными документами РФ и требованиями Европейских руководств по биотехнологическим ЛП, обоснованы и апробированы методики подтверждения параметров качества, эффективности и безопасности биоаналогов ИФН альфа-2Ь.

Впервые проведены комплексные доклинические исследования отечественных биоаналогов ИФН альфа-2Ь: изучена новая оригинальная комбинация ИФН альфа-2Ь и кетоконазола, предназначенная для лечения грибковых инфекций, и новый пэгилированный ИФН — препарат ПЭГ ИФН альфа-2Ь, предназначенный для лечения хронического вирусного гепатита С.

Практическая значимость

На основании разработанного комплекса доклинических исследований проведена оценка качества, безопасности, фармакокинетики и

10 фармакодинамики новой комбинации — ИФН альфа-2Ь и кетоконазола, а также нового биоаналога ИФН альфа-2Ь — ПЭГ ИФН альфа-2Ь.

Разработаны протоколы клинических исследований I фазы, нормативно-техническая документация. Досье поданы в установленном порядке в Минздрав России для проведения процедуры государственной регистрации.

Результаты настоящего исследования использованы: на Федеральном уровне:

• в методических указаниях по изучению специфической противовирусной активности фармакологических веществ, вошедших в «Руководство по экспериментальному

-- - (доклиническому) изучению новых ^фармакологических 'веществ» под общей редакцией член-корр. РАМН, проф. Хабриева Р.У. [74];

• в методическом пособии по исследованию антиоксидантных свойств лекарственных препаратов [43];

• в методических рекомендациях по подготовке текста инструкции по применению лекарственных препаратов для медицинского применения [61,62];

• в руководстве по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях [68];

• в методических рекомендациях по общим принципам проведения клинических исследований [55];

• в методических рекомендациях по составлению протокола контролируемого клинического исследования лекарственного препарата (выбор контрольной группы) [80];

• в руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств [69,70];

• практические рекомендации диссертационной работы используются при планировании и проведении доклинических исследований

ФГБУ «Научный центр биомедицинских технологий» РАМН и группой компаний «Биопроцесс». на Муниципальном уровне:

• в методических рекомендациях «Современные аспекты герпесвирусной инфекции. Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика» [77]. на уровне Учреждения:

• в практике экспертной работы центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России;

• в лекционных курсах 2009-2012 гг. центра образовательных программ и повышения - квалификации ФГБУ «НЦЭСМП&-Минздрава России.

Связь задач исследований с проблемным планом

Диссертационная работа осуществлялась в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России по теме «Научное обоснование методических подходов к доклиническому и клинико-фармакологическому изучению и экспертной оценке эффективности и безопасности лекарственных средств» (№ Гос. регистрации 01201172531).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Параметрами стандартизации качества субстанции рекомбинантного ИФН альфа-2Ь, влияющими на эффективность и безопасность готовых ЛФ, являются: специфическая активность, токсичность, подлинность, специфические и неспецифические примеси.

2. Исследованные ЛФ ИФН альфа-2Ь характеризуются высокой противовирусной активностью in vitro и in vivo. Они обладают благоприятным фармакологическим профилем эффективности и безопасности вне зависимости от способа введения, как в остром, так и в хроническом эксперименте.

3. Изученные ИФН альфа-2Ь-содержащие ЛП не обладают эмбриотоксическим действием, не влияют на физическое развитие, скорость развития сенсорно-двигательных рефлексов, эмоционально-двигательное поведение и тонкую координацию движений в постнатальном периоде in vivo.

4. Изученные ЛФ ИФН альфа-2Ь не оказывают иммунотоксического, аллергизирующего и нейротоксического действия.

5. Фиксированная комбинация ИФН альфа-2Ь и кетоконазола обладает оптимальным соотношением потенциальной пользы к возможному риску медицинского применения, низкой токсичностью, как при остром, так.и при хроническом введении. При ректальном введении кетоконазол всасывается в кровь, а ИФН альфа-2Ь не изменяет фармакокинетику кетоконазола.

6. Разработанная программа доклинических исследований биоаналогов рекомбинантного ИФН альфа-2Ь является научно-обоснованной и достаточной для подтверждения их качества, безопасности и эффективности.

Внедрение в практику

По результатам сравнительного изучения качества и доклинических исследований разработаны программы дальнейшего изучения ЛП пэгилированного ИФН альфа-2Ь и комбинации ИФН альфа-2Ь с кетоконазолом, начинающиеся с I фазы клинических исследований (см. Приложения 1-5).

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Научно-практической конференции «Рациональное использование лекарственных средств: достижения и перспективы» (Москва, 2006), XIV Российском

13 национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), Международной конференции «50-я годовщина открытия интерферона» (Оксфорд, Англия, 2007), VI Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2007), Научно-практической конференции «Интерферону — 50» (Москва, 2007), Всероссийской конференции по вопросам государственного регулирования в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий (Москва, 2007), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), II Конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран Содружества независимых государств (Москва, 2010), XV Международном конгрессе «Фитофарм 2011» (Нюрнберг, Германия, 2011), Конференции с международным участием «Актуальные вопросы доклинических и клинических исследований лекарственных средств» (Санкт-Петербург, 2011), Международной научно-практической конференции «Фармацевтические и медицинские биотехнологии» (Москва, 2012), учебном цикле ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России (Москва, 2005-2012).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании научной конференции отделов интерферонов ФГБУ «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи» Минздравсоцразвития России и на заседании расширенной конференции Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, Центра экспертизы и контроля качества медицинских иммунобиологических препаратов, Центра планирования и координации НИР и отдела аспирантуры ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России.

Личный вклад автора

Автором осуществлен выбор научного направления, сформулированы цель и задачи исследования, обоснован выбор адекватных путей их решения.

Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах научно-практического исследования. Автором предложена схема проведения исследований. Автором предложена новая фиксированная комбинация ИФН альфа-2Ь с кетоконазолом. При личном участии автора проведены доклинические исследования ИФН альфа-2Ь в клеточных культурах и на экспериментальных животных, подтвердившие его безопасность и потенциальную эффективность. Автором предложена схема проведения дальнейшего клинического исследования ИФН альфа-2Ь, разработан дизайн и протокол клинического исследования I фазы. В публикациях, написанных в соавторстве, авторский вклад составляет не менее 80 %.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 54 печатных работы, из них 2 за рубежом, 20 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 286 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (материалы и методы, результаты исследований и их обсуждение), выводов, списка литературы, а также включает в себя 5 приложений (Том II). Работа иллюстрирована 126 таблицами и 19 рисунками. Библиографический указатель включает 268 источников, из них 179 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Васильев, Андрей Никифорович

выводы

1. Впервые разработана комплексная программа качественных доклинических исследований биоаналогов рекомбинантного ИФН альфа-2Ь. Включенные в нее методики по подтверждению качества, эффективности и безопасности являются базовыми для подтверждения биологической аналогичности и достаточными при планировании и проведении надлежащего изучения новых субстанций и ЛП рекомбинантного ИФН альфа-2Ь.

2. При доклинических исследованиях качества (подлинность, специфические и неспецифические примеси) биоаналогов рекомбинантного ИФН альфа-2Ь обосновано применение ВЭЖХ, электрофореза в ПААГ, методов пептидного картирования и изоэлектрофокусирования, позволяющих определить подлинность субстанции ИФН альфа-2Ь и ЛП, полученных на ее основе. При оценке специфических и неспецифических примесей в образцах площадь основного пика составила 98,46-98,69 %. Площадь дополнительных пиков не превышала 2 %, что соответствует международным требованиям.

3. При установлении подлинности активной субстанции ЛП ИФН альфа-2Ь, предназначенных для наружного и местного применения, следует использовать биологический метод оценки противовирусной активности и метод нейтрализации противовирусной активности в связи с малой концентрацией активного компонента. Установлен диапазон доз ингибирующего эффекта на ЦПД различных вирусов в культуре клеток в зависимости от ИМЗ (от 0,01 до 0,1 БОЕ/Кл). Одновременно с определением специфической активности необходимо проведение реакции нейтрализации противовирусной активности анти-альфа-интерфероновым иммуноглобулином.

4. Подтверждена in vivo противовирусная активность изученных ЛФ ИФН альфа-2Ь на экспериментальной модели генитального герпеса (морские свинки) и герпетического кератита (кролики) на основе оценки различий в площади поверхности поражения (%, t-тест, р <0,05), интенсивности признаков воспаления (баллы, тест Манна-Уитни, р <0,05), сроков полной эпителизации слизистой оболочки (дни, t-тест, р <0,05), индексе роговичной патологии (баллы, тест Манна-Уитни, р <0,05), степени помутнения роговицы (баллы, тест Манна-Уитни, р <0,05), сроках полной эпителизации роговицы (дни, t-тест, р <0,05).

5. Установлена безопасность исследованных фармацевтических субстанций и готовых ЛФ рекомбинантного ИФН альфа-2Ь на различных видах лабораторных животных при сравнительных доклинических исследованиях общетоксических свойств в условиях острых и хронических экспериментов, в т.ч. местнораздражающего действия при-различных путях введения. Показана нецелесообразность изучения острой токсичности и экспериментов на неполовозрелых животных (в дозах до 70 млн. МЕ/кг), что позволяет сократить количество лабораторных животных и затраты на исследования до 20 %.

6. При сравнительных доклинических исследованиях специфических видов токсичности ЛП рекомбинантного ИФН альфа-2Ь установлена их идентичная иммуногенность (базовый показатель биоаналогичности) и показана нецелесообразность изучения влияния на репродуктивную функцию и эмбриотоксичность, что позволяет сократить количество лабораторных животных и затраты на исследования до 30 %.

7. Определены в эксперименте основные фармакокинетические параметры: Сщах (при п/к введении крысам: 6 ч — 40,5±4,7 нг/мл; обезьянам: 6 ч — 277,7 и 821,4 нг/мл), AUC (у крыс в дозе от 4914 до 29400 мкг/м2 AUCo-oo от 1,06x106 до 6,38х106 ЕДхч/мл; у обезьян — в дозе от 1413 до 14126

2 6 6 мкг/м — от 0,39x10 до 6,18x10 ), средний Ti/2 из плазмы (у крыс —

20±2,2 ч, обезьян— 30±3,1 ч). Показана нецелесообразность изучения фармакокинетики биоаналогов ИФН альфа-2Ь на животных ввиду высокой вариабельности и линейности фармакокинетических параметров.

8. Впервые методом определения ФИК и оценки ИД50 отдельных компонентов определены фармакодинамические параметры новых комбинаций рекомбинантного ИФН альфа-2Ь с др. химиотерапевтическими ЛП in vitro на моделях герпетической, гриппозной, аденовирусной и грибковой инфекции (ИФН альфа-2Ь + ацикловир — ФИК = 0,2, снижение ИД50 в -10 и -9,8 раза для каждого компонента комбинации соответственно; ИФН альфа-2Ь + ганцикловир — ФИК = 0,8, снижение ИД50 в -20 и -4,4 раза для каждого компонента комбинации соответственно). Для комбинации с кетоконазолом синергизма, аддитизма и антагонизма не выявлено (ФИК = 1,0).

9. Впервые изучены фармакологические свойства новой фиксированной - комбинации ИФН альфа-2Ь с кетоконазолом и нового биоанаяога ИФН альфа-2Ь, ковалентно связанного с одной линейной молекулой монометоксиполиэтиленгликоля (ПЭГ ИФН альфа-2Ь). По разработанной программе проведено доклиническое изучение фармакодинамики, безопасности и фармакокинетики указанных биоаналогов, необходимое для обоснования сокращенной программы доклинических и клинических исследований.

10. По результатам сравнительного изучения качества и доклинических исследований разработаны программы дальнейшего изучения ЛП пэгилированного ИФН альфа-2Ь и комбинации ИФН альфа-2Ь с кетоконазолом, начинающиеся с I фазы клинических исследований.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Васильев, Андрей Никифорович, 2012 год

1. Авторское свидетельство СССР 1712416. С 12 N 15/00. Способ получения человеческого лейкоцитарного интерферона альфа-2 рекомбинантными бактериями Pseudomonas species.

2. Ананько Е.А., Бажан С.И., Белова О.У., Кель А.Э. Механизмы регуляции транскрипции интерферон-индуцируемых генов: описание в информационной системе IIG-TRRD. // Молек. Биол. 1997. 31. С. 701713.

3. Барсегян Г.Г., Пляшкевич Ю.Г., Демушкин В.П. Сравнительное изучение влияния метил амида З-карбокси-Р-карболина на поведение крыс.— Бюлл. эксп. биол. и мед., 1987. Т. 104. —№ 11. — С. 579.

4. Белова Т.И. Гомеостатические функции locus ceruleus (синего пятна) / Т.И. Белова, Е.Л. Голубева, К.В. Судаков. — М., 1980. 120 с.

5. Белоусов Д.Ю. Биоаналоги — насколько они подобны? Качественная клиническая практика, 2006, №2, с. 80—83.

6. Бредер В.В. Биоаналоги: копии или похожие, но иные лекарства? Медицинский вестник, 2007, №26-27, с. 411-412.

7. Быкова О.В. Применение интерферона бета-lb у детей и подростков с рассеянным склерозом Text. / O.B. Быкова, Л.М. Кузенкова, О.И. Маслова // Журнал неврологии и психиатрии. — 2006. — N9. — С. 2933.

8. Волгарев А.П., Горбунов Н.В., Быкова Н.О. Молекулярные механизмы развития инфекционных заболеваний. — Звенигород, 1990.

9. Временные методические рекомендации «Требования к доклиническому изучению общетоксического действия новых -фармакойошческих веществ». — М/ МЗ СССР, 1985.

10. Государственный реестр лекарственных средств / Под ред. А.Е. Вилькен, Р.У. Хабриев, В.П. Фисенко, Ю.Ф. Крылов, А.Г. Рудаков. М.: АОЗТ «Клифар», 1996. — 608.

11. Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации официальный сайт. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/ (дата обращения: 26.02.2012).

12. Государственный реестр лекарственных средств. Том I, часть 1. Г72. Официальное издание.

13. Гулиева М.Г. Экспериментальные и клинические исследования глазных капель Офтальмоферона в лечении герпетических кератитов: дис. . канд. мед. наук: 14.00.08: защищена 14.11.06. — М., 2006. — 213 с.

14. Гуревич К.Г. Зависимость обучаемости крыс в "Shuttle-Вох''от энтропии поведения в "Auto track system" Текст. / К.Г. Гуревич, A.B. Торопов // Бюллетень эксперимент, биологии и медицины. — Москва, 1999. —Т. 128.—№ 11. — С. 491^93.

15. Дутов A.A., Никитин Д.А., Ринчинов З.Ц., Терешков П.П., Цыдендамбаев П.Б., Федотова A.A. ВЭЖХ-определение неоптерина вбиологических жидкостях для клинического использования // Журнал физической химии, 2007, том 81, № 3, с. 499-501.

16. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты // Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2006.312 с.

17. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. — М.: Наука, 1996. —240 с.

18. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. — М.: Наука, 1996. —240 с.

19. ЗО.Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Антивирусные средства в педиатрии. — М., 2005. — С.159-175.

20. Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б. Биоаналоги в современном здравоохранении: что нужно знать клиницисту? «Клиническая фармакология и терапия», 2011, 20 (1).

21. Иванова В.В. Иммунопатогенез инфекционной болезни у детей / В.В. Иванова, Г.Ф. Железникова, И.В. Шилова // Детские инфекции. 2005. — № 1. —С. 6-11.

22. Ивашкин В.Т., Маммаев С.Н., Лукина Е.А. и др. Система цитокинов у больных хроническими диффузными заболеваниями печени Текст. // Иммунология. — 2001. — № 1. — С. 46-49.

23. Изучение «хронической» токсичности // Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. / Сост. Е.В. Арзамасцев, Т.А. Гуськова, С.С. Либорман, Б.И. Любимов, А.Г. Рудаков, О.Л. Верстакова. — М., 1997. — 10 с.

24. Касихина Е.И., Заславская М.И., Мухина И.В. Сравнительный анализ фунгицидного действия интравагинальных антимикотиков на грибы рода Candida in vitro // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2012. — N. 2. — С. 11-16.

25. Коваленко А.Л., Голубев С.Ю. и др. Иммунный ответ при вирусных инфекциях: Руководство для врачей / Ф.И. Ершова, М.Г. Романцова. — 67 с.

26. Комплексная программа развития биотехнологий в Российской Федерации на период до 2020 года / утв. Председателем Правительства Российской Федерации 24 апреля 2012 г., № 1853 п-П8.

27. Контроль качества, доклинические и клинические исследования биологически аналогичных лекарственных препаратов: Методические рекомендации. — М.: ФГБУ «НЦЭСМП» Минзрава России, 2012. — 24 с.

28. Кукес В.Г., Юргель E.H., Раменская Г.В., Ших Е.В., Буданов C.B., Демченкова Е.Ю. и др. Исследование антиоксидантных свойствлекарственных препаратов: Методическое пособие // Москва, 2009. — 33 с.

29. Малиновская В.В., Доскин В.А., Зайцева О.В. Виферон в программной реабилитации часто и длительно болеющих взрослых и детей // Практическая медицина. — 2006. — №1(15).

30. Методические рекомендации по оценке аллергенных свойств фармакологических средств. — М„ 1988. — 18 с.

31. Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ» (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2000 г.

32. Методические указания по изучению эмбриотоксического действия фармакологических веществ и их влияния на репродуктивную функцию. — М., 1986. — 25 с.

33. Молодавкин Г.М., Бурлакова Е.Б., Черявская Л.И., Воронина Т.А. и др. Фармакологический анализ активности феназепама и флунитразепама, вводимых в сверхмалых дозах. БЭБМ 1996, №2, с. 164-166.

34. Мурашев А.Н. Отчет об изучении фармакокинетики и биодоступности препарата ПЭГ-интерферон в сравнении с препаратом ПегИнтрон® на крысах CD, 2011.

35. Носоченко Г.Ф., Кусов В.В., Парфенов В.В., Симановский С.Е., Малиновская В.В. Алиханов А.Х. Опыт лечения больных рецидивирующим герпесом мазью Виферон // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2000. № 1. С. 35-38.

36. Отчет по изучению фармакокинетики препарата Ливарол (ОАО «Нижфарм», Россия) у здоровых добровольцев // ФГУ «ГНИЦ ПМ Росмедтехнологий», Москва, 2009 г. электронный ресурс. URL: http://medi.ru (дата обращения: 25.06.2012).

37. Патент РФ N 2054041. С 12 N 15/21. Рекомбинантная плазмидная ДНК plF16, кодирующая зрелый лейкоцитарный интерферон альфа-2человека, штамм Е. coli — продуцент зрелого интерферона альфа-2 человека/

38. Патент США N 4656131. Method for producing interferons. МКИ С 12 P 21/00, НКИ 435/68/

39. Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики. Фармакология и токсикология. — 1986 г. — № 5. — с. 118-127.

40. Подготовка текста инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата: Методические рекомендации. — М.: 2009. — 47 с.

41. Подготовка текста инструкции по медицинскому применению-- лекарственного препарата: Методические рекомендации. — М.: ФГБУ

42. НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России, 2012. — 54 с.

43. Правила лабораторной практики / утв. Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации 19.06.2003 № 267 //' Справочно-правовая система «Консультант» электронный ресурс.

44. Правила лабораторной практики / утв. Приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации 23.08.2010 № 708н // Справочно-правовая система «Консультант» электронный ресурс.

45. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. JI.C. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — Смоленск: НИНАХ СГМА. — 2007. — 682 с.

46. Прилепская В.Н. Вагинальный кандидоз: этиопатогенез, клиника, диагностика, принципы терапии // Контрацепция и здоровье женщины. 2002; 1:3-8.

47. Проценко М.В., Ягудина Р.И. Биотехнологические лекарственные средства и биоподобные препараты: обзор практического применения и нормативной базы регулирования обращения. Фармакоэкономика. 2010; N4: с. 13-21.

48. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. — М.: Гриф и К, 2012. — 944 с.

49. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (Иммунобиологические лекарственные препараты). Часть вторая. — М.: Гриф и К, 2012. — 536 с.

50. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств. Часть первая, — М.: Гриф и К,-2012. —>244 с.

51. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств (Иммунобиологические лекарственные препараты). Часть вторая. — М.: Гриф и К, 2012. — 212 с.

52. Руководство по проведению клинических исследований новых лекарственных средств.— М.: Издательский дом «Русский врач», 2005. — 360 с.

53. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева. — 2-изд., перераб. и доп. — М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. — 832 е.: ил.

54. Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев) / утв. Министерством здравоохранения СССР 06.07.73 г.

55. Свиридов Е.А. Неоптерин и его восстановленные формы: биологическая роль и участие в клеточном иммунитете // Успехи биол. химии. 2005. — Т.45. — С. 355-390.

56. Современные аспекты герпесвирусной инфекции. Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика. Методическиерекомендации (№23). Москва, Департамент здравоохранения Правительства Москвы, 2012 г., 128 с.

57. Составление протокола контролируемого клинического исследования лекарственного препарата (выбор контрольной группы): Методические рекомендации. — М.: ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России, 2012. — 36 с.

58. Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года // Утверждена приказом Минпромторга России от «23» октября 2009 г. №956. — 70 с. URL: http://pharma2020.ru/ (дата обращения: 29.12.2012).

59. Суркина И.Д., Гуревич К.Г. Действие интерферона-гамма на центральную нервную систему // Успехи физиологических наук, 2002,-N 3.-С.57-63.

60. Тематический план научно-исследовательских работ ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России на 2012 год утв. ген. дир. Мироновым А.Н.

61. Темичева E.B. Интерфероновый статус при рецидивирующем герпесе гениталий и коррекция его нарушений: Автореф.дисс.канд.мед.наук.-М.,1989.

62. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М.: Медицина, 1975. 296 с.

63. Хасабов H.H., Земскова H.A. Биологические лекарственные средства и их биоаналоги: определение, вопросы качества, идентичности и безопасности // Вестник Росздравнадзора.^- № 6. — 2008.

64. Шило В.Ю. Биоаналоги в лечении анемии при хронической болезни почек: потенциальная польза или неоправданный риск? // Лечащий врач. — 2007.— № 9-10. — С. 56-64.

65. Acharya T., Daar A.S., Singer P.A. Biotechnologe and the UN's Millennium Development Goals // Nature Biotechnology.— 2003.— Vol.21.— N. 12,—P. 1434-1436.

66. Adiguzel C., Jeske W., Hoppensteadt D. et al. Structural and functional characterization of low-molecular-weight heparins: impact on thedevelopment of guidelines for generic products. Clin. Appl. Thromb. Hemost., 2009, 15 (2), 137-144.

67. Alsharifi M., Mtillbacher A., Regner M. Interferon type I responses in primary and secondary infections // Immunol Cell Biol. 2008 Mar-Apr;86(3):239-45. Epub 2008.

68. Andersson I., Lundkvist A., Haller O., Mirazimi A. Type I interferon inhibits Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in human target cells // J Med Virol. 2006 Feb;78(2):216-22.

69. Angerio A.D. Chronic obstructive pulmonary disease and cytokines // Crit Care Nurs Q. 2008 Oct-Dec;31(4):321-3.

70. Angerio A.D. Interferon and heart disease // Crit Care Nurs Q. 2009 Apr-Jun;32(2): 159-62.

71. Bach E.A., M. Agreet and R.D. Schreiber. The IFN gamma receptor: a paradigm for cytokine receptor signaling // Annu. Rev. Immunol. — 1997. — V. 15, p. 563-591.

72. Baglioni С. Interferon-induced enzymatic activities and their role in the antiviral state. Cell 17: 255-264, 1979.

73. Balabanov R., Strand K., Goswami R., et al. Interferon-gamma-oligodendrocyte interactions in the regulation of experimental autoimmune encephalomyelitis // J Neurosci. 2007 Feb 21;27(8):2013-24.

74. Barnes B.J., Richards J., Mancl M., Hanash S., Beretta L., & Pitha P.M. 2004. Global and distinct targets of IRF-5 and IRF-7 during innate response to viral infection. J. Biol. Ghem, 279:45194-4520^.

75. Baseman J.G., Koutsky L.A. (2005). "The epidemiology of human papillomavirus infections". J. Clin. Virol. 32 (Suppl 1): S16-24.

76. Baum A.; García-Sastre A. (2009). "Induction of type I interferon by RNA viruses: Cellular receptors and their substrates". Amino Acids 38 (5): 1283-1299.

77. Benfield T.L. et al. Differential effect on serum neopterin and serum beta 2-microglobulin is induced by treatment in Pneumocystis carinii pneumonia // J. Infect. Dis. — 1994. — Vol. 169. — N. 5. — P. 1170-1173.

78. Bertolotto A., Gilli F. Interferon-beta responders and non-responders. A biological approach // Neurol Sci. 2008 Sep;29 Suppl 2:S216-7.

79. Biotechnology-derived articles—isoelectric focusing (1054) // USP-NF Online официальный сайт. URL:http://www.uspnf.com/uspnf/pub/index?usp-35&nf=30&s=l&officialOn=A ugust%201,%202012 (дата обращения: 31.10.2012).

80. Biotechnology-derived articles—peptide mapping (1055) // USP-NF Online официальный сайт. URL:http://www.uspnf.com/uspnf/pub/index?usp=35&nf=3Q&s=l&officialOn=A ugust%201.%202012 (дата обращения: 31.10.2012).

81. Biotechnology-derived articles—polyacrylamide gel electrophoresis (1056) // USP-NF Online официальный сайт. URL: http://www.uspnf.com/uspnf/pub/index ?usp=35&nf=3Q&s=l&officialOn=A ugust%20L%202012 (дата обращения: 31.10.2012).

82. Bosche В., Dohmen C., Impekoven P., Zaro-Weber O., Reske D., et al. (2006) Stroke after initiation of interferon-beta treatment for relapsing-remitting disseminated white matter disease. Acta Neurol Scand 113: 433436.

83. Choubey D., Deka R., Ho S.M. Interferon-inducible IFI16 protein in human cancers and autoimmune diseases // Front Biosci. 2008 Jan 1;13:598-608.

84. Chromatography (621) // USP-NF Online официальный сайт. URL:http://www.uspnf.com/uspnf/pub/index?usp=35&nf=30&s=l&officialOn=A ugust%201 ,%202012 (дата обращения: 31.10.2012).

85. Cooksley W.G. (Mar 2004). "The Role of Interferon Therapy in Hepatitis B". MedGenMed : Medscape general medicine 6 (1): 16.

86. Delhaye S., Paul S., Blakqori G., Minet M., Weber F., et al. (2006) Neurons produce type I interferon during viral encephalitis. Proc Natl Acad SciUS A 103:7835-7840.

87. Diop O.M., Ploquin M.J., Mortara L., et al. Plasmacytoid dendritic cell dynamics and alpha interferon production during Simian immunodeficiency virus infection with a nonpathogenic outcome // J Virol. 2008 Jun;82(ll):5145-52.

88. Dorman S.E., Picard C., Lammas D., Heyne K„ et al. (2004) Clinical features of dominant and recessive interferon gamma receptor 1 deficiencies. Lancet 364:2113-21.

89. Du J., Yang H., Peng В., Ding J. Structural modeling and biochemical studies reveal insights into the molecular basis of the recognition of beta-2-microglobulin by antibody BBM.l. J Mol Recognit. 2009 Nov-Dec; 22(6):465-73.

90. Dutov A.A. et al. HPLC Determination of Neopterin in Biological Liquids for Clinical Purposes // Russian Journal of Physical Chemistry A. 2007. — Vol. 81. — No. 3. — P. 421^23.

91. Edwards M.R., Johnston S.L. (Sep 2008). Deficient interferon in virus-induced asthma exacerbations. Clin Exp Allergy. 38:1416-1418.

92. Edwards M.R., Slater L., Johnston S.L. Signalling pathways mediating type I interferon gene expression. Microbes Infect. 2007 Sep;9(ll):1245-51. Epub 2007 Jul 1.

93. Eskildsen S., Hartmann R., Kjeldgaard N.O., Justesen J. Gene structure of the murine 2'-5'-oligoadenylate synthetase family; Cell Mol Life Sci. 2002 Jul;59(7): 1212-22.

94. Ethics of Research Involving Animals / Nuffield Council on Bioethics // Non Basic Stock Line (2005). — 376 p.

95. European biosimilar market will be worth $4bn a year by 2017 // The PMLiVE официальный сайт. URL: http://www.pmlive.com/pharma news/european biosimilar market worth $4bn 2017 370868 (дата обращения: 30.11.2011).

96. European Pharmacopoeia 7.2 // European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare официальный сайт. URL: http://online.edqm.eu/EN/entry.htm (дата обращения: 24.07.2012).

97. Fensterl V.; Sen G.C. (2009). "Interferons and viral infections". BioFactors 35 (1): 14-20.

98. Ferrantini M., Belardelli F. Cytokines, dendritic cells and immunological rejection // Cytokine Growth Factor Rev. 2008 Feb; 19(1): 12.

99. Ferrantini M., Capone I., Belardelli F. Interferon-alpha and cancer: mechanisms of action and new perspectives of clinical use // Biochimie. 2007 Jun-Jul;89(6-7):884-93.

100. Fidel P.L. Jr. History and update on host defense against vaginal candidiasis // Am J Reprod Immunol. 2007 Jan;57(l):2-12.

101. Fiers W. Cloning and expression of human interferon-beta: from be to ac. 4.Verh K Acad Geneeskd Belg. 2009;71(l-2):43-50.

102. Fontana J.M., Bankamp B., Bellini W.J., Rota P.A. Regulation of interferon signaling by=the C and V proteins from attenuated and wild-type strains of measles virus // Virology. 2008 Apr 25;374(1):71-81.

103. Fontana J.M., Bankamp B., Rota P.A. Inhibition of interferon induction and signaling by paramyxoviruses // Immunol Rev. 2008 Oct;225:46-67.

104. Garcia J.N., Aguiar J.A. et. al. //High level expression of human IFN-2b in Pichia pastoris.//Biotecnologia Aplicada, 12(3),152-155, 1995.

105. Ge D„ Fellay J., Thompson A.J., et al. (2009). "Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance". Nature 461 (7262): 399^101.

106. Gilli F., Navone N.D., Valentino P., Granieri L., Perga S., Malucchi S., Bertolotto A. Classification of individuals based on ex-vivo glatiramer acetate-induced interferon-y and interleukin-4 response // Mult Scler. 2012 0ct;18(10): 1484-92.

107. Goldstein D., Laszlo J. (Sep 1988). "The role of interferon in cancer therapy: a current perspective" (Free full text). CA: a cancer journal for clinicians 38 (5): 258-277.

108. Hafizi S., Favaron E. Interferon-induced depression: mechanisms and management // Br J Hosp Med (Lond). 2007 Jun;68(6):307-10.

109. Haller O., Kochs G. Human MxA protein: an interferon-induced dynamin-like GTPase with broad antiviral activity // J Interferon Cytokine Res. 2011 Jan;31(l):79-87.

110. Haller O., Kochs G., Weber F. The interferon response circuit: . induction and suppression by pathogenic viruses // Virology^20.06 Jan5;344(1): 119-30.

111. Haller O., Staeheli P., Kochs G. Protective role of interferon-induced Mx GTPases against influenza viruses // Rev Sci Tech. 2009 Apr;28(l):219-31.

112. Haller O., Weber F. Pathogenic viruses: smart manipulators of the interferon system// Curr Top Microbiol Immunol. 2007;316:315-34.

113. Haller O., Weber F. The interferon response circuit in antiviral host defense // Verh К Acad Geneeskd Belg. 2009;71(l-2):73-86.

114. Hassan M.M., Li D„ El-Deeb A.S., Wolff R.A., et al. Association between hepatitis В virus and pancreatic cancer // J Clin Oncol. 2008 Oct l;26(28):4557-62.

115. He B. Viruses, endoplasmic reticulum stress, and interferon responses // Cell Death Differ. 2006 Mar;13(3):393-403.

116. Herbeuval J.P., Grivel J.C., Boasso A., et al. CD4+ T-cell death induced by infectious and noninfectious HIV-l: role of type 1 interferon-dependent, TRAIL/DR5-mediated apoptosis // Blood. 2005 Nov 15;106(10):3524-31.

117. Herbeuval J.P., Shearer G.M. HIV-l immunopathogenesis: how good interferon turns bad // Clin Immunol. 2007 May;123(2): 121-8.

118. Hirsch M., Knight J., . Mao-Draayer Y. The effect of interferon-@b on mouse neural progenitor cell survival and differentiation // Biochem Biophys Res Commun 388(2):6 (2009).

119. Immunological test methods—enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) (1103) // USP-NF Online официальный сайт. URL: http://www.uspnf.com/uspnf/pub/index?usp=35&nf=30&s=l&officialOn=A ugust%20L%202012 (дата обращения: 31.10.2012).

120. Interferon alfa-2 concentrated solution (01/2008:1110) // European Pharmacopeia monograph официальный сайт. URL: http://online6.edqm.eu/ep702/#doc 1 of 22 (дата обращения: 03.05.2012).

121. International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN) // WHO Drug Information. — 1996. — Vol. 10. — N. 3. URL:http://mednet.who.int/inn/db/media/docs/r-innlist36.pdf (дата обращения: 30.06.2012).

122. Isaacs A., Lindenman J. Virus interference I. The interferon. Proc R Soc 1957;147:258-267.

123. Ishikawa T. (Oct 2008). "Secondary prevention of recurrence by interferon therapy after ablation therapy for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis С patients" (Free full text). World Journal of Gastroenterology 14 (40): 6140-6144.

124. Isoelectric focusing (01/2010:20254) // European Pharmacopeia monograph официальный сайт. URL: http://online6.edqm.eu/ep702/#doc 2 of 143 (дата обращения:0305.2012).

125. Jin S., Kawanokuchi J., Mizuno Т., et al. Interferon-beta is neuroprotective against the toxicity induced by activated microglia // Brain Res. 2007 Nov 7;1179:140-6.

126. Jorns C., Holzinger D., Thimme R., Spangenberg H.C., et al. Rapid and simple detection of IFN-neutralizing antibodies in chronic hepatitis С non-responsive to IFN-alpha // J Med Virol. 2006 Jan;78(l):74-82.

127. Jouanguy E., Altare F., Lamhamedi S., Revy P., et al. (1996) Interferon-gamma-receptor deficiency in an infant with fatal bacille Calmette-Guerin infection. N Engl J Med 335:1956-61.

128. Jouanguy E., Dupuis S., Pallier A., Doffinger R., et al. (2000) In a novel form of IFN-gamma receptor 1 deficiency, cell surface receptors fail to bind IFN-gamma. J Clin Invest 105:1429-36.

129. Jouanguy E., Lamhamedi-Cherradi S., Lammas D., Dorman S.E., et al. (1999) A human IFNGR1 small deletion hotspot associated with dominant susceptibility to mycobacterial infection. Nat Genet 21:370-8.

130. Joung J, Robertson JS, Griffiths E, Knezevic I. WHO informal consultation on regulatory evaluation of therapeutic biological medicinalproducts held at WHO Headquarters, Geneva, 19-20 April 2007. Biologicals 2008; 36(4): 269-76.

131. Kakuta S., Shibata S., Iwakura Y. Genomic structure of the mouse 2',5'-oligoadenylate synthetase gene family; J Interferon Cytokine Res. 2002 Sep;22(9):981-93.

132. Kelchtermans H., Billiau A., Matthys P. How interferon-gamma keeps autoimmune diseases in check // Trends Immunol. 2008 Oct;29(10):479-86.

133. Kim E.J., Lee J.M., Namkoong S.E , Um S.J.^Eark. J.S. Interferon regulatory factor-1 mediates interferon-gamma-induced apoptosis in ovarian carcinoma cells // J Cell Biochem. 2002;85(2):369-80.

134. Koyanagi S., Ohdo S., Yukawa E., Higuchi S. Chronopharmacological Study of Interferon-a in Mice J Pharmacol Exp Ther October 1, 1997 283:259-264.

135. Koyanagi S., Ohdo S., Yukawa E., Higuchi S. Chronopharmacological Study of Interferon-a in Mice J Pharmacol Exp Ther October 1, 1997 283:259-264

136. Koyanagi S., Takane H., Inoue K., et al. Basis for Dosing Time-Dependent Changes in the Antiviral Activity of Interferon-a in Mice J Pharmacol Exp Ther August 1, 2000 294:488-493.

137. Krause C.D., He W., Kotenko S., Pestka S. Modulation of the activation of Statl by the interferon-gamma receptor complex // Cell Res. 2006 Jan; 16(1): 113-23.

138. Krause C.D., Pestka S. Historical developments in the research of interferon receptors // Cytokine Growth Factor Rev. 2007 Oct-Dec;18(5-6):473-82.

139. Kumar S., Mitnik C., Valente G., and Floyd-Smith G. Expansion and Molecular Evolution of the Interferon-Induced 2-5' Oligoadenylate Synthetase Gene Family; Mol. Biol. Evol. 17(5):738-750. 2000.

140. Lavoie T.B., Kalie E., Crisafulli-Cabatu S., et al. Binding and activity of all human alpha interferon subtypes // Cytokine 56 (2011) 282-289.

141. Leipzig N.D., Xu C., Zahir Т., Shoichet M.S. Functional immobilization of interferon-gamma induces neuronal differentiation of neural stem cells // J Biomed Mater Res A. 2010 May;93(2):625-33

142. Li M., Liu X., Zhou Y., Su SB. Interferon-lambdas: the modulators of antivirus, antitumor, and immune responses // J Leukoc Biol. 2009 Jul;86(l):23-32.

143. Lin W., Harding H.P., Ron D., Popko B. Endoplasmic reticulum stress modulates the response of myelinating oligodendrocytes to the immune cytokine interferon-gamma // J Cell Biol. 2005 May 23;169(4):603-12.

144. Liquid chromatography (01/2008:20229) // European Pharmacopeia monograph официальный сайт. URL: http://online6.edqm.eu/ep702/#doc 9 of 14778 (дата обращения: 03.05.2012).

145. Malleret B, Maneglier B, Karlsson I, et al. Primary infection with simian immunodeficiency virus: plasmacytoid dendritic cell homing to lymph nodes, type I interferon, and immune suppression // Blood. 2008 Dec 1 ;112(12):4598-608.

146. Marseglia G.L., Avanzini M.A., . Castellazzi A.M. Passive exposure to smoke results in defective interferon-gamma production by adenoids in children with recurrent respiratory infections // J Interferon Cytokine Res 29(8):427-32 (2009).

147. MedNet INN services // World Health Organization официальный сайт. URL: http://mednet.who.int/inn (дата обращения: 15.07.2012).

148. Mizuno Т., Zhang G., Takeuchi H., et al. Interferon-gamma directly induces neurotoxicity through a neuron specific, calcium-permeable complex of IFN-gamma receptor and AMPA GluRl receptor // FASEB J. 2008 Jun;22(6): 1797-806.

149. Moiseeva O., Mallette F.A., Mukhopadhyay U.K., Moores A., Ferbeyre G. (2006). "DNA Damage Signaling and p53-dependent Senescence after Prolonged P-Interferon Stimulation". Mol. Biol. Cell 17 (4): 1583-92.

150. Mossman K. (editor) (2011). Viruses and Interferon: Current Research. Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-81-3.

151. Multidisciplinary: Biosimilar // European Medicines Agency официальный сайт. URL:http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp ?curl=pages/regulation/general/gen eral content 000408.isp&mid=WC0b01ac058002958c (дата обращения: 17.06.2012).

152. Murphy S.P., Tayade C., Ashkar A.A., Hatta K., Zhang J., Croy B.A. Interferon gamma in successful pregnancies // Biol Reprod. 2009 May;80(5):848-59.

153. Nagata S., Mantei N., Weissmann C. (October 1980). "The structure of one of the eight or more distinct chromosomal genes for human interferon-alpha". Nature 287 (5781): 401-8.

154. Narita R., Yoneyama M., Fujita T. Mechanism of virus-induced expression of type I interferon genes // Tanpakushitsu Kakusan Koso. 2007 Aug;52(10 Suppl): 1187-93.

155. Nascimbeni M., Perie L., Chorro L., et al. Plasmacytoid dendritic cells accumulate in spleens from chronically HIV-infected patients but barely participate in interferon-alpha expression // Blood. 2009 Jun ll;113(24):6112-9.

156. Newport M.J., Huxley C.M., Huston S., Hawrylowicz C.M., et al. (1996) A mutation in the interferon-gamma-receptor gene and susceptibility to mycobacterial infection. N Engl J Med 335:1941-9.

157. Neyts J., De Clercq E. Antiviral drug susceptibility of human herpesvirus 8 // Antimicrob Agents Chemother. 1997 Dec;41(12):2754-6.

158. Ohdo S., Wang D.S., Koyanagi S., Takane H., Inoue K., Aramaki H., Yukawa E., Higuchi S. Basis for dosing time-dependent changes in the antiviral activity of interferon-alpha in mice // J Pharmacol Exp Ther. 2000.Aug;294(2):488-93. .

159. Ousman S.S., Wang J., Campbell I.L. Differential regulation of interferon regulatory factor (IRF)-7 and IRF-9 gene expression in the central nervous system during viral infection // J Virol. 2005 Jun;79(12):7514-27.

160. Paul S., Ricour C., Sommereyns C., Sorgeloos F„ Michiels T. (2007) Type I interferon response in the central nervous system Biochimie 89,770778.

161. Peptide mapping (01/2010:20255) // European Pharmacopeia monograph официальный сайт. URL: http://online6.edqm.eu/ep702/#doc 1 of 326 (дата обращения: 03.05.2012).

162. Peretti S., Shaw A., Blanchard J., Bohm R., Morrow G., Lifson J. D„ Gettie A., Pope M. Immunomodulatory effects of HSV 2 infection on immature macaque dendritic cells modify innate and adaptive responses // Blood. 2005. Vol. 106. № 4. P. 1305-1313.

163. Pestka S., Krause C.D., Walter MR. Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors // Immunol Rev. 2004 Dec;202:8-32.

164. Piehler J., Schreiber G. Biophysical analysis of the interaction of human IFNAR2 expressed in E. coli with IFNalpha2. J Mol Biol 1999;289(l):57-67.

165. Pitha P.M. (2008). My interferon years. J Interferon Cytokine Res 28, 699-702.-224. . PithaP.M., Kunzi. M.S. 2007. Type I interferon: The eyerjmfolding story. Curr Top Microbiol Immunol 316:41-70.

166. Reibnegger G. et al. Neopterin as a marker for activated cell-mediated immunity: application in malignant disease // Cancer Detect. Prev. — 1991. — Vol. 15. —P. 483-490.

167. Remus N., Reichenbach J., Picard C., Rietschel C., et al. (2001) Impaired interferon gamma-mediated immunity and susceptibility to mycobacterial infection in childhood. Pediatr Res 50:8-13.

168. Replacement of animal studies by in vitro models (CPMP/SWP/728/95) // European Medicines Agency официальный сайт. URL:http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/Scientific guideli ne/2009/09/WC500003354.pdf (дата обращения: 15.09.2012).

169. Schindler C., Plumlee C. Inteferons pen the JAK-STAT pathway // Semin Cell Dev Biol. 2008 Aug; 19(4):311-8.

170. Sen G.C. Viruses and interferons // Annu Rev Microbiol. 2001;55:255-81.

171. Sen G.C., Sarkar S.N. The interferon-stimulated genes: targets of direct signaling by interferons, double-stranded RNA, and viruses. Curr Top Microbiol Immunol. 2007;316:233-50.

172. Shaked I., Tchoresh D„ Gersner R., et al. (2005) Protective autoimmunity: interferon-y enables microglia to remove glutamate without evoking inflammatory mediators. J. Neurochem. 9997-1009.

173. Shepherd J., Waugh N., Hewitson P. (2000). "Combination therapy (interferon alfa and ribavirin) in the treatment of chronic hepatitis C: a rapidand systematic review" (Free full text). Health technology assessment (Winchester, England) 4 (33): 1-67.

174. Similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies — non-clinical and clinical issues

175. EMA/CHMP/BMWP/403543/2010) // European Medicines Agency официальный сайт. URL:http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/Scientific guideli ne/2012/06/WC500128686.pdf (дата обращения: 17.06.2012).

176. Similar biological medicinal products containing recombinant follicle stimulation hormone (CHMP/BMWP/671292/2010) // European Medicines

177. Agency официальный cañi^JJRL:http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/Scientific guideli ne/2011/11/WC500117986.pdf (дата обращения: 17.06.2012).

178. Singh A. K., Renal Division, Brigham and Women's hospital & Harvard Medical School, Boston, USA. World Congress of Nephrology -Apr 22, 2007

179. Sobel J.D. et al. Single oral dose fluconazole compared with conventional clotrimazole topical therapy of Candida vaginitis. Am J Obstet Gynecol 1995; 172(4): 1263-8.

180. Steward A., Bayley D. L., Howes C. The effect of enhancers on the buccal absorption of hybrid (BDBB) a-interferon. Int. J. Pharm. 1994; 104:145. doi: 10.1016/0378-5173(94)90189-9.

181. Stockley's Drug Interactions: A Source Book of Interactions, Then-Mechanisms, Clinical Importance and Management (Drug Interactions

182. Stockley)) / Karen Baxter // Pharmaceutical Pr; 9 edition (May 7, 2010), 1792 p.

183. Takaoka A., Hayakawa S., Yanai H., et al. (2003). "Integration of interferon-alpha/beta signalling to p53 responses in tumour suppression and antiviral defence". Nature 424 (6948): 516-23.

184. Takaoka A., Tamura Т., Taniguchi T. Interferon regulatory factor family of transcription factors and regulation of oncogenesis // Cancer Sci. 2008 Mar;99(3):467-78.

185. Tanvetyanon Т., Choudhury A.M. Hypocalcemia and azotemia associated with zoledronic acid and interferon alfa // Ann Pharmacother. 2004 Mar;38(3):418-21.

186. Tinonen H. »Shortei^Xreatment for vaginal candidosis: ¡.comparison -between single-dose oral fluconazole and three-day treatment with local miconazole. Mycoses 1992; 35: 317-20.

187. United States Pharmacopeia (USP 35-NF 30) // USP-NF Online официальный сайт. URL: http://www.uspnf.com/uspnf/ (дата обращения: 31.07.2012).

188. Vikman K.S., Hill R.H., Backstrom E., Robertson В., Kristensson K. Interferon-gamma induces characteristics of central sensitization in spinal dorsal horn neurons in vitro // Pain. 2003 Dec; 106(3):241-51.

189. Vogel JR, Principi K. Effects of chlordiazepoxide on depressed performance after reward reduction // Psychopharmacologia. 1971;21(1):8-12.

190. Wang J., Campbell I.L., Zhang H. Systemic interferon-alpha regulates interferon-stimulated genes in the central nervous system // Mol Psychiatry. 2008 Mar;13(3):293-301.

191. Weber F., Haller O. Viral suppression of the interferon system // Biochimie. 2007 Jun-Jul;89(6-7):836-42.

192. Weber F., Kochs G., Haller O. Inverse interference: how viruses fight the interferon system // Viral Immunol. 2004;17(4):498-515.

193. Weber F., Wagner V., Kessler N., Haller O. Induction of interferon synthesis by the PKR-inhibitory VA RNAs of adenoviruses // J Interferon Cytokine Res. 2006'Jan;26(l): 1-7.

194. Zuniga E.I., Hahm B., Oldstone M.B. Type I interferon during viral infections: multiple triggers for a multifunctional mediator // Curr Top Microbiol Immunol. 2007;316:337-57.

195. Zuniga E.I., Liou L.Y., Mack L., Mendoza M., Oldstone M.B. Persistent virus infection inhibits type I interferon production by plasmacytoid dendritic cells to facilitate opportunistic infections // Cell Host Microbe. 2008 Oct 16;4(4):374-86.том и

196. ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ЭКСПЕРТИЗЫ СРЕДСТВ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

197. ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И

198. МИКРОБИОЛОГИИ ИМЕНИ Н.Ф. ГАМАЛЕИ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ1. На правах рукописи05201350532

199. Васильев Андрей Никифорович

200. РАЗРАБОТКА НАЦИОНАЛЬНОЙ ПРОГРАММЫ КАЧЕСТВЕННЫХ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЛОГИЧЕСКИ АНАЛОГИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2Ь1403.06 — фармакология, клиническая фармакология

201. ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора биологических наук

202. Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Ершов Феликс Ивановичдоктор фармацевтических наук, профессор Бунятян Наталья Дмитриевна1. Москва —2012 г.1. ОГЛАВЛЕНИЕ1. Оглавление.21. Часть 1.71. Часть II.91. Общая информация.11

203. Заказчик исследования и монитор.11

204. Имя и должность лица, уполномоченного от имени заказчика подписывать протокол и поправки к нему.11

205. Адреса клинических центров и сведения об исследователях.11

206. Наименование и адреса других клинических лабораторий и иных медицинских учреждений, принимающих участие в данном исследовании.11