Антиоксидантное и антитоксическое действие новых селеноорганических соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Кирова, Юлия Игоревна

• Кирова, Юлия Игоревна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кирова, Юлия Игоревна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Свободнорадикальное окисление липидов в норме и при патологии.

1.1.1. Генерация свободных радикалов и механизм ПОЛ в биологических мембранах.

1.1.2. Активные формы кислорода.

1.1.3. Биологическая роль ПОЛ и значение в развитии мембранной патологии.

1.1.4. Механизмы инактивации свободных радикалов.

1.2. Биологическая роль селена.

1.2.1. Метаболизм селена.

1.2.1.1. Пути поступления селена в организм: видовые различия и механизмы.

1.2.1.2. Транспортные формы селена в крови.

1.2.1.3. Содержание селена в организме: распределение, метаболические формы.

1.2.1.4. Выведение метаболитов селена из организма: общие закономерности процесса, пути выведения, виды конечных метаболитов.

1.2.2. Химические формы селена.

1.2.2.1. Простое вещество и неорганические производные.

1.2.2.2. Органические производные селена.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Селен- и серосодержащие органические препараты, использованные в исследовании.

2.2. Структура проведенных исследований.

2.3. Подготовка препаратов к исследованиям.

2.4. Подготовка биологического материала.

2.4.1. Методика кормления экспериментальных животных.

2.4.2. Подготовка плазмы крови.

2.4.3. Подготовка сыворотки крови.

2.4.4. Подготовка эритроцитов.

2.4.5. Подготовка гомогенатов органов.

2.5. Озонирование биологического материала.

2.6. Методы изучения свободнорадикального окисления липидов.

2.6.1. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты.

2.6.2. Метод определения диеновой коныогации ненасыщенных высших жирных кислот.

2.7. Методы исследования биохимических показателей сыворотки крови.

2.7.1. Определение активности у-глутамилтрансферазы.

2.7.2. Определение активности щелочной фосфатазы.

2.7.3. Определение активности аланинаминотрансферазы.

2.7.4. Определение активности аспартатаминотрансферазы.

2.7.5. Определение активности лактатдегидрогеназы.

2.7.6. Определение активности креатинкиназы.

2.7.7. Определение активности а-амилазы.

2.7.8. Определение концентрации креатинина.

2.7.9. Определение концентрации мочевины.

2.7.10. Определение концентрации глюкозы.

2.7.11. Определение концентрации лактата.

2.7.12. Определение концентрации общего холестерина.

2.7.13. Определение концентрации общего белка.

2.7.14. Определение концентрации альбумина.

2.8. Методы исследования общей коагуляционной способности крови.

2.8.1. Определение времени свертывания крови по методу Сухарева.

2.8.2. Унифицированный метод определения времени рекальцификации плазмы.

2.8.3. Унифицированный метод определения протромбинового времени плазмы.

2.8.4. Определение толерантности плазмы к гепарину.

2.9. Методы исследования общих показателей крови.

2.9.1. Метод определения скорости оседания эритроцитов.

2.9.2. Унифицированный метод определения количества гемоглобина.

2.9.3. Определение количества эритроцитов.

2.9.4. Определение количества лейкоцитов.

2.9.5. Определение количества тромбоцитов.

2.10. Статистические параметры, использованные в работе.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Влияние селен- и серосодержащих органических соединений на интенсивность перекисного окисления липидов в гомогенатах тканей, плазме и эритроцитах беспородныхмышей.72 3.1.1. Исследование интенсивности перекисного окисления липидов в гомогенатах тканей, плазме и эритроцитах интактных мышей.

3.1.2. Исследование содержания продуктов ПОЛ в тканях, плазме и эритроцитах интактных мышей в условиях оксидативного воздействия.

3.1.3. Исследование влияния селен- и серосодержащих органических соединений на интенсивность ПОЛ in vitro.

3.1.3.1. Влияние 1,5-дифенил-3-селенапентандиона-1, препарат I) на интенсивность ПОЛ в гомогенатах тканей, плазме и эритроцитах интактных мышей in vitro.

3.1.3.2. Влияние 1,5-ди-(п-фторфенил)-3-селенапентандиона-1,5 (препарат II) на интенсивность ПОЛ в гомогенатах тканей, плазме и эритроцитах интактных мышей in vitro.

3.1.3.3. Влияние 1,5-дифенил-3-тиапентандиона-1,5 (препарат III) на интенсивность ПОЛ в гомогенатах тканей, плазме и эритроцитах интактных мышей in vitro.

3.1.3.4. Влияние 1,5-дифенил-2,4-диметил-3-селенапентандиона-1,5 (препарат IV) на интенсивность ПОЛ в гомогенатах тканей, плазме и эритроцитах интактных мышей in vitro.

3.1.3.5. Антиоксидантная активность препаратов I и IV in vitro.

3.1.3.6. Прооксидантная активность препаратов II и III in vitro.

3.1.3.7. Органоспецифичность анти-, прооксидантной активности селено- и серосодержащих препаратов in vitro.

3.1.4. Исследование влияния селен- и серосодержащих органических соединений на интенсивность ПОЛ in vivo.

3.1.4.1. Влияние 1,5-дифенил-3-селенапентандиона-1,5 (препарат I) на интенсивность ПОЛ в гомогенатах тканей, плазме и эритроцитах интактных мышей in vivo.

3.1.4.2. Влияние 1,5-ди-(п-фторфенил)-3-селенапентандиона-1,5 (препарат II) на интенсивность ПОЛ в гомогенатах тканей, плазме и эритроцитах интактных мышей in vivo.

3.1.4.3. Влияние 1,5-дифенил-3-тиапентандиона-1,5 (препарат III) на интенсивность ПОЛ в гомогенатах тканей, плазме и эритроцитах интактных мышей in vivo.

3.1.4.4. Влияние 1,5-дифенил-2,4-диметил-3-селенапентандиона-1,5 (препарат IV) на интенсивность ПОЛ в гомогенатах тканей, плазме и эритроцитах интактных мышей in vivo.

3.1.4.5. Антиоксидантная активность препаратов

I, III, IV in vivo.

3.1.4.6. Прооксидантная активность препаратов

II, III in vivo.

3.1.4.7. Органоспецифичность анти-, прооксидантной активности селен- и серосодержащих препаратов in vivo.

3.2. Влияние селен- и серосодержащих органических соединений на биохимические, общие показатели крови и гемокоагуляяцию интактных мышей in vivo.

3.3. Влияние 1,5-дифенил-3-селенапентандиона-1,5 (препарат I) на биохимические показатели крови и выживаемость белых беспородных мышей при отравлении арсенитом натрия.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антиоксидантное и антитоксическое действие новых селеноорганических соединений»

Актуальность темы. В возникновении многих патологических процессов значительную роль играет свободнорадикальное окисление липидов биологических мембран. Повышенная генерация активных форм кислорода вызывает повреждение клеток и может способствовать развитию заболеваний: атеросклероза, инфаркта и инсульта, злокачественных процессов и др. (Cutler, 1995; Новиков и др., 1996; Зенков и др., 2001). Воздействию свободных радикалов подвергаются в первую очередь непредельные жирные кислоты и ферментативные комплексы, содержащие в своей структуре сульфгидрильные группы, например пируватдегидрогеназный комплекс и синтетаза жирных кислот (Jacob et al., 2003). Многие токсические соединения, включая мышьяк и его производные, также взаимодействуют с тиольными группами, что может значительно усиливать эффект окислительного стресса, , вызванного свободными радикалами (Меныцикова и др., 1994).

Сера и селен находятся в шестой группе периодической системы, что обуславливает аналогичное строение внешних электронных оболочек и определяет подобие химических свойств этих элементов. Снижение потенциала ионизации и электроотрицательности атома селена по сравнению с атомом серы способствует увеличению восстановительной способности селена при взаимодействии со свободными радикалами (Lee et al, 1996). Известно, что селен метаболизируется в организме в селенометионин и селеноцистеин, которые могут обнаруживаться не только в составе глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы, но и входить в первичную структуру ферментов, катализирующих другие биохимические реакции (Gamble et al, 1997; Tapiero et al., 2004).

В настоящее время клиническое использование антиокислителей на основе селена становится все более широким и эффективным (Dihco et al., 2003; Скрипченко и др., 2003; Soriano-Garsia М., 2004). Комбинированное применение природных антиоксидантов, таких как токоферол и препараты селена, успешно зарекомендовало себя в лечении ишемии и инфаркта миокарда (Parker, 1991; Бобырев и др., 1994; Дюмаев и др., 1995; Halliwell, 1997; Schwedhelm, 2003). Неорганические препараты селена - селенит и селенат натрия - применяемые в медицинской и ветеринарной практике, отличаются высокой токсичностью. В связи с этим синтез и изучение биотропных селеноорганических препаратов с низкой токсичностью представляет одну из главных задач медицинской химии.

В НИИ Химии Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского был создан новый селеноорганический препарат -диацетофенонилселенид (ДАФС), прошедший успешные испытания в практической ветеринарии. Низкая токсичность и положительное влияние на организм животных (снижение заболеваемости, смертности) (Древко и др., 1996) дает основание предполагать востребованность препарата в клинической практике и пищевой промышленности.

Цель исследования. Целью данной работы является выявление антиоксидантного и антитоксического действия ДАФС и его структурных аналогов, которые представляют новый класс соединений — халькогенсодер-жащие арнлалифатические дикетоны.

Задачи исследования:

1) Изучить влияние халькогенсодержащих арилалифатических дикетонов на интенсивность перекисного окисления липидов в тканях белых беспородных мышей in vitro.

2) Изучить влияние халькогенсодержащих арилалифатических дикетонов на интенсивность перекисного окисления липидов в тканях белых беспородных мышей in vivo.

3) Исследовать влияние халькогенсодержащих арилалифатических дикетонов на биохимические показатели, общие показатели крови и гемокоагуляцию белых беспородных мышей in vivo.

4) Исследовать влияние ДАФС на биохимические показатели крови и выживаемость белых мышей при остром отравлении арсенитом натрия.

Научная новизна работы.

Впервые изучено влияние халькогенсодержащих арилалифатических дикетонов на интенсивность перекисного окисления липидов в условиях оксидативного воздействия in vitro и in vivo.

Впервые исследовано влияние халькогенсодержащих арилалифатических дикетонов на активность ферментов и содержание ключевых метаболитов белкового, липидного, углеводного обменов в сыворотке крови белых мышей.

Впервые проведено исследование влияния халькогенсодержащих арилалифатических дикетонов на коагуляционную способность и общие показатели крови белых мышей.

Впервые установлено антитоксическое действие ДАФС (1,5-дифенил-З-селенапентандион-1,5) при остром отравлении арсенитом натрия.

Положения, выносимые на защиту:

1) Новый селеноорганический препарат ДАФС и его метилированный аналог (1,5-дифенил-2,4-диметил-3-селенапентандион-1,5) оказывают антиоксидантное действие в тканях белых беспородных мышей in vitro и in vivo.

2) Электронодонорные заместители (метильные радикалы) усиливают антиоксидантную активность, а электроноакцепторные заместители (атомы фтора) обуславливают прооксидантиое действие селенсодер-жащих арилалифатических дикетонов в тканях белых беспородных мышей in vitro и in vivo.

3) Установлено дозозависимое влияние халькогенсодержащих арилалифатических дикетонов на биохимические показатели сыворотки крови белых мышей in vivo.

4) Селеноорганический препарат ДАФС является высокоэффективным антитоксикантом при остром отравлении арсенитом натрия белых беспородных мышей.

Теоретическая и практическая значимость работы состоит в выявлении антиоксидантного и антитоксического действия нового селеноорганического препарата — ДАФС (1,5-дифенил-З-селенапентандион-1,5). Установленные аспекты биологической активности ДАФС позволяют рекомендовать препарат к проведению клинических испытаний и последующему его применению в медицинской и пищевой промышленности.

Результаты исследований были включены в учебно-методическое пособие «Биохимические основы действия озона на эукариотические и прокариотические клетки», которое используется при проведении практических занятий по курсу «Биологическая химия».

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на:

1. Международной конференции по геронтологии - Санкт-Петербург, РФ, 2000 г.

2. Международной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы современной науки» - Самара, РФ, 2000 г.

3. Научно-практической конференции «Тринадцатые научные чтения памяти Н.Н. Бурденко» - Пенза, РФ, 2002.

4. Научно-практической конференции «Лабораторные исследования в хирургии, акушерстве и травматологии» - Саратов, РФ, 2002.

5. Научно-практической конференции «Молодые ученые - здравоохранению региона» - Саратов, РФ, 2003 г.

6. Первой научно-практической конференции «Научно-технические аспекты обеспечения безопасности при уничтожении, хранении и транспортировке химического оружия» - Москва, РФ, 2003 г.

7. Десятом российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» -Москва, РФ, 2003 г.

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов и списка использованной литературы, включающего 121 отечественный и 149 иностранных источника. Работа иллюстрирована 39 рисунками и 25 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Кирова, Юлия Игоревна

выводы

1. Обнаружена антиоксидантная активность препарата I (1,5-дифенил-З-селенапентандион-1,5) и его метилированного аналога препарата IV (1,5-дифенил-2,4-диметил-3-селенапентандион-1,5). Наличие метильных радикалов в молекуле препарата IV способствует проявлению антиоксидантной активности.

2. Обнаружена прооксидантная активность препарата II (1,5-ди-[п-фторфенил]-3-селенапентандион-1,5) и препарата III (1,5-дифенил-З-тиапентандион-1,5). Наличие полярных заместителей (атомы фтора) в молекуле селенсодержащих арилалифатических дикетонов способствует проявлению прооксидантной активности. Замена центрального атома селена на атом серы в молекуле арилалифатических дикетонов обуславливает прооксидантную активность.

3. In vivo препараты I, III, IV проявляют выраженную антиоксидантную активность в гомогенатах печени и эритроцитах. По интенсивности снижения содержания продуктов ПОЛ в гомогенатах печени и эритроцитах препараты составляют ряд: IV>I>III. Препараты I и IV проявляют также антиоксидантную активность в гомогенатах почек и сердца белых мышей. Препарат IV снижает интенсивность ПОЛ в гомогенатах мозга. In vivo препараты II и III проявляют прооксидантную активность. Спектр прооксидантной активности препарата III более обширный. В ряду легкие —> сердце мозг -> поджелудочная железа -> плазма прооксидантная активность препарата III возрастает. Препарат II проявляет прооксидантную активность только в гомогенатах сердца и легких.

4. Установлено антитоксическое действие селеноорганического препарата I (1,5-дифенил-3-селенапентандион-1,5) при остром отравлении арсенитом натрия. При однократном введении препарата I (0,4 мг/кг) выживаемость белых мышей с арсенозом составила 80%; при введении препарата I на протяжении 14 дней - 100%.

5. Препарат IV (1,5-дифенил-2,4-диметил-3-селенапентандион-1,5) повышает коагуляционную способность крови: время рекальцификации плазмы сокращается на 27%, время свертывания плазмы в присутствии гепарина и протромбиновое время плазмы уменьшаются соответственно на 36% и 43%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Биологическую роль селена традиционно связывают с антиоксидантной активностью глутатионпероксидазы. Фермент предотвращает образование алкоксильного и гидроксильного радикалов, повреждающих биомембраны. Перекисная модификация структуры мембран вызывает нарушение важнейших биохимических процессов: трансмембранного переноса веществ, сопряжения окисления и фосфорилирования.

Суточная потребность организма в селене составляет 5 мкг/кг. При стрессе, патологических состояниях, повышенной физической нагрузке потребность организма в селене возрастает. Однако продукты питания не являются полноценными источниками микроэлемента. Максимальное содержание селена, обнаруженное в печени, почках, мышечной массе сельскохозяйственных животных, составляет 100-400 мкг/кг сырого веса.

Профилактика и лечение селенодефицитных состояний долгое время проводились с использованием неорганических форм селена (селенит и селенат натрия). Неорганические соединения высокотоксичны и содержат селен в окисленной форме, что затрудняет вовлечение микроэлемента в метаболизм.

Органические соединения селена содержат микроэлемент в промежуточной степени окисления +2, являются низкотоксичными, проявляют выраженные кумулятивные свойства, вызывают пролонгированную активацию глутатионпероксидазы. В настоящее время с целью коррекции селенодефицитных состояний широко применяются селенометионин и селеноцистеин. Получение этих форм осуществляется биотехнологически в ходе утилизации селеновой кислоты дрожжевыми клетками Saccharomyccs cerevisiae. Биологическая активность селенометионина и селеноцистеина сводится, главным образом, к продолжительной активации глутатионпероксидазы.

В последние годы в нашей стране проведен химический синтез селенсодержащих органических соединений: пиранов, ксантенов, I арилалифатических дикетонов. Химический синтез позволяет создать не только низкотоксичную форму введения селена в организм, но и получить препараты с заданной биологической активностью.

В данной работе исследовалась биологическая активность селен- и серосодержащих арилалифатических дикетонов. Все исследованные соединения являются структурными аналогами, проявляют гидрофобность и, следовательно, высокую растворимость в мембранах.

Структура молекулы халькогенсодержащих дикетонов позволяет предположить собственную антиоксидантную активность этих соединений по механизму: О

II

R-Se-R+ROOH -^-R-Se-R + ROH

Таким образом, гидрофобные арилалифатические дикетоны способны эффективно, за счет восстановительных свойств селена, разлагать гидроперекиси липидов непосредственно в структуре биомембран и предотвращать образование высокоактивного алкоксильного радикала.

Активность ферментативных антиоксидантных систем в работе не исследовалась, так как в условиях физиологической нормы активность глутатионовых ферментативных антиоксидантов сохраняется на высоком уровне.

Для подтверждения этого механизма антиокислителыюй активности селенсодержащих арилалифатических дикетонов нами были проведены исследования in vitro. Активация ПОЛ осуществлялась с помощью озонирования. Полученные данные показывают, что in vitro антиоксидантную активность проявляют препараты I и IV.

Антиокислительный эффект препарата I был установлен в гомогенатах сердца, поджелудочной железы, легких и почек. Указанные органы характеризуются низкой оксидорезистентностью. Предполагаемый механизм действия можно представить непосредственным взаимодействием препарата I с

АКМ и AJ1M (03, 02", Н202, ROOH) и образованием соответствующего моноселенооксида.

Препарат IV проявляет антиокислительную активность не только в гомогенатах сердца, поджелудочной железы, легких и почек, но также в плазме и гомогенатах мозга. Вероятно, наличие метальных групп усиливает восстановительные свойства атома селена. Этим можно объяснить антиоксидантное действие препарата IV в биопробах с высоким содержанием фосфолипидов (плазма, мозг). Следовательно, препарат IV можно рассматривать как первичный акцептор озона, более эффективный, чем ПНЖК.

Необходимо отметить, что в гомогенатах органов in vitro в условиях озонирования создается высокая концентрация 02" и Fe (Меныцикова и др., 1994).

О о2 о2

II + 2+ <J 3+

R'— Se — R' + 2Н + Fe R'— Se— R' + Н20 + Fe окисл. форма восстан. форма моноселенооксид]

В соответствии с указанной схемой, моноселенооксиды препаратов I и IV, вероятно, участвуют в блокировании реакции Фентон через окисление Fe2^. При этом осуществляется регенерация исходной формы препаратов I и IV.

Препараты II и III in vitro проявляют прооксидантную активность. Препарат II повышает интенсивность ПОЛ в гомогенатах почек и легких. Структурно препарат II представляет собой фторзамещенный аналог препарата I. Фтор является самым электроотрицательным элементом, который проявляет в органических молекулах отрицательный индуктивный эффект. При этом связь углерод-фтор поляризуется и частичный положительный заряд локализуется на атоме углерода, а частичный отрицательный заряд - на атоме фтора. Кроме того, в молекуле препарата II присутствует карбонильная группа, которая оказывает отрицательный мезомерный эффект и способствует смещению электронной плотности к атому кислорода по тс-орбиталям. Следовательно, указанные группировки подвергаются взаимному отталкиванию и, возможно, формируют вокруг реакционного центра (атома селена) электроотрицательный экран, который препятствует взаимодействию препарата II с АКМ и, значит, образованию соответствующего моноселеноксида (рис. 38). Подобное предположение подтверждает отсутствие антиоксидантного эффекта препарата II во всех биопробах.

Заряженные группы блокируют реакционный центр

Рис. 38. Пространственные и электронные эффекты в молекуле препарата II.

В реакционной среде молекулы препарата II представляют собой электроотрицательные центры, с которыми взаимодействуют ионы металлов, электростатически удерживаются возле них и могут подвергаться химическим л I превращениям. Такими ионами являются прежде всего Fe с наибольшей величиной положительного заряда. Учитывая высокую концентрацию 02" в озонируемых образцах, можно предположить кооперативное восстановление ионов железа, которое может ограничиваться только скоростью диффузии 02'. Вероятно, пропускная способность мембран почечных гомогенатов среди исследованных образцов наибольшая. Действительно, только индукцией реакции Фентон можно объяснить значительное увеличение концентрации ДК и МДА в гомогенатах почек и легких.

Препарат III in vitro проявляет прооксидантную активность в гомогенатах сердца, мозга и в плазме. Препарат III является ближайшим структурным аналогом препарата I. Единственное отличие представляет атом серы, замещающий атом селена. Восстановительная способность атома серы выражена в меньшей степени, что обусловлено строением электронных оболочек атома и меньшим атомным радиусом. Данные экспериментов подтверждают, что восстановительная (антиоксидантная) способность препарата не проявляется. Очевидно, что более сильным восстановителем в экспериментальных системах являются ПНЖК. Действительно, содержание ДК не только не снижается в образцах, но незначительно возрастает в тканях с высоким содержанием фосфолипидов (мозг). Наибольший интерес вызывает увеличение содержания МДА, которое достигает максимума в плазме крови. Это можно объяснить присутствием в среде нового нерадикального окислителя. Вероятно, им является окисленная форма препарата III.

Таким образом, исследования показали, что селенсодержащие арилалифатические дикетоны (препараты I и IV) in vitro проявляют антиоксидантную активность. Необходимо отметить, что наличие метильных заместителей в структуре молекулы дикетонов (препарат IV) способствует проявлению антиоксидантного действия. Однако присутствие в молекуле полярного заместителя (препарат II) ведет не только к потере антиоксидантной активности in vitro, но даже к индукции ПОЛ в гомогенатах почек и легких. Кроме того, замена атома селена на серу (препарат III) способствует in vitro проявлению прооксидантной активности в гомогенатах легких, сердца, мозга и в плазме.

Влияние препаратов на интенсивность ПОЛ исследовали in vivo. По данным проведенных исследований препараты I, III и IV проявляют выраженную антиоксидантную активность в гомогенатах печени и эритроцитах. Необходимо отметить, что in vitro указанные препараты не влияли на процессы ПОЛ в гомогенатах печени и эритроцитах. Установленный эффект объясняется химической модификацией препаратов I, III, IV in vivo. Учитывая гидрофобность молекул этих соединений можно предположить монооксигеназное гидроксилирование препаратов, которое активно осуществляется в ЭПР печени. Полученные окисленные структуры дикетонов можно отнести к группе фенольных антиоксидантов, которые в свободнорадикальных реакциях являются донорами протонов и электронов. Наиболее известными представителями этой группы антиоксидантов являются токоферол, убихиноны, филлохинон.

-- Se ^ Se

-ОН О

В соответствии с указанным механизмом производные арилалифатических дикетонов могут способствовать не только инактивации алкоксильных и гидроксильных радикалов, но также транспорту электронов по дыхательной цепи митохондрий, созданию протонного градиента и окислительному фосфорилированию АДФ (рис. 39).

Препарат II in vivo проявляет прооксидантную активность в гомогенатах сердца и легких. Наличие полярного заместителя (фтора) в молекуле препятствует гидроксилированию, т.е. модификации в фенольный антиоксидант. Действительно, в ряду исследованных арилалифатических дикетонов, только препарат II не обнаруживает антиокислительную активность в гомогенатах печени и в эритроцитах.

Препарат III in vivo проявляет прооксидантную актиность в гомогенатах легких, сердца, мозга, поджелудочной железы и в плазме крови. Таким образом, данные исследований показали, что наличие атома серы в молекуле арилалифатических дикетонов способствует проявлению прооксидантной активности в тканях с низкой оксидорезистентностью.

HN—СН—СО— I сн2 I

SeH Селеноцистеин в составе ферментов

Антигеморрагический фактор структурный аналог менахинона) f рХооО^

Антиоксид ант-разложение перекисей (H2O2.ROOH)

Se О О

НО

Se

JC^00 он

Антиоксид анг-инакгивация радикалов (Н02 , R02 )

Рис. 39. Возможная биохимическая модификация и аспекты активности селенсодержащих арилалифатических дикетонов

Одним из наиболее значимых направлений в проведенных исследованиях было обсуждение возможности включения селена арилалифатических дикетонов в метаболизм белков, аминокислот (рис. 39). Для оценки in vivo возросшего количества селенгидрильных группировок применяли введение в организм беспородных мышей раствора арсенита натрия (LDioo)- Токсичное действие арсенита связано с окислением сульфгидрильных групп ферменативных систем организма, что приводит к острому отравлению. Нами было установлено антитоксическое действие препарата I при разовом (выживаемость 80%) и многократном введении (выживаемость 100%) в организм беспородных мышей с арсенозом.

При рассмотрении молекулярной структуры препарата IV были отмечены элементы сходства с молекулой антигеморрагического фактора (менахинон). Проведенные исследования показали, что введение препарата IV в организм интактных мышей на протяжении 14 дней приводит к увеличению общей коагуляционной способности крови: время рекальцификации плазмы сокращается по сравнению с контролем (66 секунд) в 1,5 раза и составляет 48 секунд, время свертывания плазмы в присутствии гепарина сокращается по сравнению с контролем (238 секунд) в 1,6 раза и соответствует 153 секундам, протромбиновое время плазмы уменьшается по сравнению с контролем (14 секунд) в 1,7 раза и составляет 8 секунд. Полученные результаты позволяют предположить, что в присутствии препарата IV осуществляется активация синтеза факторов протромбинового комплекса. О витамин К препарат IV

Таким образом, обобщая результаты проведенных исследований, необходимо подчеркнуть взаимосвязь между установленной in vivo антиоксидантной природой ДАФС и его антитоксической активностью. Основу установленных аспектов биологической активности составляет восстановительная природа ДАФС, которая обуславливает инактивацию токсичных АФК, возникающих при любом стресс-воздействии на организм, а также инактивацию специфического токсиканта с окислительными свойствами - арсенита натрия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кирова, Юлия Игоревна, 2004 год

1. Абрамова Ж.И., Оксенглендлер Г.И. Человек и противоокиелительные вещества. Л.: Наука, 1985. - 230 с.

2. Айрапетянц М.Г., Гуляева Н.В. Роль свободнорадикального окисления липидов в механизме адаптации // Вестн. АМН СССР. 1988. - JSf« 11. - С. 49-55.

3. Альперович Д.В., Кессельман Э.В., Шепелев А.П., Чернавская Л.Н. Свободно-радикальный механизм антимикробного действия ксантиноксидазы и лактопероксидазы // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1992. - № 9. - С. 272-274.

4. Андреева Л.И., Иванова Л.И., Титова М.В., Петрова B.C. Биохимические механизмы апоптоза // Программированная клеточная гибель. -СПб.: Наука, 1996. С. 51-71.

5. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. Методические рекомендации. СПб.: Фолиант, 2000. - 104 с.

6. Атауллаханов Ф.И., Жаботинский A.M., Пичугин А.В., Толокнова Н.Ф. Зависимость скорости функционирования пентозного пути в эритроцитах от степени восстановленности глутатиона // Биохимия. 1981. - Т. 46, вып. 3. -С. 530-541.

7. Афанасьев Ю.И., Бронихина Т.В. Витамин Е: значение и роль в организме // Успехи соврем, биол. 1987. - Т. 104, вып. 3. - С. 400-411.

8. Аширов М.Г., Тагдиси Дж.Г., Исмайлов О.Б. и др. Медико-биологические и биохимические аспекты действия соединений селена // Селен в биологии: Тез. докл. 2-й науч. конф. Баку, 1974. - С. 51-53.

9. Бакалова Р., Соколова Ц., Рибаров С., Каган В. Эффективность действия а-токоферола и его гомологов на люминолзависимую хемилюминисценцию // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1991. - № 5. -С. 482-485.

10. Барабой В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов // Успехи соврем, биол. 1991. - Т 111, вып. 6. - С. 923-931.

11. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г., Кудряшов Ю.Б. Перекисное окисление и стресс. СПб.: Наука, 1992. - 148 с.

12. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов.- М.: Медицина, 1989. 368 с.

13. Бобырев В.Н., Почерняева В.Ф., Стародубцев С.Г. и др. Специфичность систем антиоксидантной защиты органов и тканей основа дифференцированной фармакотерапии антиоксидантами // Эксперим. и клин, фармакол. - 1994. - Т. 57, № 1. - С. 47 - 54.

14. Болдырев А.А. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине. М.: Изд-во МГУ, 1998. - 320 с.

15. Болдырев А.А. Карнозин и защита тканей от окислительного стресса.- М.: Изд-во МГУ, 1999. 362 с.

16. Болдырев А.А. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона // Успехи физиологических наук. 2003. - Т. 34, № 3. - С. 21 - 34.

17. Болдырев А.А., Куклей М.П. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге // Нейрохимия. 1996. - Т. 13, вып. 4. - С. 271-278.

18. Бурлакова Е.Б., Алесенко А.В., Молочкина Е.М. и др. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. М.: Наука, 1975.-211 с.

19. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты // Успехи химии. 1985. - Т. 54 - С. 1540-1558.

20. Вартанян JI.C., Рашба Ю.Э., Наглер Л.Г. и др. Мембраны субклеточных органелл как источник супероксидных радикалов при ишемии печени // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1990. - № 6. - С. 550-552.

21. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестн. РАМН. 1998.-№ 7.-С. 43-51.

22. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки. Сер. Биофизика. М.: ВИНИТИ, 1999. - Т. 29. 249 с.

23. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П., Азимбаев Т.К. Оценка антиокислительной и антирадикальной активности веществ биологических объектов // Биофизика. 1992. - Т. 37. - С. 1041 -1047.

24. Воскресенский О.Н., Бобырев В.Н. Биоантиоксиданты облигатные факторы питания // Вопр. мед. химии. - 1992. - № 4. - С. 21-26.

25. Галочкин В.А., Блинохватов А.Ф., Боряев Г.И., Колоскова Е.М. Селенопиран новый высокоэффективный антиоксидант // 5-я Международная конференция «Биоантиоксидант». - М., 1998.

26. Гасанов Ф.С., Тагдиси Дж.Г., Манафова М.И. и др. Влияние селенита натрия на напряжение кислорода в некоторых структурах головного мозга при гипоксиях // Селен в биологии: Тез. докл. 2-й науч. конф. Баку, 1974. - С. 6163.

27. Гмошинский И.В., Голубкина Н.А., Зорин С.Н. и др. Влияние биологически активной добавки автолизата обогащенных селеном пекарских дрожжей на состояние кишечного барьера у крыс при анафилаксии // Вопр. питания. 1998. -№3.- С. 18-21.

28. Голубкина Н.А., Мазо В.К., Гмошинский И.В. и др. Гомеостаз селена при экспериментальной анафилаксии у крыс на фоне приема восстановленного глутатиона и селенообогащенной спирулины // Вопр. мед. химии. 2000. - № 1.- С 28-32.

29. Голубкина Н.А., Соколов Я.А., Хотимченко С.А. и др. Селенообогащенные дрожжи Saccharomyces cerevisiae II Биотехнология. 1996.- № 5. С. 52-56.

30. Голубкина Н.А., Шагова М.В., Спиричев В.Б., Букин Б.В. Влияние Ь-каротина на усвоение селена в норме и патологии // Международныйсимпозиум «Питание и здоровье. Биологически активные добавки к пище». Тезисы докладов. М., 1996. - С. 36.

31. Губский Ю.И., Левицкий Е.Л., Примак Р.Г. и др. Влияние витамина Е на структурно-функциональную организацию хроматина печени в условиях повреждения тетрахлорметаном // Биополимеры и клетка. 1993. - № 3. - С. 2734.

32. Гуляева Н.В. Ауторегуляция свободнорадикальных процессов при стрессе механизм, обеспечивающий адаптивные возможности мозга // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1994. - Т. 117, № 2. - С. 202.

33. Гуляева Н.В. Супероксидперехватывающая активность карнозина в присутствии ионов меди и цинка // Биохимия. 1987. - Т. 52, вып. 7. - С. 12161220.

34. Гуляева Н.В., Лузина Н.Л., Левшина И.П., Крыжановский Г.Н. Стадия ингибирования перекисного окисления липидов при стрессе // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1988. - Т. 106, № 12. - С. 660-663.

35. Гусев В.А., Панченко Л.Ф. Современные концепции свободнорадикалыюй теории старения // Нейрохимия. 1997. - Т 14., № 1. - С. 14-29.

36. Гусев В.А., Панченко Л.Ф. Супероксидный радикал и супероксид-дисмутаза в свободнорадикалыюй теории старения // Вопросы мед. химии. -1982. -№4. -С. 8-24.

37. Добровольский А.Б., Доценко В.Л., Панченко Е.П. и др. Клиническая биохимия. Клиническая биохимия / под ред. В.А. Ткачука. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 360 с.

38. Древко Б.И., Антипов В.А., Жуков О.И. и др. Средство для лечения и профилактики болезней, вызываемых недостаточностью селена в организме сельскохозяйственных животных и птиц. Пат. № 2051681 РФ // Бюл. изобрет. -1996. -№ 1.

39. Дубинина Е.Е. Некоторые особенности функционирования ферментативной антиоксидантной защиты плазмы крови человека // Биохимия. 1993. - Т. 58, вып.2. - С. 268-273.

40. Дубинина Е.Е. Характеристика внеклеточной супероксиддисмутазы // Вопр. мед.химии. 1995. - Т. 41, вып. 6. - С. 8-12.

41. Дубинина Е.Е., Туркин В.В., Бабенко Г.А., Исаков В.А. Выделение и свойства супероксиддисмутазы плазмы крови человека // Биохимия. 1992. - Т. 57, вып. 12.-С. 1892-1901.

42. Дубинина Е.Е., Шугалей Н.В. Окислительная модификация белков // Успехи соврем, биологии. 1993. - Т. 113, вып. 1. - С. 71-81.

43. Дюмаев К.Н., Воронина Т.Д., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М.: Изд-во Ин-та биомедицинской химии РАМН, 1995. - 125 с.

44. Евгина С.А., Панасенко O.K., Сергиенко В.И., Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липопротеинов крови человека, индуцированное гипохлорит-анионом // Биол. мембраны. 1992. - Т. 9, № 9. - С. 946-953.

45. Егоров С.Н., Курелла Е.Г., Болдырев А.А. и др. Тушение синглетного молекулярного кислорода карнозином и анзерином в водных растворах // Биоорг. Химия. 1992. - Т. 18. - С. 169-172.

46. Журавлев А.И. Биоантиокислители в животном организме // Биоантиокислители. М.: Наука, 1975. - С. 19-30.

47. Журавлев А.И. Развитие идей Б.Н. Тарусова о роли цепных процессов в биологии // Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. М.: Наука, 1982. - С. 3-37.

48. Журавлев А.И. Спонтанная биохемилюминесценция животных тканей // Биохемилюминесценция. М.: Наука, 1983. - С. 3-30.

49. Зайцев В.В. Свободнорадикальные процессы и метаболизм гидроперекисей в гепатоцитах // Гепатоцит / Под ред. Л.Д. Лукьяновой. М.: Наука, 1985.-С. 125-146.

50. Зборовская И.А., Банникова М.В. Антиоксидантная система организма и ее значение в метаболизме. Клинические аспекты // Вестн. РАМН. 1995.-№6.-С. 53-60.

51. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: МАИК. «Наука/Интерпериодика», 2001. - 343 с.

52. Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах // Успехи соврем, биологии. 1993. - Т. 113, вып. 3.-С. 286-296.

53. Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б. Индуцированная Н202 биохемилюминесценция сыворотки крови // Лаб. дело. 1991. - № 8. - С. 30.

54. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Стуковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. М.: Знание-М, 2000. - 344 с.

55. Золотов П.А., Тутельян В.А., Княжев В.А. и др. Способ получения хлебопекарных биоселеновых дрожжей. Пат. № 2103352. // Бюл. изобрет. -1998.-№3.

56. Иванов К.П. Основы энергетики организма: Теоретические и практические аспекты // Биологическое окисление и его обеспечение кислородом. СПб.: Наука, 1993. - Т. 2. - 272 с.

57. Исследование синтетических и природных антиоксидантов in vitro и in vivo // Сб. научн. Статей. 1992. - М.: Наука, 1992. - 112 с.

58. Каган В.Е., Орлов О.Н., Прилипко Л.Л. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. М„ 1986. - Т. 18. - С. 1-135.

59. Каган В.Е., Сербинова Е.А., Бакалова Р.А. и др. Взаимодействие альфа-токоферола и его производных с ситемой цитохрома Р-450 // Тез. докл. Всесоюзной конф. «Цитохром Р-450 и охрана окружающей среды». -Новосибирск, 1987. С. 14.

60. Каган В.Е., Смирнов А.В., Савов В.М., Горкин В.З. Перекисное окисление липидов в митохондриальных мембранах, индуцируемые ферментативным дезаминированием биогенных аминов // Вопросы мед. химии. 1984.-№ 1.-С. 112-118.

61. Кения М.В., Лукаш А.И., Гуськов Е.П. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе // Успехи соврем, биологии. 1993. -Т. 113, вып. 4.-С. 456-470.

62. Клебанов Г.И., Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В. и др. Антиоксидантная активность сыворотки крови // Вестн. РАМН. 1999. - № 2. - С. 15-22.

63. Козлов А.В., Мещанов Ф.Ю., Николаева И.Г. и др. Сравнительное изучение антиокислительных свойств полигидроксамовых кислот, десфала и других хелаторов железа // Биофизика. 1993. - Т. 38, вып.4. - С. 708 - 713.

64. Козлов А.В., Шинкаренко Л.И., Владимиров Ю.А., Азизова О.А. Роль эндогенного свободного железа в активации перекисного окисления липидов при ишемии // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1985. - № 1. - С. 38-40.

65. Колесниченко JI.C., Кулинский В.И. Глутатионтрансферазы // Успехи соврем, биологии. 1989. - Т. 107, вып. 2. - С. 179-194.

66. Колесова О.Е., Маркин А.А., Федорова Т.Н. Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липопероксидации в биологических средах // Лаб. дело. 1984. - № 9. - С. 540-546.

67. Кольтовер В.К. Надежность митохондриальных электрон-транспортных мембран и роль супероксидных радикалов в старении // Хим. Физика. 1996. - Т. 15. - С. 101-106.

68. Комаров П.Г., Библенко Н.В., Шведова А.А., Каган В.Е. Биохимия перекисного окисления липидов // Вопр. мед. химии. 1985. - № 5. - С. 40-45.

69. Конев С.В., Кисенбаум Г.Д., Волотовский И.Д. Структурное состояние белков и биологических мембран как регулятор свободнорадикальных реакций // Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. М.: Наука, 1982. - С. 37-50.

70. Кошкин В.В. Образование супероксидных радикалов в митохондриях скелетных мышц // Биохимия. 1983. - Т. 48, вып. 12. - С. 1965-1969.

71. Кузнецов С.В. Причины гибели животных при отравлении перекисью водорода // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1993. - № 6. - С. 596-598.

72. Кузьменко И.В., Клименко Е.П., Алексеев С.М. и др. Влияние а-токоферопа и его аналогов на стабильность мембран митохондрий in vitro // Биол.мембраны. 1994. - Т. 11. - С. 169-173.

73. Кулайчев А.П. Методы и средства анализа данных в среде Windows. Stadia 6.0. М.: Информатика и компьютеры, 1996. - 257 с.

74. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Биологическая роль глутатиона // Успехи соврем, биол. 1990. - Т. 110, вып.1. - С. 20-33.

75. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Обмен глутатиона // Успехи биол. химии. М.: Наука, 1990. - Т. 31. - С. 157-179.

76. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П. и др.; Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - 368 с.

77. Ланкин В.З. Метаболизм липоперекисей в тканях млекопитающих // Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. М., 1981. С. 75-95.

78. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Коновалова Г.Г., Козаченко А.И. Концентрационная инверсия антиоксидантного и прооксидантного действия 3-каротина в тканях in vivo // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1999. - Т. 128,№9.-С. 314-316.

79. Ларкий Э.Г. Методы определения и метаболизм металлобелковых комплексов // Итоги науки и техники. Сер. Биологическая химия. 1990. - Т.41.

80. Липинский С. А. Материалы к характеристике селена как промышленного яда // Гиг. и сан. 1962. - № 1. - С. 91-93.

81. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. - Т. 124, № 9. - С. 224-254.

82. Лукьянова Л.Д., Балмуханов Е.Р., Уголев А.Т. Кислородзависимые процессы в клетке и ее функциональное состояние. М.: Наука, 1982. 301 с.

83. Магомедов Н.М. Перекисное окисление липидов в структурно-функциональных нарушениях различных мембран при гипоксии и ишемии: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1993. 38 с.

84. Маеда X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке // Биохимия. 1998. - Т. 63, вып. 7. - С. 1007-1019.

85. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Успехи соврем, биологии. 1993. - Т. 113, вып. 4.-С. 442-455.

86. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Микичур Н.И., Сафронов И.Д. Активированные кислородные метаболиты в биологических окислительных реакциях // Бюл. СО РАМН. 1992. - № 4. - С. 112-117.

87. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Шергин С.М. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты. Новосибирск, СО РАМН, 1994.-203 с.

88. Метелица Д.И. Активация кислорода ферментными системами. М.: Наука, 1982.-255 с.

89. Новиков B.C., Булавин Д.В., Цыган В.Н. Молекулярные механизмы инициации клеточной гибели // Программированная клеточная гибель. СПб.: Наука, 1996. С. 30-49.

90. Осипов А.Н., Азизова О.А., Владимиров Ю.А. Активные формы кислорода и их формы в организме // Успехи биол. химии. 1990. - Т. 31. - С. 180-208.

91. Осипов А.Н., Якутова Э.Ш., Владимиров Ю.А. Образование гидроксильных радикалов при взаимодействии гипохлорита с ионами железа // Биофизика. 1993. - Т. 38, вып. 3. - С. 380-398.

92. Павлов А.Р., Ревина А.А., Дупин A.M. и др. Взаимодействие карнозина с супероксидными радикалами в водных растворах // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1990. - Т. 110, № 10. - С. 391-393.

93. Пескин А.В. Взаимодействие активного кислорода с ДНК // Биохимия. 1997. - Т. 62, вып. 12. - С. 1571-1578.

94. Пескин А.В. О регуляторной роли активных форм кислорода // Биохимия. 1998. - Т. 63, вып. 9. - С. 1305-1308.

95. Петрович Ю.А., Гуткин Д.В. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1986. - № 5. - С. 85-92.

96. Починок Т.В., Тараховский M.JI., Портнягина В.А. и др. Экспресс-метод определения антирадикальной активности лекарственных веществ // Хим.-фармацевт, журн. 1985. - № 5. - С. 565-569.

97. Преображенская М.Н., Плихтяк И.Л. 2-С-производные L-аскорбиновой кислоты Обзор. // Хим.-фармацевт, журн. 1993. - № 1. - С. 2234.

98. Рогинский В. А. Фенольные антиоксиданты: Реакционная способность и эффективность. М.: Наука, 1988.

99. Руденко С.С., Бондарь Б.М., Кухаркин О.Л. и др. Влияние селена на функциональное состояние почек крыс при отравлении алюминием и кадмием // Укр. Биохим. журн. 1998. - Т. 70, № 6. - С. 98-105.

100. Сейфулла Р.Д., Борисова И.Г. Проблемы фармакологии антиоксидантов // Фармакология и токсикология. 1990. - № 6. - С. 3-10.

101. Селен. Гигиенические критерии состояния окружающей среды 58. ВОЗ. Женева, 1989. -270 с.

102. Сидельникова В.Д. Геохимия селена в биосфере // Проблемы биогеохимии и геохимической экологии. 1999. - Т. 23. - С. 81-99.

103. Скакун Н.П., Данин Л.М., Яковлев В.Е. Влияние селенита натрия на функцию печени // Селен в биологии: Тез. докл. 2-й науч. конф. Баку, 1974. -С. 68-71.

104. Скрипченко Н.Д., Шарафетдинов К.К., Плотникова О.А. и др. Эффекты обогащенной селеном диеты на пероксидацию липидов у больных сахарным диабетом II типа // Вопросы питания. 2003. - Т. 72, № 1. - С. 14-17.

105. Соколовский В.В. Тиоловые антиоксиданты в молекулярных механизмах неспецифических реакций организма на экстремальные воздействия // Вопр. мед. химии. 1988. - № 6. - С. 2-11.

106. Соловьева А.С., Блюхтерова Н.В., Жижина Г.Л., Обухова Л.К. Влияние бета-каротина и коэнзима Qi0 на продолжительность жизни и эндогенное окисление ДНК при радиационном и физиологическом старении мышей //Цитология. 1999. - Т. 41. - С. 790.

107. Стальная И. Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот // Современные методы в биохимии / Под ред. В.Н. Ореховича. М.: Медицина, 1977. С. 63-64.

108. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Современные методы в биохимии / Под ред. В.Н. Ореховича. М.: Медицина, 1977. С. 66-68.

109. Сухарев А.Е. Лактоферрин, его свойства и значение в патологии // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1992. - № 3. - С. 55-58.

110. Творогова М.Г., Титов В.Н. Железо сыворотки крови: диагностическое значение и методы исследования // Лаб. дело. 1991. - № 9. -С. 4-10.

111. Тиунов Л.А. Биохимические механизмы токсичности // Общие механизмы токсического действия. М.: Медицина, 1986. С. 114-204.

112. Тиунов Л.А. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидантной защиты // Вестн. РАМН. 1995. - № 3. - С. 9-13.

113. Тиунов Л.А., Иванова В.А. Роль глутатиона в механизмах детоксикации // Вестн. АМН СССР. 1988. - № 1. - С. 62-69.

114. Тутельян В.А., Княжев В.А., Хотимченко С.А. и др. Селен в организме человека: метаболизм, антиоксидантные свойства, роль в канцерогенезе. М.: Изд-во РАМН, 2002. 221 с.

115. Шаронов В.П., Чурилова И.В. Окислительная модификация и инактивация супероксиддисмутазы гипохлоритом // Биохимия. 1982. - Т. 57 вып. 5.-С. 719-727.

116. Шведова А.А., Полянский Н.Б. Метод определения коньюгатов гидроперекисей в экстрактах из тканей // Исследование синтетических и природных антиоксидантов in vitro и in vivo. М.: Наука, 1992. - С. 74-75.

117. Шинкаренко Н.В., Алексовский В.Б. Химические свойства синглетного молекулярного кислорода и значение его в биологических системах//Успехи химии. 1982. - Т. 51, № 5. - С. 713-735.

118. Якутова Э.Ш., Дремина Е.С., Евгина С.А. и др. Образование свободных радикалов при взаимодействии гипохлорита с ионами железа (II) // Биофизика. 1994. - Т. 39, вып. 2. - С. 275-279.

119. Adelman R., Saul R.L., Ames B.N. Oxidative damage to DNA: Relation to species metabolic rate and fife span // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - Vol. 85. - P. 2706-2708.

120. Allen R.G., Balin A.K. Oxidative influence on development and differetiation: An overview of a radical theory of development // Free Radical Biol. And Med. 1989. - Vol. 6. - P. 623 - 661.

121. Arbur J.R. New metabolic roles for selenium // Proc. Nutr. Soc. 1994. -Vol. 53.-P. 615-624.

122. Arsenic. IPCS. Environmental Health Criteria 18. World Health Organization. Geneva, 1981. 174 p.

123. Aruoma O.I. Free radicals, oxidative stress, and antioxidants in human health and disease // JAOCS. 1998. - Vol. 75, № 2. - P. 199-212.

124. Aruoma O.I., Laughton M.J., Halliwell B. Carnosine, homocarnosine and anserine: could they act as antioxidants in vivo? // Biochem. J. 1989. - Vol. 264. -P. 863-869.

125. Babcock G.T., Varotsis C., Zhang Y. O2 activation in cytochrome oxidase and in other heme proteins // Biochim. et biophys. acta. 1992. - Vol. 1101. - P. 192194.

126. Balla G., Jacob H.S., Balla J. et al. Ferritin a cytoprotective antioxidant strategem of endothelium // J. Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267. - P. 18148-18153.

127. Barbezat G.O., Casey C.E., Reasbeek P.G. et al. Selenium. In: Rosenberg I., Solomons N.W. Absorpsion and malabsorption of mineral nutrients // New York, Alan R. Liss. 1984. - P. 231-258.

128. Basaga H.S. Biochemical aspects of free radicals // Biochem. And Cell Biol. 1990. - Vol. 68. - P. 989-998.

129. Bast A., Goris R.J.A. Oxidative stress. Biochemistry and human disease // Pharm. Weekbl. Sci. 1989. - Vol. 3. - P. 117-127.

130. Bast A., Haenen G.R.M.M., Doelman C.J.A. Oxidants and antioxidants: State of the art // Amer. J. Med. 1991. - Vol. 91, Suppl. 3C. - P. 2S-13S.

131. Behne D. Selenium //Ann. Nestle. 1994. - Vol. 52. - P. 107-117.

132. Behne D and Hofer-Bosse T. Effects of a low selenium status on the distribution and retention of selenium in the rat // J. Nutr. 1984. - Vol. 114. - P. 1289-1296.

133. Bellative P. The superoxide-formihg enzymatic system of phagocytes // Free Radical Biol, and Med. 1988. - Vol. 4. - P. 225-261.

134. Berger T.M., Polidori M.C., Dabbagh A. et al. Antioxidant activity of vitamin С in iron-overloaded human plasma // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 15656-15660.

135. Beyer R.E. The analysis of the role of coenzyme Q in the free radical generation and as an antioxidant// Biochem. And Cell Biol. 1992. - Vol. 4 - P. 390403.

136. Bieri J.G., Corash L., Hubbard V.S. Medical uses of vitamin E // N. Engl. J. Med. 1983. - Vol. 18. - P. 1069-1071.

137. Biswas S., Talukder G., Sbarma A. Prevention of cytotoxic effects of arsenic by short-term dietary supplementation with selenium in mice in vivo II Mutat. Res. 1999. - Vol. 44, № 1. - P. 155-160.

138. Ворр B.A., Sonders R.C., Kesterson J.W. Metabolic rate of selected selenium compounds in laboratory animals and man // Drag Metab. Rev. 1982. -Vol. 13.-P. 271-318.

139. Breen A.P., Murphy J.A. Reactions of oxyl radicals with DNA // Free Radical Biol. Med. 1995. - Vol. 18. - P. 1033-1077.

140. Brown L.A.S., Jones D.P. The biology of ascorbic acid // Handbook of antioxidant / Ed. E. Cadenas, L. Packer N.Y.: Marcel Dekker, Inc., 1996. P. 117154.

141. Bulkley G.B. Free radicals and other reactive oxygen metabolites: Clinical relevance and the therapeutic efficacy of antioxidant therapy // Surgery. -1993.-Vol. 113.-P. 479-483.

142. Burk R.F. Bioligical activity of selenium // Ann. Rev. Nutr. 1983. - Vol. 3. - P. 53 - 70.

143. Burk R.F., Hill K.E. Regulation of selenoproteins // Ann. Rev. Nutr. -1993.-Vol. 13.-P. 65-81.

144. Burk R.F., Hill K.E. Selenoprotein P: a selenium-rich extracellular glycoprotein//J. Nutr. 1994.-Vol. 124.-P. 1891-1897.

145. Burk R.F., Lawrence R.A. and Lane J.M. Liver necrosisi and lipid peroxidation in the rat as the result of paraquat and diquat administration // J. clin. Invest. 1980. - Vol. 65. - P. 1024-1031.

146. Burk R.F., Hill K.E., Motley A.K. Selenoprotein metabolism and function: evidence for more then one function for selenoprotein P // J. Nutr.,- 2003. -Vol. 133, №5.-P. 15175-15205.

147. Burton G.M., Traber M.G. Vitamin E antioxidant activity, biokinetics, and bioavailability // Rev. Nutr. - 1990. - Vol. 10. - P. 357-382.

148. Bus J.S., Aust S.D. and Gibson J.E. Superoxide- and singlet oxygen-catalyzed lipid peroxidation as possible mechanism for paraquat (methyl viologen) toxicity//Biochem. Biophys. Res. Commun. 1974. - Vol. 58. - P. 749-755.

149. Candeias L.P., Stratford M.R.L., Wardman P. Formation of hydroxyl radicals on reaction of hypochlous acid with ferrocyanide, a model iron (II) complex // Free Radical Res. 1994. - Vol. 20. - P. 241-249.

150. Cappon C.J., Smith J.C. Chemical form and distribution of mercury and selenium in canned tuna//J. appl. Toxicol. 1982. - Vol. 2. - P. 181-189.

151. Cerutti P., Larsson R., Krapitza G. et al. Pathophysiological mechanisms of active oxygen //Mutat. Res. 1989. - Vol. 214. - P. 81-88.

152. Chao C.C., Ma Y.S., Stadtman E.R. Modification of protein surface hydrophobicity and methionine oxidation by oxidative systems // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1997. - Vol. 94. - P. 2969-2974.

153. Chu F. F., Doroshow J.H., Esworthy R.S. Expression, characterization, and tissue distribution of a new cellular selenium-dependent glutathione peroxidase, GSHP-GI //J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268. - P. 2571-2576.

154. Ciurea D. Superoxide dismutase and compounds with SOD like activity // Rev. Roum. Neurol. Et Psychiat. - 1992. - Vol. 30. - P. 89-98.

155. Cohen M.S., Britigan B.E., Hassett D.J., Rosen G.M. Phagocytes, 02 reduction, and hydroxyl radical // Revs Infect. Dis. 1988. - Vol. 10. - P. 1088-1096.

156. Cross A.R., Jones O.T.G. Ensymic mechanisms of superoxide production // Biochim. et Biophys. Acta. 1991. - Vol. 1057. - P. 281-198.

157. Cross C.E. Oxygen radicals and human disease // Ann. Internal Med. -1987.-Vol. 107.-P. 526-545.

158. Cutler R.G. Oxidative stress: its potential relevance to human disease and longevity determinants // Age. 1995. - Vol. 18. - P. 91-96.

159. Dansette P.M., Sassi A., Descamps C., Mansuy D. Sulfur containing compounds as antioxidants // Antioxidants in Therapy and Preventive Medicine. -N.Y.: Plenum Press, 1990. P. 209-215.

160. Das D.K., Engelman R.M. Mechanism of free radical generation during reperfusion of ischemic myocardium // Oxygen Radicals: Systemic Events and Disease Processes. Basel; L.: Karger, 1990.- P. 97-128.

161. Davies K.J.A. Protein damage and degradation by oxygen radicals. I. General aspects //J. Biol. Chem. 1987. - Vol. 262. - P. 9895-9901.

162. Diplock A.T. Metabolic aspects of selenium action and toxicity // Crc Crit. Rev. Toxicol. 1976. - Vol. 4. - P. 271-329.

163. Dix T.A., Aikens J. Mechanisms and biological relevance of lipid peroxidation initiation // Chem. Res. Toxicol. 1993. - Vol. 6, № 1. - P. 2-18.

164. Draper H.H., Sguires E.J., Mahmoodi H. et al. A comparative evaluation of thiobarbituric acid for the determination of malondialdehyde in biological materials // Free Radical Biol, and Med. 1993. - Vol. 15. - P. 353-364.

165. Eaton J.W. Catalases and peroxidases and glutathione and hydrogen peroxide: Mysteries of the bestiary // J. Lab. and Clin. Med. 1991. - Vol. 118. - P. 3-4.

166. Eiseberg W.C., Taylor K., Guerrero R.R. Cytogenetic effects of singlet oxygen // J. Photochem. and Photobiol. 1992. - Vol. 16. - P. 381-384.

167. Ере B. Genotoxicity of singlet oxygen // Chem Biol. Interact. - 1991. -Vol. 80.-P. 239-260.

168. Freeman B.D. Biological sites and mechanisms of free radical production // Free Radicals Molecular Biology, Aging, and Disease. N.Y.: Raven Press, 1984. -P. 43-52.

169. Fridovich I. Superoxide anion radical (02~)> superoxide dismutases, and related matters//J. Biol. Chem.- 1997.-Vol. 272.-P. 18515-18517.

170. Esterbauer H. Cytotoxicity and genotoxicity of lipidoxidation products I I Amer. J. Clin. Nutr. 1993. - Vol. 57, Suppl. - P. 779S-786S.

171. Esterbauer H., Dieber-Rotheneder M., Waeg G. et al. Biochemical, strutural, and functional properties of oxidized low-density lipoproteins // Chem. Res. Toxicol. 1990. - Vol. 3. - P. 77-92.

172. Gamble S.C., Wiseman A., Goldfarb P.S. Selenium-dependent glutathione peroxidase and other selenoproteins their synthesis and biochemical role // J. Chem. Techn. Biotechn. - 1997. - Vol. 68. - P. 123-134.

173. Gantbe H.E. Selenium metabolism, selenoproteins and mechanism of cancer prevention: complexities with thioredoxin reductase // Cancinogenesis. -1999. Vol. 20., N 9. - P. 1657-1666.

174. Gladysbev V.N., Jeang K.T., Wootton J.C., Hatfield D.L. A new human selenium-containing protein. Purification, characterization and cDNA sequence // Ibid. 1998. - Vol. 273. - P. 8910-8915.

175. Goldstein S., Meyerstein D., Czapski G. The Fenton reagents // Free Radical Biol, and Med. 1993. - Vol. 15. - P.435-446.

176. Golubkina N.A., Alftban G. The human selenium status in 27 regions of Russia // J. Trace Elements Med. Biol. 2000. - Vol. 13. - P. 15-20.

177. Gutteridge J.M.C. Lipid peroxidation and antioxidants as biomarkers of tissue damage//Clinical Chemistry. 1995. - Vol. 41, № 12.-P. 1819-1828.

178. Hadjimarkos D.M. and Shearer T.R. Selenium concentration in human saliva//Am. J. clin. Nutr. 1971. - Vol. 24. - P. 1210-1237.

179. Halliwell B. Antioxidants and human disease: a general introduction // Nutr. Rev. 1997. - Vol. 55 - P. S44-S52.

180. Halliwell В. Reactive oxygen species in living systems Source, biochemistry, and role in human disease // Amer. J. Med. - 1991. - Vol. 91, Suppl.3C. - P. S14-S22.

181. Halliwell В., Chirico S. Lipid peroxidation: its mechanism, measurement, and significance // Am. J. Clin. Nutr. 1993. - Vol. 57, № 5. - P. 715-724.

182. Hosier B.A., Brown R.H. Superoxide dismutase and oxygen radical neurotoxicity // Curr. Opin. Neurol. 1996. - Vol. 9. - P. 486-491.

183. Islam F., Zia S., Sageed I. et al. Effect of selenium on lipids, lipid peroxidation, and sulfhydryl group in neuroendocrine centers of rats // Biol. Trace Elem. Res. 2004. - Vol. 97, № 1. - P. 71-81.

184. Jacob C., Giles G.I., Giles N.M. et al. Sulfur and selenium: the role of oxidation state in protein structure and function // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. -2003. Vol. 42, № 39. - P. 4742-4758.

185. Johnson L.J., Meacham S.L., Kruskall L.J. The antioxidants vitamin C, vitamin E, selenium, and carotenoids // J. Agromedicine. - 2003. - Vol. 9, № 1. -P. 65-82.

186. Johnson P. Reactive oxygen species and their detoxification in animal tissues // Trends Сотр. Biochem. Physiol. 1993. - Vol. 1 - P. 39-54.

187. Kagan V.E., Nohl., Quinn P.J. Coenzyme Q: its role in scavenging and generation of radicals in membranes // Handbook of antioxidant / Eds. E. Cadenas, L. Packer N.Y.: Marcel Dekker, Inc., 1996. P. 157-201.

188. Keller G. A., Warner T.G., Steimer K.S., Hallewell R.A. Cu,Zn-superoxide dismutase is a peroxisomal enzyme in human fibroblasts and hepatoma cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - Vol. 88. - P. 7381-7385.

189. Kuhn H., Borchert A. Regulation of enzymatic lipid peroxidation: the interplay of peroxidizing and peroxide reducing enzymes // Free Radic. Biol. Med. -2002. Vol. 33, № 2. - P. 154-172.

190. Landvik S.V., Diplock A.T., Packer L. Efficacy of vitamin E in human health and disease // Handbook of antioxidant / Eds. E. Cadenas, L. Packer. N.Y.: Marcel Dekker, Inc., 1996. P. 63-87.

191. Lee B.J., Park J.M. et al. Molecular biology of selenium and its role in human health // Mol. Cells. 1996. - Vol. 6. - P. 509-520.

192. Levander O., Burk R.F. Selenium // Present knowledge in nutrition / Eds. E.E.Ziegler, L.J.Filer. 7th ed. N.Y.: Acad. Press, 1998. P. 320-328.

193. Link E.M. Enzymic pathways involved in cell response to H2O2 // Free Radical Res. Commun. 1990. - Vol. 6.- P. 89-97.

194. Lipinski P., Drapier J-C. Interpley between ferritin metabolism, reactive oxygen species and nitric oxide // J. Biol Inorg. Chem. 1997. - Vol. 2. - P. 559-566.

195. Liu Q., Lauridsen E., Clausen J. The major selenium-containing protein in human peripheral granulocytes // Biol. Trace Elem. Res. 1999. - Vol. 68, № 3. -P. 193-207.

196. Longnecker M.P., Stram D.O., Taylor P.R. et al. Use of selenium concentration in whole blood, serum, toenails or urine as a surrogate measure of selenium intake // Epidemiology. 1996. - Vol. 7. - P. 384-390.

197. Low S.C., Harney J.W. Cloning and functional characterization of human selenophosphate synthetase, an essential component of selenoprotein synthesis // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 21 659 - 21 664.

198. Mailer K. Superoxide radical as electron donor for oxidative phosphorylation of ADP // Biochem and Biophys. Res. Commun. 1990. - Vol. 170. - P. 59-64.

199. Marklund S.L. Expression of extracellular superoxide dismutase by human cell lines // Biochem. J. 1990. - Vol. 266. - P. 213-219.

200. Martin J.L., Hurlbut J.A. Tissue selenium levels and growth responses of mice fed selenomethionine, Se-methulselenocysteine, or sodium selenite // Phosphorus Sulfur. 1976. - Vol. 1. - P. 295-300.

201. May J.M., Mendiratta S., Hill K.E., Burk R.F. Reduction of dehydroascorbate to ascorbate by the selenoenzyme Thioredoxine reductase // J. Boil. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 22607-22610.

202. McCay P. Vitamin E: interactions with free radicals and ascorbate // Ann. Rev. Nutr. 1985. - Vol. 5 - P. 23-40.

203. McConnell K.P., Cho G.J. Transmucosal movement of selenium // Am. J. Physiol. 1965. - Vol. 208. - P. 1191-1195.

204. Meotti F.C., Stangherlin E.C., Zeni G. et al. Protective role of aryl and alkyl diselenides on lipid peroxidation // Environ. Res. 2004. - Vol. 94, № 3. - p. 276-282.

205. Motsenbocker M.A., Tappel A.L. A selenocysteine-conaining selenium-transport protein in rat plasma // Biochim. Biophys. Acta. 1982. - Vol. 719. - P. 147-153.

206. Niki E. a-Tocopherol // Handbook of antioxidant / Eds. E.Cadenas, L.Packer. N.Y.: Marcel Dekker, Inc., 1996. P. 3-25.

207. Olson J.A. Carotenoids and vitamin A An overview // Lipid-Soluble Antioxidants: Biochemistry and Clinical Applications. - Basel: Birkhauser Veriag, 1992.-P. 178-192.

208. Olson O.E. Selenium in foodstuffs: deficiencies and excesses. Proceedings of the 31 st Minnesota Nutrition Conference , Minneapolis, University ofMinnesota. 1970. - P. 7-13.

209. Olson O.E., Schulte B.W., Whitehead et al. Effect of arsenic on selenium metabolism in rats. J. agric. Food Chem. - 1963. - Vol. 11. - P. 531-534.

210. O'Neill C.A., Van der Vliet A., Hu M.-L. Et al. Oxidation of biologic molecules by ozone: The effect of pH // J. Lab. And Clin. Med. 1993. - Vol. 122. -P. 497-505.

211. Padmore J.D. Vitamin С exhibits prooxidant properties // Nature. 1998. - Vol. 392. - P. 559-562.

212. Papa S., Skulachev V.P. Reactive oxygen species, mitochondria, apoptosis and aging//Molec. Cell. Biochem 1997. - Vol. 174. - P. 305-319.

213. Parizek J., Kalouskova J., Benes J. et al. Interactions of selenium-mercury and selenium-selenium compounds //Ann. N.Y. Acad. Sci. 1980. - Vol. 355. - P. 347-360.

214. Parker L. Protective role of vitamin E in biological systems // Amer. J. Clin. Nutr. 1991. - Vol. 53, Suppl. - P. 1050-1055.

215. Patching S.G., Gardiner P.H. Recent development in selenium metabolism and chemical speciation: a review // J. Trace Elem. Med. Biol. 1999. -Vol. 13,№4.-P. 193-214.

216. Rabbani G.H., Saha S.K., Akhtar M. et al. Antioxidants in detoxification of arsenic induced oxidative injury in rabbits // J. Environ. Sci. Health. Part. A Tox. Hazard. Subst. Environ. Eng. - 2003. - Vol. 38, № 1. - P. 273-287.

217. Radi R., Tan S., Prodanov E. et al. Inhibition of xanthine oxidase by uric acid and its influence on superoxide radical production // Biochim. et biophys. acta. -1992.-Vol. 1122.-P. 178-182.

218. Rea H.M., Thomson C.D., Campbell D.R. et al. // Relation between erythrocyte selenium concentrations and glutathione peroxidase (EC 1.11.1.9) activities of New Zeland residents and visitors to New Zealand // Br. J. Nutr. 1979. -Vol. 42.-P. 201-208.

219. Ren В., Huang W.H., Akesson В., Ladenstein R.Z. The crystal structure of seleno-glutathione peroxidase from human plasma at 2.9 angstrom resolution // J. Mol. Biol. 1997. - Vol. 268. - P. 869-885.

220. Richold M., Robinson M.F., Stewart R.D. Metabolic studies in rats of 75Se incorporated in vivo into fish muscle // Br. J. Nutr. 1977. - Vol. 38. - P. 19-29.

221. Robinson M.F, Mckcnzie J.M., Thomson C.D. et al. Metabolic balance of zinc, copper, cadmium, iron, molybdenum and selenium in young Neu Zealland women // Br. J. Nutr. 1973. - Vol. 30. - P. 195-205.

222. Robinson M.F., Thomson C.D., Huemmer P.K. Effect of a megadose of ascorbic acid, a meal and orang juice on the absorption of selenium as sodium selenite // N.Z. med. J. 1985. - Vol. 98. - P. 627-629.

223. Salbe A.D., Morris V.C., Levander O.A. Selenium content of rat hair, and other tissues as affected by concurrent exposure to toxic elements // Nutr. Res. -1993.-Vol. 13.-P. 31-36.

224. Schrauzer G.N. The nutritional significance, metabolism and toxicology of selenomethionine // Adv. Food Nutr. Res. 2003. - № 47. - P. 73-112.

225. Schroeder H.A., Frost D.V. and Balassa J.J. Essential trace metals in man: selenium. J. chron. Dis. - 1970. - Vol. 23. - P. 227-243.

226. Schwarz K. The discovery of the essentiality of selenium, and related topics (a personal account). In: Proceedings of the Symposium on Selenium-Tellurium in the Environment, Pittsburgh, Pennsylvania, Industrial Health Foundation,. 1976. - P. 349-376.

227. Schwarz K., Porter L.A., Fredga A. Some regularities in the structure-function relationship of organoselenium compounds effective against dietary liver necrosis // Ann. NY Acad. Sci. 1972. - Vol. 12. - P.200-214.

228. Schwedhelm E., Maas R., Troost R. et al. Clinical pharmacokinetics of antioxidants and their impact on systemic oxidative stress // Clin. Pharmacokinet. -2003. Vol. 42, № 5. - P. 437-459.

229. Scott M.D., Lubin B.H., Zuo L., Kuypers F.A. Erythrocyte defense against hydrogen peroxide: Preeminent importance of catalase // J. Lab. And Clin. Med. 1991.-Vol. 118.-P. 7-16.

230. Sies H. Ebselen, a selenoorganic compound as glutatione peroxidase mimic // Free Radical Biol. And Med. 1993. - Vol. 14. - P. 313-323.

231. Soriano-Garsia M. Organoselenium compounds as potential therapeutic and chemopreventive agents // Curr. Med. Chem. 2004. - Vol. 11, № 12. - P. 16571669.

232. Stadman E.R. Ascorbic acide and oxidative inactivation of proteins // Amer. J. Klin. Nutr. 1991. - Vol. 54. - P. SI 125-S1128.

233. Stadman E.R. Protein oxidation and aging // Science. 1992. - Vol. 257. -P. 1220-1224.

234. Stadman E.R., Berlett B.S. Reactive oxygen-mediated protein oxidation in aging and disease // Chem. Res. Toxicol. 1997. - Vol. 10. - P. 485-494.

235. Stewart R.D., Griffiths N.M., Thomson C.D. et al.Quantitative selenium metabolism in normal New Zealand women // Br. J. Nutr. 1978. - Vol. 40. - P. 4554.

236. Stewart M.S., Spallbolz J.E., Neldner K.H., Pence B.C. Selenium compounds have disparate abilities to impose oxidative stress and induce apoptosis // Free Radic. Biol. Med. 1999. - Vol. 26, № 1-2. - P. 42-48.

237. Stocker R., Bowry V.W. Tocopherol-mediated peroxidation of lipoprotein lipids and its incibition by co-antioxidants // Handbook of antioxidant / Eds. E.Cadenas, L.Packer. N.Y.: Marcel Dekker, Inc., 1996. P. 27-41.

238. Stralin P., Marklund S.L. Effects of oxidative stress on the expression of extracellular superoxide dismutase, CuZn-superoxide dismutase and Mn- superoxide dismutase in human dermal fibroblasts // Biochem. J. 1994. - Vol. 298. - P. 347352.

239. Sun Y. Free radicals, antioxidant enzymes, and carcinogenesis // Free Radical Biol. And Med. 1990. - Vol.8. - P. 583-599.

240. Sunde R.A. Selenoproteins // J. Am. Oil. Chem. Soc. 1984. - Vol. 61. -P. 1891-1898.

241. Tapiero H., Towsend D.M., Tew K.D. The antioxidant role of selenium and seleno-compounds // Biochem. Funct. 2004. - Vol. 22, № 1. - P. 59-65.

242. Terada A., Uosbida M., Seco Y. et al. Active oxygen species generation and cellular damage by additives of parenteral preparations: selenium and sulfhydryl compounds // Nutrition. 1999. - Vol. 15, № 9. - P. 651-655.

243. Thomson C.D. Selenium speciation in human body fluids // Ibid. 1998. -Vol. 123.-P. 827-831.

244. Thomson C.D., Burton C.E. and Robinson M.F. On supplementing the selenuum intake of New Zealanders. I. Short experiments with large doses of selenite or selenomethionine // Br. J. Nutr. 1978. - Vol. - 39. - P. 579-587.

245. Thomson C.D. and Robinson M.F. Urinary and faecal excretions and absorption of a large supplement of selenium as selenite or as selenate // Am. J. clin. Nutr. (submitted for publication). 1986.

246. Thomson C.D., Robinson B.A., Stewart R.D. et al. Metabolic studies of 75Se selenomethionine in the rat // Br. J. Nutr. 1975. - Vol. 34. - P. 501-509.

247. Thomson C.D., Steven S.M., van Rij A.M. et al. Selenium and vitamin E supplementation: activites of glutathione peroxidase in human tissues // Am. J. Clin. Nutr. 1988. - Vol.48, № 2. - P.316-323.

248. Traulsen H., Steinbrenner H., Buchezyk D.P. et al. Selenoprotein P protects low-density lipoprotein aganst oxidation // Free Radic. Res. 2004. - Vol. 38, №2.-P. 123-128.

249. Turrens J.F. Superoxide production by the mitochondrial respiratory chain // Biosci. Rep. 1997. - Vol. 17, № 1. - P. 3-8.

250. Udupi V., Rice-Evans C. Thiol compounds as protective agents in erythrocyte under oxidative stress // Free Radical Res. Commun. 1992. - Vol. 16. -P. 315-323.

251. Ursini F., Maiorino M., Gregolin C. Phospholipid hydroperoxide glutathion peroxidase // Int. J. Tissue React. 1986. - Vol. 8, № 2. - P. 99-103.

252. Uyesaka N., Hasegawa S., Ishioka N. et al. Effects of superoxide anions on red cell deformability and membrane proteins // Biorheology. 1992. - Vol. 29. -P. 217-229.

253. Valentine J.L., Faraji В., Kang H.K. Human glutathion peroxidase activity in cases of high selenium exposures // Environ. Res. 1988. - Vol. 45, № 1.

254. Weissman S.H., Cuddihy R.G., Medinsky M.A. Absorption, distribution, and retention of inhaled selenious acid and selenium metal aerosols in Beagl dogs // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1983. - Vol. 67. - P. 331-337.

255. Welsh S.O., Soares J.H. The protective effect of vitamin E and selenium against methyl mercury toxicity in the Japanece quail // Nutr. Rep. Int. 1976. - Vol. 13.-P. 43-51.

256. Wilke B.C., Vidailhet M., Favier A. et al. Selenium, glutathione peroxidase (GSH-Px) and lipid peroxidation products before and after selenium supplementation // Clin. Chim. Acta. 1992. - Vol. 207. - P. 137-142.

257. Winterbourn C.C. Free radical reactions of the blood // Chem. N. Z. -1989.-Vol. 53.-P. 10-11.

258. Wolfram S., Arduser F., Seharrer E. In vivo intestinal absorption of selenate and selenite in rats // J. Nutr. 1985. - Vol. 115. - P. 454.

259. Wright P.L. and Bell M.C. Comparative metabolism of selenium and tellurium in sheep and swine // Am. J. Physiol. 1966. - Vol. 211. - P. 6-10.

260. Yamamoto K., Niki E. Interaction of a-tocofpherol with iron: antioxidant and prooxidant effects of a-tocofpherol in the oxidation of lipids in aqueous dispersions in the presence of iron // Biochim. et Biophys. Acta. 1988. - Vol. 958.

261. Yang Y., Sharma R., Zimniak P. et al. Role of alpha class glutathione S-transferases as antioxidant enzymes in rodent tissues // Toxicol. Appl. Pharmacol. -2002. Vol. 182, № 2. - P. 105-115.

262. Yu B.P. Cellular defenses against damage from reactive oxygen species // Physiol. Revs. 1994. - Vol. 74. - P. 139-162.1. P. 16-27.1. P. 19-23.