Критерии оптимальности тестов "Растворение" дженериков антигипертензивных, антимикробных и нестероидных противовоспалительных средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Ватанская, Ольга Алексеевна

• Ватанская, Ольга Алексеевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Ватанская, Ольга Алексеевна

Введение

Глава 1. Эквивалентность воспроизведенных препаратов (Обзор литературы)

1.1. Современный рынок воспроизведенных препаратов

1.2. Современные представления об эквивалентности препаратов

1.3. Тест «Растворение»

1.3.1. Аппараты

1.3.2. Подбор среды растворения

1.3.3. Нормы теста «Растворение»

1.4. Корреляция результатов исследований in vitro-in vivo

1.5. Биофармацевтическая классификация лекарственных веществ

1.6. Исследования эквивалентности препаратов по тесту «Растворение»

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Критерии оптимальности тестов "Растворение" дженериков антигипертензивных, антимикробных и нестероидных противовоспалительных средств»

Актуальность темы. Отличительной чертой современного фармацевтического рынка является преобладание воспроизведенных лекарственных препаратов - дженериков. С появлением дженериков тесно связана проблема определения их эквивалентности. Такие факторы, как качество субстанции, природа и количество вспомогательных веществ, особенности технологии, упаковки и др. влияют на эффективность, безопасность и стабильность лекарственных препаратов (ЛП), поэтому для решения вопроса об их взаимозаменяемости необходимо устанавливать эквивалентность препаратов.

Для подтверждения биоэквивалентности ЛП используют фармакокинетические исследования на людях, сравнительные клинические испытания и испытания in vitro по тесту «Растворение». Однако, фармакокинетические исследования требуют значительных затрат, а проведение клинических испытаний всех регистрируемых препаратов нереально. Одним из тестов, определяющих качество и эффективность препарата, является тест «Растворение», который характеризует скорость и степень высвобождения активного вещества из пероральных лекарственных форм в модельных условиях.

Согласно Руководству ВОЗ по регистрационным требованиям [WHO, Drug Information, 1999] для определения взаимозаменяемости дженериков тест «Растворение» может быть принят только в случае установления корреляции между показателями растворения in vitro и абсорбции in vivo. Выполнение требований тестов «Растворение» может служить в некоторых случаях подтверждением эквивалентности ЛП. В связи с этим тест «Растворение» приобретает особое значение. С увеличением доли дженериков все чаще стало встречаться некорректное установление параметров теста «Растворение», которые подбираются порой эмпирически без учета корреляции «in vitro-in vivo». Это может приводить к появлению ЛП неудовлетворительного качества.

При установлении эквивалентности дженерики можно сравнивать со стандартом (оригинальный препарат или ЛП, признанный, как препарат сравнения) не только по растворению за определенный промежуток времени (по одной точке), но и по профилю растворения, получаемому по 3-6 точкам, с использованием расчетных коэффициентов различия и подобия, рекомендуемых FDA [Guidance for industry, 2000]. Следует отметить, что в последние годы возросло количество публикаций но изучению качества дженериков с использованием теста «Растворение» [Арзамасцев А.П. (Россия), Amidon G. L. (США), Potthast Н. (Германия) и др.].

Таким образом, очевидна актуальность проведения исследований дженериков по тесту «Растворение», особенно для ЛП из Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛС).

Цель настоящей работы - установление критериев оптимальности тестов «Растворение», применяемых для дженериков на основании их сравнения с тестами оригинальных препаратов и экспериментального изучения по этому показателю дженериков из трех фармакотерапевтических групп.

Основные задачи исследования:

1. Провести анализ отечественной и зарубежной литературы по эквивалентности дженериков и использованию теста «Растворение»;

2. Сопоставить условия и нормы тестов «Растворение» дженериков из группы антигипертензивных (верапамила, амлодипина, нифедипина и фуросемида), нестероидных противовоспалительных (ибупрофена, диклофенака натрия, ацетилсалициловой кислоты, парацетамола, комбинированных препаратов метамизола натрия) и антибактериальных (ампициллина, рифампицина, ко-тримоксазола) средств с требованиями, предъявляемыми к соответствующим препаратам сравнения;

3. Экспериментально проверить по тестам «Растворение» оригинальных и воспроизведенных препаратов высвобождение лекарственных веществ из твердых дозированных форм (таблетки, таблетки, покрытые оболочкой и капсулы) указанных выше дженериков различных производителей;

4. Сопоставить профили растворения дженериков с таковыми препаратов сравнения для определения их идентичности;

5. Изучить возможность и необходимость использования теста «Растворение» для легко растворимых лекарственных веществ (на примере таблеток метамизола натрия);

6. Сопоставить высвобождаемость ампициллина тригидрата из таблеток и рифампицина из капсул с их содержанием в препаратах разных производителей.

Рассмотренные задачи решались комплексно для дженериков каждой из трех групп.

Научная новизна

1. Для лекарственных препаратов 12 МММ антигипертензивных, антибактериальных и нестероидных противовоспалительных средств установлены существенные различия в условиях проведения теста «Растворение» от тестов препаратов сравнения. В группе антигипертензивных - 13%, в группе НПВС - 35% и в группе антимикробных средств — 18% тестов «Растворение» соответствовали тестам препарата сравнения или USP. Тесты «Растворение» различных производителей дженерика одного МНН, как правило, различаются между собой, что не позволяет объективно оценивать их качество без дополнительных исследований.

2. Экспериментально на примере 130 лекарственных препаратов 62 производителей трех фармакотерапевтических групп впервые показано, что, удовлетворяя требованию теста «Растворение» (по одной точке), они часто различаются профилями растворения. Поэтому для получения данных об идентичности лекарственных препаратов необходимо также использовать профили растворения, показывающие кинетику высвобождения лекарственного вещества из препарата.

3. При изучении высвобождения лекарственных веществ из дженериков необходимо использовать тесты «Растворение» препаратов сравнения или для разработанных тестов дополнительно устанавливать корреляцию «in vitro-in vivo».

Практическая значимость работы

1. Показана необходимость сопоставления профилей растворения с профилем препарата сравнения при разработке, изменении состава и технологии, а также на этапе регистрации дженерика.

2. Использование теста «Растворение» препаратов сравнения в большинстве случаев позволяет дифференцировать профили растворения дженериков одного МНН, и лучше пригодны для оценки их качества, чем другие тесты.

3. На примере дженериков верапамила, амлодипина, фуросемида, ибупрофена, метамизола натрия и рифампицина показано, что снижение скорости вращения насадки позволяет выявить различия в скорости высвобождения лекарственного вещества из препарата. Для препаратов фуросемида, ибупрофена и парацетамола подтверждены данные литературы о взаимозаменяемости методов «вращающаяся корзинка» (100 об/мин) и «лопастная мешалка» (50 об/мин).

4. По результатам исследования таблеток метамизола натрия разных производителей рекомендовано включение раздела «Растворение» в ФСП «Метамизол натрия, таблетки 500 мг». Для лекарственных препаратов с легко растворимым веществом требуется обязательное использование теста «Растворение», т.к. профили растворения в зависимости от качества субстанции, вспомогательных веществ, технологии и упаковки и других факторов значительно различаются.

5. Более углубленное изучение высвобождения лекарственного вещества с применением тестов «Растворение» препаратов сравнения и профиля растворения позволяет более обоснованно делать заключение о качестве дженерика.

6. Результаты экспериментальных исследований по изучению влияния условий теста «Растворение» на высвобождение фуросемида и нифедипина из таблеток использованы ОАО «Фармпроект» при разработке ФСП 4202741563-01 - «Фуросемид, таблетки 40 мг» и ФСП 42-0274-1166-01 -«Фенигидин, таблетки 10 мг» (акты о внедрении).

7. Полученные результаты исследования высвобождения действующих веществ из твердых дозированных форм разных производителей использованы при чтении лекций студентам фармацевтического факультета и слушателям ФДПО (акты о внедрении).

За постоянно оказываемую помощь, чуткое руководство и внимание при выполнении настоящего исследования, особо благодарю своего научного консультанта доктора фарм. наук проф. Бешомена Лейбовича Молдавера.

Глубокую признательность за помощь и поддержку в работе хочу высказать своему руководителю доценту кафедры АТЛ кандидата фарм. наук Ирине Евгеньевне Смеховой.

Выражаю благодарность за оказываемую помощь и содействие доценту кафедры микробиологии кандидата биол. наук Ирине Петровне Соколовой и научному сотруднику Лаборатории аналитических методов ГОУ ВПО СПХФА кандидата фарм. наук Вере Сергеевене Березиной.

За предоставленную возможность выполнения диссертационного исследования благодарю руководство Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Ватанская, Ольга Алексеевна

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Проведенный анализ тестов «Растворение» широко используемых дженериков 12 МНН: верапамила, нифедипина, амлодипина, фуросемида, ибупрофена, диклофенака натрия, ацетилсалициловой кислоты, парацетамола, метамизола натрия, ко-тримоксазола, ампициллина тригидрата, рифампицина показал, что в среднем только 25% их тестов соответствуют тестам «Растворение» препаратов сравнения.

2. При разработке тестов «Растворение» производители дженериков с целыо повышения скорости высвобождения лекарственного вещества нередко используют более жесткие условия, чем в тесте «Растворение» препарата сравнения: увеличивают скорость вращения насадки, применяют более активную среду растворения и др. при одновременном увеличении времени растворения или/и снижении нормируемого количества высвобождающегося вещества. Эти изменения могут быть приняты лишь при наличии доказанной корреляции «in vitro-in vivo».

3. Экспериментально установлено, что во многих случаях исследуемые дженерики, отвечая требованиям теста «Растворение» своего производителя, соответствуют или не соответствуют требованиям теста препарата сравнения, что не позволяет определить их эквивалентность без дополнительного исследования.

4. На примере 130 препаратов 12 МНН различных производителей трех фармакотерапевтических групп показано, что, удовлетворяя требованиям теста «Растворение» по норме высвобождения к заданному времени, они во многих случаях различаются профилями растворения. Таким образом, тесты «Растворение», применяемые в настоящее время, не позволяют получить адекватную информацию об эквивалентности дженериков, что вызывает необходимость использовать для этого профили растворения.

5. Условия тестов «Растворение» препаратов сравнения, как правило, позволяют дифференцировать профили растворения дженериков верапамила, нифедипина, диклофенака натрия, парацетамола, поэтому эти тесты целесообразно использовать для контроля качества указанных препаратов.

6. Препараты ампициллина тригидрата, отвечая требованиям теста «Растворение», различались профилями высвобождения. В таблетках некоторых производителей наблюдалось заниженное количество ампициллина, что указывает на целесообразность дополнительного контроля количества ампициллина тригидрата в препаратах микробиологическим методом. Исследованные препараты рифампицина обладали как сопоставимыми профилями растворения, так и декларируемой антимикробной активностью, поэтому являлись фармацевтически эквивалентными.

7. На примере исследования таблеток метамизола натрия экспериментально показана необходимость использования теста «Растворение» для препаратов легко растворимых веществ и включения раздела «Растворение» в ФСП на «Метамизол натрия, таблетки 500 мг».

8. Несоответствие теста «Растворение» дженериков тесту препарата сравнения при отсутствии данных о корреляции «in vitro-in vivo», может являться одной из причин низкого качества отдельных лекарственных препаратов.

Заключение

Препарат ко-тримоксазол является комбинированным антимикробным средством, поэтому в тесте «Растворение» проверяют скорость высвобождения каждого из активных ингредиентов. НД на препараты ко-тримоксазола имели отличие в условиях для проведения теста «Растворение». Только 60% НД на данный препарат имели условия теста соответствующие референс-препарату и USP. Установлено, что при использовании ВК как триметоприм, так и сульфаметоксазол высвобождались из большинства препаратов с практически одинаковой скоростью. Скорость высвобождения JIB из таблеток Ко-тримоксазол-Тева, Бисептол, Ко-тримоксазол-ICN была близка. Производители используют разные методы определения количества высвобождающихся веществ. Данные, полученные методом ВЭЖХ, согласуются с результатами, полученными методом УФ-спектрофотометрии. Таким образом, исследованные препараты ко-тримоксазола можно считать фармацевтически эквивалентными по тесту «Растворение», т.к. они имели сопоставимые профили высвобождения.

Условия теста «Растворение» НД 12 производителей таблеток ампициллина тригидрата 250 мг унифицированы. Практически из всех исследуемых таблеток за 45 мин высвобождалось не менее 75% ампициллина тригидрата. В то же время ЛП имели различия в профилях растворения. Анализ растворения таблеток нескольких серий одного производителя показал, что они не имели статистически значимых различий. В то же время определение количества антибиотика микробиологическим методом показало их значительное отличие. Не все препараты имели достаточную активность JIB, разница между препаратами составляла до 60%, что возможно связано с качеством используемой субстанции или особенностями технологического процесса.

В НД на капсулы рифампицина установлены различия испытания «Растворение» лишь в требовании к скорости вращения ВК (50 или 100 об/мин). Остальные параметры значительно не различались. Экспериментально установлено, что снижение скорости вращения корзинки не позволяет выявить статистически значимых различий между препаратами. В то же время оно приводило к уменьшению количества высвобождающегося рифампицина в первые 10 мин на 30%, а к 20 мин - на 20%. Капсулы рифампицина разных производителей можно считать эквивалентными между собой, т.к. они обладали одинаковыми профилями растворения и соответствующей антимикробной активностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Ватанская, Ольга Алексеевна, 2005 год

1. Анальгетики-антипиретики в цифрах и фактах // Ремедиум. 2004. - № 11. -С. 55.

2. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П., Лутцева Т.Ю., Раменская Г.В., Королев А.В., Браун В., Вильяме Р. Проблема калибровки приборов для испытания «Растворение» // Химико-фармацевтический журнал. 2003.- № 10. - С. 40-46.

3. Арзамасцев А.П. Искать свой путь, учитывая международный опыт // Ремедиум. 2004. - № 11. - С. 20-24.

4. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П., Лутцева Т.Ю. Сравнительная оценка уровня требований к испытанию «Растворение» // Химико-фармацевтический журнал. 2003. - № 1. - С. 39-45.

5. Арзамасцев А.П., Лутцева Т.Ю., Садчикова Н.П., Королев А.В. Изучение высвобождения in vitro таблетированных лекарственных форм протионамида // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - № 6. - с. 40-42.

6. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.П., Лутцева Т.Ю. Оценка высвобождения лекарственных веществ из твердых дозированных лекарственных форм в испытаниях in vitro // Фармация. 2005. - № 6. — С. 6-9.

7. Арзамасцев А.П., Садчикова Н. П., Лутцева Т.Ю. Количественная оценка результатов испытаний «Растворение» // Фармация. -2003. № 1. - С. 7-10.

8. Арифуллина З.А., Бунятян Н.Д., Кузнецов А.С. Дженерики реальная альтернатива оригинальным лекарственным препаратам // Фармация. - 2002. -Л'о 1.-С. 25-28.

9. Багирова В. А., Киселёва Г.С., Тенцова А.И. Методические указания по разработке теста «Растворение» на индивидуальные препараты // Фарматека. — 1997.-№ 1.-С. 39-40.

10. Багирова В.Л., Взорова Л.Н., Граковская Л.К., Добротворский А.Е., Киселева Г.С., Тенцова А.И. Об общей фармакопейной статье «Растворение» // Химико-фармацевтический журнал-2001. Т. 35, № 4. - С. 39-41.

11. Багирова B.JI., Демина Н.Б., Девяткина И.А., Тенцова А.И., Денисов А.А. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов // Фарматека. 1998. - № 6. - С. 34.

12. Багирова В.Л., Ковалева Е.Л., Шаназаров К.С. Актуальные вопросы экспертизы и стандартизации лекарственных средств // Химико-фармацевтический журнал. 2005. - Т. 39, № 6. - С. 48-51.

13. Бардаков А.И., Тенцова А.И., Киселева Г.С. Оценка таблеток ацетилсалициловой кислоты // Фармация. 1987.- № 4. - С. 17-23.

14. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие для вузов. -Пятигорск, 2003. 715 с.

15. Беликов В.Г., Муцуева С.Х. Определение анальгина методом дифференциальной спектрофотометрии // Химико-фармацевтический журнал 1969. - № 6. - С. 44-46.

16. Белоусов Ю.Б. Дженерики мифы и реалии // Ремедиум.- 2003. - № 7/8. -С. 4-9.

17. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия М.: Универсум Паблишинг, 1997. - 530 с.

18. Белоусов Ю.Б. Проблема использования препаратов-генериков // Материалы и доклады I съезда клинических фармакологов Санкт-Петербурга и Северо-Запада. Санкт-Петербург, 2004. - С. 11-21.

19. Бугрова Е.А., Титова Л.В., Арзамасцев А.П. Анализ капсул нифедипина различных производителей // Химико-фармацевтический журнал. 2000. - Т. 34, № 4. - С. 55- 56.

20. Варпаховская И. Дженерики. Мировые тенденции и российская действительность // Ремедиум. 2000. - № 7/8. - С. 60-68.

21. Великая Е.В., Каменова А.Н., Демина Н.Б. Определение эффективной концентрации ПАВ при проведении теста «Растворение» // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - Т. 38, № 5. - С. 38-41.

22. Верстакова О., Гуськова Т., Фисенко В., Чельцов В. Гарантии качества отечественных дженериков // Ремедиум. 2001. - № 1/2. - С. 56.

23. Викулова С. Биоэквивалентность и дженерики: созданы друг для друга // Ремедиум. 1999. - № 12. - С. 30-32.

24. Вольская Е., Коковин JI. Сила и слабость дженериков: российский рынок воспроизведенных препаратов // Ремедиум. 2003. - № 7/8. - С. 10-13.

25. Георгиевский Г.В., Гризодуб А.И., Пистровская А.Г. О применении тестов «Распадаемость» и «Растворении» для контроля качества дозированных лекарственных форм // Фармаком. 1994.- № 5/6. - С. 28-40.

26. Государственная Фармакопея СССР. XI-е изд. М.: Медицина, 1991. -Вып. 1, 2.

27. Государственный реестр лекарственных средств Министерства Здравоохранения РФ / под общ. ред. Катлинского А. В. М, 2000. - 1204 с.

28. Гриценко С.В., Щедрина JI.E., Брутко JI.H. Спектрофотометрическое определение амидопирина и анальгина в таблетках // Фармация 1975. - № 2. - С. 77-79.

29. Гуннар О.В., Каламова И.И., Евтушенко Н.С. Определение антимикробного действия лекарственных средств — практические подходы // Фармация. 1999. - № 1. - С. 4-7.

30. Гуревич К.Г., Мешковский А.П. Определение биоэквивалентности: сравнительный анализ российских и международных требований // Фарматека — 2001. № 6. - С. 12-16.

31. Дзюба Е.И. Оптимизация состава и технологии таблеток бутамида и хлорпропамида с целью повышения их биологической доступности: Автореферат . канд. фарм. наук Харьков, 1986. - 22 с.

32. Дорофеев В. J1. Стандартизация и контроль качества лекарственных средств группы фторхинолонов: Автореферат . доктор фарм. наук Москва, 2005.-48 с.

33. Дорофеев B.J1., Титов И.В., Кочин В.Ю., Арзамасцев А.П. Использование теста «Растворение» для изучения воспроизведенных лекарственных средств на примере препаратов офлоксацина // Химико-фармацевтический журнал. — 2004. Т.38, № 5. - С. 35-37.

34. Жердев В.П., Колыванов Г.Б., Литвин А.А. «Корреляция in vivo-in vitro»: может ли тест «Растворение» заменить исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов? // Фарматека. 2003. - № 3. -С. 109-111.

35. Захарова В., Романова С. Региональный выпуск болеутоляющих, жаропонижающих и противовоспалительных средств // Ремедиум. — 2002. -№ 4. С. 58-62.

36. Захарова В., Романова С., Умнова О. Региональный выпуск анальгина в упаковках // Ремедиум. 2002. - № 5. - С. 67-70.

37. Ивашкин В.Т., Фисенко В.П., Шептулин А.А., Макарьянц М.Л. Актуальные вопросы безопасности ненаркотических аналгетиков// Клиническая фармакология и терапия. 1999. - № 8. - С. 51-54.

38. Избранные лекции по клинической фармакологии / под. ред. Игнатова Ю.Д.: СПбГМУ, 2005. 304 с.

39. Индивидуальность внутри МНН: практика и законодательная инициатива// Фармацевтический вестник. 2005. - № 14. - С. 6.

40. Карманова Т.М. Совершенствование методов стандартизации и оценки качества лекарственных средств группы нестероидных противовоспалительных средств (на примере диклофенака натрия): Автореферат . канд. фарм. наук Москва, 2005. — 23 с.

41. Карманова Т.М., Ковалева Е.Л., Садчикова Н.П., Багирова В.Л. Сравнительная оценка уровня требований к качеству диклофенака натрия // Фармация. 2002. - № 1. - С. 13-16.

42. Киселева Г.С. Биоэквивалентность и качество лекарственных средств // Фарматека. 1998. - № 4. - С. 43-44.

43. Киселева Г.С. Биофармацевтическая оценка качества лекарств // Фармацевтический вестник. 1998. - № 8.- С. 21.

44. Киселева Г.С., Тенцова А.И. Приборы и методы по оценке фармацевтической доступности лекарственных форм // Фармация.-1992.-№ 4.- С. 58-62.

45. Клиническая фармакология: учебное пособие для медицинских вузов / В. Г. Кукес. М.: Геотар Медицина, 1999.- с. 51-57.

46. Ключевые термины и понятия, относящиеся к обеспечению качества лекарств // Ремедиум. 1998. - № 6. - С. 74-79.

47. Ко-тримоксазол и ципрофлоксацин: аспекты антибактериальной терапии // Ремедиум. 2000. - № 12. - С. 84-85.

48. Лоскутова Е.Е., Пак Т.В., Тарасенко М.А. Рациональный ассортимент -основа эффективной деятельности аптечной организации // Новая аптека. -2001.-№ 1.-С. 39-40.

49. Ляпунов Н.А., Багирова В.Л., Береговых В.В. Разработка и регистрация препаратов-дженериков в Европейском союзе и государствах СНГ // Ремедиум. 2004. - № 7-8. - С. 42-48.

50. Макарьянц М.Л. Актуальные вопросы безопасности парацетамола // Клиническая фармакология и терапия. 2000. - № 9. - С. 59-61.

51. Марцевич С.Ю. Место антогонистов кальция в современной кардиологии // Лечащий врач. 2001. - № 7. - С. 18-22.

52. Мешковский А.П. Место дженериков в лекарственном обеспечении // Фарматека. 2003. - № 3. - С. 103-108.

53. Мешковский А.П. К вопросу о тесте «Растворение» // Фарматека. 1996. -№ 1.-С. 40-42.

54. Мешковский А.П. По поводу статьи проф. Ю. Б. Белоусова «Дженерики- мифы и реалии» // Ремедиум. 2003. - № 12. — С. 22-24.

55. Михайлов И.Б., Косеико И.М., Эрман JT.B. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов у детей в амбулаторной практике // Методическое пособие для врачей-педиатров. Санкт-Петербург, 2004. — 12 с.

56. Молдавер Б.Л., Дзюба Е.И., Макаренко П.Н., Богаевская Т.А., Еграшин Н.А. Оптимизация состава и технологии таблеток хлорпропамида с целью повышения их биологической доступности // Химико-фармацевтический журнал. 1986. - № 1. - С. 83-96.

57. Молдавер Б.Л., Дзюба Е.И., Простотина Е.А., Пиманова А.П., Жевакин В.В. Влияние вспомогательных веществ и технологии на скорость высвобождения бутамида из таблеток // Фармация. 1985. - № 4. - С. 17-20.

58. Мунблит В. Оригинальный препарат или дженерик: анализ потребительских предпочтений // Ремедиум. 2000. - № 1/2. - С. 74-75.

59. Найберт Р. Модельные системы in vitro для оценки всасывания лекарственных веществ из желудочно-кишечного тракта // Фармация. 1992. -№ 2. - С. 80-83.

60. Николаев А.С., Виноградова Л.Ф., Каменская М.В. Биофармацевтическое исследование лекарственных форм микрокапсулированной кислоты ацетилсалициловой // Фармация. 1990. - № 3.- С. 20-23.

61. Овчинникова Л.К., Кремнева В.Ф., Ушкалова Е.А., Лепахин В.К. Фармакология гипотензивных и диуретических средств с интернациональной номенклатурой— М: Изд-во УДК, 1989.— 90 с.

62. Орлов Д. Шагреневая кожа патентной свободы // Ремедиум. 2000. - JVii 7/8.-С. 60-68.

63. Осис И.В., Андрюшкова Ю.А. Дженериковые лекарственные препараты -знакомые незнакомцы // Фармация 1997. - № 2. - С. 44-46.

64. Падейская Е.Н. Ко-тримоксазол антимикробный комбинированный препарат. Значение в современной клинической практике и рекомендации по применению - М.: Медпрактика, 2003. - 32 с.

65. Пастушенков J1.B., Лесиовская Е.Е. Фармакотерапия с основами фитотерапии: учебное пособие для вузов, 2-е издание. М.: Гэотар-Мнд, 2003. - 592 с.

66. Петровский В.К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики // Фармакология и токсикология. 1986. - № 5. - С. 118-127.

67. Пожарицкая О.Н., Вайнштейн В.А., Стрелкова Л.Ф., Калинина Н.А. Изучение механизма высвобождения нифедипина из ТДС на основе ПЭО 1500 // Фармация. 1999. - № 2. - С. 18-19.

68. Прескотт Л.Ф. Парацетамол: прошлое, настоящее и будущее/ Эффективность и безопасность парацетамола как безрецептурного лекарственного препарата. Тезисы докладов симпозиума. М., 1998 - С. 14-15.

69. Промышленная технология лекарств / под общ. ред. В. И. Чуешова. -Харьков: НФАУ МТК-Книга, 2002. -Т.2. 715 с.

70. Растворение: Государственный стандарт качества лекарственного средства Общая Фармакопейная Статья 42-0003-04 - МЗиСР РФ - 9 с.

71. Регистр Лекарственных Средств России Энциклопедия лекарств / под общ. ред. Г. Л. Вышковского, изд. 12-е.- М.: РЛС-2005, 2004.- 1440 с.

72. Решетько О.В. Инновационные лекарственные для лечения сердечной недостаточности: взгляд в будущее // Фарматека. 2004. - №2. — С. 52-60.

73. Рудакова А.В. Формуляр антибактериальных препаратов: средство рационализации потребления или дань моде? // Ремедиум. 2005. - № 1/2. - С. 37-41.

74. Сбоев Е.А., Багирова В.Л., Краснюк И.И. Дженерики: требования, регистрация, использование // Ремедиум. 2004. - № 3. - С. 34-41.

75. Серегин Е.А., Коросталева Л.К., Кузин В.П. Высвобождение анальгина и димедрола из таблеток // Фармация. — 1981. № 6. - С. 52.

76. Синева Т.Д., Молдавер Б.Л., Бриль А.С. Исследование влияния состава и технологии нанесения оболочек на высвобождение рибофлавина из таблеток

77. Тетравит» и «Гептавит» // Химико-фармацевтический журнал. — 1982. — Т. 16, №8.-С. 82-85.

78. Смехова И. Е., Молдавер Б.Л. и др. Изучение влияния таутомерии на противовоспалительную активность бутаглионамида // Фармация. — 1984. № 6.-С. 23-25.

79. Соколова В., Белов Р. Российский фармацевтический рынок за первые 9 месяцев 2004 // Ремедиум. 2004. - № 12. - С. 54-57.

80. Спасокукоцкий А. Проблемы правильного выбора генериков // Аптека. -2000.-№6.-С. 17-24.

81. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2005. 1536 с.

82. Страчунский Л.С. Современные взгляды на применение ко-тримоксазола// Клиническая фармакология и терапия. 1997. - № 2. - С.27-31.

83. Талбот Е. Выбор безрецептурных препаратов в центральной Европе и России // Фарматека. 1997.- № 6. - С. 24-27.

84. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. М.: Медицина, 1974. - 335 с.

85. Тенцова А.И., Киселёва Г.С. Биодоступность и методы её определения // Фармация. 1989. - № 2. - С. 10-13.

86. Тимергалиев А. Обзор рынка НПВП в первой половине 2003 // Ремедиум. -2003. -№ 11.-С. 34-38

87. Тимергалиев А., Стрелков М., Коковин Л. Обзор рынка противопростудных препаратов в РФ за 9 месяцев 2002 года // Ремедиум. -2003. -№ 1/2.-С. 31-37

88. Трофимова Е., Гетьман М. Классификация лекарственных средств с точки зрения особенностей потребительского поведения // Ремедиум. 2002. - № 5. -С. 22-28.

89. Ушкалова Е.А. Клиническое и экономическое значение рациональной антибиотикотерапии и методы улучшение использования антибиотиков // Фармация. 2000. - № 2. - С. 33-35.

90. Ушкалова Е.А., Астахова А.А. Проблема безопасности анальгина // Фарматека. 2003, - № 1 - С. 75-79.

91. Фармацевтические тенденции развития во II квартале 2001 года // Ремедиум Северо-Запад. 2001. - № 9. - С. 18.

92. Фармацевтический рынок Санкт-Петербурга: статистика продаж // Ремедиум Северо-Запад. № 4.- 2001. - С. 11.

93. Филипова С.А., Стрелец JI.H., Петренко В.В. Количественное определение анальгина в лекарственных формах // Фармация 1989. - № 1 - С. 64-66.

94. Фирсов А.А., Родионов А.П., Страчунский JI.C., Рудаков А.Г., Барманова Е.Ю. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Часть I. Фармакокинетические аспекты Москва, 1995. — 11 с.

95. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. Изд. 6-е перераб. и доп. М.: ГЭОТАР Медицина, 1999.- 664 с.

96. Шептулин А.А., Ивашкин В.Г. К вопросу о безопасности парацетамола: новое решение Фармакологического Комитета // Фарматека. 1999. - № 2. — С. 31-34.

97. Широкова И. Появятся ли оригинальные отечественные препараты? // Российские аптеки. 2003. - № 7/8. - С. 10-11.

98. Шопова С.В., Томова B.JI., Радеева К.Н. Контрольное высвобождение ацетилсалициловой кислоты из таблеток Аспрофарм // Фармация. — 1987. № 4.- С. 22-27.

99. Щербаков В. ВОЗ вмешивается в производство дженериков // Ремедиум. — 2000.-№4.-С. 62-65.

100. Aman W., Thoma К. Particular features of photolabile substances in tablets // Pharmazie. 2003.- Vol. 58, N 9. - P. 645-650.

101. Ammar H.O., Khalil R.M. Discrepancy among dissolution rates of commercial tablets as a function of dissolution method. Rifampicin // Pharmazie. 1996. - Vol. 51,N3.-P. 165-168.

102. Babalola C.P., Oladimeji F.A., Femi-Oyevvo M.N. Correlation between in vitro and in vivo parameters of commercial paracetamol tablets. // Journal of Medicine Science.-2001.-N 12.-P. 275-280.

103. Bergh J.J., Breytenbach J.C., Wessels Ph.L. Degradation of trimethoprim. // Journal of Pharmaceutical Science 1989. - N 4. - P. 348-350.

104. Bonazzi D., Andrisano V., DiPietra A.M., Cavrini V. Analysis of Trimethoprim-suifonamide drug combinations in dosage forms by UV spectroscopy and liquid chromatography (HPLC) // Farmaco. 1994. - N 6. - P. 381-386.

105. Bonny J.D., Kyowa M. Use of in vitro release tests for the prediction of in vivo behavior and the development of flucytosine controlled release capsules // Journal of Pharmaceutical Science. 1995. - N 5. - P. 619-623.

106. Costa P., Lobo J.M.S. Modeling and comparison of dissolution profiles // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2001. - N 13. - P. 123 -133.

107. Digenis G. A., Gold Т. В., Shah V. P. Cross-linking of gelatin capsules and its relevance to their in vitro-in vivo performance // Journal of Pharmaceutical Science. 1994. - Vol. 83, N 7. - P. 915-921.

108. Doelker E., Vial-Bernasconi A. C. Interactions contenanto-contenu au sein des capsules gelatineuses et evaluation critique de leurs effets sur la disponibilite des principes actifs // Science Practicum Pharmaceutics. 1988. - N 4. - P. 298-306.

109. European Pharmacopoeia 4th Edition (2002).

110. FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000.

111. FIP Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products. Join Report of the Section for Official Laboratories and Medicines Control Services and the Section of Industrial Pharmacists of the FIP // Pharm. Ind. 1995. - Vol. 57, N 5. - P. 362369.

112. Frenning G., Stromme M. Drug release modeled by dissolution, diffusion, and immobilization // International Journal of Pharmaceutics. 2003. — Vol. 250, N 1. -P. 137-145.

113. Guidance for industry. Dissolution testing of immediate release solid dosage forms. Office of training and communications. Division of communications management the drug information branch, 1997.

114. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // Journal Hypertension. 2003. - Vol. 21. - P. 1011-1053.

115. Kaojarern S., Poobrasert O., Utiswannakul A., Kositchaiwat U. Bioavailability and pharmacokinetics of furosemide marketed in Thailand // Journal of Medicine. -1990. Vol. 73, N 4. - P. 191-197.

116. Leucuta SE, Vida-Simiti L., Caprioara M.G., Fagarasan E., Olinic N. Bioavailability of nifedipine from different oral dosage forms in healthy volunteers // Pharmazie. 1989. - Vol. 44, N 5. - P. 336-338.

117. Marzo A., Balant L.P. Bioequivalence. An updated reappraisal addressed to applications of interchanqeable multi-source pharmaceutical product // Arzneim. Forsch. Drug Research. 1995. - Vol. 45, N 2. - P. 109-115.

118. Moore I.N., Ganse E.V., Le Pare J-M. The PAIN Study: paracetamol, aspirine and ibuprofen new tolerability study // Clinical Drug Investigation. 1999. - Vol. 18, N2.-P. 88-98.

119. Murthy K. S., Ghebre-Sellassie I. Current perspectives on the dissolution stability of solid dosage forms // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1999.1. V. 82, N2.-P. 113-126.

120. Nduele M., Ludwig A., Van Ooteghem M. The use of cassava starch in the formulation of gelatin capsules // Journal of Pharmaceutics. 1993. - V. 48, N 5. -P. 325-334.

121. Neubert R., Hermann T.W., Willand J. Verhalten von ibuprofen und dessen formullierumgen im resorptions model // Pharmazie. 1990.- № 5.- S. 375-376.

122. Nicolic L., Djuric Z., Jovanovic M. Influence of in vitro test conditions on release of Aspirin from commercial tablets // Journal of Pharmaceutical Sciences. -1992.-Vol. 81, N 4.-P. 386-391.

123. Pharmacopoeia of the United States. The National Formulary. USP 25/NF 20, 2000.

124. Phkla R., Lambert J., Ansko P. Comparative bioavailability of three different preparations of rifampicin // Journal Clinical Pharmaceutics Therapies. 1999.1. V. 24, N3.-P. 219-225.

125. Polli J.E., Rekxi G.S., Augsburger L.L., Shsh V.P. Methods to comprare dissolution profiles and a rationale for wide dissolution spetification for Metoprolol tartrate tablets // Journal of Pharmaceutical Sciences. 1997. - Vol. 86, N 6. - P. 690-700.

126. Polli J.E., Yu L.X., Cook J.A. Summary workshop report: Biopharmaceutics Classification System implementation challenges and extension opportunities // Journal of Pharmaceutical Sciences.-2004.-Vol. 93, N6.-P. 1375-1381.

127. Potthast H, Dressman J.B., Junginger H.E. Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: ibuprofen //Journal of Pharmaceutical Science.-2005.-N 10. P.121-131.

128. Potthast H., Bastian В., Moller H. Biopharmazeutische Charakterisierung von Diclofenac-Preparaten // Pharmazeutische Zeitung. 2001. -N 45. - S. 124-136.

129. Potthast H., Haufe S., Glaab V. Acetylsalicylsaure-Praparate im Vergleich // Pharmazeutische Zeitung. 2003. - N 8. -S. 232-240.

130. Potthast H., Mircioiu I., Moller H. Propanolol-Praparate: Biopharmazeutische Charakterisierung // Pharmazeutische Zeitung. 2001. - N 8. - S. 255-262.

131. Potthast H., Winter S, Bastian В., Moller H. Ibuprofen-Praparate im Vergleich // Pharmazeutische Zeitung. 2002. - N 19. - S. 454-458.

132. Qureshi S.A., McGilveray I.J. Assessment of pharmaceutical quality of furosemide tablets from multinational markets // Drug Dev. Ind. Pharm.- 1998. -Vol. 24,N 11.-P. 995-1005.

133. Sakr A., Piccolo J. Studies on controlled release drug deliver systems. I commercial acetylsalicylic acid // Pharmaceutics Industries. 1999. - Vol. 47. N 3. -P. 113-115.

134. Semde R., Ouedraogo H.W., Guisou I.P. Bioequivalence in vitro evaluation of some antibacterial generic dosage forms // Journal Pharmaceutical. 2005. - Vol. 60, N2.-P.51-55.

135. Shah V.P., Gurbarg M., Noory A., Dighe S., Skelly J.P. Influence of higher rates of agitation on release patterns of immediate-release drug products // Journal of Pharmaceutical Sciences 1992 .- V.81, N 6. - P. 500-503.

136. Shaw I.R., Irvin I.J., Grattan T.J., Conway B.R. The effect of selected water-soluble excipients on the dissolution of Paracetamol and Ibuprofen // Drug Dev. Ind. Pharm. 2005. - Vol. 31, N 6. - P. 515-525.

137. Su S.F., Chou C.H, Kung S.F. In vitro and in vivo comparison of two diclofenac sodium sustained release oral formulations // Int. J. Pharm. 2003.- N 1.— P. 39-46.

138. Suthesisang C., Payakachat N. Bioavailability of phenitoin sodium capsules available in Thailand // Journal of Medicine. 1998. - N 1. - P. 58-63.

139. The rules governing medicinal products in the European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. EMEA, 1998. Vol. 3C. - P. 231-244.

140. Vane J.R, Botdng R.M. Mechanism of action of anti-inflammatory drugs// Scand. Journal Pheumat. 1996. - Suppl. 102. - P. 9-21.

141. Videau J.Y., Fundafunda В. Воспроизведенные препараты: скрытые проблемы качества и стоимости // Фарматека. 2001. - № 2. - С. 11-14.

142. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: thirty-fourth report // WHO Technical Report Series World Health Organization. Geneva, 1996 No. 863. - P. 114-154.