РАЗРАБОТКА МЕТОДИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К ОПТИМИЗАЦИИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.03, кандидат наук Проценко Марина Валерьевна

• Проценко Марина Валерьевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Проценко Марина Валерьевна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Общая характеристика биотехнологических лекарственных препаратов

1.1. Особенности оригинальных биотехнологических лекарственных препаратов и биоаналогов

1.2. Основные требования к оценке качества, эффективности и безопасности биотехнологических лекарственных препаратов

ГЛАВА 2. Анализ развития и совершенствования законодательной базы в сфере обращения оригинальных биотехнологических лекарственных препаратов и биоаналогов

2.1. Изучение нормативно - правового регулирования обращения оригинальных биотехнологических лекарственных препаратов и биоаналогов в зарубежных странах

2.2. Характеристика законодательного регулирования в сфере обращения биотехнологических лекарственных препаратов и биоаналогов в России

2.3. Определение условий и возможности взаимозаменяемости оригинальных биотехнологических лекарственных препаратов биоаналогами

ГЛАВА 3. Состояние и перспективы развития фармацевтических рынков оригинальных биопрепаратов и биоаналогов

3.1. Современное состояние зарубежных фармацевтических рынков биопрепаратов

3.2. Характеристика российского фармацевтического рынка биотехнологических лекарственных препаратов 69 ГЛАВА 4. Обоснование методических и организационных подходов к оптимизации использования биотехнологических лекарственных препаратов в России 111 4.1. Анализ современных тенденций и перспектив развития российского фармацевтического рынка биотехнологических лекарственных препаратов

4.2. Оценка современных организационных подходов к обеспечению возможности рационального использования биотехнологических лекарственных препаратов

Основные выводы

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Биотехнология представляет собой научную дисциплину, пограничную между биологией и технологией, изучающую сферу практической деятельности человека, связанной с получением биологических продуктов, полезных для человека, в том числе биотехнологических лекарственных препаратов (ЛП) (биопрепаратов).

К основным группам биопрепаратов относятся инсулины, соматропины, интерфероны, эритропоэтины (ЭПО), моноклональные антитела (МАТ), гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (ГКС - Ф) и др.

Биотехнологические ЛП успешно применяются для лечения таких серьезных заболеваний, как онкологические, иммунные, эндокринные, органов кроветворения и дыхания, сердечно - сосудистые, а также рассеянный склероз, гепатит и др.

Производство биотехнологических лекарственных средств (ЛС) осуществляется с использованием сложных биотехнологических процессов и методов (ДНК - рекомбинантной технологии, технологии контролируемой экспрессии генов, кодирующих биологически активные белки, включая измененные клетки млекопитающих, гибридомного метода и метода моноклональных антител).

Для многих оригинальных препаратов этой генерации истек срок патентной защиты, что открыло возможность создания воспроизведенных препаратов (биоаналогов, биоподобных ЛП, биосимиляров). Воспроизводство качественных биоаналогов является чрезвычайно сложной проблемой, решение которой зависит от многих факторов.

Биотехнологические ЛП состоят из молекул, имеющих трехмерную структуру с массой, зачастую в тысячи раз превосходящей молекулярную массу химически синтезируемых ЛП.

Для оценки качества и эффективности биотехнологического ЛП необходим целый комплекс современных биотехнологических, физических и химических методов исследования.

Степень разработанности темы

По данным доступной зарубежной литературы выявлено, что для биоаналогов (в отличии от химически синтезированных дженериков) недостаточно доказательств соответствия биоэквивалентности воспроизведенного и оригинального ЛС. В случае биоаналога должна быть обеспечена возможность тщательного контроля его безопасности, качества исходных материалов, методов синтеза субстанции соответствия характеристик вспомогательных материалов, упаковок и т.д.

Весьма сложной является проблема взаимозаменяемости (interchangeability - англ.) оригинальных биопрепаратов биоаналогами.

Таким образом, появление в медицинской практике совершенно нового класса достаточно сложных в технологическом отношении ЛП, способных эффективно бороться с чрезвычайно серьезными заболеваниями и повышать качество жизни больных, требует решения актуальных проблем. Вышеизложенные обстоятельства предопределили выбор темы, формулировку основной цели и конкретизацию задач исследования.

Цель исследования. Основной целью настоящего исследования явилась разработка методических подходов к оптимизации использования воспроизведенных биотехнологических лекарственных средств (биоаналогов, биосимиляров, биоподобных ЛП) на основе моделирования нормативного регулирования их обращения с учетом основных критериев взаимозаменяемости в современных условиях развития российского фармацевтического рынка.

Для достижения поставленной цели планировалось последовательно решить следующие задачи:

1. Охарактеризовать особенности создания, основные свойства и применение биотехнологических лекарственных препаратов.

2. Провести сравнительный анализ подходов к оценке качества, эффективности и безопасности как традиционных ЛП и дженериков, так и оригинальных биотехнологических ЛП и биоаналогов.

3. Сравнить развитие и совершенствование законодательной базы, регулирующей обращение оригинальных биопрепаратов и биоаналогов как в зарубежных странах, так и в России.

4. Определить критерии возможности и условия взаимозаменяемости оригинальных биопрепаратов биоаналогами.

5. Проанализировать объемы потребления биотехнологических ЛП на зарубежных и российском фармацевтических рынках.

6. Выявить современные тенденции и перспективы развития российского фармацевтического рынка оригинальных биотехнологических лекарственных препаратов и биоаналогов.

7. Обосновать организационные и методические подходы к моделированию оптимальных процессов обеспечения эффективного лечения биопрепаратами, повышения их доступности и качества жизни пациентов.

Научная новизна исследования

С использованием ретроспективного анализа охарактеризованы особенности создания, применения и требования к оценке качества, эффективности и безопасности биотехнологических ЛП, активной субстанцией которых является сложная белковая структура молекулы, определяющая терапевтический эффект лечения серьезных заболеваний. Установлено, что результаты анализа особенностей белковой структуры биотехнологических ЛП не позволяют создавать точную копию биоаналогов и затрудняют процесс доказательства их соответствия оригинальным биопрепаратам.

На основе использования логико - семантического подхода внесены уточнения и сформулированы определения понятий «оригинального биотехнологического лекарственного препарата» и «воспроизведенного биотехнологического лекарственного препарата (биосимиляра, биоаналога, биоподобного ЛП)».

На основе данных сравнительного анализа проведена оценка нормативно -правовой базы, регулирующей порядок обращения оригинальных биопрепаратов и биоаналогов за рубежом и в России. Результаты анализа использованы при разработке стандартизованных требований по качеству оригинальных биопрепаратов и биосимиляров, заявленных к государственной регистрации.

Результаты системного подхода к решению проблемы взаимозаменяемости биотехнологических ЛП и данные социологического опроса врачей положены в основу обоснования основных критериев, определяющих порядок замены оригинальных биопрепаратов биоаналогами.

По данным маркетингового и статистического анализов за период с 2005 по 2014 годы охарактеризованы темпы роста объемов потребления биотехнологических ЛП на российском фармацевтическом рынке в рамках основных групп препаратов и разных сегментов рынка.

В связи с выходом основного Федерального закона №61 - ФЗ от 12 апреля 2010 года «Об обращении лекарственных средств», а также новой его редакции -ФЗ - №429 - ФЗ от 22 декабря 2014 года «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» на основе системного подхода выявлены современные тенденции, перспективы и степень устойчивости развития российского фармацевтического рынка разных групп оригинальных биопрепаратов и биоаналогов.

Теоретическая и практическая значимость

Разработаны методические подходы к оценке оптимального использования воспроизведенных биотехнологических ЛП, к моделированию правил их обращения с учетом основных критериев взаимозаменяемости в современных условиях интенсивного развития российского фармацевтического рынка биопрепаратов.

По результатам исследования разработаны и внедрены: 1. Отчет о научно-исследовательской работе «Разработка научно-методических принципов оценки эквивалентности и сопоставимости

взаимозаменяемых лекарственных препаратов для медицинского применения» (утвержден в 31 декабря 2016 года ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России)

2. Методические рекомендации по оценке взаимозаменяемости лекарственных препаратов при экспертизе воспроизведенных лекарственных средств (утверждены 31 декабря 2015 г. ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России)

3. Методические рекомендации по оценке взаимозаменяемости лекарственных препаратов при экспертизе биоаналоговых лекарственных средств (утверждены 31 декабря 2015 г. ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России)

4. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I. - М.: Гриф и К. -328 стр.

5. Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе ГБОУ ВПО «Астраханский ГМУ» Минздрава России; Пятигорском МФИ -филиале ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России; ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России.

Методология и методы исследования Методология и методы диссертационного исследования базируются на основных принципах и нормативных документах по охране здоровья российских граждан, регламентирующих систему оказания доступной лекарственной помощи, на научных трудах ведущих отечественных и зарубежных ученых в области организации и экономики фармацевтической службы.

В процессе исследования использованы общенаучные методы, в том числе системный и логико - семантический подходы, методы описания, экспертных оценок и социологического опроса, а также методы маркетингового, статистического, сравнительного и ретроспективного анализов.

Обработка результатов исследования проведена с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office 7 (Word, Excel).

Объекты исследования

Объектами исследования служили данные медицинской и

фармацевтической статистики, количественные данные по объемам потребления

биопрепаратов на зарубежных и российском фармацевтических рынках, анкеты

8

социологического опроса врачей, основные показатели деятельности фармацевтических фирм - производителей биопрепаратов.

Основные положения, выносимые на защиту:

- общая характеристика эффективности применения биотехнологических препаратов для лечения серьезных заболеваний;

- основные подходы к совершенствованию законодательной базы в сфере обращения биотехнологических препаратов;

- данные о состоянии и перспективах развития российского фармацевтического рынка биопрепаратов;

- организационные и методические подходы к оптимизации использования биотехнологических лекарственных препаратов.

Степень достоверности полученных результатов

Достоверность полученных результатов подтверждена применением адекватных научных методов исследования, достаточным объемом эмпирической информации, полученной в процессе изучения соответствующих данных на объектах исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РАЗРАБОТКА МЕТОДИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К ОПТИМИЗАЦИИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ»

Апробация работы

Основные результаты диссертационного исследования были доложены и обсуждены на: XIII международном Конгрессе МОО «Общество фармакоэкономических исследований», доклад «Современные подходы к экономической оценке высоко затратных лекарственных средств, финансируемых за счет государства»), г. Москва, 2011 г., Центре профилактики и лечения СПИДа, доклад «Нестандартные подходы к оптимизации использования ЛС в лечении дорогостоящих заболеваний», г. Москва, 2012 г., VI Общероссийском медицинском форуме «Медицина за качество жизни», доклад «Актуальные вопросы фармакоэкономики в онкологии», г. Курск, 2012 г., на школе пациентов «Равное право на жизнь», доклад «Оригинальные и воспроизведенные лекарственные средства. Проблема выбора», г. Москва, 2012 г., на школе для врачей «Воспалительные заболевания кишечника в XXI веке», доклад «Биосимиляры: проблемы и решения», г. Москва, 2013 г., в рамках интернет -

9

сессия «Воспалительные заболевания кишечника в XXI веке, доклад «Актуальные вопросы регулирования обращения оригинальных биотехнологических лекарственных средств и биосимиляров», г. Москва, 2013 г., ежегодной научно-практической конференции ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой», доклад «Биосимиляры в клинической практике», г. Москва, 2014 г., XI ежегодной межрегиональной конференции «Актуальные проблемы обеспечения качества лекарственной и медицинской помощи», доклад «Международный опыт решения проблемы взаимозаменяемости», г. Сочи, 2015 г., на цикле научно-практических семинаров «Современные подходы к оценке использования лекарственных средств и фармакоэкономике», доклад «Взаимозаменяемость ЛП. Особая группа препаратов-биоаналоги» (Астрахань, Самара, Оренбург - 2014 г., Ханты -Мансийск, Барнаул, Красноярск, Пермь, Оренбург, Нижний Новгород, Ростов -на - Дону, Брянск, Казань, Ставрополь - 2015 г., Владивосток, Хабаровск - 2016 г.).

Апробация диссертационной работы состоялась на совместном заседании кафедр: управления и экономики фармации, организации и экономики фармации, фармации, фармацевтической технологии и фармакологии, организации лекарственного обеспечения и фармакоэкономики ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России 12.11.2015 г.

Личный вклад автора Диссертантом лично проведен статистический анализ объемов потребления рынка оригинальных биотехнологических ЛП и биоаналогов, систематизированы и критически проанализированы подходы к оценке качества, эффективности и безопасности биоаналогов за рубежом и в РФ. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от формулирования цели и задач исследования до получения выводов и результатов обсуждения в ходе докладов и научных публикаций, а также внедрения основных результатов диссертационного исследования в практику.

Публикации материалов исследования

По теме диссертации опубликованы: одна монография, одно руководство, 12 статей, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.03 - «Организация фармацевтического дела». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1 и 3 паспорта «Организация фармацевтического дела».

Объем и структура диссертации Структура диссертации состоит из введения, четырех глав, общих выводов, списка литературы, приложений. Диссертационная работа изложена на 142 страницах компьютерного текста, содержит 21 таблицу и 28 рисунков. Список литературы включает 117 источников, из них 67 на иностранном языке.

ГЛАВА 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

1.1. Особенности оригинальных биотехнологических лекарственных

препаратов и биоаналогов

Оригинальные лекарственные препараты - это препараты ранее неизвестные и впервые выведенные на рынок компанией - производителем (разработчиком) или патентообладателем [1,28,38,59,97,99].

В соответствии с определением Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА - European Medicines Agency) в странах Европейского Союза (ЕС) - биотехнологические (биологические) лекарственные средства - это лекарственные препараты, полученные путем биотехнологических процессов и методов с применением следующих, достаточно сложных технологий:

• технологии генной инженерии;

• технологии рекомбинантной ДНК;

• технологии контролируемой экспрессии генов, кодирующих выработку биологически активных белков, включая измененные клетки млекопитающих;

• методы гибридомы и моноклональных антител.

Методы генной инженерии позволяют выделять индивидуальные гены и

получать кодируемые ими продукты [7,11,12,24,25,26,38].

Генная инженерия - это технология по созданию новых комбинаций

генетического материала, который способен размножаться в клетке - хозяине и

синтезировать конечные продукты обмена. На основе генно - инженерной

технологии производится инсулин, гормон роста, интерфероны и другие

биопрепараты. Важнейшее значение для медицинской биотехнологии имеет

клеточная инженерия, с помощью которой в частности, получают

моноклональные антитела, которые продуцируются в культуре или в организме

12

животного гибридомными лимфоидными клетками - гибридомами [14,32,38,42,63,64,65,66].

Первые биотехнологические ЛП были продуктами животного и растительного происхождения - это бычий инсулин, стрептокиназа, стафилокиназа и др. Вслед за ними стали производиться продукты «человеческого» происхождения такие как антигемофильный фактор VIII. В последние десятилетия получены человеческие рекомбинантные продукты дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК-продукты) - интерфероны альфа, бета и гамма, эритропоэтины, инсулины, препараты гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, гормоны роста и др. [38,82,94,102].

Для производства рекомбинантных белков (протеинов) используются бактерии, дрожжи, млекопитающие и т.п., из которых в контролируемых условиях (в процессе ферментации) выращиваются живые клетки, их извлекают, очищают и из них получают готовые биотехнологические лекарственные препараты.

Впервые биотехнологическое ЛС было создано в 40-х гг. прошлого столетия при разработке промышленного производства пенициллина. В настоящее время ряд антибиотиков производится уже полусинтетическим способом (биоконверсией), в соответствии с которым грибы или микроорганизмы подвергаются лишь некоторым ключевым стадиям модификации молекулы ЛП. Такой способ теперь успешно применяется и при производстве гормонов [10,38].

Первое поколение биотехнологических ЛП является копиями эндогенных человеческих белков, в том числе таких, как эритропоэтин, инсулин, гормон роста и др., разработанных на основе применения технологии синтеза рекомбинантной ДНК или метода генной инженерии [6,16,40].

Так, в 1978 году создан рекомбинантный человеческий инсулин, который в 1982 году стал первым биофармацевтическим препаратом, выпущенным на рынок. В 1981 году был разработан рекомбинантный интерферон гамма. В 19851986 гг. на рынок был выведен рекомбинантный интерферон альфа. В 1989 году на фармацевтическом рынке появился первый эритропоэтин [36,37,38,43].

13

Таким образом, подавляющее большинство биотехнологических ЛП, применяемых в настоящее время, представляют собой рекомбинантные белки, полученные методом генной инженерии с помощью прокариотических клеток бактерий, либо эукариотических клеток млекопитающих.

В настоящее время в мировой медицинской практике применяются следующие основные группы биотехнологических препаратов:

• Эритропоэтины (ЭПО);

• Интерфероны;

• Моноклональные антитела (МАТ);

• Инсулины;

• Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (ГКС - Ф);

• Соматропины;

• Гепарины.

Биотехнологические ЛП состоят из больших молекул, имеющих трехмерную пространственную высокомолекулярную белковую структуру. Молекулярная масса биотехнологических ЛС в 100, а порой в 1000 раз превосходит молекулярную массу химических низкомолекулярных препаратов [8,38,60].

Согласно Директиве 2003/63/ЕС, вносящий поправки к Директиве 2001/83/ЕС «биотехнологическое ЛС» - это средство, лекарственной субстанцией которого является биологическая субстанция, продуцируемая или экстрагируемая из биологического источника, для определения качества которого нужна комбинация физико - химико - биологических исследований, описание процессов производства и его контроля [11].

В Федеральном законе №61 - ФЗ от 12.04.2010 г. дано следующее определение понятия «оригинальное ЛС» - это ЛС, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых

подтверждены результатами доклинических исследований ЛС и клинических исследований ЛП [29].

Как уже ранее отмечалось, у многих оригинальных биотехнологических ЛС истек срок патентной защиты. В связи с этим на мировом фармацевтическом рынке появились воспроизведенные биотехнологические ЛС, суммарный объем продаж которых в мире достигает 10 - 15 млрд. долл. США в год [56,92,96,109].

Согласно Директиве 2003/63 ЕС воспроизведенное биотехнологическое ЛС, схожее с произведенным впервые (оригинальным) ЛС и представленное на регистрацию после истечения срока действия патента, называется биосимиляром (similar biological medicinal product) (биоаналогом или биоподобным препаратом) [11].

В отличии от дженериков (ЛП, создаваемых на основе малых молекул, которые синтезируются при помощи четко определенных химических процессов), технология создания биосимиляров (воспроизведенных биотехнологических препаратов) характеризуется сложными условиями производства [38,50,52,85,88,93,100,110].

В то же время с помощью биотехнологических ЛС и биосимиляров

появилась возможность лечить опасные и серьезные заболевания.

*

* *

Так, эритропоэтины - это гликопротеины, регулирующие пролиферацию эритроидных клеток костного мозга. При применении ЭПО повышается число эритроцитов крови и улучшается снабжение тканей кислородом [32,33,34,35,60]. Например, с помощью оригинального биопрепарата ЭПО - Эпрекс® лечат анемию у взрослых пациентов и детей с хронической почечной недостаточностью (ХПН) и онкологических больных при немиелоидных опухолях. ЭПО уменьшают риск сердечно - сосудистых и инфекционных осложнений, а также потребность в гемотрансфузиях, улучшают качество жизни и когнитивные функции пациентов, уменьшают число случаев заболеваемости, инвалидизации и смертности [38,84].

Высокая востребованность эритропоэтинов стимулирует разработку и

вывод на рынок как оригинальных препаратов ЭПО, так и биосимиляров [51].

*

* *

Интерферонами называют группу эндогенных низкомолекулярных белков, обладающих противовирусными, иммуномодулирующими и другими биологическими свойствами, а также противоопухолевой активностью [38,67]. Интерфероны - группа биологически активных белков, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции. Интерферон секретируется во внеклеточную жидкость и через рецепторы действует на другие клетки, повышая устойчивость к вирусам [93,112,113].

Основной механизм противовирусного действия интерферонов заключается в подавлении синтеза вирусных белков и иммуномодулирующей активности [38].

Так клетки, инфицированные вирусом гриппа, вырабатывают и выделяют в окружающую среду особый белок, препятствующий размножению вирусов в клетках. Интерфероны применяют также для лечения рассеянного склероза и хронического гепатита С.

*

* *

Новые возможности в лечении заболеваний, связанных с поражением иммунной системы, появились после создания в 1975 году гибридомной техники синтеза моноклональных антител [28,38,44,75,77]. Для этого была разработана методика получения клеточных гибридов - гибридом. Слившиеся гибридомные клетки получают от лимфоцита способность синтезировать определенное антитело, а от партнера - способность бесконечно размножаться [85,86,87,88,91,101,111].

История МАТ началась с выявления того, что стерилизованная культура дифтерийной или столбнячной палочки оказалась способной вызывать

образование в крови иммунизированных животных субстанций, нейтрализующих

16

токсин, продуцируемый этими бактериями. Вначале эта субстанция получила название антитоксина. Антитоксин, полученный у одного животного, при введении другому обеспечивал резистентность или излечение заболевания. Такая «антисыворотка» используется для лечения различных заболеваний, в том числе рака. Впервые сыворотки иммунизированных собак и осла были использованы для лечения 50 больных со злокачественными опухолями. При этом у таких пациентов было зарегистрировано уменьшение размеров опухоли и клинических симптомов заболевания [91,114].

МАТ стали рассматриваться в качестве специфических опухолевых антигенов или определенных белков, которые появляются при наличии опухолей. Они обеспечивают возможность более ранней диагностики опухолей и их метастазов, что позволяет контролировать эффективность терапии на разных стадиях заболевания [91,114].

Этим была обоснована идея использования антител для воздействия только на опухолевые клетки, в том числе для определения локализации метастазов остеогенной саркомы.

Разработанная рекомбинантная гибридомная технология получения МАТ, а затем современная биоинженерия позволили получать многие МАТ, пользуясь клетками яичника китайского хомячка, а в дальнейшем был разработан метод получения МАТ с использованием технологии рекомбинантной ДНК клетки мышей, крыс или китайского хомячка, которые способны синтезировать антитела с человеческими Fc - фрагментами [38,89,91,115].

К настоящему времени в США Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов FDA (Food and drug Administration) одобрено 18 типов МАТ, преимущественно МАТ грызунов. Препараты группы МАТ применяются для лечения рака молочной железы, поджелудочной и предстательной железы, ободочной кишки, колоректального рака, рака легкого, плоскоклеточного рака головы и шеи, В - клеточной неходжкинской лимфомы, ревматоидного и псориатического артрита,

алкилозирующего спондилита, хронического лимфолейкоза и др.

17

*

* *

В 1921 году в Канаде учеными Ф. Бантингом и Ч. Бестом под руководством профессора Дж. Маклеода впервые был выделен экстракт поджелудочной железы у собаки, содержащий аморфный инсулин, который снижал уровень сахара в крови у собак с удаленной поджелудочной железой [28,37,38,45,53].

В дальнейшем была разработана методика очистки экстракта, выделяемого из поджелудочных желез свиней и крупного рогатого скота, получен инсулин в кристаллическом виде, расшифрована структура белков инсулина и создан рекомбинантный человеческий инсулин [38,54].

Механизм действия инсулина заключается в том, что в комплексе с инсулиновым рецептором он проникает в клетку и оказывает влияние на процессы фосфорилирования клеточных белков, запускает многочисленные внутриклеточные механизмы, воздействуя практически на все органы и ткани, в том числе на печень, мышечную и жировую ткань, регулирует углеводный обмен, снижает уровень сахара, поэтому применяется для лечения сахарного диабета [37,38].

*

* *

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор - это пептид, вызывающий пролиферацию зрелых клеток миелоидного роста кроветворения. Важную роль в защите организма от инфекций играют нейтрофилы, они уменьшают продолжительность и тяжесть постхимиотерапевтической нейтропении, используются для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферическую кровь, как у здоровых, так и онкологических больных, получавших химиотерапию [38,41,47].

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКС - Ф) - это полипептидный цитокин, главный гемопоэтический фактор

роста, регулирующий гранулоцитопоэз, оказывает воздействие на клетки крови,

18

участвует в противоинфекционном ответе. ГМКС - Ф применяется при трансплантологии костного мозга у больных с болезнью Ходжкина, при острой лимфобластической лейкемии, а также при грибковых инфекциях и для ускорения восстановления лейкоцитов после химиотерапии, ингибирует грибы рода candida in vitro и in vivo [38,68,78].

*

* *

Соматропин - гормон роста, один из гормонов передней доли гипофиза, относится к семейству полипептидных гормонов [28,38,57].

Патологическое повышение уровня соматропина у взрослых или длительное введение экзогенного соматропина в дозах, характерных для растущего организма, приводит к утолщению костей и огрублению черт лица, увеличению размеров языка (акромегалии).

При этом недостаток гормона вызывает задержку роста (гипофизарный нанизм), полового созревания и умственного развития, а у взрослых способствует отложению жира.

Выявлены гены, которые контролируют развитие гипофиза, мутации этих генов приводят к нехватке гормона роста и развитию синдрома Ларона -замедленного роста, уменьшения размеров лицевой части черепа и к другим

отклонениям, свойственных рецессивно-аутосомному заболеванию.

*

* *

Гепарины относятся к семейству гликозаминогликанов, молекулы которых состоят из нескольких полисахаридных цепей, связанных с белковым ядром, в состав ядра включены аминокислоты серена и глицина. Низкомолекулярные гепарины - это высоко эффективные антитромботические и слабые противосвертывающие средства [14,38]. Применяются для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий, нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда (без патологического зубца Q), острого тромбоза глубоких вен,

тромбоэмболии легочной артерии, для лечения тяжелого венозного тромбоза, для

19

профилактики коагуляции и тромбообразования при проведении гемодиализа и

гемофильтрации, а также во время операции и после.

*

* *

Активной субстанцией оригинального биотехнологического ЛП является белок с высокой молекулярной массой; биоструктура такой молекулы определяет ее биологическую активность и терапевтический эффект, при этом в отличии от обычных дженериков (подобных, например, диклофенаку или ацетилсалициловой кислоте) технология создания биоаналогов более сложная.

В связи с этим к оценке качества, эффективности и безопасности биотехнологических ЛП предъявляются особые требования.

1.2. Основные требования к оценке качества, эффективности и безопасности биотехнологических лекарственных препаратов

Качество биотехнологических ЛП напрямую зависит от производственного процесса, каждый шаг которого уникален. Производственный процесс биотехнологического препарата включает в себя более 5000 критических этапов и более 60000 записей данных. Каждый процесс производства биопрепарат начинается с создания главного банка клеток. Это уникальный шаблон для белков, которые образуют биопрепарат [24-26,38,50,83,97,101].

Следующий этап в процессе производства заключается в увеличении числа клеток для обеспечения выработки большого количества белка. Это достигается за счет тщательно контролируемой крупномасштабной ферментации в специально подготовленных биореакторах.

Далее производится очистка - сложный процесс производства, так как каждый белок уникален и требует специфических методов очистки для обеспечения стабильной чистоты биопрепарата.

На завершающей стадии происходит производство готового препарата, включающего изготовление лекарственной формы в виде стерильной жидкости или порошка, которая перед окончательной упаковкой помещается во флакон, шприц или дозирующее устройство.

Именно процесс производства биотехнологических ЛП определяет его характеристики.

Модификации любой стадии производства может значительно повлиять на состав смеси белков и, таким образом, изменить свойства готового биопрепарата.

В этой связи особенно актуальным становится вопрос о сопоставимости (сравнимости) оригинального биопрепарата и его биоаналога и соответствие качества, эффективности и безопасности биосимиляра таковым параметрам его оригинального предшественника.

По мнению экспертов ЕМА, сложность молекулярной структуры биотехнологических ЛС является основным критерием при определении сравнимости препаратов, так как в зависимости от физико - химических свойств молекулы, точное описание препарата не всегда бывает возможным. Поэтому возникает потребность в применении разных аналитических методов для распознавания физико - химических свойств и биологической активности молекулы [7,11,12,23,53].

Иногда конечный продукт может представлять собой сложную смесь молекул. Такая ситуация требует использования общей стратегии контроля качества, включающей подробное описание препарата, валидацию, мониторинг качества исходного материала и реагентов, данные по стабильности, а также результаты оценки качества, используемых в ходе доклинических и клинических исследований.

В некоторых случаях требуется проведение дополнительных исследований самой белковой структуры. Учитывая комплексность молекулы и свойственную ей разнородность, в некоторых случаях бывает трудно гарантировать, что выбранный производителем набор аналитических методик (даже самых

современных) будет достаточным для выявления незначительных изменений свойств биотехнологического препарата.

В связи с этим производители должны гарантировать разработку полноценной программы контроля качества и выбор соответствующего набора аналитических методов оценки сравнимости препарата до и после внесения изменения [79-81].

В рамках жизненного цикла препарата производитель иногда вносит изменения в производственный процесс как во время разработки, так и после получения регистрационного удостоверения. Во всех случаях, независимо от стадии, на которой вносится изменение, в обязанность производителя должна входить оценка того, насколько внесенное изменение влияет на степень безопасности и эффективности ЛС. Несмотря на то, что физико - химические свойства и биологическая активность препарата в условиях in vitro/in vivo могут быть подробно описаны при использовании современных методов, этих данных может оказаться недостаточно для выявления значимых изменений клинической эффективности и безопасности.

В соответствии с требованиями экспертов ЕМА в странах ЕС компания по производству биотехнологических ЛС должна доказать отсутствие влияния изменения производственного процесса на эффективность или безопасность препарата [79-81].

Изменения условий производства иногда влияют также на соотношение примесей и вспомогательных веществ в воспроизведенном ЛС. При этом биологическое влияние внесенных изменений должно быть выявлено до назначения препарата человеку.

Для выявления потенциальных терапевтических различий биологических свойств «измененной» версии препарата - биоаналога и «оригинального» («референтного») препарата особенно убедительными являются результаты доклинических исследований, которые должны быть подробно изложены в соответствующих протоколах и позволять при необходимости проводить

клинические исследования с более высоким уровнем достоверности.

22

С целью объективной оценки изменений реактивности и определения возможного причинного фактора должны проводиться исследования in vitro, а при наличии сомнений или опасений в отношении безопасности препарата -исследования in vivo на соответствующих доклинических моделях или на животных.

Таким образом, потребность в получении доклинических и клинических данных по эффективности и безопасности определяется как необходимость проведения сравнительных исследований эффективности и безопасности.

Продолжительность исследований должна быть достаточной для обнаружения возможных различий токсичности и/или иммуногенности.

В ходе клинических исследований определение эффективности рекомендуется оценивать по клинической конечной точке [18].

В странах ЕС проведение доклинических и клинических исследований является неотъемлемой составляющей при регистрации и контроле в системе обращения биопрепаратов [7,11,12,79,80,81,99,103].

В России для этого проводятся исследования биоэквивалентности препаратов, которые регламентируются такими нормативными документами как:

• Федеральный закон РФ «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 г. №61 - ФЗ;

• Федеральный закон РФ «О внесении изменений в ФЗ-61 «Об обращении лекарственных средств» от 22 декабря 2014 г. №429 - ФЗ;

• Методические указания «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств» Минздрава России (2008 года);

• Национальный стандарт РФ «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52 379-2005).

В соответствии с указанными документами два лекарственных препарата признаются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность [4,29,30].

При этом результаты исследования фармакокинетической эквивалентности

не рассматриваются в качестве альтернативы испытаниям фармацевтической

23

эквивалентности - эквивалентности воспроизведенных ЛС по качественному и количественному составу, оцениваемой по фармакопейным тестам, поскольку фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической. Следовательно, только положительные результаты исследования биоэквивалентности указывают на то, что фармакокинетически эквивалентные (биоэквивалентные) оригинальному воспроизведенные ЛП обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии, т.е. они являются терапевтическими эквивалентами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Проценко Марина Валерьевна, 2016 год

Список литературы

1. Борисов Д.А., Проценко М.В., Печенкин А.В. Перспективы развития рынка биотехнологических лекарственных средств в России. // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2011. - №3. - С. 34-39

2. ГОСТ Р 53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики»

3. ГОСТ 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики»

4. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

5. ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств»

6. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А. Сахарный диабет. Диагностика, лечение, профилактика. - М.; МИА, 2011. - 891 с.

7. Директива 2004/27/ECArt.

8. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013. — 289 с.

9. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России», 2015. — 250 с.

10. Ермольева З.В. Антибиотики. Интерферон. Бактериальные полисахариды. - М.: Медицина, 1968 г. - 384 с.

11. Директива Европейского Парламента и Совета 2001/83/ЕС Директива Европейской Комиссии 2003/94/ЕС

12. Директива Европейской Комиссии 2005/28/ЕС

13. Европейская Фармакопея 7.0 (07/2010:2206). Филграстим, раствор концентрированный. 2010; 4037 - 4040

132

14. Загоскина Н.В., Назаренко Л.В., Калашникова Е.А., Живухина Е.А. Биотехнология. Теория и практика». - М.: Оникс, 2009.- 496 с.

15. Ковальчук Л.В, Ганковская Л.В, Мешкова Р.Я. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2014. - 640 с.

16. Насонова В.А. Ревматология: национальное руководство. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2008. - 720 с.

17. Новиков И.В., Толордава Г.А., Проценко М.В. Оценка объемов потребления инсулинов в Российской Федерации // Современная организация лекарственного обеспечения. - 2015. - №2. - С. 24 - 34

18. Постановление Правительства РФ №1154 от 28.10.2015 «О порядке определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения»

19. Постановление Правительства РФ №871 от 28.08.2014 г. «Об утверждении правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи».

20. Постановлением Правительства РФ от 15 сентября 2015 г. №979

21. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 7 декабря 2011 г. №2199-р.

22. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 30 июля 2012 г. №1378-р.

23. Распоряжение Правительства РФ №2782-р от 30.12.2014 г. «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2015 год, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи»

24. Регламент ЕС №726/2004

25.Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств. Часть первая // Под ред. А.Н. Миронова. — М.: Гриф и К, 2012. — 944 с.

26. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Часть вторая // Под ред. А.Н. Миронова. — М.: Гриф и К, 2012. — 966 с.

27. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I // Под ред. А.Н. Миронова. — М.: Гриф и К, 2013. — 328 с.

28. Патентный закон Российской Федерации (редакция на 07.02.2003), статья 3

29. Проценко М.В., Ягудина Р.И. Биотехнологические лекарственные средства и биоподобные препараты: обзор практического применения и нормативной базы регулирования обращения // Фармакоэкономика. -2010. - №4. - С. 13 - 21

30. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»

31. Федеральный закон №429 - ФЗ от 22.12.2014 г. «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств»

32. Хасабов Н.Н. Применение препаратов эритропоэтина у больных терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе (результаты мультицентрового обсервационного исследования) // Клиническая нефрология. -2009. - №3. - С. 52 - 56

33. Хасабов Н.Н., Земскова Н.А. Биологические лекарственные средства и их биоаналоги: определение, вопросы качества, идентичности и безопасности // Вестник Росздравнадзора. - 2008. - №6. - С. 12 - 18

34. Шило В. Ю. Биоаналоги в лечении анемии при хронической болезни почек: потенциальная польза или неоправданный риск // Лечащий врач. -2007. - №9 -10. - С. 56 - 64

35. Шило В.Ю., Денисов А.Ю. Лечение нефрогенной анемии: вчера, сегодня, завтра // Клиническая нефрология. - 2011. - №3. - С. 36 - 41

134

36. Шнайдер A. Сопоставление распределения изоформ фармацевтических препаратов эритропоэтина с использованием двумерного гель -электрофореза // Клиническая нефрология. - 2010. - №2. - С. 50 - 53

37. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Аринина Е.Е. Фармакоэкономика в онкологии // М.: МИА, 2012. - 424 с.

38. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Аринина Е.Е. Фармакоэкономика сахарного диабета второго типа // М.: МИА, 2011. - 358 с.

39. Ягудина Р.И., Проценко М.В. Биотехнологические ЛС и биосимиляры // М.: Шико, 2012. - 288 с.

40. Ягудина Р.И., Чибиляев В.А. Использование конечных и суррогатных точек в фармакоэкономических исследованиях // Фармакоэкономика. -2010. - №2. - С. 12-18

41. Ярилин АА. Иммунология. // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

42. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, Dal Lago L, Donnelly JP, Kearney N, et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours // Eur J Cancer. - 2011. - 47. - P. 8 -32

43. A. Bhansali, D. Maji, PV Rao. Historical Overview of Incretin Based Therapies // JAPI. -2010. - V. 58 - P. 10 - 14

44. Avidor y, Mabjeesh NJ, Matzkin H. Biotechnology and drug discovery: from bench to bedside // South Med J. - 2003. - №96. - Р. 1174 - 1186

45. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies // JAMA. - 2006. - 295: 2275 - 2285

46. B. Sheldon, D. Russell-Jones and J. Wright. Insulin analogues: an example of applied medical science // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2009. - № 11. - Р. 5 - 19

47. Cooper KL, Madan J, Whyte S, Stevenson MD, Akehurst RL. Granulocyte colony-stimulating factors for febrile neutropenia prophylaxis following

135

chemotherapy: systematic review and meta-analysis // BMC Cancer. - 2011. -№11. - P. 404

48. Clark OAC, Lyman G, Castro AA, et al. Colony stimulating factors for chemotherapy induced febrile neutropenia. [Review]. Cochrane Data base of Systematic Reviews. The Cochrane Collaboration // Published by John Wiley & Sons. - 2008

49. Chantal Mathieu, Priscilla Hollander, Bresta Miranda-Palma. Efficacy and Safety of Insulin Degludec in a Flexible Dosing Regimen vs Insulin Glargine in Patients With Type 1 Diabetes (BEGIN: Flex T1): A 26-Week Randomized, Treat-to-Target Trial With a 26-Week Extension // J Clin Endocrinol Metab. -2013. - №3. - P. 1154 -1162

50. Charbonnel B, Karasik A, Liu J, Wu M, Meininger G. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone // Diabetes Care. - 2006. - №29. -P. 2638-2643

51. Chirino AJ, Mire-Sluis A. Characterizing biological products and assessing comparability following manufacturing changes // Nat Biotechnol. - 2004. -№22. - P. 1383 - 1391

52. Covic A, Cannata-Andia J, Cancarini G et al. Biosimilars and biopharmaceuticals: what the nephrologists need to know - a position paper by the ERA-EDTA Council // Nephrol Dial Transplant.- 2008. - №23. - P. 3731 -3737

53. Crommelin DJ, Bermejo T, Bissig M et al. Pharmaceutical evaluation of biosimilars: important differences from generic low-molecular weight pharm // Eur J Hosp Pharm Sci. -2005. - №1. - P. 11 - 17

54. Defronzo RA, Ratner RE, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2005. -№28. - P. 1092 - 1100

55. Defronzo RA, Hissa MN, Garber AJ, Luiz GJ, Yuyan DR, Ravichandran S, Chen RS. The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone // Diabetes Care. -2009. -№32. - P. 1649 - 1655

56. European Medicines Agency Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant erythropoietins (Revision) EMEA/CHMP/BMWP/301636/2008 Corr. London, 2008

57. FDA, Electronics Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations

58. Fox Andrew. Biosimilar medicines-New Challenges for a New Class of medicine // Journal of Biopharmaceutical Statistics. - 2010. - №20 [1]. - P. 3 -9

59. Forst T, Uhlig-Laske B, Ring A, Graefe-Mody U, Friedrich C, Herbach K, Woerle HJ, Dugi KA. Linagliptin (BI 1356), a potent and selective DPP-4 inhibitor, is safe and efficacious in combination with metformin in patients with inadequately controlled type 2 diabetes // Diabet Med. - 2010. - №27. - P. 1409 - 1419

60. Guidelines on the quality, safety, and efficacy of biotherapeutic protein products prepared by recombinant DNA technology, 2013. Replacement of Annex 3 of WHO Technical Report Series, № 814. WHO Expert Committee on biological Standardization

61. Grabowski H, Cockburn I, Long G. The market for the follow-on biologics: how will it evolve? // Health Aff (Millwood). - 2006. - №2[5]. - P. 1291 -1301

62. Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act. Public law. USA

63. Hollander P, Li J, Allen E, Chen R. Saxagliptin added to a thiazolidinedione improves glycemic control in patients with type 2 diabetes and inadequate control on thiazolidinedione alone // J Clin Endocrinol Metab. - 2009 - №94. -P.4810 - 4819

64. ICH guideline S6 (R1) Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals. EMA/CHMP/ICH/731268/1998

65. ICH Q5D Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products. International Conference on Harmonisation; 1997

66. ICH Q5A Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin. International Conference on Harmonisation; 1997

67. ICH topic Q5E, Step 5 Note for Guidance on Biotechnological/Biological/Products Subject to changes in their Manufacturing Process. CHMP/ICH/5721/03. EMA. June 2005

68. Kanavos P. Do generics offer significant savings to the UK National Health Service? // Curr Med Res Opin. - 2007. - №23[1]. - P. 105 - 116

69. Martino M, Console G, Irrera G, Callea I, Condemi A, Dattola A, et al. Harvesting peripheral blood progenitor cells from healthy donors: retrospective comparison of filgrastim and lenograstim // J Clin Apher. - 2005. - №20[3]. -P. 129 - 136

70. Milstein, C. The hybridoma revolution: an offshoot of basic research // Bioessays. - 1999. -№21. -. P. 966 - 973

71. Mellstedt H. The future of biosimilars // Hosp Pharm Europe. - 2010. - №49. -P. 33 - 34

72. Midtvedt K, Fauchald P, Lien B, et al. Individualized T cell monitored administration of ATG versus OKT3 in steroid-resistant kidney graft rejection // Clinical transplantation. - 2003. - №17]1]. - P. 69 - 74

73. Patient protection and Affordable Care Act. Public law. USA

74. Praditpornsilpa K, Tiranathanagul P, Saengsuree J et al. Biosimilar recombinant human erythropoietin induces the production of neutralizing antibodies // Kidney International. -2011. - №80. - P. 88 - 92

75. Preithner S, Elm S, Lippold S, Locher M, Wolf A, da Silva AJ, et al. High concentrations of therapeutic IgG1 antibodies are needed to compensate

138

for inhibition of antibody-dependent cellular cytotoxicity by excess endogenous immunoglobulin G // Mol. Immunol. - 2006. - №43[8]. P. 1183 - 93

76. Reichert J. Monoclonal antibodies as innovative therapeutics // Current Pharmaceutical Biotechnology. - 2008. - №9. - P. 423 - 430

77. Reichert J., Rosenweig C. et al. Monoclonal antibody successes in the clinic // Nature Biotechnology. - 2005. - Vol.23. №9. - P. 1073 - 1078

78. Reichert J. Monoclonal antibodies as innovative therapeutics // Current Pharmaceutical Biotechnology. - 2008. - №9. - P. 423 - 430

79. Querol S, Cancelas JA, Amat L, Capmany G, Garcia J. Effect of glycosylation of recombinant human granulocytic colony-stimulating factor on expansion cultures of umbilical cord blood CD34 + cells // Haematologica. - 1999. -№84. P. 493 - 498

80. Similar biological medicinal products/ ref. № Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)./437/04 Rev. 1. Eff.data - 30.04.2015

81. Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev. 1. Eff.data - 01.07.2015

82. Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues/ EMA/CHMP/BWP/247713/2012. Eff.data- 01.12.2014

83. Schellekens H. Biosimilar therapeutics - what do we need to consider? // NDP Plus. -2009. -№2[Suppl 1]. - P. 27-36

84. Schellekens H. Bioequivalence and the immunogenicity of biopharmaceuticals // Drug Discovery. - 2002. - №1. - P. 457 - 462

85. Schellekens Y. Biosimilar epoetins: how similar are they? // Hosp Pharm Europe. - 2004. - №3. - P. 43 - 47

86. Schneeweis S, Setoguchi S, Weinblatt M, Katz JN, Avorn J, Sax PE, et al. Antitumor necrosis factor alphatherapy and the risk of serious bacterial infections in elderly patients with rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. - 2007. - №56[6]. P. 1754 - 1764

87. Scott A, Allison J., Wolchok J. Monoclonal antibodies in cancer therapy // Cancer immunity. - 2012. -Vol. 12. - P. 14

88. Silverstein A. Labeled antigens and antibodies: the evolution of magic markers and magic ballets // Nature immunology. Vol.5. №12. p. 1211-1217

89. Simoens S. Biosimilar medicines and cost-effectiveness. Clinicoeconomics and Outcomes Research. - 2011. - №3. - P. 29 - 36

90. Studnicka GM, Soares S., Better, M., Williams, RE, Nadell, R., and Horwitz, AH. Human-engineered Mabs retain full specific binding activity by preserving non-CDR complementarity-modulating residues // Protein Eng. - 1994. - № 7[6]. - P. 805 - 814

91. Teramura M, Kimura A, Iwase S, Yonemura Y, Nakao S, Urabe A, et al. Treatment of severe aplastic anemia with antithymocyte globulin and cyclosporin A with or without G-CSF in adults: a multicenter randomized study in Japan // Blood. - 2007. - №110[6]. - P. 1756 - 1761.

92. Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, Czuczman MS, Emmanouilides C, Joyce R, et al. Randomized controlled trial of Yttrium-90-labelled Ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low grade, follicular or transformed B-cell non-Hodgkin's lymphoma // J Clin Oncol. - 2002. - №20[10]. - P. 2453 - 2463

93. WHO Drug Information (World Health Organization) «International Nonproprietary Names». 23 (3): 195-199. 2009. Retrieved 2010-12-08

94. www.bio.org

95. www.cbio.ru

96. www.cleandex.ru

97. www.datamonitor.com

98. www.egagenerics.com

99. www.dsm.ru

100. www.emea.europa.eu

101. www.en.my-diabet.com

102. www.fda.gov

103. www.imshealth.com

104. www.novonordisk.com

105. www.pharma2020.ru

106. www.pharmexpert.ru

107. www.remedium.ru

108. www.rosminzdrav.ru

109. www.roszdravnadzor.ru

110. www.ru.science.wikia.com

111. www.sandoz.com

112. www.vfd.de

113. www.who.net

114. www.zdrav.ru

115. Zider A, Drakeman D. The future of monoclonal antibody technology//Landes Bioscience. 2010. 361-364

116. Zhiqiang An. Antibody Therapeutics - a mini review // Cancer immunotherapy. №2. 2008. P. 24-29

117. Zuniga L, Calvo B. Biosimilars - the way forward // Hosp Pharm Europe. -2010. - №50. - P. 33 - 34