Распределение аллелей гена GPIIIa среди пациентов с дислипидемиями, страдающих гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Касапова, Евгения Николаевна

• Касапова, Евгения Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Касапова, Евгения Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, дислипидемия.

2.1.1. Ишемическая болезнь сердца.

2.1.2. Гипертоническая болезнь.

2.1.3. Дислипидемия.

2.2. Молекулы клеточной адгезии. Интегрины. Тромбоцитарный гликопротеин GPIIb-IIIa.

2.2.1. Молекулы клеточной адгезии.

2.2.2. Строение и функции интегринов.

2.2.3. Гликопротеиновый комплекс GPIIIa (интегрин аНЫЗЗ), его роль в процессе агрегации тромбоцитов и развитии атеросклероза.

2.3. Характеристика кандидатных генов ИБС и ГБ.

2.3.1. Аллоантигенная система тромбоцитов PL(A). Ген GPIIIa гликопротеинового комплекса GPIIb-IIIa (интегрина аПЬВЗ).

2.3.2. Гены белков свертывающей системы крови (коагуляционного фактора V и FII - протромбина).

2.3.3. Ген метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR).

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1. Клиническая характеристика исследованных больных.

2. Молекулярно-генетические исследования.

2.1. Получение ДНК из клеток периферической крови.

2.2. Детекция мутаций гена GPIIIa.

2.3 Детекция мутаций G20210A гена протромбина, мутации

G1691A гена коагуляционного фактора V и мутации С677Т гена

MTHFR методом полимеразной цепной реакции.

3. Статистический анализ результатов исследований.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ.

4.1. Анализ аллельного распределения гена GPIIIa среди пациентов с дислипидемиями, страдающих гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца.

4.1.1 Контингент пациентов.

4.1.2. Изучение распределения полиморфизмов гена GPIIIa среди пациентов с дислипидемиями, страдающих ИБС и ГБ.

4.1.3. Оценка основных клинических показателей пациентов в разных генотипических группах по гену GPIIIa.

4.2. Анализ аллельного распределения гена протромбина G20210A среди пациентов с дислипидемиями, страдающих ИБС и ГБ.

4.3. Анализ аллельного распределения гена G1691А коагуляционного фактора V (мутация Ляйден) среди пациентов с дислипидемиями, страдающих ИБС и ГБ.

4.4. Анализ аллельного распределения гена С677Т метилентетрагидрофалатредуктазы (MTHFR) среди пациентов с дислипидемиями, страдающих ИБС и ГБ.

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

6. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Распределение аллелей гена GPIIIa среди пациентов с дислипидемиями, страдающих гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца»

Актуальность темы. Актуальной проблемой современной медицины является снижение риска осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, которые по-прежнему являются основной причиной смертности (около 1.2 млн. человек ежегодно) и инвалидизации (31.2 на 10000 человек) в России [Гурвич И.Н., 2005]. Одним из наиболее важных эндогенных факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и гипертонической болезни (ГБ) являются нарушения липидного обмена. Для оценки его нарушений и вероятности развития атеросклероза повсеместно используют определение у больных уровня общего холестерина и триглицеридов сыворотки крови, определение концентраций в сыворотке липопротеидов очень низкой, низкой, и высокой плотности (ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП), а так же их соотношение, называемое «индексом атерогенности». Процесс атерогенеза начинается, как полагают, при значении индекса атерогенности выше 3.0 [Tompson G.R., 1994]. Следовательно, коррекция дислипидемических состояний с целью снижения риска развития осложнений и уровня смертности от сердечно-сосудистых заболеваний является весьма актуальной проблемой современной терапии.

В то же время применение гиполипидемических средств в широкой медицинской практике ограничивается высокой стоимостью препаратов этой группы и наличием целого ряда побочных эффектов [Либов И.А., Гультикова О.С., 2001]. С этой точки зрения представляется весьма актуальным использование в клинической практике дополнительных критериев, выделяющих среди больных с дислипидемиями группу риска, в первую очередь нуждающуюся в более интенсивном наблюдении и терапии, в том числе гиполипидемическими средствами.

Одним из таких критериев может служить генотипическая характеристика пациентов с дислипидемиями. Определение генетического статуса пациента позволяет определить риск развития сердечнососудистой патологии задолго до ее появления, а также уменьшить риск развития осложнений во время болезни и назначить индивидуальное лечение.

В настоящее время используется изучение молекулярно-генетических механизмов формирования сложных признаков, в том числе полигенных и мультифакториальных заболеваний, к которым относятся и атеросклероз, гипертоническая болезнь, полиметаболический синдром и др. Возникновение таких заболеваний обусловлено наследственной к ним предрасположенностью, которая в большинстве случаев вызвана точечными нуклеотидными заменами (мутациями) в геномной ДНК [6,8]. Наличие мутации в гомозиготном состоянии, а также доминантной мутации в гетерозиготном состоянии вызывает образование мутантного фенотипа, что обуславливает возникновение патологии или предрасположенности к ней. Для мультифакториальных заболеваний характерен сложный механизм формирования фенотипа, в основе которого лежит взаимодействие генетических факторов с факторами внешней среды. В патогенез таких заболеваний вовлекается большое количество генов, что обуславливает сложный характер наследования. Генетические особенности индивидуума могут быть как факторами, увеличивающими риск развития болезни, так и факторами, снижающими восприимчивость к заболеванию. Поскольку мутации содержатся в геномной ДНК каждой клетки организма на протяжении всей жизни, то посредством их диагностирования можно узнать о предрасположенности к патологии задолго до ее развития. Таким образом, детекция мутаций в генах, определяющих предрасположенность к наследственным заболеваниям, является одной из важных задач современной медицинской диагностики.

Современные подходы к изучению развития болезней с наследственным предрасположением, в том числе сердечно-сосудистых, основаны на представлении о молекулярных механизмах развития заболеваний и выявлении генов-кандидатов с потенциально наибольшим вкладом в патогенез. Для развития сердечно-сосудистых заболеваний первостепенное значение имеют гены, полиморфизмы которых коррелируют с нарушениями в системе свертывания крови и метаболизма белков плазмы, а также повышенной агрегации тромбоцитов [Ardissino D,1999, Franko R.F, 1997]. С этой точки зрения представляется актуальным изучение связи полиморфизмов генов фибриногенового рецептора тромбоцитов GPIIIa, генов коагуляционных факторов FV и FII (протромбина), а так же гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) с развитием ИБС и гипертонической болезни.

Несмотря на имеющиеся многочисленные сведения о влиянии полиморфизмов вышеперечисленных генов на развитие сердечнососудистой патологии, их прогностическая значимость остается дискуссионной, а изучение корреляции проводимой базовой терапией с генотипическими характеристиками пациентов с дислипидемиями не проводилось ни в России, ни за рубежом. В связи с этим, изучение ассоциации полиморфизмов указанных генов с развитием осложненного и нестабильного течения ишемической болезни сердца и гипертонической болезни у пациентов с дислипидемиями позволит оценить риск развития угрожающих жизни состояний, а также правильно определить способы их лечения и возможности применения тех или иных лекарственных препаратов.

Цель исследования. Изучить роль аллельных вариантов генов GPIIIa, MTHFR, коагуляционных факторов FII (протромбина) и фактора FV в развитии и осложненном течении ишемической болезни сердца и гипертонической болезни у пациентов с дислипидемиями; исследовать согласованность генотипических характеристик пациентов, страдающих дислипидемиями, с проводимой антигипертензивной терапией.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ распределения аллельных вариантов гена GPIIIa среди пациентов с дислипидемиями, страдающих ИБС и гипертонической болезнью.

2. Оценить корреляцию генотипа по гену GPIIIa с проводимой антигипертензивной терапией среди пациентов с дислипидемиями, страдающих ИБС и ГБ.

3. Провести анализ полиморфизма G20210A гена FII протромбина и G1691А гена коагуляционного фактора FV среди пациентов с дислипидемиями, страдающих ИБС и гипертонической болезнью.

4. Изучить распределение полиморфизма С677Т '■ гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) у больных дислипидемиями.

5. Оценить прогностическую значимость полиморфизмов PL А гена GPIIIa, G20210A гена FII протромбина, G1691А фактора FV и С677Т гена MTHFR в развитии осложненного течения ИБС и гипертонической болезни у пациентов с дислипидемиями.

Научная новизна работы:

Впервые установлено, что для пациентов с дислипидемиями аллель PLA2 гена GPIIIa является генетическим фактором, определяющим предрасположенность к осложненному течению ишемической болезни сердца и нестабильному течению гипертонической болезни, требующему более продолжительной и многокомпонентной терапии.

Впервые проведен анализ аллельного распределения генов MTHFR, коагуляционных факторов FII (протромбина) и фактора FV среди пациентов с дислипидемиями в качестве дополнительных критериев в прогнозировании осложненного и нестабильного течения ИБС и ГБ. Впервые установлена прогностическая значимость аллеля 677Т гена MTHFR в развитии ИБС у пациентов данной группы.

Практическая значимость работы.

Для назначения базовой антигипертензивной терапии больным с дислипидемиями, страдающим ГБ, необходимо учитывать генотип пациента по гену GPIIIa. Полученные результаты позволяют рекомендовать в целях профилактики и прогнозирования течения кардиоваскулярной патологии проведение молекулярно-генетических исследований с целью выявления носителей аллеля PLA2 гена GPIIIa и аллеля С677Т гена MTHFR.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

Апробация работы

Апробация работы проведена на заседании кафедры биологии и общей генетики Российского университета дружбы народов 14 июня 2007 года.

Основные положения работы доложены на XII международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации», Москва 3031 января, 2007 года.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Касапова, Евгения Николаевна

6. выводы.

1. Установлено, что носительство аллеля PLA2 гена гликопротеина GPIIIa для пациентов с дислипидемиями является генетическим фактором риска не для развития ишемической болезни сердца и гипертонической болезни как таковых, но определяет предрасположенность к осложненному течению ИБС и нестабильныму течению ГБ.

2. Установлено, что носители аллеля PLA2 гена GPIIIa представляют собой генетически детерминированную группу больных с дислипидемиями, требующую более активной, продолжительной и многокомпонентной антигипертензивной терапии.

3. Выявлена корреляционная зависимость между носительством мутантного аллеля 677Т гена MTHFR и частотой развития ИБС у пациентов с дислипидемиями. Не установлена корреляция между генотипами гена MTHFR и частотой возникновения осложнений ИБС, таких как острый инфаркт миокарда и мерцательная аритмия, а также частотой возникновения гипертонической болезни.

4. Показано отсутствие корреляционной зависимости между носительством мутантных аллелей 2021 OA гена протромбина и 1691А гена коагуляционного фактора V и возникновением и интенсивностью развития гипертонической болезни и ишемической болезнью сердца у пациентов с дислипидемиями.

Практические рекомендации.

Для пациентов с дислипидемиями рекомендовано проведение генотипирования по генам GPIIIa и MTHFR в качестве дополнительного критерия в прогнозировании тяжести сердечно-сосудистых заболеваний, в оценке риска возможных осложнений, в решении вопроса об объеме базисной антигипертензивной и кардиотропной терапии, а также целесообразности применения гиполипидемических средств. Рекомендовано выявление носителей аллеля PLA2 гена GPIIIa среди пациентов с дислипидемиями с целью прогнозирования и профилактики осложненного и нестабильного течения ИБС и ГБ.

Для носителей аллеля PLA2 гена GPIIIa рекомендовано проведение более активной, продолжительной и многокомпонентной антигипертензивной терапии. Для пациентов с дислипидемиями, являющихся носителями аллеля PLA2 гена GPIIIa, рекомендовано первоочередное назначение гиполипидемических средств, в том числе статинов, с целью коррекции липидного обмена. Для пациентов с дислипидемиями, являющихся носителями генотипа PLA1PLA1, рекомендована менее длительная и малокомпонентная терапия ИБС и гипертонической болезни.

Для пациентов с дислипидемиями, страдающих ИБС и ГБ, рекомендовано проводить генотипирование по гену MTHFR с целью выявления носителей мутантного аллеля 677Т в качестве дополнительного прогностического критерия для выявления группы риска по развитию ИБС с целью профилактики сердечно-сосудистой патологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Касапова, Евгения Николаевна, 2007 год

1. Аптон Г. А. Анализ таблиц сопряженности.//М.-«Финансы и статистика»- 1982.

2. Генерозов Э.В., Торшин И.Ю. Влияние мутаций на риск развития заболеваний.// Брошюра под ред. Третьякова В.Е.- http://www.pynny.ru

3. Гигани О.О., Буянова Н.И. и соавт. Аллельные формы гена В-цепи интегрина как фактор к генетической предрасположенности к некоторым гинекологическим заболеваниям.//Вестник РУДН. -2003.-Т.5(24).- С.23-28.

4. Гурвич И.Н. Состояние здоровья населения России: 1989 2003 гг.// Русский журн. «СПИД, рак и общее здоровье». - 2005. - Т.9. - С.72-83.

5. Касапова Е.Н., Иткес А.В., Зотова Т.Ю. Распределение аллелей гена GPIIIa среди пациентов с дислипидемиями, страдающих гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца.//Вестник РУДН. Серия Медицина 2006.- №3(35). - С. 69-75.

6. Либов И.А., Гультикова О.С. Некоторые клинические аспекты применения статинов для лечения больных ишемической болезнью сердца и гиперлипидемиями.//Моск. Мед. журнал. 12.2001. - С. 14-15.

7. Мяндина Г.И., Пягай П.Э., Иткес А.В. и др. Аллель PLA2 гена гликопротеина GP3A как фактор генетической предрасположенности к онкологическим заболеваниям мочеполовой системы.//Вестник РУДН. Серия Медицина. 2006. - №2(34). - С. 14 - 18 .

8. Радзинский В.Е., Иткес А.В. и др. Прогнозирование гестоза и задержки развития плода по генотипам матери и плода.//Акушерство и гинекология. 2003. - №10. - С.23 - 26.

9. Сидоренко Б.А., Грацианский Н.А. Ишемическая болезнь сердца.// ММЭ под ред. Покровского В.И. М. 1991. - т.2. - с. 355.

10. Терещенко С.Н, Акимова О.С. Использование Р-адреноблокаторов у больных с относительными противопоказаниями к их применению.// Сердце. -2002.- Т. 1.- С. 180.

11. Тюрин Ю.Н., Макаров А.А. Статистический анализ данных на компьютере.//М. «ИНФА». 1998. - глава 9.

12. Урбах В.Ю. Математическая статистика для биологов и медиков. //М. Изд-во АН СССР. - 1963.

13. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки.// М.:БИНОМ Пресс. - 2003. - С.272.

14. Шмолова Т.А. Теория статистики.//М., «Финансы и статистика», 1998. глава 9.

15. Шхвацабая И.К., Богословский В.А. Гипертоническая болезнь.// ММЭ под ред. Покровского В.И., т.1, с. 471, М., 1991.

16. Araki A, Sako Y. Determination of free and total homocysteine in human plasma by high performance liquid chromatography with fluorescence detection.// J Chromatogr.- 1987.-422.- P.43-52.

17. Araujo F., Santos A., Araujo V., et al. Genetic risk factors in acute coronary syndromes.// Haemostasis 1999. - 29. - P.212-228.

18. Ardissino D., Mannucci P., Merlini P., et al. Prothrombotic genetic risk factors in young survivors of myocardial infarction.//Blood 1999. - 94. - P.46-51.

19. Arruda VR, Annichino-Bizzacchi JM, Goncalves MS, Costa FF. Prevalence of the prothrombin gene variant (nt20210A) in venous thrombosis and arterial disease.// Thromb Haemost- 1997- 78- P. 1430-3.

20. Balkau B, Eschwege E, Tichet J, Marre M. Proposed criteria for the diagnosis of diabetes: evidence from a French epidemiological study (D.E.S.I.R.).//Diabetes Metab. 1997.- 23.- P. 428-34.

21. Beer J.H., Pederiva S. Genetics of platelet receptor singlle-nucleotide polymorfism: clinical implications in trombosis.// J. Neural Transm. 2000. — V.107.-P. 266-272.

22. Bertina RM, Koeleman BPC, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ, de Ronde H, van der Velden PA, Reitsma PH. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C.//Nature.-1994-369-P. 64-67.

23. Boers GHJ, Smals AGFI, Trijbels FJM, Fowler B, Bakkeren JAJM, Schoonderwaldt HC, Kleijer WJ, Kloppenborg PWC. Heterozygosity for homocystinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease.// N Engl J Med.-1985.-313,- P.709-715.

24. Boneu B, Leger P, Arnaud C. Haemostatic system activation and prediction of vascular events in patients presenting with stable peripheral arterial disease of moderate severity. Royat Study Group.// Blood Coagul Fibrinolysis -1998.- 9,- P. 129-35.

25. Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: probable benefits of increasing folic acid intakes. //JAMA -1995.-274.-P. 104957.

26. Boyum A. Separation of leucocytes from blood and bone marrow: with special reference to factors with influence and modify sedimentation properties of hematopoietic cells.//Scand J Clin Lab Invest.-1968.-2 l(suppl 97).- P. 1-109.

27. Brattstrom L, Wilcken DEL, O" hrvik J, Brudin L. Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease. The results of a metaanalysis.// Circulation- 1998.-98.- P.2520-6.

28. Braunwald E. Shattuck lecture—cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities.// N Engl J Med- 1997.337.- P. 1360-9.

29. Brown К, Luddington R, Williamson D, Baker P, Baglin T. Risk of venous thromboembolism associated with a G to A transition at position 20210 in the 39-untranslated region of the prothrombin gene. //Br J Haematol.- 1997.98.- P. 907-909.

30. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE).// Lancet-1996.-348.-P. 1329-39.

31. Carter AM, Ossei-Gerning N, Grant PJ. Platelet glycoprotein Ilia Р1л polymorphism in young men with myocardial infarction.//Lancet- 1996.-348.-P.485-6.

32. Clarke R, Daly L, Robinson K, et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease.// N Engl J Med-1991.-324.-P.l 1491155.

33. Clarke R, Daly L, Robinson K, Naughten E, Cahalane S, Fowler B, Graham I. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med.// 1991.-324.-P.1149-1155.

34. Collet BS. Blockade of platelet GPIIMIIa receptors as an antithrombotic strategy.// Circulation-1995.- 92,- P.2373-80.

35. Coughlin SR. Thrombin signalling and protease-activated receptors.// Nature- 2000.- 407,- P.258-64.

36. Cumming AM, Keeney S, Salden A, Bhavnani M, Shwe KH, Hay CR. The prothrombin gene G20210A variant: prevalence in a UK anticoagulant clinic population.// Br J Haematol. -1997.-98.-P.353-355.

37. Dalery K, Lussier-Cacan S, Selhub J, Davignon J, Latour Y, Genest J Jr. Homocysteine and coronary artery disease in French Canadian subjects: relationship with vitamins B12, B6, pyridoxal phosphate and folate.//Am J Cardiol.- 1995.-75,- P.l 107-1111.

38. Dawson DL, Hiatt WR, Creager MA, Hirsch AT. Peripheral arterial disease: medical care and prevention of complications.// Prev Cardiol -2002.- 5.-P. 119-30.

39. Dufourcq P, Louis H, Moreau C, Daret D, Boisseau MR, Lamaziere JM, Bonnet J. Vitronectin expression and interaction with receptors in smooth muscle cells from human atheromatous plaque.// Arterioscler Thromb Vase Biol -1998.-18.-P.168-76.

40. Engbersen AMT, Franken DG, Boers GHJ, Stevens EMB, Trijbels FJM, Blom HJ. Thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia. Am J Hum Genet.//1995.-56.- P. 142-150.

41. Feng D, Lindpaintner K, Larson MG, et al. Increased platelet aggregability associated with platelet GPIIIa Pl^ polymorphism.// Arterioscler Thromb Vase Biol- 1999.-19.-P. 1142-7.

42. Fontana P, Gaussem P, Aiach M, Fiessinger JN, Emmerich J, Reny JL. P2Y12.H2 haplotype is associated with peripheral arterial disease: a case-control study.// Circulation- 2003.- 108.-P. 2971-3.

43. Fowkes FG, Lowe GD, Housley E, Rattray A, Rumley A, Elton RA, MacGregor IR, Dawes J. Cross-linked fibrin degradation products, progression of peripheral arterial disease, and risk of coronary heart disease.// Lancet- 1993.342.- P.84-6.

44. Franco RF, Trip MD, ten Cate H, van den Ende A, Prins MH, Kastelein JJ, Reitsma PH. The 20210 G fi A mutation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene and the risk for arterial disease. // Atherosclerosis 2004. -163. - P.135-40.

45. Franken DG, Boers GHJ, Blom HJ, Trijbels FJM, Kloppenborg PWC. Treatment of mild hyperhomocysteinemia in vascular disease patients.// Arterioscler Thromb. -1994.-14.- P. 465-470.

46. Frosst P, Blom HJ, Milos R, et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase.// Nat Genet -1995.-10.-P.il 1-113.

47. Genest J Jr, McNamara JR, Salem DN, Wilson PWF, Schaefer EJ, Malinow MR. Plasma homocysteine levels in men with premature coronary artery disease. J Am Coll Cardiol.// 1990.-16.- P.l 114-1119.

48. Genest J Jr, Ordovas JM, McNamara JR, Robbins AM, Meade T, Cohn DS, et al. DNA polymorphisms of the apolipoprotein В gene in patients with premature coronary artery disease.//Atherosclerosis.-1990.-82.- P.7-17.

49. Gershoni-Baruch R., Dagan E., Israeli D. et al. Association of the C677T polymorphism in the MTHFR gene with breast and/or ovarian cancer risk in jewish women. //Eur. J. Cancer.-2000,- Vol. 36, N.18. P.2313-2316.

50. Giles WH, Croft JB, Keenan NL, Lane MJ, Wheeler FC. The validity of self-reported hypertension and correlates of hypertension awareness among blacks and whites within the stroke belt.// Am J Prev Med- 1995.- 1.-P. 163-9.

51. Glueck CJ, Shaw P, Lang JE, et al. Evidence that homocysteine is an independent risk factor for atherosclerosis in hyperlipidemic patients.// Am J Cardiol- 1995.-75.-P.132-6.

52. Goldschmidt-Clermont PJ, Roos CM, Cooke GE. Platelet PI*2 polymorphism and thromboembolic events: from inherited risk to pharmacogenetics. //J Thromb Thrombol -1999.-8.-P.89-103.

53. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial hypercholesterolemia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic and molecular bases of inherited disease.//7th ed. New York, NY:McGraw-Hill-1995.- P.1981-2030.

54. Goodall AH, Curzen N, Panesar M, Hurd C, Knight CJ, Ouwehand WH, Fox KM. Increased binding of fibrinogen to glycoprotein IIIa-proline33 (HPA-lb, P1A2, Zwb) positive platelets in patients with cardiovascular disease.// Eur Heart J- 1999.-20.-P.742-7.

55. Goyette P, Frosst P, Rosenblatt DS, Rozen R. Seven novel mutations in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and genotype/phenotypecorrelations in severe methylenetetrahydrofolate reductase deficiency.//Am J Hum Genet.- 1995.-56,- P. 1052-1059.

56. Goyette P, Sumner JS, Milos R, Duncan AMV, Rosenblatt DS, Matthews RG, Rozen R. Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification.//Nat Genet.-l994.-7.-P. 195-200.

57. Hanson SR, Harker LA. Interruption of acute platelet-dependent thrombosis by the synthetic antithrombin D-phenylalanyl-L-prolyl-Larginyl chloromethyl ketone. //Proc Natl Acad Sci USA -1988.- 85.- P.3184-8.

58. Harker LA, Hanson SR, Runge MS. Thrombin hypothesis of thrombus generation and vascular lesion formation.// Am J Cardiol 1995- 75.- 12B-17B.

59. Hegele RA. SNP judgments and freedom of association.//Arterioscler Thromb Vase Biol -2002.- 22.- P.1058-61.

60. Herren T, Strieker H, Haeberli A, Do DD, Straub PW. Fibrin formation and degradation in patients with arteriosclerotic disease.// Circulation -1994.90.- P.2679-86.

61. Herrmann S-M, Poirier O, Marques-Vidal P, et al. The Leu33/ Pro polymorphism (Pl^/Pl^) of the glycoprotein Ilia (GPIIIa) receptor is not related to myocardial infarction in the ECTIM study.//Thromb Haemost -1997.-77.-P.l 179-81.

62. Hiatt WR. Medical treatment of peripheral arterial disease and claudication.// N Engl J Med -2001,- 344.- P. 1608-21.

63. Hill JS, Hayden MR, Frohlich J, Pritchard PH. Genetic and environmental factors affecting the incidence of coronary artery disease. // Atherosclerosis-2005-179-P. 333-338

64. Hillarp A, Zoller B, Svensson PJ, Dahlback B. The 20210 A allele of the prothrombin gene is a common risk factor among Swedish outpatients with verified deep venous thrombosis. //Thromb Haemost. -1997.-78.-P.990-992.

65. Honda S, Honda Y, Bauer B, Ruan C, Kunicki TJ. The impact of three-dimensional structure on the expression of P1A alloanti-gens on human integrin рз.// Blood -1995.-86.-P.234-42.

66. Jacobsen DW. Homocysteine and vitamins in cardiovascular disease.// Clin Chem -1998.-44.-P. 1833^3.

67. Jenkins AL, Nannizzi-Alaimo L, Silver D, Sellers JR, Ginsberg MH, Law DA et.al. Tyrosin phosphorylation of the b3 cytoplasmic domain mediates integrin cytoskeletal interaction.// J.Biol.Chem. -1998. - V.273. - P. 13878 -13885.

68. Jin Y, Dietz HC; Nurden A; Bray PF. Single-strand conformation polymorphism analysis is a rapid and effective method for the identification of mutations and polymorphisms in the gene for glycoprotein Ilia. //Blood- 1993.82.- P.2281-88.

69. Joven J, Simo JM, Vilella E, et al. Lipoprotein(a) and the significance of the association between platelet glycoprotein Ilia polymorphisms and the risk of premature myocardial infarction.//Atherosclerosis- 1998.- 140.-P. 155-9.

70. Juul K, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Kofoed S, Jensen G, Nordestgaard BG. Factor V Leiden: The Copenhagen City Heart Study and 2 meta-analyses.// Blood- 2002.- 100.-P. 3-10.

71. Kang SS, Wong PWK, Susmano A, Sora J, Norusis M, Ruggie N. Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase: an inherited risk factor for coronary artery disease.//Am J Hum Genet.-1991.-48.- P.536-545.

72. Kang SS, Zhou J, Wong PWK, Kowalisyn J, Strokosch G. Intermediate homocysteinemia: a thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase.// Am J Hum Genet.- 1988.- 43.- P.414-421.

73. Karhunen PJ, Penttila A. Vailidity of post-mortem alcohol reports.// Alcohol Alcohol -1990-25.-P.25-32.

74. Kawashiri M, Kaj inami K, Nohara A, et al. Effect of common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation on coronary artery disease in familial hypercholesterolemia.// Am J Cardiol -2000.-86(8).-P.840-5.

75. Kekomaki S, Hamalainen L, Kauppinen-Makelin R, Palomaki H, Kaste M, Kontula K. Genetic polymorphism of platelet glycoprotein Ilia in patients with acute myocardial infarction and acute ischemic stroke.// J Cardiovasc Risk- 1999.-6.-P. 13-7.

76. Kekomaki S, Partanen J, Kekomaki R. Platelet alloantigens HPA-1, -2, -3, -5 and -6 in Finns.//Transfus Med- 1995.-5.-P. 193-8.

77. Klerk M, Verhoef P, Clarke R, Blom HJ, Kok FJ, Schouten EG. MTHFR studies collaboration group. MTHFR 677C—>T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. //JAMA -2002.-288.- P.2023-31.

78. Koster T, Rosendaal FR, de Ronde H, Briet E, Vandenbrouke JP, Bertina RM. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study.// Lancet. -1993.-342.-P.1503-1506.

79. Lane DA, Grant PJ. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease. //Blood- 2000.- 95.-P. 1517-32.

80. Lang T, de Gaudemaris R, Chatellier G, Hamici L, Diene E. Prevalence and therapeutic control of hypertension in 30,000 subjects in the workplace.// Hypertension- 2001.- 38.- P.449-54.

81. Lansa F., Kieffer N., Phillips D.R. et al. Characterization of the human platelet glycoprotein Ilia gene. Comparison with fibropectin receptor beta-subunit gene.//J Biol Chem. 1994. - V. 61. - P.812-814.

82. Lasne D, Krenn M, Pingault V, Arnaud E, Fiessinger JN, Aiach M, Rendu F. Interdonor variability of platelet response to thrombin receptor activation: influence of Pl^ polymorphism. //Br J Haematol -1997.-99.-P.801-807.

83. Lefkovits J, Plow EF, Topol EJ. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptors in cardiovascular medicine. //N Engl J Med -1995.- 332.- P. 1553- 59.

84. Legnani C, Cosmi B, Valdre L, Boggian O, Bernardi F, Coccheri S, Palareti G. Venous thromboembolism, oral contraceptives and high prothrombin levels.// J Thromb Haemost -2003.- 1,- P. 112-7.

85. Liao JK. Endothelium and acute coronary syndromes.// Clin Chem-1998.-44.- P.1799-808.

86. Malinow MR. Homocysteine and arterial occlusive diseases.//J Intern Med.- 1994.-236.- P.603-617.

87. Marques-Vidal P, Evans AE, Cambou JP, Arveiler D, Luc G, Bingham A, Cambien F. Awareness and control of hypertension and hypercholesterolaemia in France and Northern Ireland.// QJM -1997.-90.-P. 341-5.

88. McCully KS. Homocysteine and vascular disease.// Nat Med -1996.-2.-P.86-9.

89. Michelson AD, Furman MI, Goldschmidt-Clermont PJ, et al. Platelet GPIIIa P1A polymorphisms display different sensitivities to agonists.// Circulation- 2000.-101.-P. 1013-8.

90. Mikkelsson J, Perola M, Kauppila LI, et al. The GPIIIa P1A polymorphism in the progression of abdominal aortic atherosclerosis.//Atherosclerosis- 1999.-147.-P.55-60.

91. Mikkelsson J, Perola M, Laippala P, Penttila A, Karhunen PJ. Glycoprotein Ilia p^1/^ polymorphism and sudden cardiac death.// J Am Coll Cardiol -2000.-36.- P. 1317-23.

92. Miletich JP, Prescott SM, White R, Majerus PW, Bovill EG. Inherited predisposition to thrombosis.// Cell.- 1993.-72.- P.477- 480.

93. Miller JW, Nadeau MR, Smith D, Selhub J. Vitamin B6 deficiency vs folate deficiency: comparison of responses to methionine loading in rats.// Am J ClinNutr.- 1994.-59.- P. 1033-1039.

94. Miller SA, DykesDD, PoleskyHF.A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells.// Nucl Acids Res -1988.- 16.-P.1215-18.

95. Motti C, Gnasso A, Bernardini S, et al. Common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Correlation with homocysteine and other risk factors for vascular disease. //Atherosclerosis- 1998.-139.-P.377-83.

96. Motulsky AG. Nutritional ecogenetics: homocysteine-related arteriosclerotic vascular disease, neural tube defects, and folic acid.// Am J Hum Genet-1996.-58.-P. 17-20.

97. Mudd SH, Levy HL, Skovby F. Disorders of transsulfuration. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic basis of inherited disease. //7th ed. New York, NY: McGraw-Hill- 1995.- P. 1279-326.

98. Nicholls P, Young IS, Graham CA. Genotype/phenotype correlations in familial hypercholesterolemia.// Curr Opin Lipidol- 1998.-9.- P.313-7.

99. Nygard О, Vollset SE, Refsum H, et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile. The Hordaland Homocysteine Study.// JAMA-1995.-274.-P. 1526-33.

100. O'Malley JP, Maslen CL, Illingworth DR. Angiotensin-converting enzyme DD genotype and cardiovascular disease in heterozygous familial hypercholesterolemia.//Circulation.- 1998.-97,- P. 1780-3.

101. Ohman EM, Kleiman NS, Talley JD, et al. Simultaneous platelet glycoprotein Ilb/Hla integrin blockade with accelerated tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction.// Circulation-1994.-90.- P. 561-564.

102. Okazaki H, Majesky MW, Harker LA, Schwartz SM. Regulation of platelet-derived growth factor ligand and receptor gene expression by alpha-thrombin in vascular smooth muscle cells. //Circ Res- 1992.- 71.- P.1285-93.

103. Olszewski AJ, McCully KS. Homocysteine content of lipoproteins in hypercholesterolemia.// Atherosclerosis- 1991.-88.-P.61-8.

104. Ouriel K. Peripheral arterial disease.// Lancet- 2001.- 358.- P. 1257-64.

105. Owada M, Aizawa Y, Kurihara K, Tanabe N, Aizaki T, Izum'i T. Risk factors and triggers of sudden death in the working generation: an autopsy proven case-control study. //Tohoku J Exp Med- 1999.-189.-P.245-58.

106. Parise LV. Integrin aIIbf3IIIa signaling in platelet adhesion and agregation.//Curr.Opin.Cell Biol. -1999. -VI1. P. 597 - 601.

107. Pastinen T, Perola M, Niini P, et al. Array-based multiplex analysis of candidate genes reveals two independent and additive genetic risk factors for myocardial infarction in the Finnish population.//Hum Mol Genet -1998.-7.-P.1453-62.

108. Pastore A, Massoud R, Motti C, et al. Fully automated assay for total homocysteine, cysteine, cysteinylglycine, glutathione, cysteamine, and 2-mercaptopropionylglycine in plasma and urine. //Clin Chem -1998.-44.-P.825-832.

109. Pollak ES, Lam HS, Russell JE. The G20210A mutation does not affect the stability of prothrombin mRNA in vivo.//Blood- 2002.- 100.-P.359-62.

110. Price DT, Ridker PM. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic disease: a clinical perspective.//Ann Intern Med.- 1997-127.-P. 895-903.

111. Rees DC, Cox M, Clegg JB. World distribution of factor V Leiden. //Lancet.- 1995.-346,- P.1133-1134.

112. Reiner AP, Siscovick DS, Rosendaal FR. Hemostatic risk factors and arterial thrombotic disease.// Thromb Haemost -2001.- 85,- P.584-95.

113. Renner W, Koppel H, Brodmann M, Pabst E, SchallmoserK, Toplak H, Wascher TC, Pilger E. Factor II G20210A and factor V G1691A gene mutations and peripheral arterial occlusive disease.// Thromb Haemost.- 2000.- 83.- P.20-22.

114. Ridker P.M., Hennekens C.H. et al. PLA1/PLA2 polymorfism of platelet glycoprotein Ilia and risks of myocardial infarction, stroke and venous trombosis.// N. Engl. J. 1997. -V.349. - P.385-388.

115. Ridker PM, Miletich J, Goldhaber SZ, Stampfer MJ, Lindpaintner K, Hennekens CH. Factor V Leiden and risks of recurrent idiopathic venous thromboembolism.// Circulation.- 1995.-92.- P.2800 -2802.

116. Ridker PM, Miletich JP, Hennekens CH, Buring JE. Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and women: implications for venous thromboembolism screening.// JAMA. -1997.-277,- P. 1305-1307.

117. Rosenblatt DS, Erbe RW. Methylenetetrahydrofolate reductase in cultured human cells, I: growth and metabolic studies.//Pediatr Res.- 1977.-11.-P.1137-1141.

118. Rosenblatt DS. Inherited disorders of folate transport and metabolism. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. //The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 7th ed. New York, NY: McGraw-Hill.- 1995.- P. 3111-3128.

119. Rosendaal FR, Siscovick DS, Schwartz SM, Psaty BM, Raghunathan ТЕ, Vos FIL. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women. //Blood 1997.- 90.- P.l747-50.

120. Sampram ES, Lindblad B,Dahlback B. Activated protein С resistance in patients with peripheral vascular disease.//JVasc Surg- 1998,- 28.- P. 624-9.

121. Scaglione L, Bergerone S, Gaschino G, et al. Lack of relationship between the P1A1/P1A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and premature myocardial infarction. //Eur J Clin Invest. -1998.-28.-P.385-8.

122. Schulman SP, Goldschmidt-Clennont PJ, Navetta FT, et al. Integrelin in unstable angina: a double-blind randomized trial.//Circulation.- 1993.-88.-P.601-608.

123. Schulz KF, Grimes DA. Case-control studies: research in reverse. //Lancet.- 2002.- 359.- P.431^1.

124. Seed M, Hoppichler F, Reaveley D, McCarthy S, Thompson GR. Relation of serum lipoprotein(a) concentration and apolipoprotein(a) phenotype to coronary heart disease in familial hypercholesterolemia.//N Engl J Med.- 1990.-322.-P. 1494-9.

125. Selhub J, Jacques PF, Wilson PWF, Rush D, Rosenberg IH. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population.// JAMA.-1993.-270.-P. 2693-2698.

126. Senti M, Aubo C, Bosh M, Pavesi M, Pena A, Masia R, et al. Platelet glycoprotein Ilb/Iia genetic polymorphism is associated with plasma fibrinogen levels in miocardial infarction patients.// Clin. Biochem. 1998. - V.31. - P. 647 -651.

127. Simioni P, Prandoni P, Lensing AW, Scudeller A, Sardella C, Prins MH. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with an Arg506-Gln mutation in the gene for factor V (factor V Leiden).// N Engl J Med. -1997.336.- P.399^03.

128. Simoons ML, De Boer MJ, van den Brand MJ, et al. Randomized trial of a GPIIb/IIIa platelet receptor blocker in refractory unstable angina.// Circulation -1994.- 89.- P.596-603.

129. Simsek Sj Faber NM, Sleeker PM, et al. Determination of human platelet antigen frequencies in the Dutch population by immunophenotyping and DNA (allele-specific restriction enzyme) analysis.// Blood.- 1993.- SI.- P. 835-45.

130. Sperr WR, Huber K, Roden M, et al. Inherited platelet glycoprotein polymorphisms and a risk for coronary heart disease in young central Europeans.// Thromb Res.- 1998.-90.- P. 117-23.

131. Stampfer MJ, Malinow MG, Willett WC, Newcomer LM, Upson B, Ullmann D, Tishler PV, Hennekens CH. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians.// JAMA.-1992.-268,-P.877-881.

132. Stattil SJ. Signalingg through platelet integrin alpha lib beta 3A inside-out, outside-in, and sideways.// Thromb. Haemost. 1999. - V.82. — P. 318 -325.

133. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Final report of the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. //N Engl J Med. -1989.-321.- P.129 -135.

134. Stouffer GA, Hu Z, Sajid M, et al. P3 Integrins are upregulated after vascular injury and modulate thrombospondin- and thrombin-induced proliferation of cultured smooth muscle cells.//Circulation.- 1998.-97.-P.907-15.

135. Svensson PJ, Dahlback B. Resistance to activated protein С as a basis for venous thrombosis. //N Engl J Med.- 1994.-330.-P. 517-522.

136. Taddei S, Salvetti A. Endothelial dysfunction in hypertension. //Adv Exp Med Biol .-1997.-423.- P. 235-46.

137. The EPIC Investigators. Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein Ilb/Iila receptor in high-risk coronary angioplasty. N //EnglJMed.- 1994,- 330.- P. 956-61.

138. Thompson G.R., Handbook of Hyperlipidaemia.//G.B.: Current Science.-1994,- 258p.

139. Tonstad S, Joakimsen O, Stensland-Bugge E, et al. Risk factors related to carotid intima-media thickness and plaque in children with familial hypercholesterolemia and control subjects. //Arterioscler Thromb Vase Biol.-1996.-16.- P.984-91.

140. Tonstad S, Refsum H, Ueland PM. Association between plasma total homocysteine and parental history of cardiovascular disease in children with familial hypercholesterolemia.// Circulation.- 1997.-96.- P. 1803-8.

141. Topoi EJ, Califf KM, Weisman HF, et al. Randomized trial of coronary intervention with antibody against platelet GPIIIa integrin for reduction of clinical restenosis: result at six months.// Lancet.- 1994.-343.- P. 881-86.

142. Tracy RE, Malcom GT, Oalmann MC, Newman WP, 3rd, Guzman MA. Nephosclerosis, glycohemoglobin, cholesterol, and smoking in subjects dying of coronary heart disease.// Mod Pathol.- 1994.-7,- P.301-9.

143. Valentine RJ, Verstraete R, Clagett GP, Cohen JC. Premature cardiovascular disease is common in relatives of patients with premature peripheral atherosclerosis.// Arch Intern Med 2000.- 160.- P. 1343-8.

144. Verhaar MC, Wever RM, Kastelein JJ, et al. 5-Methyltetrahydrofolate, the active form of folic acid, restores endothelial function in familial hypercholesterolemia. //Circulation.- 1998.-97.- P.237^H.

145. Vijayan KV, Goldschmidt-Clermont PJ, Roos C, Bray PF. The PI*2 polymorphism of P3 integrin enhances outside-in signaling and adhesive functions.// J Clin Invest.- 2000.-105.- P.793-802.

146. Weiss EJ, Bray PF, Tayback M, et al. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis. //New Engl J Med.- 1996.-334.- P. 1090-4.

147. Weitz JI, Byrne J, Clagett GP, FarkouhME, Porter JM, Sackett DL, Strandness DE Jr, Taylor LM. Diagnosis and treatment of chronic arterial insufficiency of the lower extremities: a critical review.// Circulation.- 1996.94.- P. 3026-49.

148. Wilcox JN, Rodriguez J, Subramanian R, Ollerenshaw J, Zhong C, Hayzer DJ, Horaist C, Hanson SR, Lumsden A, Salam ТА. Characterization of thrombin receptor expression during vascular lesion formation.// Circ Res.-1994.- 15.- P. 1029-38.

149. Wu SC, Li CY, Ke DS. The agreement between self-reporting and clinical diagnosis for selected medical conditions among the elderly in Taiwan. //Public Health.- 2000,- 14.- P. 137-42.

150. Xhignesse M, Lussier-Cacan S, Sing CF, Kessling AM, Davignon J. Influences of common variants of apolipoprotein E on measures of lipid metabolism in a sample selected for health.//Arterioscler Thromb.-1991.-ll.-P.1100-1110.

151. Yee КО, Ikari Y, Schwartz SM. An update of the Grutzbalg hypothesis: the role of thrombosis and coagulation in atherosclerotic progression.// Thromb Haemost.- 2001.- 85.- P. 207-17.

152. Zoller В, Dahlback В. Linkage between inherited resistance to activated protein С and factor V gene mutation in venous thrombosis.//Lancet.- 1994.-343.-P.1536-1538.

153. Zotz RB, Deitenbeck R, Rehnfeld ISB. Increased platelet sensitivity related to the GPIIIa polymorphism (HPA-lb/PlA2).//Circulation.- 1997.-3717a. Abstract.