Особенности реализации острой коронарной недостаточности у больных с полиморфизмом гена ITGB3 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Комарова, Анна Григорьевна

• Комарова, Анна Григорьевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Комарова, Анна Григорьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ИБС (ОСТРАЯ КОРОНАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ) У БОЛЬНЫХ С ПОЛИМОРФИЗМОМ ГЕНА ITGB3 (обзор литературы)

1.1. Острое нарушение коронарного кровотока.

1.2. Повреждения эндотелия в области атеросклеротической бляшки.

1.3. Тромбоз в области разрыва или повреждения эндотелия.

1.4. Спазм коронарной артерии.

1.5. Роль воспаления в развитии острого коронарного синдрома.

1.6. Антифосфолипидный синдром.

1.7. Оксид азота.

1.8. Структура и функция интегрина.

1.9. Роль интегрина GPIIb/IIIa в механизме тромбообразования.

1.10. Влияние мутантного аллеля PLA2 гена GPIIIa на клинику ИБС.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ и МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические методы исследования.

2.2.2. Лабораторные методы исследования.

2.2.3. Инструментальные методы исследования.

2.2.4. Анализ данных ЭКГ.

2.2.5. Эндоваскулярные методы исследования.

2.3. Статистическая обработка данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ и ОБСУЖДЕНИЯ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Анализ частоты встречаемости полиморфизма гена ITGB3 аллель PLA у пациентов с острой коронарной недостаточностью (ОКН).

3.2. Характеристика больных по возрасту и полу в группах в зависимости от полиморфизма гена ITGB3.

3.3. Анализ данных анамнеза по сопутствующим заболеваниям и исходной патологии сердечно - сосудистой системы в зависимости от полиморфизма гена 1ГСВЗ.

3.4. Клинико-лабораторные особенности течения ОКН в зависимости от полиморфизма гена ГГСВЗ.

3.5. Анализ гемодинамических показателей у больных с полиморфизмом гена ГГСВЗ.

3.6. Анализ данных ЭХО - кардиографии у пациентов с полиморфизмом гена ГГСВЗ.

3.7. Анализ лабораторных показателей у пациентов с полиморфизмом гена ГГСВЗ.

3.8. Анализ данных коронароангиографии у пациентов с полиморфизмом гена ГГСВЗ.

3.9. Особенности ЭКГ у больных с ОКН в зависимости от полиморфизма гена ГГСВЗ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности реализации острой коронарной недостаточности у больных с полиморфизмом гена ITGB3»

Актуальность проблемы

Заболевания сердечно-сосудистой системы являются серьезной медицинской и социальной проблемой, что обусловлено, прежде всего, их высокой распространенностью, тенденцией к росту числа больных и высокой инвалидизацией пациентов. С XX века сердечно-сосудистые заболевания приняли характер эпидемии, охватившей многие высокоразвитые страны. По статистике примерно одна треть смертей в мире приходится на ИБС. Согласно последним данным, опубликованным Американской ассоциацией сердца, смертность от последствий атеросклероза к 2020 году может достичь 60%, несмотря на широкое применение гиполипидемических, антиангинальных и гипотензивных препаратов.

Следует отметить, что в нашей стране смертность от сердечнососудистых заболеваний приблизительно в 3,5 раза выше, чем в развитых европейских странах. В 2007 году в стране от сердечно-сосудистых заболеваний умерло 1232182 человека [18]. Более половины всех смертей наблюдающихся при ИБС, происходит при острых состояниях, т.е. от острых расстройств коронарного кровообращения [48].

Клинически острые расстройства коронарного кровообращения проявляются в виде острого коронарного синдрома или развитием ОИМ с зубцом р. Основным морфологическим субстратом для развития острого коронарного синдрома или ОИМ является разрыв атеросклеротической бляшки, который отвечает за формирование нестабильного коронарного кровотока и ведет к формированию острой коронарной недостаточности. В патогенезе острых расстройств коронарного кровообращения есть много нерешенных и спорных вопросов, однако считается бесспорным, что почти всегда необратимое повреждение миокарда происходит в результате острого нарушения доставки крови к определенному участку миокарда, что связано с процессами дестабилизации атеросклеротической бляшки с сопутствующим тромбозом и спазмом коронарной артерии. Собственно процессы тромбообразования могут как вести к образованию красного окклюзирующего тромба, обеспечивающего развитие острого инфаркта миокарда, так и сопровождаться активацией только тромбоцитарного звена гемостаза с формированием белого неокклюзирующего тромба, ответственного за обратимые острые коронарные события.

С другой стороны, развитие ИБС и особенности течения данного заболевания зачастую обусловлено наследственной предрасположенностью и имеющимися факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Наследственная предрасположенность к ИБС и осложненному течению заболевания наиболее часто вызвана точечными мутациями в геномной ДНК [165; 176]. Исследование генов-кандидатов, т.е. генов с потенциально большим вкладом в патогенез заболевания, позволяет определить, существуют ли вообще для данной патологии в конкретной популяции предрасполагающие или предохраняющие генетические факторы (маркеры) и можно ли с помощью этих маркеров предсказать развитие болезни и ее осложнений задолго до появления симптомов, т.е. прогнозировать течение заболевания. В результате многочисленных исследований, направленных на выявление ассоциаций кандидантных генов, реализующих осложненное течение ИБС в различных популяциях мира, в настоящее время получены весьма противоречивые данные [17].

Согласно современной концепции развития заболеваний ИБС относится к гетерогенным и этиологически многофакторным заболеваниям [16] с наследственной предрасположенностью на уровне активно изучаемых генов-кандидатов, ответственных за гиперхолестеринемию, атеросклеротическое поражение сосудов, особенности гемостаза и метаболические нарушения в организме. При этом предрасположенность к целому ряду осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, например острой коронарной недостаточности, рассматривается в ракурсе наличия полиморфизма генов-кандидатов, к которым относится и ген ГГСВЗ, обеспечивающий синтез интегриновых рецепторов тромбоцитов при их необратимой активации. Учитывая тот факт, что формирование тромба на фоне дестабилизации атеросклеротической бляшки и сопутствующей ей дисфункции эндотелия является ключевым событием в развитии острой коронарной недостаточности, изучение генетических факторов гемостаза представляет несомненный интерес. С этой точки зрения особую значимость имеет изучение полиморфизма гена ГГСВЗ, кодирующего Р-субъединицу интегринового рецептора тромбоцитов.

Интегрины представляют собой семейство гетеродимерных белков, молекула которых состоит из нековалентно связанных а- и [3-субъединиц, формирующих трансмембранные белки. Ген ГГСВЗ существует в Европейской популяции в двух вариантах (аллелях) РЬА1 и РЬА2. Белки РЬА1 и РЬА2 различаются по своей биологической активности. Полиморфизм гена ГГОВЗ вызван точечной мутацией, которая приводит к замене аминокислоты лейцин на пролин в 33-м аминокислотном остатке и изменению свойств белка рецептора. Известно, что наличие мутантного аллеля РЬА2 способствует более сильной связи его с фибриногеном. В литературе имеются данные о том, что наличие аллеля РЬА2 ассоциировано с риском возникновения инфаркта миокарда [67,176], особенно в молодом возрасте [58,63]. Неоднократно высказывались предположения о том, что продукт гена ГГСВЗ вовлечен в регуляцию как венозного, так и артериального тромбоза и, возможно, представляет генетический фактор риска для сердечно-сосудистых заболеваний [175, 179].

С другой стороны, по данным литературы, получены сведения о не выявленных различиях в распределении частот аллелей между пациентами с инфарктом миокарда и контрольной группой [165]. Также не было выявлено значимых различий в распространенности РЬА2 положительных генотипов среди пациентов, которые первый инфаркт миокарда перенесли в возрасте до

45 лет [166]. В исследовании Г^егсга^г и соавт. [128] не было выявлено связи между распространенностью поражения коронарных артерий и генотипом по гену ГГСВЗ. К тому же частоты аллелей РЬА1 и РЬА2 не различались при сравнении с 388-ю подобранными по соответствующим признакам лицам без ИБС из контрольной группы.

Несмотря на наличие противоречивых сведений о влиянии генетических факторов гемостаза на риск развития ИБС и осложнений, связанных с данным заболеванием, необходимость дальнейших исследований в данной области сохраняет свою актуальность.

Цель исследования: определить влияние мутантного аллеля РЬА2 гена ГГСВЗ на механизмы реализации острой коронарной недостаточности (ОКН), изучив возможность использования генотипических характеристик пациента по гену 1ТОВЗ в прогнозировании особенностей течения острой коронарной недостаточности. Задачи исследования:

1. Изучить частоту встречаемости полиморфизма гена 1ТОВЗ у пациентов с острой коронарной недостаточностью, в зависимости от патофизиологических механизмов ее реализации (определить частоту встречаемости мутантного аллеля РЬА2 в среднем по группам и отдельно у пациентов с повышенным

АД).

2. Изучить особенности преморбидного статуса пациентов и клинико-лабораторные особенности течения острой коронарной недостаточности в зависимости от полиморфизма гена ГГСВЗ.

3. Изучить особенности состояния коронарного русла у больных с острой коронарной недостаточностью в зависимости от полиморфизма гена ГГСВЗ.

4. Изучить особенности временной организации ЭКГ- сигнала у больных с острой коронарной недостаточностью, в зависимости от полиморфизма гена ГГСВЗ.

Научная новизна исследования

Впервые проводится анализ особенностей течения и развития острой коронарной недостаточности в зависимости от механизмов ее формирования (дестабилизация атеросклеротической бляшки, гемодинамическая перегрузка) при полиморфизме гена ITGB3. Кроме того, учитывая данные литературы [176] о повышенном риске внезапной смерти у пациентов с мутантным аллелем PLA2 гена ITGB3, впервые в данной работе анализируются особенности временной организации ЭКГ-сигнала с использованием энтропийного анализа с целью определения возможностей конкретного влияния данной мутации (Leu 33 Pro) на электрофизиологические особенности миокарда. Практическая значимость исследования

Проведенное исследование позволяет рекомендовать определение полиморфизма по гену ITGB3 (аллель PLA2) у пациентов с обратимыми формами ОКН с целью выявления дополнительных критериев, определяющих тяжесть течения ОКС и возможность его более частого сочетания с гипертонической болезнью, дислипидемией.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Аллель PLA2 гена ITGB3 оказывает влияние на характер течения и особенности реализации атеросклеротического процесса в коронарных артериях сердца. Для пациентов с генотипами PLA1/PLA2 и PLA2/PLA2 характерно множественное поражение коронарных артерий при меньшей степени их стенозирования.

2. Аллель PLA2 гена ITGB3 может быть включен в группу генетических маркеров, определяющих особенности формирования и течения острой коронарной недостаточности.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Комарова, Анна Григорьевна

ВЫВОДЫ

1. Отмечена тенденция к увеличению частоты аллеля РЬА2 гена ГГСВЗ у пациентов с острой коронарной недостаточностью: частота аллеля РЬА2 составляла 32,8% по сравнению с 24% общепопуляционной частотой по г. Москве.

2. В группе пациентов с острой коронарной недостаточностью с генотипами РЬА1/ РЬА2 + РЬА2/РЬА2 по гену ГГСВЗ отмечено увеличение доли пациентов с повышенным артериальным давлением до 70% по сравнению с группой пациентов с генотипом РЬА1/ РЬА1 гена ГГСВЗ, в которой повышение цифр АД встречалось в 39,02% случаев.

3. На основе анализа анамнестических данных в проведенном исследовании установлено, что в группе пациентов с ОКН и генотипами РЬА1 /РЬ А2+РЬА2/РЬА2 по гену ГГСВЗ достоверно чаще встречалось ОНМК, онкологические заболевания, проявления недостаточности кровообращения. Кроме того, пациентам данной группы проводилось более интенсивное лечение по поводу стенокардии: число групп препаратов составило 3 и более, в то время как для пациентов с генотипом РЬА 1/РЬА 1 гена 1ТОВЗ в терапию включалось не более 2 групп препаратов.

4. Выявлены различия в состоянии коронарного кровотока у пациентов с различным генотипом по гену ГГСВЗ. Для пациентов с генотипами РЬА1/РЬА2 + РЬА2/РЬА2 характерно поражение большего числа сосудов при менее выраженном характере стенозирующего процесса в отдельных коронарных артериях.

5. Установлено наличие достоверной связи длительности зубца Р и коэффициента управления вероятностным разнообразием длительности зубца Т у пациентов с острой коронарной недостаточностью с фактом наличия мутантного аллеля РЬА2 гена ГГСВЗ.

6. Полиморфизм гена ГГСВЗ оказывает влияние на особенности реализации острой коронарной недостаточности, определяя исходно различный статус пациентов в зависимости от генотипа по сопутствующим заболеваниям, по характеру течения атеросклеротического процесса в коронарных артериях, по скорости реализации острой коронарной недостаточности, реакции пациентов на стресс, особенностям тромбоцитарно-сосудистого механизма гемостаза, толерантности к лекарственной терапии, особенностям процессов поздней реполяризации желудочков.

7. Аллель РЬА2 гена 1ТОВЗ может быть включен в группу генетических детерминант для пациентов с ИБС, определяющего тяжесть течения атеросклеротического процесса в коронарных артериях (множественность их поражения), более быструю реализацию атеросклеротического процесса в острую коронарную недостаточность, особенности течения ОКН (сочетание с повышением АД и дислипидемией), наклонность к структурно-морфологической перестройке миокарда левого желудочка по типу дилятации, наклонность к формированию недостаточности кровообращения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В результате исследования на основе генотипирования по гену ГГСВЗ выделены дополнительные критерии, определяющие тяжесть течения острой коронарной недостаточности. Так, у носителей аллеля РЬА2 гена ГГСВЗ развитие острой коронарной недостаточности происходит в более интенсивном темпе (часы), что требует безотлагательной госпитализации пациента в стационар кардиологического профиля; в остром периоде заболевания отмеченное повышение цифр АД носит более стойкий характер, сопровождается изменением липидного спектра крови, что обуславливает необходимость проведения многокомпонентной гипотензивной терапии и терапии, направленной на нормализацию липидного спектра (статинов). Учитывая факт увеличения числа тромбоцитов по данным клинического анализа крови, пациентам с мутантным аллелем РЬА2 гена 1ТОВЗ целесообразно назначение блокаторов интегриновых рецепторов тромбоцитов в составе комплексной терапии при лечении острой коронарной недостаточности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Комарова, Анна Григорьевна, 2010 год

1. Аверков О.В., Качалков Д.В., Грацианский H.A. Нестабильная стенокардия: связь данных обследования при поступлении с исходами в период госпитализации. Значение показателей гемостаза // Кардиология. - 1994. - №7. -С. 11-20.

2. Аверков О.В. Антитромбоцитарные средства в предупреждении осложнений атеросклеротических заболеваний: аспирин необходим, вполне достаточен и безопасен // Кардиология. 2003. - №6. - С.77-83.

3. Ананьева Н., Хренов А., Хаузер Ш. Механизмы формирования тромба при атеросклерозе // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. - №2. - С. 10-17.

4. Баранов B.C. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакториальным заболеваниям // Мед. генетика. 2004. - №3.- С. 102-112.

5. Боева О.И. Конституциональные и генетические факторы в прогнозировании риска повторных обострений ишемической болезни сердца. //Автореферат. 2008.

6. Бокарев И.Н. Проблема постоянного и диссеминированноговнутрисосудистого свертывания крови. Как их понимать? // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - №2. - С. 5.

7. Бокарев И.Н. Атеротромбоз проблема современности // Гемостаз и реология. - 2000. - №1. - С. 6-7.

8. Большакова О. В. Роль аллельной принадлежности по интегринам GP-Ша в возникновении и развитии гиперпластических процессов эндометрии у женщин с метаболическим синдромом// Дисс. канд. мед.наук. Москва. -2009. - 101 с.

9. Виноградов A.B., Сычева И.М. Проблема некрозов миокарда в клинике ИБС // Кардиология. 1993. - №3. - С. 59 - 65.

10. Воронина E.H., Филипненко M.JI., Сергеевичев Д.С., Пикалов И.В. Мембранные рецепторы тромбоцитов: функции и полиморфизм // Вестник ВОГиС. 2006. - Т. 10. - №3. - С.553-564.

11. Гавришева H.A., Ткаченко. С.Б. Тучные клетки сердца в норме и при патологии //Кардиология. 2003. - №6. - С. 59-65.

12. Гасилин B.C., Сидоренко Б.А. Стенокардия. М.: Медицина, 1987.- 240 с.

13. Гигани О.О., Буянова Н.И., Соколова С.Л. Аллельные формы гена Бета-цепи интегрина как фактор генетической предрасположенности к некоторым гинекологическим заболеваниям// Вестник РУДН. Серия «Медицина».-2003.- № 5 (24). - С. 23-28.

14. Грацианский H.A. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения // Кардиология. - 1996. - №11. - С. 4 - 16.

15. Грацианский H.A. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики // Кардиология. - 1997. - №11. - С. 4 - 17.

16. Данковцева Е.Н, Затейщиков Д.А., Чудакова Д.А. и др. Ассоциации генов факторов гемостаза с ранним развитием ишемический болезни сердца и манифестацией инфаркта миокарда в молодом возрасте // Кардиология. 2005.-№12. - С. 17-24

17. Данковцева E.H., Затейщиков д.А., Сидоренко Б.А. Полиморфизм генов факторов гемостаза у пациентов с ранним развитием ишемической болезни сердца// Кардиология. 2006. - №2. - С. 56-65.

18. Демографический ежегодник России. 2008: стат. сб. М.: Росстат, 2008. - 557 с.

19. Ельчанинов А.П., Наследственные и приобретенные факторы тромбофилии и терапия хронический ишемии мозга у молодых лиц//Автореферат. 2002.

20. Жданов B.C., Вихерт А. М. Тромбоз коронарной артерии при инфаркте миокарда //Арх. патол. 1981. - №10. - С. 40 -45.

21. Жданов В. С. Морфологические особенности развития и течения коронарного атеросклероза // Кардиология. 1992. - №11. - С. 43 - 46.

22. Жданов В. С. Некоторые актуальные вопросы патологической анатомии коронарного атеросклероза // Арх. патол. 1993. - №2. - С. 39 -45.

23. Зотов А.К., Зотова Т.Ю., Комарова А.Г., Тарасова Е.С., Влияние состояния коронарный артерий на временную организацию ЭКГ- сигнала при острой коронарной недостаточности // Вестник новых медицинских технологий. 2008. - Т. XV. - №4-. - С. 201-203.

24. Зотова Т.Ю., Фролов В.А., Зотов А.К., Иткес A.B., Комарова А.Г. Болезнь как проявление измененного вероятностного распределения // Вестник РУДН. Серия «Медицина». - 2006. - №3. - С.5-15.

25. Иванов И.Н., Резник А.Г. Морфологические изменения миокарда при скоропостижной смерти от острых форм ишемической болезни сердца — СПб.: СПбМАПО, 2005. 32 с.

26. Калашникова JI.A., Насонов Е.Л., Стоянович Л.З., и соавт. Синдром Снеддона и первичный антифосфолипидный синдром // Терапевт, архив. -1993.-№3.-С. 64.

27. Капилевич H.A. Состояние системы гемостаза у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в условиях проведения антитромбиновой терапии // Дисс. канд. мед.наук. Томск. - 2004. - 157 с.

28. Касапова E.H. Распределение аллелей гена GPIIIa среди пациентов с дислипидемиями, страдающих гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца// Дисс. канд. мед.наук. Москва. - 2007. -101 с.

29. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеины и атеросклероз. СПб.: Питер, 1995. - 304 с.

30. Комарова А.Г., Зотова Т.Ю., Мяндина Г.И., Касапова E.H., Зотов А.К., Тарасова Е.С., Фролов В.А. Влияние полиморфизма гена GP Ша на вариабельность ЭКГ у больных с острым коронарным синдромом//Клиническая медицина.- 2010. № 10. - С. 22-24.

31. Козулин В.Ю., Панов Н.В. Функциональное состояние эндотелия и оксидантная активность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования // Кардиология. 2007. - Т. 47, №4. - С. 32-36.

32. Крыжановский В.А. Диагностика и лечение инфаркта миокарда. -Киев: Феникс, 2001. 451с.

33. Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Гентические основы индивидуальной чувствительности к антитромбоцитарным препаратам. Кардиология. 2005. - 9. Т.45,85-89.

34. Куропов А.И., Абросимов В.Н., Жукова JI.A. Состояние гемостаза у мужчин с нестабильной стенокардией // VI Всероссийский съезд кардиологов.

35. Мазаев A.A., Наймушин Я.А., Хаспекова С.Г. Фактор Виллебранда и растворимый Р-селектин у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST при лечении антагонистом гликопротеинов Ilb/IIIa эптифибатидом // Кардиология. 2007. - №6. - С. 4-9.

36. Мазур H.A. Острый коронарный синдром // Тер. арх. 1999. -№12. - С. 5 - 7.

37. Мазур H.A., Швец О.В. Острый коронарный синдром. JV1., 2000. - 36 с.

38. Мазур H.A. Факторы риска внезапной кардиальной смерти у больных молодого возраста и меры по профилактике // Российский медицинский журнал. -№19. -2003.

39. Маянская С.Д., Куимов А.Д. Эндотелиальная дисфункция и острый коронарный синдром // Российский кардиологический журнал. -2001. №2. - С. 76-84.

40. Мяндина Г.И., Пягай П.Э., Иткес A.B. Аллель PLA2 гена гликопротеина GPIIIa как фактор генетической предрасположенности к онкологическим заболеваниям мочеполовой системы. // Вестник РУДН. Серия «Медицина». 2006. - №2(34). - С.14-18.

41. Наймушин Я.А., Мазуров A.B. Роль гликопротеина Ilb/IIIa (а IIb/рЗ-интегрина) и стимуляции секреции из тромбоцитарных гранул // Биохимия.2003. №68. - С.250-259.

42. Насонов E.JT. Антифосфолипидный синдром: клиническая и иммунологическая характеристика // Клин, медицина. 1989. - №1. - С. 5-13.

43. Насонов E.JL, Карпов Ю.А., Алекберова З.С., и соавт. Антифосфолипидный синдром: кардиологические аспекты // Терапевт, архив. -1993.-№11.-С. 80.

44. Насонов Е.Л., Баранов A.A., Шилкина Н.П., Алекберова З.С. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме // Москва-Ярославль. 1995. - С. 162.

45. Насонов E.JL Антифосфолипидный синдром. //М.: Изд-во «Литтерра»,2004.

46. Никитина Н.М., Киричук В.Ф., Егорова А.Н. Состояние антитромбогенной активности сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией. Взаимосвязь с гемореологическими нарушениями // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. - №2. - С. 33-37.

47. Оганов Р. Г., Масленникова Г. Я. II Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия: тенденции, возможные причины, перспективы // Кардиология, 2000; 6: 4-8.

48. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т.6. Диагностика болезней сердца и сосудов. М.: Мед.лит., 2002. - 464с.

49. Пальцев М.А., Иванов A.A., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина. - 2003. - 288 с.

50. Панченко Е.П. Противотромботические препараты. Состояние проблемы на рубеже XX века. Успехи, неудачи, реальные надежды. Часть 1. Эффективные антитромбоцитарные препараты // Клиническая фармакология и терапия. 1997. - №2. - С. 68-72.

51. Панченко Е.П. Противотромботические препараты. Состояние проблемы на рубеже XX века. Успехи, неудачи, реальные надежды. Часть 2. Препараты, инактивирующие тромбин // Клиническая фармакология и терапия. 1997.-№3.-С. 38-45.

52. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Возможности диагностики нарушений гемостаза и перспективные направления антитромботической терапии при ишемической болезни сердца // Кардиология. 1996. - № 5. — С. 410.

53. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии, механизмы развития и возможности терапии. М.: Спорт и культура. - 1999. -464 с.

54. Панченко Е.П. Непрямые ингибиторы тромбина в лечении острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST // Врач. 2001. -№8. - С. 12-14.

55. Покровская Е.В., Ваулин H.A., Грацианский H.A. Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на ЭКГ: агрегация тромбоцитов и маркеры воспаления при раннем применении аторвастатина и правастатина // Кардиология. 2003. - №1. - С. 13-18.

56. Пчелина С.Н., Сироткина О.В., Шейдина A.M. Генетические факторы риска развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста, проживающих в северо-западном регионе России // Кардиология. 2007. - №7. -С.29-34.

57. Радзинский В.Е., Иткес A.B. Прогнозирование гестоза и задержки плода по генотипам матери и плода // Акушерство и гинекология. 2003. - №10. - С. 23-26.

58. РудаМ.Я., Зыско А.П. Инфаркт миокарда. М.: Медицина, 1981. -288 с.

59. Сироткина О.В., Шейдина A.M., Волкова М.В. и др. Распределение аллельных вариантов генов, определяющих склонность к тромбофилии у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте // Мед. акад. журнал. 2004. - №4:1. - С. 29-35.

60. Словик А., Дзиедзик Т., Турай В. И соавт. А2 алель гена GPIIa-фактор риска развития ишемического инсульта, вызванного атеросклерозом магистральных артерий у мужчин// STROKE/Российское издание. Вып.7. - 2005.

61. Суховей Н.А. Эндотелиальная дисфункция при остром коронарном синдроме у лиц молодого и среднего возраста // Дисс. канд. мед. наук. Иваново. - 2003. - 135 с.

62. Терещенко С.Н., Левчук Н.Н., Дроздов В.Н.Полиморфизм гена Р1 А1/А2 тромбоцитарного гликопротеина GP Ilia в сопоставлении с плазменным звеном гемостаза у больных инфарктом миокарда// Терапевтический архив. -1999. №9.- С. 66-70.

63. Фролов В.А., Зотова Т.Ю., Зотов А.К. Болезнь как нарушение информационного процесса // М.: Изд-во РУДН, 2006.

64. Хасаев А.Ш., Гаджиева З.Г. Взаимодействие Chlamydia pneumoniae с классическими факторами риска ишемической болезни сердца // Кардиология. -2003. -№10. С. 32-34.

65. Шалаев С.В. Догоспитальная диагностика и лечение острых коронарных синдромов //Consilium medicum. 2002. - №3. - С. 144 - 148.

66. Anderson J.R., Riding D. Glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors in patients with renal insufficiency undergoing percutaneous coronary intervention // Cardiol. Rev.-2008.-Vol. 16(4).-P.213-218.

67. Aplin A. E., Howe A. K., Juliano R. L. Cell adhesion molecules, signal transduction and cell growth // Curr. Opin. Cell Biol. — 1999. —Vol. 11. P. 737744.

68. Ardissino D., Mannueci P.M., Merlini PA. et al. Prothrombotic genetic risk factors in young survivors of myocardial infarction //Blood.- 1999 Vol. 94:1. P. 4651.

69. Arnold A.E.R., Simoons M.L., Detry J.M.R. et al. Prediction of mortality following hospital discharge after thrombolysis for acute myocardial infarction. Is there a need for coronary angiography?//Eur.Heart J 1999.-VoU4-P. 306-315.

70. Baylis C., Vallance P. Nitric oxide and blood pressure: effects of nitric oxide deficiency// Curr. Opin. Nephrol. Hypertens.- 1996.- Vol.5(l). P. 808.

71. Benze G., Heinrich J., Schulte H. et al. Association of the GPla C807T and GPllla P1A1/A2 polymorphisms with premature myocardial infarction in men // Eur. Heart. J. 2002.- Vol. 23: 4. - P. 325-330.

72. Berk B.C., Weintraub W.S., Alexander R.W. Elevation of C-reactive protein in «active» coronary artery disease // Am. J. Cardiol. 1990. - Vol. 65. - P. 168 -172.

73. Byrd E. The Nitric Oxide Revolution: Transform Your Physique in 21 Days.-2005. San Francisco: Medical Research Institute.- 120 p.

74. Bogarty P., Hackett D., Davis G., Maseri A. Vasoreactivity of the culprit lesions in unstable angina // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 5 - 11.

75. Borradori L., Sonnenberg A. Structure and function of hemidesmosomes: More than simple adhesion complexes // J. Invest. Dermatol. 1999. - Vol. 112. - P. 411-418.

76. Boulanger C., Vanhoutte P.M. The role of the endothelium in the regulation of vasomotor activity // Arch. Mai. Coeur. Vaiss.- 1991.- Vol. 84, Spec No 1.- P. 3544.

77. Bratasz A. et al. Generation of nitric oxide as a predictive parameter in medicine // Current Topics in Biophysics. 2002. - Vol. 26(1). - P. 129-136.

78. Brown E. J. Adhesive interactions in the immune system // Trends Cell Biol. 1997. - Vol. 7. - P. 289-295.

79. Brown G., Zhao X.Q., Sacco D.E. et al. Lipid-lowering and plaque regression: new insights into prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease // Circulation. 1993. - Vol. 87. - P. 1781 - 1791.

80. Butler A.R., Nicholson R. Life, D.eath and Nitric 0xide.-2003.- Cambridge, UK:Royal Society of Chemistry.

81. Burke A., Tang A. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly // N. Engl. J Med. 1997. - Vol. 336.-P.1276-1282.

82. Burridge K., Chranowska-Wodnicka M. Focal adhesion, contractility and signaling // Ann. Rev. Cell Dev. Biol. 1996. - Vol. 12. - P. 463- 518.

83. Carlos T. M., Harlan J. M. Leukocyte-endothelial adhesion molecules // Blood. 1994. - Vol. 84. - P. 2068-2101.

84. Choudhury L., Marsh J. Myocardial infarction in young patients // Am. J. Med. -1999. Vol. 102. - P. 254-261.

85. Constantinides P. Plaque fissures in human coronary thrombosis // J. Athero. Res. 1966. -Vol. 6. - P. 1-7.

86. Danesh J., Collins R., Appliby P., Peto R. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease. Metaanalyses of prospective studies // JAMA 1998. - Vol. 279. - P. 1977 -1982.

87. Davies M.J., Thomas A.C. Trombosis and acute coronary- artery iesions in sudden cardiac ischemic death. // J.Med.- 1984.-310: 1137-40.

88. Davies M.J., Thomas A.C. Plaque Assuring the cause of acute myocardial infarction, sudden ischemic death, and crescendo angina // Br. Heart J. - 1985. - Vol. 53. - P. 363-373.

89. Davies M.J., Thomas A.C, Knapman P.A., Hangartner J.R. Intramyocardial platelet aggregation in patients with unstable angina suffering sudden ischemic "cardiac death // Ibid. 1986. - Vol. 73. - P. 418-427.

90. Davies M.J. A macro and micro view of coronary vascular insult and ischemic heart disease // Circulation. 1990. - Vol. 82, Suppl. II. - P. 11381146.

91. Davies M.J., Richardson P.D., Woolf N. et al. Risk of trrombosis in human atherosclerotic plaque: role of extracellular lipid, macrophage, and smooth muscle cell content // Br. Heart J. 1993. - Vol. 69. - P. 377-381:

92. Davies M.J. Eds. Schlant R.C., Alexander R.W. The pathology of coronary atherosclerosis arteries and vies. // Hurst's the heart;. 8lh ed. McGraw-Hill: 1994. - P.1009-1020.

93. Davis C.L., Wang X., Snieder H., Treiber F.A. Genetic and environmental determinants of lipid profile in black and white youth: a study of four candidate genes // Ethn. Dis. 2005.- Vol. 15:4. - P. 568-577.

94. De Feyter P.J., Ozaki Y., Baptista J. et al. Ischemia-related lesion characteristics in patients with stable or unstable angina. A study with intracoronary angioscopy and ultrasound // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 1408-1413.

95. Diver D.J., Gersh B.J. Coronary angiography and revascularization following acute myocardial infarction // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19. - P. 1274- 1276.

96. Falk E. Why do plaques rupture9 // Ibid. 1992. - Vol. 86, Suppl. 3. -P. 1130-1142.

97. Falk E., Shah P., Fuster V. Coronary plaque disruption // Circulation. 1995. -Vol. 92. - P. 656-671.

98. Faraci F.M., Heistad D.D. Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels // Physiol. Rev. 1998. - Vol. 78(1). - P. 5397.

99. Feng D., Lindpaintner K., Larson M.G. et al. Increased platelet aggregability associated with platelet GPllla PLA2 polymorphism // Circulation.-1997.-Vol. 96.-Suppl. 1-412

100. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. 1980.- Vol. 288.- P. 373-376.

101. Fuster V., Badimon L., Cohen M. et al. Insights into the pathogenesis of acute ischemic syndromes// Circulation. 1988. - Vol. 77. - P. 1213-1220.

102. Fuster V., Badimon L., Badimon J.J. et al. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. -1992. Vol. 23. - P. 242-250.

103. Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology// Circulation/ 1994. - Vol.90. - P.2 126-2146.

104. Gardemann A., Humme J., Strieker J. et al. Association of the platelet glycoprotein Ilia PIA1/A2 gene polymorphism to coronary artery disease but not to nonfatal myocardial infarction in low risk patients // Thromb Haemost. 1998. - Vol. 80. - P. 214.

105. Goldschmidt-Clermond P.J., Schear W.S., Schwartzberg J. et.al.//Lancet.-1996.-Vol.347.-P. 1833.

106. Gong L. et al. Nitric oxide signaling: systems integration of oxygen balance in defense of cell integrity // Curr. Opin. Hematol.- 2004.- Vol.11(1). P. 714.

107. Gorlin R., Fuster V., Ambrose J.A. Anatomic-physiologic links between acute coronary syndromes // Circulation. 1986. - Vol. 74. - P. 6-9.

108. Gurley G. P., Blum H., Humphries M. J. Integrin antagonists // Cell. Mol. Life Sci. 1999. - Vol. 56. - P. 427-441.

109. Gurfinkel E. Is there something more behind atherosclerotic plaque mflamation? // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19. - P. 677-678.

110. Hemler M. E. VLA proteins in integrin family: structures, functions and their role on leukocytes // Ann. Rev. Immunol. 1990. - Vol. 8. - P. 365- 400.

111. Hemler M. E. Integrin associated proteins // Curr. Opin. Cell Biol. -1998.-Vol. 7.-P. 578-585.

112. Hughes G.R.V. The antiphospholipid syndrome: ten years on // Lancet.-1993. Vol.324.- P. 341-344.

113. Ignarro L. NO More Heart Disease: How Nitric Oxide Can Prevent-Even Reverse Heart Disease and Stroke . - 2005. - New York: St. Martin's Press. - 320 p.

114. Jones J. L., Walker R. A. Integrins: a role as cell signaling molecules // J. Clin. Pathol., Mol. Pathol. 1999. - Vol. 52. - P. 208-213.

115. Joven J., Simo J.M., Vilella E. et al. Lipoprotein(a) and the significance of the association between platelet glycoprotein Ilia polymorphisms and the risk of premature myocardial infarction // Atherosclerosis.- 1998. Vol. 140:1.P.155-159.

116. Kemp H.G., Elliott W.C., Gorlin R. The anginal syndrome with normal coronary arteriography // Trans. Assoc. An. Physicians. 967. -Vol.80. - P. 59-70.

117. Kemp H.G., Voronas P.S., Colin P.F., Gorlin R. The anginal syndrome associated with normal coronary arteriograms: report of a 6 year experience // Am. J. Med. 1973. - Vol. 54, №6. - P.735-742.

118. Kim И.О., Jin Y., Kickler T.S. et al. Gene frequencies of the five major human platelet antigens in African American, white, and Korean populations // Transfusion. 1995. - Vol. 35. - P. 863- 867.

119. Kreidberg J. A. Functions of a3pi integrin // Curr. Opin. Cell Biol. 2000. -Vol. 12.-P. 548-553.

120. Laszik Z., Karson C. W., Nadasdy T. Lack of suppressed renal thrombomolulin expression in a septic rat model with glomerular thrombotic microangiopathy//Lab. Invest. 1984. - Vol. 70. - P. 862-867.

121. Lee R.T., Libby P. The unstable arteroma // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997.-Vol. 17.-P. 1859 - 1867.

122. Li F.L., Forstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease // J. Pathol. 2000. - Vol. 90. - P. 244-254.

123. Li X., Cong H. Platelet-derived microparticles and the potential of glycoprotein Ilb/IIIa antagonists in treating acute coronary syndrome // Tex. Heart. Inst. J. 2009.- Vol. 36(2). - P. 134-139.

124. Libby P. Inflammatory and immune mechanisms in atherogenesis. In: Leaf A., Weber P.C. edc. Atherosclerosis Reviews. Vol. 21. - NY: Raven Press. - 1990. - P. 79-89.

125. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes // Ibid -1995. -Vol. 91. P. 2844-2850.

126. Libby P. Molecular basis of the acute coronary syndromes //Circulation. -1995. Vol. 91. - P. 2844-2850.

127. Little W.C., Constantinescu M., Applegate R.J. et al. Can coronary angiography predict the site of subsequent myocardial infarction in patients with mild-to-moderate coronary heart disease? // Circulation. 1988. - Vol. 78. - P. 1156 - 1166.

128. Liischer T.F. From cholesterol-lowering to reduction of events: endothelial dysfunction as a bridge (abstract) // 66th Congress of the EAS. -Florence, 1966. Abstract book: 31.

129. Liischer T.F., Tanner F.C., Tschudi M.R. et al. Endothelial dysfunction in coronary artery disease // Annu. Rev. Med. 1993. - Vol. 44. -P. 395 - 418.

130. Libby P. Inflammatory and immune mechanisms in atherogenesis. In: Leaf A., Weber P.C. edc. Atherosclerosis Reviews. Vol. 21. - NY: Raven Press. - 1990. - P. 79-89.

131. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes // Ibid -1995. -Vol. 91. P. 2844-2850.

132. Lin P.J., Chang C.H. Endothelium dysfunction in cardiovascular diseases // Chang. Keng I. Hsueh. 1994. - Vol. 17(3). - P. 198-210.

133. Luscher T.F. Endothelial control of vascular tone and growth // Clin Exp Hypertens. 1990. - Vol. 12(5). - P. 897 - 902.

134. Luscher T.F., Noll.G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator //Atherosclerosis. 1995.- Vol. 118. - P. 8190.

135. Luscher T.F., Wenzel R.R., Noll G. Local regulation of the coronary circulation in health and disease: role of nitric oxide and endothelin // Eur. Heart. J.-1995.-Vol. 16.-P. 518.

136. Luscher T.F., Barton M. Biology of the endothelium // Clin Cardiol. -1997.-Vol. 20.-P. 1120-1310.

137. Mann K. G. Biochemistry and physiology of blood coagulation // Tromb Haemost. 1999. - Vol. 82. - P. 165-174.

138. Merlini P. A., Ardissino D. Current status of activation markers in ischemic heart disease: Markers of coagulation activation // Thromb. Haemostas. 1997. -Vol. 78. - P. 276-279.

139. Mikkelsson J., Perola M., Penttild A. et al. The GPllla (R, integrin) P1A polymorphism in the early development of coronary atherosclerosis // Atherosclerosis. 2001. - Vol. 154. - P. 721-727.

140. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator// Hypertension. 1988. - Vol. 12(4). - P. 365-372.

141. Moreno P.R., Falk E., Palacios I.F. et al. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes. Implications for plaque rupture // Ibid 1994. -Vol. 90. - P.775-778.

142. Mulvhill N.T., Foley J.B., Murphy R. et al. Evidence of prolonged inflammation in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. - Vol. 36. - P. 1210-1216.

143. Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endotheliumderived relaxing factor // Nature. 1987. - Vol. 327. - P. 524-526.

144. Pepine C.J., Celermajer D. S., Drexler H. Vascular health as a therapeutic tagert in cardiovascular disease // University of Florida. 1998.

145. Ramsey G., Salomon D.J. Frequency of Pi/1 in blacks // Transfiision.-1986.-Vol. 26.-P. 531-532.

146. Ridker P.M., Hennekens C.H., Schmitz C. et al. A'/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and the risk of myocardial infarction, stroke and venous thrombosis // Lancet. 1997. - Vol. 349."- P. 385.

147. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s // Nature. 1993. - Vol. 362. - P. 801-809.

148. Rubanyi G.M., Vanhoutte P.M. Superoxide anion and hyperoxia inactivate endothelial-derived relaxing factor // Am. J. Physiol. 1986. - Vol. 250. - P. H822-H827.

149. Rubanyi G.M., Frye R.L., Holmes D.R. et al. Vasoconstrictor activity of coronary sinus plasma from patients with coronary artery disease // J. Am. Coll. Cardiol. 1987. - Vol. 9. - P. 1243-1249.

150. Rudolphi R.L., Hutchins G.M. The relationship between coronary artery lesions and myocardial infarcts: ulceration of atherosclerotic plaques precipitating coronary thrombosis // Amer. Heart J. 1977. - Vol. 93. - P. 468-486.

151. Samani N.J., Lodwick D. Glycoprotein Ilia polymorphism and risk of myocardial infarction // Cardiovasc. Res. 1997. - Vol. 33;3. - P. 693-697.

152. Scaglione L., Bergerone S.,Gaschino G. et al. Lack of relationship between the P1A1/P1A2 polymorphism of platelet glycoprotein lira and premature myocardial infarction // Eur. J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 28:5. - P. 385-388.

153. Sharma S.K., Fyte B., Bongu R. et al. Lipid rich plaques with thrombus are common in unstable rest angina: observations from atherectomy tissue analysis (abstract) // J. Amer. Coll. Cardiol. 1995. - Vol. 25. - P. #768006.

154. Shimomura H., Ogawa H., Aral H. et al. Serial changes in plasma levels of soluble P-selectin in patients with acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 8. - P. 163-168.

155. Theroux P., Fuster V. Acute coronary syndromes: unstable angina and non-Q wave myocardial infarction // Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 1195-1206.

156. Tiritilli A. Nitric oxide (NO), vascular protection factor // Biology, physiological role and biochemistry of NO. Presse Med.- 1998.-27(21). P. 106-114.

157. Topol E.J., Nissen S.E. Our preoccupation with coronary luminology. The dissociation between clinical and angiographic findings in ischemic heart disease // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 2333-2342.

158. Troyanovsky S. M. Mechanism of cell-cell adhesion complex assembly // Curr. Opin. Cell Biol. 1999. - Vol. 11. - P. 561-566.

159. Vanchutte P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis // Eur. Heart J. -1997. Vol. 18, Suppl. E. - P. E19- E29.

160. Vincent G.M., Anderson J.L., Marshall H.W. Coronary vasospasm producing coronary thrombosis and myocardial infarction // N. Engl. J. Med. -1983. Vol. 309. - P. 220-223.

161. Walter D.H., Schachinger V., Eisner M. et al. Platelet glycoprotein III polymorphisms and the risk of coronary stent thrombosis // Lancet. 1997. - Vol. 96. -P. 1424.

162. Weiss E.J., Bray P.F., Tayback M. et al. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis // N. Engl. J. Med. -1996. Vol. 334. - P. 1090.

163. Wellford A.L., Ashcom T.L., Whitney E.J. et al. Changing presentstion of coronary heart disease in an inpatient population within the US military health care system // Mil. Med. 1993. - Vol. 158 (9). - P. 598-603.

164. Wilson J.M., Capek P., MacAllister H.A. et al. Coronary lesion histology in stable, unstable and evolving angina pectoris (abstract) // J. Amer. Coll. Cardiol. -1995. Vol. 25.- P. #768 001.

165. Zotz R.B., Deitenbeck R., Rehfeld J.S.B, et al. Increased platelet sensitivity related to GPllla polymorphism (HPA-lb/PLA2) // Circulation. 1997. - Vol. 96.-Suppl. 1-664.