Изучение роли полиморфизма генов, контролирующих систему гемостаза у функцию эндотелия сосудов в раннем развитии ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Андреенко, Елена Юрьевна

• Андреенко, Елена Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Андреенко, Елена Юрьевна

На правах рукописи.

Введение

Актуальность проблемы.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна

Практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Роль полиморфных маркеров генов системы гемостаза в раннем развитии ишемической болезни сердца.

1.1.1 Полиморфизм R353Q гена фактора VII свертывания крови

1.1.2 Полиморфизм V34L гена Субъединицы А фактора XIII свертывания крови.

1.1.3 Рецепторы тромбоцитов.

Полиморфизм С807Т гена гликопротеина 1а

Полиморфизм PLA1/PLA2 гена гликопротеина Illa.

1.1.4 Роль компонентов системы фибринолиза в развитии ИБС и полиморфизм 4G/5G гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа

1.2 Роль полиморфных маркеров генов, кодирующих белки, контролирующие функцию эндотелия сосудов, в раннем развитии ишемической болезни сердца.

1.2.1 Полиморфизм С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы

1.2.2 Полиморфизм G894T гена эндотелиальной NO-синтазы

1.2.3 Полиморфизм С242Т субъединицы p22-phox гена NADPH-оксидазы.

1.2.4 Полиморфизм G-174C гена интерлейкина

1.2.5 Полиморфизм С1019Т гена коннексина

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 Объекты исследования

2.2 Определение полиморфизма исследуемых генов.

2.2.1 Выделение геномной ДНК.

2.2.2 Методы идентификации полиморфизма генов

2.3 Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты исследования

3.1 Клиническая характеристика обследованных пациентов.

3.2 Анализ полиморфных маркеров исследованных генов

3.2.1 Исследование полиморфизма С807Т гена GPIa.

3.2.2 Исследование полиморфизма PLA1/PLA2 гена GPIIIa.

3.2.3 Исследование полиморфизма 4G/5G гена PAI

3.2.4 Исследование полиморфизма V34L гена фактора XIII свертывания крови

3.2.5 Исследование полиморфизма R353Q гена фактора VII свертывания крови

3.2.6 Исследование полиморфизма С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы

3.2.7 Исследование полиморфизма G894T эндотелиальной NO-синтазы.

3.2.8 Исследование полиморфизма С242Т гена субъединицы p22-phox NADPH-оксидазы.

3.2.9 Исследование полиморфизма G-174C гена IL

3.2.10 Исследование полиморфизма С1019Т гена коннексина

Глава 4. Обсуждение результатов исследования

4.1 Полиморфизм С807Т гена GPIa

4.2 Полиморфизм PLA1/PLA2 гена GPIIIa.

4.2 Полиморфизм 4G/5G гена PAI

4.4 Полиморфизм V34L гена фактора XIII свертывания крови

4.5 Полиморфизм R353Q гена фактора VII свертывания крови

4.6 Полиморфизм С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы.

4.7 Полиморфизм G894T гена эндотелиальной NO-синтазы

4.8 Полиморфизм С242Т гена субъединицы p22-phox NADH-оксидазы.

4.9 Полиморфизм G-174C гена IL-6.

4.10 Полиморфизм С1019Т гена коннексина 37.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение роли полиморфизма генов, контролирующих систему гемостаза у функцию эндотелия сосудов в раннем развитии ишемической болезни сердца»

Актуальность проблемы

Изучение проблемы развития атеросклеротического процесса, который обусловливает заболеваемость и клиническое течение ишемической болезни сердца (ИБС), в последние годы позволило расширить представление о механизмах возникновения заболевания. ИБС относится к разряду мультифакториальных заболеваний, то есть в ее развитии важную роль играют как факторы внешней среды, так и индивидуальная генетическая предрасположенность [1]. По данным эпидемиологических исследований, вклад генетических факторов в этиологию ИБС составляет от 20 до 60% [2], Как правило, генами предрасположенности являются те гены, белковые продукты которых прямо или косвенно вовлечены в патогенез заболевания [1, 3]. В патогенезе атеросклероза одним из наиболее ранних событий является развитие эндотелиальной дисфункции. Эндотелиальная дисфункция, возникающая вследствие воздействия повреждающих факторов проявляется в том числе и изменением нормальных гомеостатических свойств эндотелия [4]. В частности, повреждение эндотелия сопровождается воспалительной реакцией, вызывающей экспрессию активных субстанций -цитокинов, хемокинов, ростовых факторов. Дисфункция эндотелия способствует снижению активности М>синтазы, что, в свою очередь, ведет к усилению вазоконстрикции, агрегации тромбоцитов, пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов и усилению окислительного стресса, накоплению активных форм кислорода. Воспаление протекает волнообразно и усиливается при дестабилизации атеросклеротической бляшки [5]. На поверхности поврежденной бляшки происходит агрегация тромбоцитов, ведущая к тромбозу сосуда с развитием острого коронарного синдрома (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) [6].

Для развития и прогрессирования ИБС могут быть важны генетически обусловленные вариации активности белков, вовлеченных в патогенез атеросклероза и его осложнений, в том числе участвующие в процессах активации эндотелия, развитии воспалительных реакций, регуляции миграции и пролиферации гладкомышечных клеток, а также связанные с коагуляцией и фибринолизом [7-9]. Для многих факторов из числа перечисленных не существует биохимических или иных коррелятов, поддающихся измерению у пациентов, поэтому генотипирование дает уникальную возможность оценить вклад этих факторов в индивидуальную предрасположенность к ИБС [10].

На сегодняшний день существуют разные шкалы оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний, позволяющие оценить индивидуальный риск. Все эти шкалы опираются на традиционные факторы риска, такие, как возраст, пол, уровень липидов в крови, артериальное давление, толерантность к глюкозе, ожирение и курение [11]. Однако ни одна из существующих систем не использует молекулярно-генетические маркеры для оценки индивидуального риска [12]. Включение генов-кандидатов в алгоритмы оценки риска ИБС могут улучшить их диагностическую точность [13].

Согласно последним данным, ключевую роль в развитии ИБС играет комбинация наследственной предрасположенности и факторов риска, не связанных с генетическим профилем больного. Каждый генетический фактор в отдельности может не играть роли в развитии заболевания или оказывать слабый патологический эффект. Однако сочетание нескольких генетических и внешних факторов может значительно повышать риск развития ИБС. Эти представления основаны на гипотезе о том, что одни пациенты способны лучше поддерживать гомеостаз в ответ на воздействие внешних факторов риска, чем другие, вследствие генетической вариабельности молекул, вовлеченных в патогенез атеросклероза. Ряд ученых полагает, что традиционные факторы риска следует дополнить небольшим числом отобранных однонуклеотидных полиморфизмов (наиболее распространенной формы генетической вариабельности), чтобы выявлять индивидуумов с 5 высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых коррекция модифицированных факторов риска путем вмешательства в образ жизни или назначением соответствующей медикаментозной терапии приносило бы большой успех в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями [11].

Описано множество полиморфизмов, однако данные о влиянии большинства из них на развитие ИБС остаются противоречивыми [12]. Противоречивость данных может быть обусловлена различными факторами. Для оценки значимости полиморфизма генов исследователи использовали разные клинические характеристики обследованных и критерии отбора пациентов, а также контрольных групп (частота встречаемости аллелей при ИБС, частота повторных ИМ, риск тромбозов после стентирования коронарных артерий и т.д.). Оценка разных клинических исходов не позволяет сравнивать результаты исследований, так как патофизиологические основы этих состояний имеют существенные различия. Накапливается все больше данных о том, что частота, а также патогенность мутаций и полиморфизмов в разных популяциях могут отличаться. Другая проблема заключается в низкой частоте встречаемости некоторых полиморфизмов в общей популяции, поэтому для достижения статистической значимости полученных данных требуется обследовать большие группы больных [7, 14, 15].

Таким образом, разноречивость результатов исследований, в том числе вследствие различной распространенности аллельных вариантов генов, оказывающих влияние на процессы коагуляции и фибринолиза, генов, связанных с дисфункцией эндотелия и воспалением, а также ограниченность данных по российской популяции определили актуальность и необходимость проведения работы по выявлению аллельных вариантов генов-кандидатов, ассоциированных с риском развития и прогрессирования ИБС.

Обзор данных литературы по патогенезу ИБС, а также результаты предшествующих работ зарубежных авторов определили наш выбор в пользу изучения полиморфизма генов тромбоцитарных рецепторов гликопротеина 1а б

С807Т) и гликопротеина Illa (PLA1/PLA2); полиморфизма генов, кодирующих белки свёртывающей и противосвёртывающей системы крови: полиморфизм R353Q VII фактора, V34L XIII фактора свёртывания крови и инсерционно-делеционный полиморфизм 4G/5G ингибитора активатора плазминогена 1 типа; полиморфизмы, связанные с дисфункцией эндотелия и воспалением: метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) (С677Т), эндотелиальной NO-синтазы (G894T), субъединицы p22-phox NADPH-оксидазы (С242Т), интерлейкина-6 (G-174C) и белка, образующего щелевые контакты в эндотелии сосудов - коннексина 37 (С1019Т).

Цель исследования:

Определить прогностическую значимость носительства аллельных вариантов генов факторов свертывания крови и факторов, влияющих на функцию эндотелия сосудов и их сочетание с негенетическими факторами риска в раннем развитии ишемической болезни сердца, в том числе инфаркта миокарда.

Задачи исследования:

1. Исследовать распространенность полиморфных маркеров генов системы гемостаза: С807Т гликопротеина la, Т1565С (PLA1/PLA2) гликопротеина Illa, 4G/5G ингибитора активатора плазминогена 1 типа, V34L гена фактора XIII и R353Q гена фактора VII свертывания крови в контрольной группе и у больных с ранним развитием ИБС.

2. Исследовать распространенность полиморфных маркеров генов белков, контролирующих функцию эндотелия: С677Т метилентетрагидрофолатредуктазы, G894T эндотелиальной NO-синтазы, С242Т субъединицы p22-phox NADH-оксидазы, G-174C интерлейкина-6 и С1019Т коннексина 37 в контрольной группе и у больных с ранним развитием ИБС.

3. Изучить взаимосвязь между указанными генетическими маркерами и развитием инфаркта миокарда как осложнения ИБС.

4. Исследовать сочетанное влияние аллельных вариантов генов системы гемостаза и факторов, влияющих на функцию эндотелия сосудов, с негенетическими факторами риска (курение, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия, ожирение) на раннее развитие ИБС и инфаркта миокарда.

Научная новизна

1. Впервые в России проведен анализ распределения полиморфных маркеров С807Т гена гликопротеина la, V34L гена фактора XIII свертывания крови, R353Q гена фактора VII свертывания крови, С242Т субъединицы p22-phox NADH-оксидазы, G894T эндотелиальной NO-синтазы, G-174C интерлейкина-б и С1019Т коннексина 37 в значительной по численности выборке больных с ранним развитием ИБС (375 пациентов) и контрольной группе добровольных доноров крови (602 человека).

2. Впервые среди отечественных работ продемонстрировано независимое от традиционных факторов риска влияние полиморфизмов С807Т гликопротеина 1а и С1019Т коннексина 37 на раннее развитие ИБС и ИМ.

3. Впервые показано сочетанное влияние генотипа PLA2/PLA2 гликопротеина Illa с гиперхолестеринемией, генотипа ТТ метилентетрагидрофолатредуктазы с артериальной гипертонией и курением, генотипа СС IL-6 с гиперхолестеринемией и курением на риск развития инфаркта миокарда у больных ИБС.

4. Впервые выявлена протективная роль сочетания L-аллеля гена фактора XIII и Q-аллеля фактора VII в отношении развития ИМ как осложнения ИБС.

Практическая значимость

На основании проведенного комплексного анализа сопоставления генетических и клинических данных можно сделать вывод о том, что существует прямая связь между индивидуальной генетической вариабельностью и риском раннего развития ИБС. Выявлены неблагоприятные и протективные генетические факторы, влияющие на развитие ИБС (полиморфизм С807Т гена гликопротеина la, V34L гена фактора XIII, R353Q гена фактора VII свертывания крови и G894T эндотелиальной NO-синтазы), в том числе ИМ (полиморфизм PLA1/PLA2 гена гликопротеина Illa, V34L гена фактора XIII, R353Q гена фактора VII свертывания крови, С677Т метилентетрагидрофолатредуктазы, G-174C интерлейкина-6 и С1019Т коннексина 37).

Установлена прогностическая значимость сочетаний аллельных вариантов генов с негенетическими факторами риска развития ИМ у больных ИБС (курение, гиперхолестеринемия и артериальная гипертония).

Влияние любого фактора, в том числе и генетического, приводит лишь к увеличению или уменьшению риска развития заболевания в будущем, а учёт как можно большего числа факторов риска повышает точность прогноза. Использование полиморфных маркеров генов гликопротеина 1а, гликопротеина Illa, фактора XIII и фактора VII свертывания крови, метилентетрагидрофолатредуктазы, эндотелиальной NO-синтазы, интерлейкина-6 и коннексина 37 в качестве предикторов раннего развития ИБС и ИМ представляет большой практический интерес, поскольку позволяет обнаружить предрасположенность к заболеванию на доклинической стадии и своевременно провести профилактические мероприятия. Кроме того, осведомлённость пациента о высоком риске развития того или иного заболевания повышает приверженность к терапии и стимулирует внимательное отношение к своему здоровью.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Из исследованных полиморфных маркеров генов в алгоритм генетической диагностики предрасположенности к раннему развитию ИБС могут быть включены: полиморфизм С807Т гена гликопротеина la, PLA1/PLA2 гена гликопротеина Illa, V34L гена А-субъединицы фактора XIII свертывания крови, R304Q гена фактора VII свертывания крови, С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы, G894T гена эндотелиальной NO-синтазы, G-174C интерлейкина-6 и С1019Т коннексина 37.

2. Риск формирования ишемической болезни сердца , повышается у носителей генотипа ТТ гена GPIa и генотипа ТТ гена эндотелиальной NO-синтазы. Риск развития инфаркта миокарда повышается при носительстве генотипа ТТ MTHFR и генотипа ТТ коннексина 37 независимо от традиционных факторов риска. Риск раннего развития ИБС и инфаркта миокарда снижается при носительстве генотипа LL фактора XIII и генотипа QQ фактора УД свертывания крови независимо от традиционных факторов риска, а сочетание L-аллеля гена фактора XIII и Q-аллеля фактора VII обладает отрицательной предсказательной силой в отношении ИМ как осложнения ИБС.

3. Сочетания генотипа PLA2/PLA2 GPIIIa с гиперхолестеринемией, генотипа ТТ MTHFR с артериальной гипертонией и курением и генотипа СС IL-6 с гиперхолестеринемией и курением повышают риск инфаркта миокарда у больных ИБС.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Андреенко, Елена Юрьевна

Выводы

1. При анализе распределения вариантов генотипов и аллелей полиморфных маркеров генов системы гемостаза у больных с ранним развитием ИБС в сравнении с лицами контрольной группы выявлено, что у больных с ранним развитием ИБС частота обнаружения генотипа ТТ гликопротеина 1а выше в 10 раз, генотипа LL фактора XIII свертывания крови реже в 2 раза, а генотип QQ фактора VII свертывания крови реже в 8,4 раз; достоверных различий в частоте выявления различных вариантов полиморфизма гена гликопротеина Illa и ингибитора активатора плазминогена 1 типа не обнаружено.

2. Анализ вариантов распределения генотипов и аллелей полиморфных маркеров генов, кодирующих белки, контролирующие функцию эндотелия, показал, что у больных с ранним развитием ИБС в сравнении с лицами контрольной группы в 2 раза чаще встречался генотип ТТ коннексина 37; генотип ТТ эндотелиальной NO-синтазы у больных с ранним развитием ИБС, не имеющих таких факторов риска как артериальная гипертония, гиперхолестеринемия, курение и ожирение, встречался чаще в 5,5 раз, чем в контрольной группе без

112 указанных факторов риска; достоверных различий в частоте выявления различных вариантов полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы, р22-р1юхсубъединицы NADH-оксидазы и интерлейкина-6 не обнаружено.

3. При сравнении подгруппы больных ИБС, перенесших ИМ с остальными больными ИБС без ИМ в анамнезе выявлено, что у пациентов с ИМ частота генотипа PLA2/PLA2 гликопротеина Illa (OR=2,7) и генотипа ТТ коннексина 37 (OR=5,3) выше, чем в группе больных ИБС без ИМ. Среди 183 обследованных пациентов, перенесших ИМ не оказалось ни одного носителя генотипа QQ фактора VII, в связи с чем можно предположить, что носительство генотипа QQ фактора VII снижает риск развития ИБС и ИМ. В сочетании с L-аллелью гена фактора XIII аллель Q фактора VII обладает отрицательной предсказательной силой в отношении ИМ как осложнения ИБС.

4. На основании сравнения сочетаний вариантов полиморфизмов генов с наличием или отсутствием таких факторов риска как артериальная гипертония, гиперхолестеринемия, курение и ожирение в группах больных с ранней ИБС, перенесших ИМ, и больных с ранней ИБС без ИМ в анамнезе, выявлено, что риск развития раннего ИМ повышается при сочетании генотипа PLA2/PLA2 гликопротеина Illa с гиперхолестеринемией в 6,0 раз, генотипа ТТ метилентетрагидрофолатредуктазы с артериальной гипертонией в 2,8 раз, и курением в 2,7 раз и генотипа СС интерлейкина-6 с гиперхолестеринемией и курением в 8 раз.

Практические рекомендации

Полиморфные маркеры генов гликопротеина 1а, гликопротеина Illa, фактора XIII и фактора VII свертывания крови, метилентетрагидрофолатредуктазы, эндотелиальной NO- синтазы, интерлейкина-6 и коннексина 37 можно использовать в качестве предикторов раннего развития ИБС и ИМ, что позволит обнаружить предрасположенность к заболеванию на доклинической стадии и своевременно провести профилактические мероприятия.

В случаях установления ИБС в молодом возрасте целесообразно проведение анализа полиморфизма генов гликопротеина Illa, метилентетрагидрофолатредуктазы, коннексина 37 и интерлейкина-6 с целью выявления генотипов, ухудшающих прогноз в плане развития ИМ.

Носителям генотипа PLA2/PLA2 GPIIIa, генотипа ТТ MTHFR и генотипа СС IL-6 рекомендовано уделять особое внимание коррекции таких модифицируемых факторов риска, как курение, нарушение липидного обмена и артериальная гипертония, потенцирующих риск развития ИМ в сочетании с указанными генотипами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Андреенко, Елена Юрьевна, 2010 год

1. Judge D.P., Johnson N.M., Cirino A.L., Ho C.Y. Heart failure and genomics // J Am Coll Cardiol. 2007.49(10): p. 1106; author reply 1106-7.

2. Chaer R.A., Billeh R., Massad M.G. Genetics and gene manipulation therapy of premature coronary artery disease // Cardiology. 2004. 101(1-3): p. 122-30.

3. Plump A.S.,Lum P.Y. Genomics and cardiovascular drug development // J Am Coll Cardiol. 2009. 53(13): p. 1089-100.

4. Чазов Е.И., Кухарчук B.B., Бойцов C.A. // Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. 2007, Медиа Медика: М. 236.

5. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: the first step toward coronary arteriosclerosis // Circ J. 2009. 73(4): p. 595-601.

6. Zaman A.G., Helft G., Worthley S.G., Badimon J.J. The role of plaque rupture and thrombosis in coronary artery disease // Atherosclerosis. 2000. 149(2): p. 251-66.

7. Damani S.B.,Topol E.J. Future use of genomics in coronary artery disease // J Am Coll Cardiol. 2007. 50(20): p. 1933-40.

8. Lane D. A.,Grant P.J. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease // Blood. 2000. 95(5): p. 1517-32.

9. Packard R.R.,Libby P. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction // Clin Chem. 2008. 54(1): p. 24-38.

10. Robin N.H., Tabereaux P.B., Benza R., Korf B.R. Genetic testing in cardiovascular disease // J Am Coll Cardiol. 2007. 50(8): p. 727-37.

11. Humphries S.E., Yiannakouris N., Talmud P.J. Cardiovascular disease risk prediction using genetic information (gene scores): is it really informative? // Curr Opin Lipidol. 2008. 19(2): p. 128-32.

12. Schunkert H., Konig I.R., Erdmann J. Molecular signatures of cardiovascular disease risk: potential for test development and clinical application // Mol Diagn Ther. 2008. 12(5): p. 281-7.

13. Humphries S.E., Ridker P.M., Talmud P.J. Genetic testing for cardiovascular disease susceptibility: a useful clinical management tool or possible misinformation? // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004. 24(4): p. 628-36.

14. Avard D.,Knoppers B.M. Genomic medicine: considerations for health professionals and the public // Genome Med. 2009. 1(2): p. 25.

15. Janssens A.C.,van Duijn C.M. Genome-based prediction of common diseases: advances and prospects // Hum Mol Genet. 2008. 17(R2): p. R166-73.

16. Панченко Е.П.,Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. 1999, М: Спорт и культура. 464.

17. В.П.Балуда, Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. 1995, М. 244.

18. Badimon L., Chesebro J.H., Badimon J.J. Thrombus formation on ruptured atherosclerotic plaques and rethrombosis on evolving thrombi // Circulation. 1992. 86(6 Suppl): p. 11174-85.

19. Mizuno K., Miyamoto A., Satomura K., Kurita A., Arai Т., Sakurada M., Yanagida S., Nakamura H. Angioscopic coronary macromorphology in patients with acute coronary disorders//Lancet. 1991. 337(8745): p. 809-12.

20. Humphries S.E., Luong L.A., Ogg M.S., Hawe E., Miller G.J. The interleukin-6 -174 G/C promoter polymorphism is associated with risk of coronary heart disease and systolic blood pressure in healthy men // Eur Heart J. 2001. 22(24): p. 2243-52.

21. Зубаиров Д.M. Молекулярные основы свёртывания крови и тромбообразования. 2000, Казань: Фэн. 367.

22. Iacoviello L., Di Castelnuovo A., De Knijff P., D'Orazio A., Amore C., Arboretti R., Kluft C., Benedetta Donati M. Polymorphisms in the coagulation factor VII gene and the risk of myocardial infarction // N Engl J Med. 1998. 338(2): p. 79-85.

23. Drenos F., Talmud P.J., Casas J.P., Smeeth L., Palmen J., Humphries S.E., Hingorani A.D. Integrated associations of genotypes with multiple blood biomarkers linked to coronary heart disease risk // Hum Mol Genet. 2009. 18(12): p. 2305-16.

24. Yang Q., Kathiresan S., Lin J.P., Toiler G.H., O'Donnell C.J. Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study // BMC Med Genet. 2007. 8 Suppl 1: p. S12.

25. Wu A.H.,Tsongalis G.J. Correlation of polymorphisms to coagulation and biochemical risk factors for cardiovascular diseases // Am J Cardiol. 2001. 87(12): p. 1361-6.

26. Xu G., Jin G.D., Fu G.S., Ma J., Shan J. Association of coagulation factor V, VII gene polymorphisms with coronary heart disease. // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2003. 20(1): p. 39-42.

27. Kloczko J., Wojtukiewicz M., Bielawiec M., Zuch A. Alterations of haemostasis parameters with special reference to fibrin stabilization, factor XIII and fibronectin in patients with obliterative atherosclerosis // Thromb Res. 1988. 51(6): p. 575-81.

28. Francis C.W., Connaghan D.G., Scott W.L., Marder V.J. Increased plasma concentration of cross-linked fibrin polymers in acute myocardial infarction // Circulation. 1987. 75(6): p. 1170-7.

29. Ichinose A.,Davie E.W. Characterization of the gene for the a subunit of human factor XIII (plasma transglutaminase), a blood coagulation factor // Proc Natl Acad Sci USA. 1988. 85(16): p. 5829-33.

30. Mikkola H., Syrjala M., Rasi V., Vahtera E., Hamalainen E., Peltonen L., Palotie A. Deficiency in the A-subunit of coagulation factor XIII: two novel point mutations demonstrate different effects on transcript levels // Blood. 1994. 84(2): p. 517-25.

31. Kohler H.P., Ariens R.A., Whitaker P., Grant P.J. A common coding polymorphism in the FXIII A-subunit gene (FXIIIVal34Leu) affects cross-linking activity // Thromb Haemost. 1998. 80(4): p. 704.

32. Attie-Castro F.A., Zago M.A., Lavinha J., Elion J., Rodriguez-Delfin L., Guerreiro J.F., Franco R.F. Ethnic heterogeneity of the factor XIII Val34Leu polymorphism // Thromb Haemost. 2000. 84(4): p. 601-3.

33. Ariens R.A., Philippou H., Nagaswami C., Weisel J.W., Lane D.A., Grant P.J. The factor XIIIV34L polymorphism accelerates thrombin activation of factor XIII and affects cross-linked fibrin structure // Blood. 2000. 96(3): p. 988-95.

34. Andersen M.D., Kjalke M., Bang S., Lautrup-Larsen I., Becker P., Andersen A.S., Olsen O.H., Stennicke H.R. Coagulation factor XIII variants with altered thrombin activation rates //Biol Chem. 2009. 390(12): p. 1279-83.

35. Kakko S., Elo T., Tapanainen J.M., Huikuri H.V., Savolainen M.J. Polymorphisms of genes affecting thrombosis and risk of myocardial infarction // Eur J Clin Invest. 2002. 32(9): p. 643-8.

36. Siegerink B., Algra A., Rosendaal F.R. Genetic variants of coagulation factor XIII and the risk of myocardial infarction in young women // Br J Haematol. 2009. 146(4): p. 45961.

37. Bereczky Z., Balogh E., Katona E., Czuriga I., Karpati L., Shemirani A.H., Edes I., Muszbek L. Decreased factor XIII levels in factor XIII A subunit Leu34 homozygous patients with coronary artery disease // Thromb Res. 2008. 121(4): p. 469-76.

38. Franco R.F., Pazin-Filho A., Tavella M.H., Simoes M.V., Marin-Neto J.A., Zago M.A. Factor XIII val341eu and the risk of myocardial infarction // Haematologica. 2000. 85(1): p. 67-71.

39. Weger M., Renner W., Stanger O., Schmut O., Deutschmann H., Wascher T.C., Haas A. Role of factor XIII Val34Leu polymorphism in retinal artery occlusion // Stroke. 2001. 32(12): p. 2759-61.

40. Gohil R., Peck G., Sharma P. The genetics of venous thromboembolism. A meta-analysis involving approximately 120,000 cases and 180,000 controls // Thromb Haemost. 2009. 102(2): p. 360-70.

41. Roldan V., Corral J., Marin F., Rivera J., Pineda J., González-Conejero R., Sogorb F., Vicente V. Role of factor XIII Val34Leu polymorphism in patients <45 years of age with acute myocardial infarction // Am J Cardiol. 2003. 91(10): p. 1242-5.

42. Atherosclerosis T., and Vascular Biology Italian Study Group. No evidence of association between prothrombotic gene polymorphisms and the development of acute myocardial infarction at a young age // Circulation. 2003. 107(8): p. 1117-22.

43. Warner D., Mansfield M.W., Grant P.J. Coagulation factor XIII and cardiovascular disease in UK Asian patients undergoing coronary angiography // Thromb Haemost. 2001. 85(3): p. 408-11.

44. Corral J., González-Conejero R., Iniesta J.A., Rivera J., Martinez C., Vicente V. The FXIII Val34Leu polymorphism in venous and arterial thromboembolism // Haematologica. 2000. 85(3): p. 293-7.

45. Saha N., Aston C.E., Low P.S., Kamboh M.I. Racial and genetic determinants of plasma factor XIII activity // Genet Epidemiol. 2000. 19(4): p. 440-55.

46. Davies M.J. Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis. The Paul Dudley White Lecture 1995 // Circulation. 1996. 94(8): p. 2013-20.

47. Santoro S.A.,Zutter M.M. The alpha 2 beta 1 integrin: a collagen receptor on platelets and other cells // Thromb Haemost. 1995. 74(3): p. 813-21.

48. Kunicki T.J., Kritzik M., Annis D.S., Nugent D.J. Hereditary variation in platelet integrin alpha 2 beta 1 density is associated with two silent polymorphisms in the alpha 2 gene coding sequence // Blood. 1997. 89(6): p. 1939-43.

49. Sugiyama T., Okuma M., Ushikubi F., Sensaki S., Kanaji K., Uchino H. A novel platelet aggregating factor found in a patient with defective collagen-induced platelet aggregation and autoimmune thrombocytopenia // Blood. 1987. 69(6): p. 1712-20.

50. Deckmyn H., Chew S.L., Vermylen J. Lack of platelet response to collagen associated with an autoantibody against glycoprotein la: a novel cause of acquired qualitative platelet dysfunction // Thromb Haemost. 1990. 64(1): p. 74-9.

51. Kirchhofer D., Tschopp T.B., Steiner B., Baumgartner H.R. Role of collagen-adherent platelets in mediating fibrin formation in flowing whole blood // Blood. 1995. 86(10): p. 3815-22.

52. Nieuwenhuis H.K., Akkerman J.W., Houdijk W.P., Sixma J.J. Human blood platelets showing no response to collagen fail to express surface glycoprotein la // Nature. 1985. 318(6045): p. 470-2.

53. Calverley D.C., Baldermann L.V., Moran K., Chen N.N., McFann K. Platelet FcgammaRIIA expression is associated with the alpha2 integrin C807T gene polymorphism in type 2 diabetes // Platelets. 2006. 17(2): p. 78-83.

54. Takada Y.,Hemler M.E. The primary structure of the VLA-2/collagen receptor alpha 2 subunit (platelet GPIa): homology to other integrins and the presence of a possible collagen-binding domain // J Cell Biol. 1989. 109(1): p. 397-407.

55. Dinauer D.M., Friedman K.D., Hessner M.J. Allelic distribution of the glycoprotein la (alpha2-integrin) C807T/G873A dimorphisms among caucasian venous thrombosis patients and six racial groups // Br J Haematol. 1999. 107(3): p. 563-5.

56. Sanioso S., Kunicki T.J., Kroll H., Haberbosch W., Gardemann A. Association of the platelet glycoprotein la C807T gene polymorphism with nonfatal myocardial infarction in younger patients // Blood. 1999. 93(8): p. 2449-53.

57. Xin X. Y„ Song Y.Y., Ma J.F., Fan C.N., Ding J.Q., Yang G.Y., Chen S.D. Gene polymorphisms and risk of adult early-onset ischemic stroke: A meta-analysis // Thromb Res. 2009. 124(5): p. 619-24.

58. Ye Z., Liu E.H., Higgins J.P., Keavney B.D., Lowe G.D., Collins R., Danesh J. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66,155 cases and 91,307 controls // Lancet. 2006. 367(9511): p. 651-8.

59. Ginsberg M.H., Du X., O'Toole T.E., Loftus J.C. Platelet integrins // Thromb Haemost. 1995. 74(1): p. 352-9.

60. Nurden A.T. Polymorphisms of platelet receptors as risk factors in coronary thrombosis // Eur Heart J. 1996. 17(9): p. 1293-4.

61. Chesebro J.H.,Fuster V. Thrombosis in unstable angina // N Engl J Med. 1992. 327(3): p. 192-4.

62. Payrastre B., Missy K., Trumel C., Bodin S., Plantavid M., Chap H. The integrin alpha lib/beta 3 in human platelet signal transduction // Biochem Pharmacol. 2000. 60(8): p. 1069-74.

63. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s // Nature. 1993. 362(6423): p. 801-9.

64. Byzova T.V., Rabbani R., D'Souza S.E., Plow E.F. Role of integrin alpha(v)beta3 in vascular biology // Thromb Haemost. 1998. 80(5): p. 726-34.

65. Honda S., Honda Y., Bauer В., Ruan C., Kunicki T.J. The impact of three-dimensional structure on the expression of P1A alloantigens on human integrin beta 3 // Blood. 1995. 86(1): p. 234-42.

66. Zhu M.M., Weedon J., Clark L.T. Meta-analysis of the association of platelet glycoprotein Ilia PLA1/A2 polymorphism with myocardial infarction // Am J Cardiol. 2000. 86(9): p. 1000-5, A8.

67. Falchi A., Piras I.S., Giovannoni L., Moral P., Vona G., Varesi L. Population genetic data on four STR loci, PAI (CA)n, GPIIIa (CT)n, PLAT (TG)14 (CA)12, and NOS2A (CCTTT)n, in Mediterranean populations // Leg Med (Tokyo). 2007. 9(4): p. 218-20.

68. Odeberg J., Freitag M., Odeberg H., Rastam L., Lindblad U. Severity of acute coronary syndrome is predicted by interactions between fibrinogen concentrations and polymorphisms in the GPIIIa and FXIII genes // J Thromb Haemost. 2006. 4(4): p. 90912.

69. Mikkelsson J., Perola M., Penttila A., Goldschmidt-Clermont P.J., Karhunen P.J. The GPIIIa (beta3 integrin) P1A polymorphism in the early development of coronary atherosclerosis // Atherosclerosis. 2001. 154(3): p. 721-7.

70. Vijayan K.V., Goldschmidt-Clermont P.J., Roos C., Bray P.F. The P1(A2) polymorphism of integrin beta(3) enhances outside-in signaling and adhesive functions // J Clin Invest. 2000. 105(6): p. 793-802.

71. Olofsson B.O., Dahlen G., Nilsson Т.К. Evidence for increased levels of plasminogen activator inhibitor and tissue plasminogen activator in plasma of patients with angiographically verified coronary artery disease // Eur Heart J. 1989. 10(1): p. 77-82.

72. Munkvad S., Gram J., Jespersen J. A depression of active tissue plasminogen activator in plasma characterizes patients with unstable angina pectoris who develop myocardial infarction//Eur Heart J. 1990. 11(6): p. 525-8.

73. Sprengers E.D., Princen H.M., Kooistra T., van Hinsbergh V.W. Inhibition of plasminogen activators by conditioned medium of human hepatocytes and hepatoma cell line Hep G2 // J Lab Clin Med. 1985. 105(6): p. 751-8.

74. Konstantinides S., Schafer K., Thinnes T., Loskutoff D.J. Plasminogen activator inhibitor-1 and its cofactor vitronectin stabilize arterial thrombi after vascular injury in mice // Circulation. 2001. 103(4): p. 576-83.

75. Angles-Cano E., Gris J.C., Loyau S., Schved J.F. Familial association of high levels of histidine-rich glycoprotein and plasminogen activator inhibitor-1 with venous thromboembolism // J Lab Clin Med. 1993. 121(5): p. 646-53.

76. Dawson S.,Henney A. The status of PAI-1 as a risk factor for arterial and thrombotic disease: a review//Atherosclerosis. 1992. 95(2-3): p. 105-17.

77. Iacoviello L., Burzotta F., Di Castelnuovo A., Zito F., Marchioli R., Donati M.B. The 4G/5G polymorphism of PAI-1 promoter gene and the risk of myocardial infarction: a meta-analysis // Thromb Haemost. 1998. 80(6): p. 1029-30.

78. Suwaidi J.A., Hamasaki S., Higano S.T., Nishimura R.A., Holmes D.R., Jr., Lerman A. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction//Circulation. 2000. 101(9): p. 948-54.

79. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction // J Clin Invest. 1997. 100(9): p. 2153-7.

80. Anderson T.J. Nitric oxide, atherosclerosis and the clinical relevance of endothelial dysfunction // Heart Fail Rev. 2003. 8(1): p. 71-86.

81. Schulz E., Anter E., Keaney J.F., Jr. Oxidative stress, antioxidants, and endothelial function // Curr Med Chem. 2004. 11(9): p. 1093-104.

82. Welch G.N.,Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis // N Engl J Med. 1998. 338(15): p. 1042-50.

83. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis // Thromb Haemost.1999. 81(2): p. 165-76.

84. Tsuda K.,Nishio I. Serum homocysteine and endothelial dysfunction in circulatory disorders in women // Circulation. 2004. 110(4): p. e37.

85. Coppola A., Davi G., De Stefano V., Mancini F.P., Cerbone A.M., Di Minno G. Homocysteine, coagulation, platelet function, and thrombosis // Semin Thromb Hemost.2000. 26(3): p. 243-54.

86. Seino Y., Ikeda U., Ikeda M., Yamamoto K., Misawa Y., Hasegawa Т., Капо S., Shimada K. Interleukin 6 gene transcripts are expressed in human atherosclerotic lesions // Cytokine. 1994. 6(1): p. 87-91.

87. Rus H.G., Vlaicu R., Niculescu F. Interleukin-6 and interleukin-8 protein and gene expression in human arterial atherosclerotic wall // Atherosclerosis. 1996. 127(2): p. 26371.

88. Stouthard J.M., Levi M., Hack C.E., Veenhof C.H., Romijn H.A., Sauerwein H.P., van der Poll T. Interleukin-6 stimulates coagulation, not fibrinolysis, in humans // Thromb Haemost. 1996. 76(5): p. 738-42.

89. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation. 2002. 105(9): p. 1135-43.

90. Qian X., Lu Z., Tan M., Liu H., Lu D. A meta-analysis of association between C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and hypertension // Eur J Hum Genet. 2007. 15(12): p. 1239-45.

91. Ioannidis J.P., Ntzani E.E., Trikalinos T.A. 'Racial' differences in genetic effects for complex diseases //Nat Genet. 2004. 36(12): p. 1312-8.

92. Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Пузырев В.П. О роли полиморфных вариантов гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний //Клиническая медицина. 2001. (2): с. 10-15.

93. Yilmaz H., Isbir S., Agachan В., Ergen A., Farsak В., Isbir Т. C677T mutation of methylenetetrahydrofolate reductase gene and serum homocysteine levels in Turkish patients with coronary artery disease // Cell Biochem Funct. 2006. 24(1): p. 87-90.

94. Yamada Y., Matsuo H., Segawa Т., Watanabe S., Kato K., Hibino Т., Yokoi K., Ichihara S., Metoki N., Yoshida H., Satoh K., Nozawa Y. Assessment of genetic risk for myocardial infarction // Thromb Haemost. 2006. 96(2): p. 220-7.

95. Var A., Utuk O., Akcali S., Sanlidag Т., Uyanik B.S., Dine G. Impact of hemostatic gene single point mutations in patients with non-diabetic coronary artery disease // Mol Biol Rep. 2009. 36(8): p. 2235-43.

96. Biselli P.M., Guerzoni A.R., Goloni-Bertollo E.M., Godoy M.F., Abou-Chahla J.A., Pavarino-Bertelli E.C. MTHFR genetic variability on coronary artery disease development. // Rev Assoc Med Bras. 2009. 55(3): p. 274-8.

97. Мазур H.A. Дисфункция эндотелия, монооксид азота и ишемическая болезнь сердца//Тер. архив. 2003. (3): с. 84-86.

98. Uematsu М., Ohara Y., Navas J.P., Nishida К., Murphy T.J., Alexander R.W., Nerem R.M., Harrison D.G. Regulation of endothelial cell nitric oxide synthase mRNA expression by shear stress // Am J Physiol. 1995. 269(6 Pt 1): p. C1371-8.

99. Malek A.M., Izumo S., Alper S.L. Modulation by pathophysiological stimuli of the shear stress-induced up-regulation of endothelial nitric oxide synthase expression in endothelial cells //Neurosurgery. 1999. 45(2): p. 334-44; discussion 344-5.

100. Затейщиков Д.А., Минушкина JI.О., Кудряшова О.Ю. Полиморфизм генов NO-синтетазы и рецептора ангиотензина II1 -го типа и эндотелиальный гемостаз у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2000. (11): с. 28-32.

101. Hingorani A.D. Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms and hypertension // Curr Hypertens Rep. 2003. 5(1): p. 19-25.

102. Naber C.K., Baumgart D., Heusch G., Siffert W., Oldenburg O., Huesing J., Erbel R. Role of the eNOS Glu298Asp variant on the GNB3825T allele dependent determination of alpha-adrenergic coronary constriction // Pharmacogenetics. 2003. 13(5): p. 279-84.

103. Krex D., Ziegler A., Konig I.R., Schackert H.K., Schackert G. Polymorphisms of the NADPH oxidase P22-PHOXgene in a Caucasian population with intracranial aneurysms // Cerebrovasc Dis. 2003. 16(4): p. 363-8.

104. Casas J.P., Cavalleri G.L., Bautista L.E., Smeeth L., Humphries S.E., Hingorani A.D. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and cardiovascular disease: a HuGE review // Am J Epidemiol. 2006. 164(10): p. 921-35.

105. Griendling K.K., Minieri C.A., Ollerenshaw J.D., Alexander R.W. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells // Circ Res. 1994. 74(6): p. 1141-8.

106. Mohazzab K.M., Kaminski P.M., Wolin M.S. NADH oxidoreductase is a major source of superoxide anion in bovine coronary artery endothelium // Am J Physiol. 1994. 266(6 Pt 2): p. H2568-72.

107. Sen C.K.,Packer L. Antioxidant and redox regulation of gene transcription // FASEB J. 1996. 10(7): p. 709-20.

108. Rao G.N.,Berk B.C. Active oxygen species stimulate vascular smooth muscle cell growth and proto-oncogene expression // Circ Res. 1992. 70(3): p. 593-9.

109. Steinberg D. At last, direct evidence that lipoxygenases play a role in atherogenesis // J Clin Invest. 1999. 103(11): p. 1487-8.

110. Babior B.M. NADPH oxidase: an update // Blood. 1999. 93(5): p. 1464-76.

111. Fortuno A., San Jose G., Moreno M.U., Beloqui O., Diez J., Zalba G. Phagocytic NADPH oxidase overactivity underlies oxidative stress in metabolic syndrome // Diabetes. 2006. 55(1): p. 209-15.

112. Gao L., Wang W., Li Y.L., Schultz H.D., Liu D., Cornish K.G., Zucker I.H. Superoxide mediates sympathoexcitation in heart failure: roles of angiotensin II and NAD(P)H oxidase // Circ Res. 2004. 95(9): p. 937-44.

113. Dominiczak A.F., Graham D., McBride M.W., Brain N.J., Lee W.K., Charchar F.J., Tomaszewski M., Delles C., Hamilton C.A. Corcoran Lecture. Cardiovascular genomics and oxidative stress // Hypertension. 2005. 45(4): p. 636-42.

114. Fukui T., Yoshiyama M., Hanatani A., Omura T., Yoshikawa J., Abe Y. Expression of p22-phox and gp91-phox, essential components of NADPH oxidase, increases after myocardial infarction // Biochem Biophys Res Commun. 2001. 281(5): p. 1200-6.

115. Manea A., Raicu M., Simionescu M. Expression of functionally phagocyte-type NAD(P)H oxidase in pericytes: effect of angiotensin II and high glucose // Biol Cell. 2005. 97(9): p. 723-34.

116. Channon K.M.,Guzik T.J. Mechanisms of superoxide production in human blood vessels: relationship to endothelial dysfunction, clinical and genetic risk factors // J Physiol Pharmacol. 2002. 53(4 Pt 1): p. 515-24.

117. Schachinger V., Britten M.B., Dimmeler S., Zeiher A.M. NADH/NADPH oxidase p22-phoxgene polymorphism is associated with improved coronary endothelial vasodilator function // Eur Heart J. 2001. 22(1): p. 96-101.

118. Cahilly C., Ballantyne C.M., Lim D.S., Gotto A., Marian A.J. A variant of p22(phox), involved in generation of reactive oxygen species in the vessel wall, is associated with . progression of coronary atherosclerosis II Circ Res. 2000. 86(4): p. 391-5.

119. Niemiec P., Zak I., Wita K. The 242T variant of the CYBA gene polymorphism increases the risk of coronary artery disease associated with cigarette smoking and hypercholesterolemia // Coron Artery Dis. 2007. 18(5): p. 339-46.

120. Inoue N., Kawashima S., Kanazawa K., Yamada S., Akita H., Yokoyama M. Polymorphism of the NADH/NADPH oxidase p22-phoxgene in patients with coronary artery disease//Circulation. 1998. 97(2): p. 135-7.

121. Ito D., Murata M., Watanabe K., Yoshida T., Saito I., Tanahashi N., Fukuuchi Y. C242T polymorphism of NADPH oxidase p22-phoxgene and ischemic cerebrovascular disease in the Japanese population // Stroke. 2000. 31(4): p. 936-9.

122. Cai H., Duarte N., Wilcken D.E., Wang X.L. NADH/NADPH oxidase p22-phoxC242T polymorphism and coronary artery disease in the Australian population // Eur J Clin Invest. 1999. 29(9): p. 744-8.

123. Stanger O., Renner W., Khoschsorur G., Rigler B., Wascher T.C. NADH/NADPH oxidase p22-phoxC242T polymorphism and lipid peroxidation in coronary artery disease II Clin Physiol. 2001. 21(6): p. 718-22.

124. Saha N., Sanghera D.K., Kamboh M.I. The p22-phoxpolymorphism C242T is not associated with CHD risk in Asian Indians and Chinese // Eur J Clin Invest. 1999. 29(12): p. 999-1002.

125. Нагорнев В.А.,Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз // Успехи соврем, биологии. 1996. 2(3): с. 320-331.

126. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M. J., Hennekens C.H. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men //Circulation. 2000. 101(15): p. 1767-72.

127. Biasucci L.M., Colizzi C., Rizzello V., Vitrella G., Crea F., Liuzzo G. Role of inflammation in the pathogenesis of unstable coronary artery diseases // Scand J Clin Lab Invest Suppl. 1999. 230: p. 12-22.

128. Kanda Т., Inoue M., Kotajima N., Fujimaki S., Hoshino Y., Kurabayashi M., Kobayashi I., Tamura J. Circulating interleukin-6 and interleukin-6 receptors in patients with acute and recent myocardial infarction // Cardiology. 2000. 93(3): p. 191-6.

129. Sutherland G.R., Baker E., Callen D.F., Hyland V.J., Wong G., Clark S., Jones S.S., Eglinton L.K., Shannon M.F., Lopez A.F., et al. Interleukin 4 is at 5q31 and interleukin 6 is at 7pl5 // Hum Genet. 1988. 79(4): p. 335-7.

130. Sehgal P.B. Interleukin-6 in vivo // Folia Histochem Cytobiol. 1992. 30(4): p. 195-6.

131. Jones K.G., Brull D.J., Brown L.C., Sian M., Greenhalgh R.M., Humphries S.E., Powell J.T. Interleukin-6 (IL-6) and the prognosis of abdominal aortic aneurysms // Circulation. 2001.103(18): p. 2260-5.

132. Bittar M.N., Carey J.A., Barnard J., Fildes J.E., Pravica V., Yonan N., Hutchinson I.V. Interleukin 6 G-174C polymorphism influences outcome following coronary revascularization surgery // Heart Surg Forum. 2005. 8(3): p. E140-5; discussion E145.

133. Basso F., Lowe G.D., Rumley A., McMahon A.D., Humphries S.E. Interleukin-6 -174G>C polymorphism and risk of coronary heart disease in West of Scotland coronary prevention study (WOSCOPS) // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002. 22(4): p. 599604.

134. Sosa-Melgarejo J. A.,Berry C.L. Myoendothelial contacts in arteriolosclerosis // J Pathol. 1992. 167(2): p. 235-9.

135. Budunova I.V., Carbajal S., Slaga T.J. The expression of gap junctional proteins during different stages of mouse skin carcinogenesis // Carcinogenesis. 1995. 16(11): p. 271724.

136. Goodenough D.A., Goliger J.A., Paul D.L. Connexins, connexons, and intercellular communication // Annu Rev Biochem. 1996. 65: p. 475-502.

137. Saez J.C., Berthoud V.M., Moreno A.P., Spray D.C. Gap junctions. Multiplicity of controls in differentiated and undifferentiated cells and possible functional implications // Adv Second Messenger Phosphoprotein Res. 1993. 27: p. 163-98.

138. Reed K.E., Westphale E.M., Larson D.M., Wang H.Z., Veenstra R.D., Beyer E.C. Molecular cloning and functional expression of human connexin37, an endothelial cell gap junction protein // J Clin Invest. 1993. 91(3): p. 997-1004.

139. Derouette J.P., Desplantez Т., Wong C.W., Roth I., Kwak B.R., Weingart R. Functional differences between human Cx37 polymorphic hemichannels // J Mol Cell Cardiol. 2009. 46(4): p. 499-507.

140. Britz-Cunningham S.H., Shah M.M., Zuppan C.W., Fletcher W.H. Mutations of the Connexin43 gap-junction gene in patients with heart malformations and defects of laterality //N Engl J Med. 1995. 332(20): p. 1323-9.

141. Yamada Y., Izawa H., Ichihara S., Takatsu F., Ishihara H., Hirayama H., Sone Т., Tanaka M., Yokota M. Prediction of the risk of myocardial infarction from polymorphisms in candidate genes //N Engl J Med. 2002. 347(24): p. 1916-23.

142. Yeh H.I., Chou Y., Liu H.F., Chang S.C., Tsai C.H. Connexin37 gene polymorphism and coronary artery disease in Taiwan // Int J Cardiol. 2001. 81(2-3): p. 251-5.

143. Lanfear D.E., Jones P.G., Marsh S., Cresci S., Spertus J.A., McLeod H.L. Connexin37 (GJA4) genotype predicts survival after an acute coronary syndrome // Am Heart J. 2007. 154(3): p. 561-6.

144. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 14 сентября 2001 г. № 364 "Об утверждении Порядка медицинского обследования донора крови и ее компонентов". 2001.

145. Tsantes А.Е., Nikolopoulos G.K., Bagos P.G., Vaiopoulos G., Travlou A. Lack of association between the platelet glycoprotein la C807T gene polymorphism and coronary artery disease: a meta-analysis // Int J Cardiol. 2007. 118(2): p. 189-96.

146. Sanders T.A., de Grassi T., Miller G.J., Humphries S.E. Dietary oleic and palmitic acids and postprandial factor VII in middle-aged men heterozygous and homozygous for factor VIIR353Q polymorphism // Am J Clin Nutr. 1999. 69(2): p. 220-5.

147. Shah P.K. Thrombogenic risk factors for atherothrombosis // Rev Cardiovasc Med. 2006. 7(1): p. 10-6.

148. Wald D.S., Law M., Morris J.K. The dose-response relation between serum homocysteine and cardiovascular disease: implications for treatment and screening // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2004. 11(3): p. 250-3.

149. Ogino S.,Wilson R.B. Genotype and haplotype distributions of MTHFR677C>T and 1298A>C single nucleotide polymorphisms: a meta-analysis // J Hum Genet. 2003. 48(1): p. 1-7.

150. Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes // JAMA. 1995. 274(13): p. 1049-57.

151. Nygard O., Vollset S.E., Refsum H., Stensvold I., Tverdal A., Nordrehaug J.E., Ueland M., Kvale G. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile. The Hordaland Homocysteine Study//JAMA. 1995. 274(19): p. 1526-33.

152. Jaramillo P.C., Lanas C., Lanas F., Salazar L.A. Polymorphisms of the NOS3 gene in Southern Chilean subjects with coronary artery disease and controls // Clin Chim Acta. 2010. 411(3-4): p. 258-62.

153. Jeerooburkhan N., Jones L.C., Bujac S., Cooper J.A., Miller G.J., Vallance P., Humphries S.E., Hingorani A.D. Genetic and environmental determinants of plasma nitrogen oxides and risk of ischemic heart disease // Hypertension. 2001. 38(5): p. 1054-61.

154. Gluba A., Banach M., Rysz J., Piotrowski G., Fendler W., Pietrucha T. Is polymorphism within eNOS gene associated with the late onset of myocardial infarction? A pilot study // Angiology. 2009. 60(5): p. 588-95.

155. Zafari A.M., Davidoff M.N., Austin H., Valppu L., Cotsonis G., Lassegue B., Griendling K.K. The A640G and C242T p22(phox) polymorphisms in patients with coronary artery disease // Antioxid Redox Signal. 2002. 4(4): p. 675-80.

156. Renner W., Schallmoser K., Gallippi P., Krauss C., Toplak H., Wascher T.C., Pilger E. C242T polymorphism of the p22-phoxgene is not associated with peripheral arterial occlusive disease//Atherosclerosis. 2000. 152(1): p. 175-9.

157. Fang S., Wang L., Jia C. Association of p22-phoxgene C242T polymorphism with coronary artery disease: A meta-analysis // Thromb Res. 2010.

158. Harrison D.G. Endothelial function and oxidant stress // Clin Cardiol. 1997. 20(11 Suppl 2): p. II-11-7.

159. Wong C.W., Christen T., Pfenniger A., James R.W., Kwak B.R. Do allelic variants of the connexin37 1019 gene polymorphism differentially predict for coronary artery disease and myocardial infarction? // Atherosclerosis. 2007. 191(2): p. 355-61.