Клинико-иммунологические особенности различных вариантов ревматоидного артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Повзун, Антон Сергеевич

• Повзун, Антон Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Повзун, Антон Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Основные звенья патогенеза и краткая клиническая характеристика ревматоидного артрита.

1.2. Иммунологические изменения при ревматоидном артрите.

1.3. Показатели иммуновоспалительной активности при ревматоидном артрите.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы клинического обследования больных.

2.3. Иммунологические методы исследования.

2.4. Методы статистической обработки результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Клинико-иммунологическая характеристика больных до начала лечения.

3.2. Клинико-иммунологическая характеристика больных на протяжении лечения.

3.2.1. Клинико-иммунологическая характеристика больных через 1 месяц терапии.

3.2.2. Клинико-иммунологическая характеристика больных через 3 месяца терапии.

3.3. Динамика клинико-иммунологического состояния больных на протяжении лечения.

3.3.1. Показатели клинико-иммунологического состояния больных до начала лечения и через 1 месяц терапии.

3.3.2. Показатели клинико-иммунологического состояния больных до начала лечения и через 3 месяца терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические особенности различных вариантов ревматоидного артрита»

Актуальность исследования.

Ревматоидный артрит (РА) является одним из наиболее частых ревматических заболеваний (РЗ).

В 2001 году в России заболеваемость РА составила 2,4 на 1000 населения у взрослых, а первичная заболеваемость - 0,23-0,24 на 1000 человек (Фоломееева О.М. с соавт., 2003). В 2002 году в Российской Федерации было зарегистрировано 280000 пациентов, страдающих достоверным РА, из них более 6000 - впервые заболевших.

В мире около 1% популяции поражено PA (Van der Borght А. с соавт., 2001). В связи с все большим нарастанием значимости РЗ в общей структуре заболеваемости во всем мире период 2000-2010 гг. объявлен ВОЗ международной декадой заболеваний костно-мышечной системы (Bone and Joint Decade 2000-2010).

Исследование PA является важной медико-социальной проблемой, поскольку течение заболевания характеризуется неуклонным прогрессированием и высокой частотой инвалидизации пациентов. Так, через 10-15 лет от начала болезни примерно 90% больных теряют трудоспособность, а 1/3 становятся полными инвалидами (Насонов E.JL, 2004).

Диагностика РА основывается на общепринятых критериях и в типичных случаях в настоящее время не представляет значительных сложностей. Однако в повседневной клинической деятельности отмечается значительная вариабельность клинических проявлений заболевания. Наличие различных форм и вариантов РА предполагает применение дифференцированного подхода при назначении терапии больным, который должен основываться не только на оценке активности и стадии заболевания, но и учитывать наличие разнообразных иммунологических изменений.

РА характеризуется сложным, и до конца не установленным патогенезом, в котором принимают участие все звенья иммунной системы. Значительное влияние механизмов наследственного иммунитета весьма существенно на ранних стадиях заболевания (Сучков С.В. с соавт, 2004), когда их активация влечет за собой слабо контролируемую индукцию процессов воспаления в синовиальных оболочках суставов.

В настоящее время все большее внимание уделяется проблеме изучения раннего РА, когда исследуются первоначальные иммунологические процессы. Установлено, что именно первые несколько лет течение заболевания является особенно агрессивным (Мурадянц А.А., 2000).

Тяжесть течения РА во многом связана с наличием субклинически текущего иммунологического процесса. Иммунные нарушения, отражающие хроническое воспаление, выявляются у пациентов за несколько лет до появления первых клинических признаков заболевания.

В связи с поздней обращаемостью больных за медицинской помощью зачастую на момент постановки диагноза РА врач сталкивается уже с далеко зашедшими клиническими и иммунологическими изменениями. Это делает популяцию больных чрезвычайно неоднородной не только по клиническим, но и по иммунологическим показателям.

Современная концепция патогенеза РА указывает на наличие изменений клеточных и гуморальных звеньев иммунной системы у больных. Изучение субпопуляционного состава лимфоцитов позволяет конкретизировать состояние клеточного звена иммунитета, выявить наличие нарушений соотношения основных субпопуляций и признаков иммунодефицитных состояний. Вместе с тем, в литературе имеются указания на патогенетическую роль отдельных субпопуляций лимфоцитов с описанием их значения, тогда как сведения об основных иммунологических изменениях у больных РА не обобщены. Большинство исследователей оценивают иммунные нарушения в целом, уделяя недостаточное внимание проблеме иммунологической неоднородности популяции больных РА.

Таким образом, на момент установления диагноза РА у больного имеются различные выраженные изменения иммунной системы, что делает чрезвычайно актуальным проблему их диагностики и последующего мониторинга эффективности медикаментозной коррекции.

Цель исследования.

Целью исследования является определение клинико-иммунологических особенностей различных вариантов РА и их изменения под влиянием лечения.

Задачи исследования.

1. Изучить клинико-иммунологические особенности различных вариантов и форм ревматоидного артрита.

2. Оценить изменения субпопуляционного состава периферического пула лимфоцитов и других иммунологических показателей у больных ревматоидным артритом.

3. Изучить изменения субпопуляционного состава периферического пула лимфоцитов и других иммунологических показателей под влиянием иммуномодулирующей терапии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Клинико-иммунологическая неоднородность больных ревматоидным артритом подтверждается обнаружением признаков дисбаланса содержания основных субпопуляций лимфоцитов и различных вариантов вторичного иммунодефицита.

2. Клинико-иммунологический статус больных до начала лечения определяет характер дальнейших иммунологических изменений.

3. Выраженность положительного иммуномодулирующего действия базисных препаратов зависит от исходного клинико-иммунологического статуса больного и характеризуется наличием определенной дискретности в возникновении клинических и лабораторных изменений.

Научная новизна исследования.

Впервые выявлены изменения иммунологических показателей при различных вариантах и формах ревматоидного артрита. Установлены достоверные различия клинико-иммунологических показателей, характеризующие особенности течения РА в различных группах больных. Выявлена иммунологическая неоднородность популяции впервые выявленных больных РА, предложено их разделение на пять групп в зависимости от соотношения основных субпопуляций лимфоцитов. Получены новые данные о влиянии препаратов базисной терапии (БТ) на раннем этапе (1 месяц лечения) и при проведении первоначальной оценки ее эффективности (3 месяца лечения).

Практическая значимость работы и ее реализация.

Представлены типичные клинико-иммунологические изменения, характеризующие особенности различных вариантов РА. Определение субпопуляционного состава периферического пула лимфоцитов позволяет выявить имеющиеся иммунологические изменения у больного до начала лечения и проводить иммунологический мониторинг эффективности БТ. Методика исследования иммунологических изменений у больных ревматоидным артритом внедрена в практическую работу клиники факультетской терапии Военно-медицинской академии, Городского ревматологического центра - больницы №25. Выявленные особенности иммунологических изменений в различных группах больных могут быть использованы в клинической деятельности терапевтических и ревматологических отделений.

Основные материалы исследования доложены и обсуждены на 3-м конгрессе ревматологов России (Саратов, 2003 г.), научной конференции с международным участием «Современные средства иммунодиагностики, иммуно- и экстренной профилактики актуальных инфекций» (Санкт-Петербург, 2004 г.), IV конференции по ревматологии Северо-западного федерального округа (Великий Новгород, 2004 г.), Юбилейной научно-практической конференции молодых ученых Северо-Западного региона «К 60-летию Российской академии медицинских наук» (Санкт-Петербург, 2004 г.), Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы госпитальной медицины» (Севастополь, 2004 г.), V конференции по ревматологии Северо-западного федерального округа (Санкт-Петербург, 2005 г.).

Результаты исследования опубликованы в 9 печатных работах.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и 2 приложений. Работа изложена на 178 страницах машинописного текста, содержит 84 таблицы и 47 рисунков. Указатель литературы включает 30 отечественных и 102 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Повзун, Антон Сергеевич

1. Динамика клинических и иммунологических изменений при ревматоидном артрите зависит от клинико-иммунологического статуса больных до начала лечения. Наибольшие исходные клинико иммунологические изменения наблюдаются у больных женского пола, пожилого возраста, при высокой степени активности, серопозитивности, III-IV стадии и быстро прогрессирующем течении заболевания, П-Ш степени функциональных нарушений суставов.2. Больные ревматоидным артритом характеризуются клинико иммунологической неоднородностью. В то время как у 21% больных отсутствуют выраженные изменения субпопуляционного состава лимфоцитов, у 43% пациентов наблюдается дисбаланс содержания основных субпопуляций, а у 36% - признаки иммунодефицита.3. Уменьшение степени активности, числа вовлеченных суставов, продолжительности утренней скованности, выраженности боли, а также снижение содержания глобулиновых белковых фракций, С-реактивного белка и сиаловых кислот наряду с увеличением показателей, характеризующих функциональную активность нейтрофилов, отражают положительное иммуномодулирующее действие базисных препаратов через один месяц терапии.4. Изменения со стороны клеточного звена иммунной системы характеризуются определенной инертностью по сравнению с клиническими показателями: большинство клинических и лабораторных показателей, характеризующих активность заболевания, улучшаются уже через один месяц после начала лечения, тогда как положительные изменения показателей клеточного звена иммунитета наблюдаются только через три месяца терапии.5. Динамика показателей через один и три месяца терапии зависит от исходного клинико-иммунологического статуса пациентов.ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение комплексного иммунологического обследования больных РА до начала лечения с определением содержания основных субпопуляций лимфоцитов (CD3+5 CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD4+CD8+, CD19+, CD3+CD16.56+, CD3+HLA-DR+, CD3HLA-DR+, CD3+CD25+ и CD3+CD95+) необходимо для выявления имеющихся иммунологических изменений и позволяет определить не только наличие или отсутствие вторичного иммунодефицитного состояния, но и верифицировать иммунологическую группу больного.2. При проведении иммунологических исследований при РА на основании содержания CD3+CD4+ - Т-хелперов, CD3+CD8+ - Т цитотоксических лимфоцитов и CD19+ - В-лимфоцитов целесообразно выделять пять иммунологических групп: I. «Выраженных изменений нет» - все три основных показателя в пределах нормы. Может наблюдаться изменение одного из других показателей.И. «Дисбаланс основных субпопуляций лимфоцитов» - изменения двух и более иммунологических показателей.III. «Т-клеточный иммунодефицит цитотоксического типа» -

выраженное снижение количества CD3+CD8+ - Т-цитотоксических лимфоцитов при нормальном или повышенном содержании CD3+CD4+ - Т хелперов.IV. «Т-клеточный иммунодефицит хелперного типа» - выраженное снижение количества CD3+CD4+ - Т-хелперов при нормальном или повышенном содержании CD3+CD8+ - Т-цитотоксических лимфоцитов.V. «В-клеточный иммунодефицит» - выраженное снижение количества CD19+ - В-лимфоцитов.В практической деятельности, ввиду отсутствия достоверных статистических различий, рекомендуется объединение I и II иммунологической группы больных в одну под названием «Без признаков иммунодефицита».3. Результаты проведения иммунологического мониторинга больного на протяжении лечения должны служить критерием эффективности проводимой иммуномодулирующей терапии.4. В связи с наибольшей иммунологической активностью РА в ранние сроки заболевания развернутое иммунологическое исследование необходимо выполнять наиболее часто в раннем периоде заболевания (до начала лечения, через 1, 3 и 6 месяцев терапии), а в дальнейшем -

возможно его более редкое использование (1 раз в год) или при обострениях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Повзун, Антон Сергеевич, 2005 год

1. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит P.M. Балабанова Ревматические болезни: Рук. для врачей; Ред. В.А. Насонова, Н.В. Бунчук. М Медицина, 1997. 257-304.

2. Балабанова P.M. Динамика показателей воспалительной активности у больных ревматоидным артритом на ранних этапах базисной терапии лефлуномидом P.M. Балабанова, В.И. Маколкин, Н.А. Шостак и др. Терапевт, арх. 2004. Т. 76, №5. 29-32.

3. Беневоленская Л.И. Эпидемиология ревматических болезней Л.И. Беневоленская, М.М. Бржезовский. М.: Медицина, 1988. 115 с.

4. Варга О.Ю. Актуальные проблемы ревматологии О.Ю. Варга, В.К. Игнатьев, Н.Н. Везикова и др. Материалы 2 Северо-Западной науч.практ. конф. по ревматологии. Петрозаводск, 2002. 16-18.

5. Глазанова Т.В. Влияние базисной цитостатической терапии на продукцию провоспалительных цитокинов при ревматоидном артрите Т.В. Глазанова, Л.Н. Бубнова, В.И. Мазуров Цитокины и воспаление. 2002.-Т. 1, 2 С 92-93.

6. Григорьева Т.Ю. Неравномерность апоптоза ТЫ и Th2 в норме и при некоторых иммунопатологических процессах Т.Ю. Григорьева, М.Ф. Никонова, М.Л. Станислав и др. Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1, №2. 93-94.

7. Давлетова Ч.И. Цитотоксический эффект лимфоцитов крови и синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом Ч.И. Давлетова, М.И. Китаев, А.Х. Миррахмедова и др. Иммунология. 2002. Т 23,№5.-С. 279-282.

8. Дударь Л.В. Особенности клеточной структуры функционального состояния CD8 лимфоцитов при ревматоидном артрите Л.В. Дударь, А.В. Петров Иммунология. 2002. Т. 23, №5. 301303.

9. Журавлева Е.В. Характеристика иммунологических нарушений у больных РА и их динамика при лечении метотрексатом и тимогеном: Автореф. дис.... канд. мед. наук. -Ярославль, 1994. 2 6 с.

10. Мазуров В.И. Методы диагностики ревматических заболеваний В.И. Мазуров, Онущенко И.А. Клинич. ревматология: Рук. для практ. врачей; Ред. В.И. Мазуров. СПб: Фолиант, 2001. 19-62.

11. Мазуров В.И. Ревматоидный артрит В.И. Мазуров, A.M. Лила Клинич. ревматология: Рук. для практ. врачей; Ред. В.И. Мазуров. СПб: Фолиант, 2001. 88-137.

12. Мазуров В.И. Общие и частные закономерности изменений в иммунитете у больных лимфопролиферативными и аутоиммунными заболеваниями В.И. Мазуров, A.M. Лила, К.В. Раймуев и др. Мед. иммунология. 2002. Т. 4, №2. 204.

13. Марусенко И.М. Возможности лечения заболеваний с Thl-типом иммунного ответа на примере ревматоидного артрита И.М. Марусенко, Н.Н. Везикова, В.К. Игнатьев и др. Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1, 2 С 98-99.

14. Муравьев Ю.В. Как расценивать анемию при ревматоидном артрите? Ю.В. Муравьев, Е.А. Галушко Клинич. медицина 2001. Т. 79, 3 С 72-73.

15. Мурадянц А.А. Ранний ревматоидный артрит: клинико- лабораторные и инструментальные аспекты диагностики: Автореф. дис. канд. мед. наук. Ярославль, 2000. 32 с.

16. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита: роль глюкокортикоидов Е.Л. Насонов, К. Соловьев, Н.Ю. Лапина Клинич. медицина. 1999. Т. 77, №4. 4-8.

17. Насонов Е.Л. Современные направления иммунологических исследования С 43-46. при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека Е.Л. Насонов Терапевт, арх. 2001. Т. 73, №8.

18. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема Е.Л. Насонов Терапевт, арх. 2004. Т. 76, №5. 5-7.

19. Насонова В.А. Клиническая ревматология В.А. Насонова, М.Г. Астапенко. М.: Медицина, 1985. 589 с.

20. Петров А.В. Особенности нарушений спонтанного и Fasиндуцированного апоптоза мононуклеарных лейкоцитов крови при персистенции некоторых инфекционных агентов у больных ревматоидным артритом А.В. Петров, Л.В. Дударь, О.Ю. Золотницкая и др. Иммунология. 2003. Т. 24, №3. 164-167.

21. Потапнев М.П. Апоптоз №4.-С.237-243.

22. Семенова Е.В. Изменение некоторых клинико-иммунологических показателей у больных РА под влиянием системной энзимотерапии: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2001. 23 с.

23. Супоницкая Е.В. Влияние низких доз глюкокортикоидов на течение раннего ревматоидного артрита Е.В. Супоницкая, А.В. Смирнов, Е.Н. Александрова и др. Клинич. медицина. 2004. Т. 82, №9. 3942.

24. Сучков С В Современная модель патогенеза ревматоидного клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами М.П. Потапнев Иммунология. 2002. Т. 23. артрита и ее место в клинической практике С В Сучков, А.Н. Хитров, Т.Е. Наумова и др. Терапевт, арх. 2004. Т. 76, №12. С 83-87.

25. Фоломеева О.М. Заболеваемость населения России ревматическими болезнями в начале нового столетия О.М. Фоломеева, Т.В. Дубинина, Е.Ю. Логинова и др. Терапевт, арх. 2003. Т. 75, №5. 5-9.

26. Хаитов P.M. Экологическая иммунология P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, Х.И. Истамов. М.: Изд-во ВНИРО, 1995. 219 с.

27. Чичасова Н.В. Современные подходы к оценке активности ревматоидного артрита Н.В. Чичасова, М.Б. Насонова, О.В. Степанец и др. Терапевт, арх. 2002. Т. 74, №5. 57-60.

28. Чопяк В.В. рецепторов и Особенности продукции IL-2, экспрессии его маркеров лимфоцитов при лечении активационных целебрексом /В.В. Чопяк, Г.А. Потемкин, А.В. Петрух и др. Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1, №2. 104.

29. Шостак М.С. Анемия хронического воспаления у больных ревматоидным артритом М.С. Шостак, A.M. Лила, В.И. Мазуров и др. Мед. иммунология. 2002. Т. 4, №2. 216-217.

30. Ярилин А.А. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных А.А. Ярилин, М.Ф. Никонова, А.А. Ярилина и др. Мед. иммунология. 2000. Т. 2, 1 С 7-16.

31. Alarcon G.S. Predictive factors in rheumatoid arthritis G.S. Alarcon Am. J. Med. 1997. Vol. 103, №6A. P. 19-24.

32. Allen M.E. Altered T lymphocyte signaling in rheumatoid arthritis M.E. Allen, S.P. Young, R.H. Michell et al. Eur. J. Immunol. 1995. Vol. 25, 6 P 1547-1554.

33. Arend W.P. The innate immune system in rheumatoid arthritis W.P. Arend Arthritis Rheum. 2001. Vol. 44, №10. P. 2224-2234.

34. Arinbjarnarson S. IgA rheumatoid factor correlates with changes in В and T lymphocyte subsets and disease manifestations in rheumatoid arthritis S. Arinbjarnarson, T. Jonsson, K. Steinsson et al. J. Rheumatol. 1997. Vol. 24, 2 P 269-274.

35. Auger I. HLA-DR and the development of rheumatoid arthritis I. Auger, J. Roudier Autoimmunity. 1997. Vol. 26, №2. P. 123-128.

36. Baerwald C.G. Neurohumoral mechanisms in rheumatoid arthritis C.G. Baerwald, G.S. Panayi Scand. J. Rheumatol. 1997. Vol. 26, №1. P. 1-3.

37. Barland P. Selection and use of laboratory tests in the rheumatic diseases P. Barland, E. Lipstein Am. J. Med. 1996. Vol. 100, №2A. P. 16-23.

38. Benoist С A revival of the В cell paradigm for rheumatoid arthritis pathogenesis? С Benoist, D. Mathis Arthritis Res. 2000. Vol. 2, №2. P. 90-94.

39. Berek C. B-cell activation and development within chronically inflamed synovium in rheumatoid and reactive arthritis С Berek, H.J. Kim Semin. Immunol. 1997. -Vol. 9, №4. P 261-268.

40. Bertero M.T. Anemia of chronic disorders in systemic autoimmune diseases M.T. Bertero, F. Caligalis-Cappio Haematologica. 1997. Vol. 82, 3 P 375-381.

41. Breedveld F.C. Therapeutic regulation of T cells in rheumatoid arthritis F.C. Breedveld, L. Struyk, J.M. van Laar et al. Immunol. Rev. 1995. Vol. 144, №4. P. 5-16.

42. Buckner J.H. Genetics of rheumatoid arthritis: is there a scientific explanation for the human leukocyte antigen association? J.H. Buckner, G.T. Nepom Curr. Opin. Rheumatol. 2002. Vol. 14, №3. P. 254-259.

43. Cantagrel A. Pathogenesis and immunopathology of rheumatoid polyarthritis A. Cantagrel Rev. Prat. 1997. Vol. 47, №18. P. 19921997.

44. Combe B. Prognostic factors in rheumatoid arthritis. Comparative study of two subsets of patients according to severity of articular damage B. Combe, J.F. Eliaou, J.P. Daures et al. Br. J. Rheumatol. 1995. Vol. 34, 6 P 529-534.

45. Cutolo M. Sex hormones and rheumatoid arthritis M. Cutolo, B. Villagio, С Cravoitto et al. Autoimmun. Rev. 2002. Vol. 1, №5. P. 284289.

46. Dalbeth N. A subset of natural killer cells is greatly expanded within inflamed joints N. Dalbeth, M.F. Callan Arthritis Rheum. 2002. Vol. 46, 7 P 1763-1772.

47. Dechanet J. The ability of synoviocytes to support terminal differentiation of activated В cells may explain plasma cell accumulation in rheumatoid synovium J. Dechanet, P. Merville, I. Durand et al. J. Clin. Invest. 1995. Vol. 95, №2. P. 456-463. 48. De Clerck L.S. В lymphocytes and humoral immune response in rheumatoid arthritis L.S. de Clerck Clin. Rheumatol. 1995. Vol. 14, Suppl.2.-P. 14-18.

48. Dolhain R.J. Distribution of T cells and signs of T-cell activation in the rheumatoid joint: implications for semiquantitative comparative histology R.J. Dolhain, N.T. ter Haar, R. de Kuiper et al. Br. J. Rheumatol. 1998. Vol. 37, 3 P 324-330.

49. Donald F. Evaluative laboratory testing practices of United States rheumatologists F. Donald, M.M. Ward Arthritis Rheum. 1998. Vol. 41, 4 P 725-729.

50. Drosos A.A. Rheumatoid arthritis in Greece: clinical, serological, and genetic considerations A.A. Drosos, H.M. Moutsopoulos Clin. Exp. Rheumatol. 1995. -Vol. 13, Suppl.12. P 7-12.

51. Edwards J.C. Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete В lymphocytes J.C. Edwards, G. Cambrige Rheumatology (Oxford). 2001. Vol. 40, №2. P. 205-211.

52. Eguchi K. Apoptosis in autoimmune diseases K. Eguchi Intern. Med. 2001. Vol. 40, №4. P. 275-284.

53. Ermel R.W. Analysis of molecular basis of synovial rheumatoid factors in rheumatoid arthritis R.W. Ermel, T.P. Kenny, A. Wong et al. Clin. Immunol. Immunopathol. 1999. -Vol. 84, №3. P 307-317.

54. Fitzgerald J.E. Analysis of clonal CD8 T cell expansions in normal individuals and patients with rheumatoid arthritis J.E. Fitzgerald, N.S.

55. Geiler T. Pathogenesis of rheumatoid arthritis T. Geiler, H.M. Lorenz, J.R. Kalden et al. Med. Klin. (Munich). 1997. Vol. 92, №6. P. 347-353.

56. Gerli R. Role of CD30 T cells in rheumatoid arthritis: a counterregulatory paradigm for Thl-driven diseases R. Gerli, C. Lunardi, F. Vinante et al. Trends Immunology. 2001. Vol. 22, №2. P. 72-77.

57. Giacomelli R. T lymphocytes in the synovial fluid of patients with active rheumatoid arthritis display CD 134-OX 40 surface antigen R. Giacomelli, A. Passacantando, R. Perricone et al. Clin. Exp. Rheum. 2001. Vol. 19, 3 P 317-320. 60. Gio-Fitman J. The role of psychological stress in rheumatoid arthritis J. Gio-Fitman Medsung Nurs. 1996. Vol. 5, №6. P. 422-426.

58. Goldbach-Mansky R. Rheumatoid arthritis associated autoantibodies in patients with synovitis of recent onset R. Goldbach-Mansky, J. Lee, A. McCoy et al. Arthritis Res. 2000. Vol. 2, №3. P. 236-243.

59. Goronzy J.J. T and В cell-dependent pathways in rheumatoid arthritis JJ. Goronzy, CM. Weyand Curr. Opin. Rheumatol. 1995. Vol. 7, №3. P. 214-221.

60. Goronzy J.J. T cells in rheumatoid arthritis. Paradigms and facts J.J. Goronzy, C M Weyand Rheum. Dis. Clin. North. Am. 1995. Vol. 21, №3. P 655-674.

61. Grossman J.M. Rheumatoid arthritis: current clinical and research directions J.M. Grossman, E. Brahn J. Womens Health. 1997. Vol. 6, 6 P 627-638. of rheumatoid arthritis D.A. Fox Arthritis Rheum. 1997. Vol. 40, №4. P.

62. Harris E.D. Rheumatoid arthritis: pathophysiology and implications for therapy E.D. Harris N. Engl. J. Med. 1990. Vol. 322. P. 1277-1289.

63. Hasunuma T. Accumulation of soluble Fas in inflamated joints of patients with rheumatoid arthritis T. Hasunuma, N. Kayagaki, H. Asahara et al. Arthritis Rheum. 1997. Vol. 40, №1. P. 80-86.

64. Hauselmann H.J. Mechanisms of cartilage destruction and novel nonsurgical therapeutic strategies to retard cartilage injury in rheumatoid arthritis H.J. Hauselmann Curr. Opin. Rheumatol. 1997. Vol. 9, №3. P. 241-250.

65. Hellier J.P. HLA-DRB1 genes and patients with late onset rheumatoid arthritis J.P. Hellier, J.F. Eliaou, J.P. Daures et al. Ann. Rheum. Dis. 2001. -Vol. 60, 5 P 531-533.

66. Highton J. Cell death by apoptosis is a future of the rheumatoid nodule J. Highton, P.A. Hessian, A. Kean et al. Ann. Rheum. Dis. 2003. Vol. 62, 1.-P. 77-80.

67. Hirano T. Comparative study of lymphocyte-suppressive potency between prednisolone and methylprednisolone in rheumatoid arthritis T. Hirano, N. Tsuboi, M. Homma et al. Immunopharmacology. 2000. Vol. 49, 3 P. 411-417.

68. Hirohata S. Regulation of human В cell function by sulfasalazine and its metabolites S. Hirohata, N. Ohshima, T. Yanagida Immunopharmacol. 2002. Vol. 2, №5. P. 631-640.

69. Houssien D.A. Clinical significance of IgA rheumatoid factor et al. Int. subclasses in rheumatoid arthritis D.A. Houssien, T. Jonsson, E. Davies et al. J. Rheumatol.- 1997. -Vol. 24, №11. P 2129-2122.

70. Houssien D.A. Rheumatoid factor isotypes, disease activity and the outcome of rheumatoid arthritis: comparative effects of different antigents D.A. Houssien, T. Jonsson, E. Davies et al. Scand. J. Rheumatol. 1998. Vol. 27, 1 P 46-53.

71. Itoh К. Clonal expansion is a characteristic feature of the B-cell repertoire of patients with rheumatoid arthritis K. Itoh, V. Patki, R.A. Furie et al. Arthritis Res. 2000. Vol. 2, №1. P. 50-58.

72. Kadioglu A. Steroid pulse therapy for rheumatoid arthritis: effect on lymphocyte subsets and mononuclear cell adhesion A. Kadioglu, P. Sheldon Br. J. Rheumatol. 1998. Vol. 37, №3. P. 282-286.

73. Kahn M.F. The history of rheumatoid factor M.F. Kahn Rev. Rhum. Engl. Ed. 1995. -Vol. 62, №7/8. P 513-517.

74. Kanerud L. Evidence for differential effects of sulphasalazine on systemic and mucosal immunity in rheumatoid arthritis L. Kanerud, G.N. Engstrom, A. Tarkowski Ann. Rheum. Dis. 1995. Vol. 54, №4. P. 256262.

75. Kawakami A. Involvement of apoptotic cell death in autoimmune diseases A. Kawakami, K. Eguchi Med. Electron. Microsc. 2002. Vol. 35, 1 P 1-8.

76. Khazaei H.A. CD4 T cells in the rheumatoid joint are oligoclonally activated and change during the course of disease H.A. Khazaei, С Lunardi, A.K. So Ann. Rheum. Dis. 1995. Vol. 54, №4. P. 314-317. 80. Kim H J В cells in rheumatoid arthritis H.J. Kim, С Berek Arthritis Res. 2000. Vol. 2, №2. P. 126-131.

77. Kingsley G. Joint destruction in rheumatoid arthritis: biological bases G. Kingsley, G.S. Panayi Clin. Exp. Rheumatol. 1997. Vol. 15, Suppl.17. P 3-14.

78. Klareskog L. Immunopathogenesis and immunotherapy in rheumatoid arthritis: in area in transition L. Klareskog, J. Ronnelid, G. Holm J. Intern. Med. 1995. -Vol. 238, №3. P. 191-206.

79. Kotzin B.L. Targeting the T cell receptor in rheumatoid arthritis B.L. Kotzin, J. Kappler//Arthritis Rheum. 1998. -Vol. 41, №11. P 1906-1910.

80. Lanchbury J.S. T cell receptor usage in rheumatoid arthritis J.S. Lanchbury, M.A. Hall Br. Med. Bull. 1995. Vol. 51, №2. P. 346-358.

81. Lindqvist E. Course of radiographic damage over 10 years in a cohort with early rheumatoid arthritis E. Lindqvist, K. Jonsson, T. Saxne et al. Ann. Rheum. Dis. 2003. Vol. 62, №7. P. 611-616.

82. Linkermann A. Slowly getting a clue on CD95 ligand biology A. Linkermann, J. Qian, O. Janssen Biochem. Pharmacol. 2003. Vol. 66, №8. P 1417-1426.

83. Mageed R.A. Rheumatoid factor autoantibodies in health and disease R.A. Mageed, M. Borretzen, S.P. Moyes et al. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1997. Vol. 815.-P. 296-311.

84. Martens P.B. Expansion of unusual CD4+ T cells in severe rheumatoid arthritis P.B. Martens, J J Goronzy, D. Schaid et al. Arthritis Rheum. 1997. -Vol. 40, 6 P 1106-1114.

85. Masi A.T. Hormonal and immunologic risk development P 775-803. 90. McGee В. В lymphocytic clonal expansion in rheumatoid arthritis B. McGee, R.E. Small, R. Singh et al. J. Rheumatol. 1996. Vol. 23, №1. P. 36-43.

86. Miossec P. Physiopathology of rheumatoid polyarthritis P. Miossec Ann. Biol. Clin. (Paris). 1997. -Vol. 55, №4. P 319-322.

87. Mountz J.D. Apoptosis and rheumatoid arthritis: past, present and future directions J.D. Mountz, H.C. Hsu, Y. Matsuki et al. Curr. Rheumatol. Rep. 2 0 0 1 -Vol. 3, №1. P 70-78.

88. Nakazawa F. Methotrexate inhibits rheumatoid synovitis by inducing apoptosis F. Nakazawa, H. Matsuno, K. Yudoh et al. J. Rheumatol. 2001. Vol. 28, №8. P 1800-1808.

89. Namekawa T. Functional subsets of CD4 T cells in rheumatoid synovitis T. Namekawa, U.G. Wagner, J.J. Goronzy et al. Arthritis Rheum. 1998. Vol. 41, №12. P. 2108-2116. of rheumatoid arthritis: an integrative factors for the physiopathogenetic perspective A.T. Masi Rreum. Dis. Clin. North. Am. 2000. Vol. 26, №4.

90. Narayanan К. Late onset rheumatoid arthritis a clinical and laboratory study K. Narayanan, C.P. Rajendran, R. Porkodi et al. J. Assoc. Physicians India. -2001. -Vol. 49. P 309-310.

91. Nishioka K. Apoptosis in rheumatoid arthritis: a novel pathway in the regulation of synovial tissue K. Nishioka, T. Hasunuma, T. Kato et al. Arthritis Rheum. 1998. -Vol. 41, №1. P 1-9.

92. Olive С T cell receptor usage in autoimmune disease C. Olive Immunol. Cell. Biol. 1995. Vol. 73, №4. P. 297-307.

93. Oilier W.E. What is the natural history of rheumatoid arthritis? W.E. Oilier, B. Harrison, D. Symmons Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2001. Vol. 15, 1 P 27-48. 99. Pai S. Correlation of serum IgA rheumatoid factor levels with disease severity in rheumatoid arthritis S. Pai, L. Pai, R. Birkenfeldt Scand. J. Rheumatol. 1998. Vol. 27, №4. P. 252-256.

94. Paimela L. Prognostic value of quantitative measurement of rheumatoid factor in early rheumatoid arthritis L. Paimela, T. Palosuo, M. Leirisalo-Repo et al. Br. J. Rheumatol. 1995. Vol. 34, №12. P. 11461150.

95. Panayi G.S. T-cell-dependent pathways in rheumatoid arthritis G.S. Panayi Curr. Opin. Rheumatol. 1997. Vol. 9, №3. P. 236-240.

96. Pappalardo A. Indication for modern therapy of rheumatoid arthritis A. Pappalardo, M. Compagno Clin. Ther. 1998. Vol. 149, №2. P. 135138.

97. Peck B. Rheumatoid arthritis. Early intervention can change outcomes B. Peck Adv. Nurs. Pract. 1998. Vol. 6, №7. P. 34-38.

98. Peeters H.R. Course and characteristics of anemia in patients with rheumatoid arthritis of recent onset H.R. Peeters, M. Jongen-Lavrencic, A.N. Raja et al. //Ann. Rheum. Dis. 1996. -Vol. 55, №3. P 162-168.

99. Plant M.J. Patterns of radiological progression in early rheumatoid arthritis: results of an 8 year prospective study M.J. Plant, P.W. Jones, J. Saklatvala et al. J. Rheumatol. 1998. Vol. 25, №3. P. 417-426.

100. Rabinovich G.A. Apoptosis as a target for gene therapy in rheumatoid arthritis G.A. Rabinovich Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 2000. Vol. 95, Suppl. 1. P 225-233.

101. Ramanujam T. Detection of T cell receptors in early rheumatoid arthritis synovial tissue T. Ramanujam, M. Luchi, H.R. Schumacher et al. Pathobiology. 1995. Vol. 63, №2. P. 100-108.

102. Rankin J.A. Pathophysiology or the rheumatoid joint J.A. Rankin Orthop. Nurs. 1995. Vol. 14, №4. P. 39-46.

103. Reinhold U. CD4+CD7 T cells: a separate subpopulation of memory T cells? U. Reinhold, H. Abken J. Clin. Immunol. 1997. Vol. 17, №4. P. 265-271.

104. Rittner H.L. Multiple mechanisms support oligoclonal T cell expansion in rheumatoid synovitis H.L. Rittner, A. Zettl, M.C. Jendro et al. Mol. Med. 1997. Vol. 3, №7. P. 452-465.

105. Roudier J. Association of MHC and rheumatoid arthritis. Association of RA with HLA-DR4: the role of repertoire selection J. Roudier Arthritis Res. -2000. -Vol. 2, №3. P 217-220.

106. Ruth J.H. Selective lymphocyte chemokine receptor expression in rheumatoid joint J.H. Ruth, J.B. Rottman, K.J. Katschke Jr. et al. Arthritis Rheum. 2001. Vol. 44, №12. P. 2750-2760.

107. Salmon M. Inhibition of T cell apoptosis in the rheumatoid synovium M. Salmon, D. Scheel-Toellner, A.P. Huisson et al. J. Clin. Invest. 1997. Vol. 99, 3 P 439-446.

108. Smedegard G. Sulphasalazine: mechanism of action in rheumatoid arthritis G. Smedegard, J. Bjork Br. J. Rheumatol. 1995. Vol. 34, Suppl. 2 P 7-15.

109. Smolen J.S. The role of T-lymphocytes and cytokines in rheumatoid arthritis J.S. Smolen, M. Tohidast-Akrad, A. Gal et al. Scand. J. Rheumatol. 1996.-Vol. 25, 1 p 1-4.

110. Snowden N. Immunology of systemic rheumatoid disease N. Snowden, R.A. Kay Br. Med. Bull. 1995. Vol. 51, №2. P. 437-448.

111. Struyk L. T cell receptors in rheumatoid arthritis L. Struyk, G.E. Hawes, M.K. Chatila et al. Arthritis Rheum. 1995. Vol. 38, №5. P.577589.

112. Takemura S. T cell activation in rheumatoid synovium is В cell dependent S. Takemura, P.A. Klimiuk, A. Braun et al. J. Immunol. 2001. Vol. 167, 8 P 4710-4718.

113. Wagner A.G. Perturbation of the T cell repertoire in rheumatoid arthritis A.G. Wagner, K. Koetz, CM. Weyand et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. -Vol. 95, №24. P 14447-14452.

114. Walser-Kuntz D.R. Mechanisms underlying the formation of the T cell receptor repertoire in rheumatoid arthritis D.R. Walser-Kuntz, C M Weyand, A.J. Weaver et al. Immunity. 1995. Vol. 2, №6. P. 597-605.

115. Weyand C M The molecular basis of rheumatoid arthritis C M Weyand, J.J. Goronzy J. Mol. Med. 1997. Vol. 75, №11/12. P. 772-785.

116. Weyand CM. Pathogenesis of rheumatoid arthritis CM. Weyand, J.J. Goronzy Med. Clin. North. Am. 1997. Vol. 81, №1. P. 29-55.

117. Weyand CM. Functional properties of CD4+ CD28- T cells in aging immune system CM. Weyand, J.С Brandes, D. Schmidt et al. Mech. Ageing. Dev.-1998.-Vol. 102, №2/3.-P. 131-147.

118. Weyand C M New insights into the pathogenesis of rheumatoid arthritis C M Weyand Rheumatology (Oxford). 2000. Vol. 39, Suppl. 1. P 3-8.

119. Weyand CM. Association of MHC and rheumatoid arthritis. HLA polymorphism in phenotypic variants of rheumatoid arthritis C M Weyand, J.J. Goronzy Arthritis Res. 2000. Vol. 2, №3. P. 212-216.

120. Weyand CM. The role of T cells in rheumatoid arthritis C M Weyand, E. Bryl, J.J. Goronzy Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 2000. Vol. 48, №5. P 429-435.

121. Wiewiorowski M. The effective of methotrexate on immune response cells in rheumatoid arthritis M. Wiewiorowski, J. Graczyk Acta. Pol. Pharm. 2000. -Vol. 57; Suppl. P 138-139.

122. Wolfe F. The level of inflammation in rheumatoid arthritis is determined early and remains stable over the longterm course of the illness F. Wolfe, T. Pincus J. Rheumatol. 2001. -Vol. 28, №8. P. 1817-1824.

123. Yukioka M. Eldelry-onset rheumatoid arthritis and its association with HLA-DRB1 alleles in Japanese M. Yukioka, S. Wakitani, N. Murata et al. //Br. J. Rheumatol. 1998. -Vol. 37, №1. P 98-101.