Клинико-иммунологические взаимосвязи у больных ревматоидным артритом, резистентных к проводимой терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Маслянский, Алексей Леонидович

• Маслянский, Алексей Леонидович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Маслянский, Алексей Леонидович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Современные подходы к терапии РА длительно действующими \ \ антиревматическими препаратами (базисная терапия)

1.2 Терапевтическая резистентность к длительно действующим \ 7 антиревматическим препаратам у больных РА

1.2.1 Биологическая природа резистентности к лекарственной терапии ^q больных РА

1.2.2 Прогностические факторы и исходы РА

1.3 Аутоантитела как маркеры иммунопатологического процесса при РА

1.4 Оптимизация базисной терапии РА

1.4.1 Интенсификация иммуносупрессивной терапии резистентных форм РА

ГЛАВА 2. Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Методы исследования 54 2.2.1 .Клинические методы обследования

2.2.2. Инструментальные и лабораторные методы обследования

2.2.3. Методы иммунологического обследования

2.2.4. Методы выявления аутоантител

2.2.5. Статистические методы анализа данных исследования

ГЛАВА 3 Изучение спектра аутоантител у больных РА

3.1 Встречаемость аутоантител (ревматоидного фактора, антикератиновых антител, антиперинуклеарного фактора, антинуклеарного фактора, 55 антигладкомышечных антител, антител к обкладочным клеткам желудка) при различных формах ревматологической патологии

3.2 Чувствительность и специфичность ревматоидного фактора, антикератиновых антител и антиперинуклеарного фактора ^2 в диагностике РА

3.3 Диагностическая значимость ревматоидного фактора, антикератиновых антител и антиперинуклеарного фактора на различных этапах течения 77 РА

ГЛАВА 4. Особенности течения РА в зависимости от наличия gj у больных различного спектра аутоантител

4.1 Особенности формирования и течения суставного синдрома у больных gi РА в зависимости от спектра продуцируемых аутоантител

4.2 Взаимосвязь лабораторных параметров активности РА и профиля 34 аутоантителопродукции

4.3 Аутоантитела как факторы риска неблагоприятного исхода РА

ГЛАВА 5. Ответ на терапию длительно действующими антиревматическими препаратами у больных РА ^ в зависимости от их серологического профиля

5.1 Клинико-иммунологическая характеристика больных РА, 97 резистентных к проводимой базисной терапии

5.2 Влияние терапии высокими дозами метотрексата на клинико-иммунологические параметры и качество жизни Ю6 больных РА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические взаимосвязи у больных ревматоидным артритом, резистентных к проводимой терапии»

Актуальность темы.

Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хроническое аутоиммунное системное заболевание соединительной ткани, при котором преимущественно поражаются периферические суставы с развитием в них эрозивно-деструктивных изменений [14]. Он является наиболее частой воспалительной патологией суставов, поражая до 1% населения земного шара [19, 82, 83].

Известно, что РА часто ведет к инвалидизации и прогрессирующему снижению функциональной способности суставов [154]. Средняя продолжительность жизни больных РА, не получавших эффективного лечения, значительно меньше средней продолжительности жизни в популяции [184]. По данным проспективного наблюдения, продолжительность жизни при ревматоидном артрите уменьшается на 7 лет у мужчин и на 3 года у женщин [77].

Основным методом лечения РА является использование длительно действующих антиревматических препаратов, или базисная терапия. Она позволяет отсрочить или даже приостановить деструкцию суставов, купировать системные проявления, и, тем самым, улучшить прогноз [72, 96, 102, 106]. Вместе с тем, часть больных РА не отвечает на общепринятые схемы базисной терапии. Данные о частоте встречаемости резистентных форм РА противоречивы, и, по различным оценкам, составляют 10%-70% больных РА [38, 99, 138]. Предполагается участие иммунологических механизмов в патогенезе резистентности РА к базисным препаратам [128]. В то же время, клинические и иммунологические особенности, присущие таким больным, остаются недостаточно охарактеризованными, и требуют изучения. Одним из установленных факторов риска низкой эффективности базисной терапии РА является позднее назначение таким больным базисных препаратов

61]. В связи с этим представляется актуальным поиск дополнительных биологических маркеров, облегчающих раннюю диагностику РА.

Патогенетической основой РА являются нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, что проявляется продукцией аутоантител. Определение аутоантител к Fc фрагменту иммуноглобулина G, или ревматоидного фактора, в настоящее время служит наиболее важным иммунологическим тестом, используемым в диагностике РА, и позволяющим в известной степени прогнозировать его течение. Сравнительно недавно было показано, что РА характеризуется присутствием также и некоторых других семейств аутоантител [165]. Среди них особое значение придается антифилаггриновым антителам. В литературе последних лет имеются сообщения о высокой специфичности антифилаггриновых антител для РА. Кроме того, при РА достаточно часто обнаруживаются антинуклеарный фактор, антитела к гладкомышечным клеткам и антитела к обкладочным клеткам желудка. Предполагается их влияние на клинические особенности течения этого заболевания. Однако имеющиеся данные литературы немногочисленны и противоречивы. Высказываются различные мнения относительно возможности предсказать течение РА у конкретного больного на основании клинических и лабораторных данных [187].

В связи с этим представляется целесообразным провести сопоставление спектра аутоантител и клинических особенностей течения РА, а также ответа на проводимую терапию. Возможно, это позволит выделить группы больных с неблагоприятными клинико-иммунологическими формами РА. Раннее выявление таких пациентов позволит сфокусировать именно на них наиболее интенсивные программы терапии. Это откроет возможность индивидуализировать подходы к базисной терапии РА, что в целом повысит ее эффективность и безопасность.

Цель работы.

Целью исследования явилось изучение особенностей клинического течения ревматоидного артрита в зависимости от спектра аутоантител у пациентов, резистентных к стандартной базисной терапии.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Определить клиническое и прогностическое значение специфических (ревматоидный фактор, антикератиновые антитела, антиперинуклеарный фактор) аутоантител у больных РА, их диагностическую информативность в дебюте заболевания;

2. Установить клиническое значение неспецифических антител (антинуклеарного фактора, антител к обкладочным клеткам желудка, антигладкомышечных антител) у больных различными вариантами РА;

3. Выявить клинико-иммунологические особенности течения РА у пациентов, резистентных к стандартной базисной терапии;

4. Оценить влияние терапии высокими дозами метотрексата на клинические и лабораторные показатели у больных РА, резистентных к стандартной базисной терапии.

Научная новизна.

Впервые было показано, что у больных РА с высокой клинико-лабораторной активностью, значительной степенью функциональной недостаточности суставов антикератиновые антитела и антиперинуклеарный фактор определяются достоверно чаще, чем у пациентов с благоприятным течением заболевания.

Впервые установлены количественные и качественные отличия в структуре системных проявлений РА у больных, позитивных по антигладкомышечным аутоантител ам. Обнаружена более высокая встречаемость антикератиновых антител и антинуклеарного фактора в группе больных РА, резистентных к стандартной базисной терапии.

Практическая значимость работы.

Установлено, что антифилаггриновые антитела являются чувствительным и специфичным диагностическим маркером РА. Их определение повышает специфичность серологического обследования, позволяет улучшить диагностику ранних форм этого заболевания, расширяет возможности диагностики серонегативного РА.

Присутствие в сыворотке больных РА диагностических титров ревматоидного фактора, антикератиновых антител и антииеринуклеарного фактора сопровождается достоверно более высокими значениями активности заболевания и худшим прогнозом. Это позволяет использовать профиль РА-специфических аутоантител для прогнозирования неблагоприятного течения заболевания.

Показана возможность выявления антикератиновых антител в качестве предиктора резистентного течения РА. Их отсутствие не исключает неблагоприятного течения РА, но у серопозитивных по данным аутоантителам больных оно встречается значительно чаще.

Выявлено, что использование высоких доз метотрексата при лечении больных РА, резистентных к стандартной базисной терапии, в 68% случаев приводит к снижению клинической и лабораторной активности заболевания.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Антикератиновые антитела и антиперинуклеарный фактор являются высокоинформативными диагностическими маркерами РА, выявляемыми как при серопозитивной, так и при серонегативной по ревматоидному факторуформах заболевания, и характеризующими более агрессивное его течение.

2. Неспецифические аутоантитела при РА имеют важное значение для определения клинических особенностей заболевания: наличие антигладкомышечных антител ассоциируется с системными проявлениями заболевания, антинуклеарный фактор чаще выявляется у больных, резистентных к традиционной базисной терапии.

3. Лечение больных РА, резистагшых к традиционной базисной терапии, высокими дозами метотрексата сопровождается снижением клинико-лабораторной активности заболевания и улучшением качества жизни этих пациентов.

Реализация работы.

Использование антифилаггриновых антител в целях дифференциальной диагностики суставного синдрома, а также для прогнозирования течения РА внедрено в практическую деятельность ревматологического отделения Ленинградской областной клинической больницы, а также лаборатории клинической иммунологии СПбГМУ им. академика И.П.Павлова. Положения диссертации внедрены в учебный процесс кафедры терапии № 1 им. Э.Э.Эйхвальда С-Пб МАПО.

Апробация работы.

Основные положения диссертационного исследования были доложены на Первой Региональной Северо-Западной конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 28-30 октября 2001 года), Второй Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (Петрозаводск, 26-28 сентября 2002 года), Третьей Северо-Западной конференции по ревматологии (Псков, 11-12 сентября 2003 года), на VI Всероссийской научной конференции с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санкт-Петербург, 20-23 мая 2002 года), VII Всероссийском Форуме имени академика В.И. Иоффе с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санкт-Петербург, 23-26 июня 2003 года).

Объем и структура работы.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Маслянский, Алексей Леонидович

ВЫВОДЫ:

1. Больные РА, позитивные по антикератиновым антителам и антиперинуклеарному фактору характеризуются достоверно большим числом припухших суставов, уровнем циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови и более значимым нарушением функциональной способности суставов, что свидетельствует о наличии взаимосвязи между продукцией данных аутоантител и клиническими показателями активности заболевания.

2. У больных РА с системными проявлениями заболевания заболевания (амиотрофией, похуданием, лимфоаденопатией), с высокой частотой выявляются антитела к гладким мышцам, что подтверждает их участие в патогенезе системных проявлений РА.

3. Антикератиновые антитела и антиперинуклеарный фактор обладают высокой диагностической специфичностью у больных "ранним" РА, а также у пациентов с серонегативной по ревматоидному фактору формой заболевания.

4. В группе больных РА, резистентных к стандартной базисной терапии, антикератиновые антитела обнаруживаются достоверно чаще, чем у пациентов, достигших ремиссии или улучшения течения заболевания.

5. Лечение больных РА метотрексатом в дозе 15-17,5 мг/неделю позволяет добиться снижения активности заболевания у 68% больных, резистентных к стандартной базисной терапии, и приводит к значимому улучшению качества жизни по шкалам, характеризующим физическое и социальное функционирование пациентов, а также интенсивность болевого синдрома.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявление антикератиновых антител в титре, превышающем 1:10 и антиперинуклеарного фактора более 1:5 может быть использовано в качестве дополнительного диагностического теста при "раннем" РА. Учитывая тот факт, что 20% больных РА имеют значимые титры только по одному из антифилаггриновых антител, для достижения максимальной диагностической информативности при серонегативном варианте РА целесообразно одновременное определение антикератиновых антител и антиперинуклеарного фактора.

2. Обнаружение антикератиновых антител у больных РА указывает на неблагоприятное течение заболевания с высокой активностью и значительным нарушением функциональной способности суставов, и требует интенсификации проводимой терапии.

3. Больным РА, резистентным к стандартной базисной терапии, показано назначение метотрексата в дозе 15-17,5 мг/нед по 12-часовой схеме, в сочетании с фолиевой кислотой в дозе 1 мг/сутки в дни, свободные от приема метотрексата, что позволяет у 68% больных добиться снижения клинико-лабораторной активности РА и улучшения качества жизни.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Маслянский, Алексей Леонидович, 2004 год

1. Боровиков В.П. STATISTICA -Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков // М.: "Филин", 1997.- 197 с.J

2. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. / С. Гланц // М.: Практика, 1998.-459 с.

3. Гублер. Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. / Е.В. Гублер // JL, 1978. 296 с.

4. Гублер. Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии/ Е.В. Гублер // Л., 1990, 168 с.

5. Иванова М.М. Клинические варианты течения ревматоидного артрита и выбор метода медикаментозной терапии / М.М. Иванова, Д.Е. Коротеева, Т.Ф. Акимова и др. // Клиническая ревматология. -1994. -, N4.-С. 25-29.

6. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. -, N3. - С. 30-44.

7. Колосова И.Р. Фактор множественной лекарственной устойчивости гликопротеин Р при ревматоидном артрите. / И.Р. Колосова // Научно-практическая ревматология. - 2003. -, N1. - С. 19-23.

8. Лабораторные методы исследования в клинике. / Под ред. Меньшикова В.В., Делекторской Л.Н., Золотницкой Р.П. |// М.: Медицина, 1987.-368 с.

9. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие / Под ред. А.В. Караулова. // М.: Медицинское информационное агентство 2002.- 651 с.

10. Лапин С.В Антинуклеарные антитела: Лабораторные тесты и диагностическое значение / С.В. Лапин, А.А. Тотолян // Медицинская иммунология. 2001. - Том 3, N1. - С. 35-50.

11. Мазуров В.И. Лечение ревматоидного артрита / В.И. Мазуров, A.M. Лила, М.П. Блохин, и др. // Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 1993. - N5. - С. 26-31.

12. Мазуров В.И. Программа интенсификации терапии больных ревматоидным артритом (РА) / В.И. Мазуров, A.M. Лила, Е.Г. Зоткин и др. // Научно-практическая ревматология. 2001. - N3. - С. 64.

13. Мазуров В.И. Методика исследования суставов у больных с ревматическими заболеваниями. Учебное пособие / В.И. Мазуров, И.А. Онущенко, О.А. Смульская и др.// С-Пб., Б.и., 1999. 40 с.

14. Мазуров В.И. Ревматоидный артрит (клиника, диагностика, лечение) / В.И. Мазуров, A.M. Лила// СПб.: "Мед Масс Медиа" 2000.- 96 с.

15. Мазуров В.И. Современные методы диагностики и лечения ревматических заболеваний / В.И. Мазуров, A.M. Лила // Медицинская иммунология. 2001. - Том 3, N2. - С. 187.

16. Медицинские лабораторные технологии/ под ред. проф. Карпищенко А.И. // СПб.: "Медика" 1999.- 656 с.

17. Насонов Е.Л. Механизмы действия противоревматических препаратов / Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. 1996. -, N5. -С. 8-13.

18. В.А. Насонова Патогенетические основы терапии ревматических заболеваний / В.А. Насонова, А. Я. Сигидин // М.: Медицина 1985.287 с.

19. Насонова В.А. Клиническая ревматология: Руководство для врачей / В.А. Насонова, М.Г. Астапенко//М.: Медицина 1989.- 595с.

20. Сигидин А .Я. Базисная терапия ревматоидного артрита /А.Я. Сигидин // Терапевт, арх. 1988. - Том 62, N5. - С. 148-154.

21. Сигидин А.Я. Ревматоидный артрит / А.Я. Сигидин, Г.В. Лукина// М., 2001.-328 с.

22. Сигидин А.Я. Новые подходы к базисной терапии ревматоидного артрита / А.Я. Сигидин, В. Муравьев, Г.Н. Жуковская, и др. // Терапевт, арх. 1990. - Том 62, N5. - С. 8-12.

23. Соловьев С.К. Интенсивная терапия ревматических заболеваний / С.К. Соловьев, М.М. Иванова, Е.Л. Насонов// М.: "МИК", 2001.- 40 с.

24. Фрейдлин И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова // Медицинская Иммунология. 1999. - Том 1, N1-2. - С. 27-36.

25. Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы / И.С. Фрейдлин, А.А. Тотолян//СПб.: "Наука", 2001.- 390 с.

26. Aho К. Serum immunoglobulins and the risk of rheumatoid arthritis / K. Aho, M. Heliovaara, P. Knekt, et al. // Ann Rheum Dis. 1997. - Vol.56, N6. -P.351-356.

27. Aho K. Antifilaggrin antibodies in recent-onset arthritis / K. Aho, T. Palosuo, M. Lukka, et al. // Scand J Rheumatol. 1999. - Vol.28, N2. -P.113-116.

28. Aho K. Marker antibodies of rheumatoid arthritis: diagnostic and pathogenetic implications / K. Aho, T. Palusuo, P. Kurki // Semin Arthritis Rheum. 1994. - Vol.23, N6. - P.379-387.

29. Aho K. Antikeratin antibody and antiperinuclear factor as markers for subclinical rheumatoid disease process / K. Aho, R. von Essen, P. Kurki, et al. //J Rheumatol. 1993. - Vol.20, N8. - P. 1278-1281.

30. Albers J.M. Treatment strategy, disease activity, and outcome in four cohorts of patients with early rheumatoid arthritis / J.M. Albers, L. Paimela, P. Kurki, et al. // Ann Rheum Dis. 2001. - Vol.60, N5. -P.453-458.

31. Alnigenis M.N. Amtiperinuclear factor and antikeratin antibody: diagnostic use in a clinical laboratory setting / M.N. Alnigenis, S. Warikoo, P. Barland // J Rheumatol. 2000. - Vol.27, N8. - P.2056-2057.

32. Andersen I. Smooth-muscle antibodies in rheumatoid arthritis / I. Andersen, P. Andersen, I I. Graudal // Acta Pathol Microbiol Scand С. -1980. Vol.88, N3. - P.131-135.

33. Anderson J.J. Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis: the importance of disease duration / J.J. Anderson, G. Wells, A.C. Verhoeven, et al. // Arthritis Rheum. 2000. - Vol.43, N1. - P.22-29.

34. Annibale B. Two-thirds of atrophic body gastritis patients have evidence of Helicobacter pylori infection / B. Annibale, R. Negrini, P. Caruana, et al. // Helicobacter. 2001. - Vol.6, N3. - P.225-233.

35. Asaga H. Selective deimination of vimentin in calcium ionophore-induced apoptosis of mouse peritoneal macrophages / H. Asaga, M. Yamada, T. Senshu // Biochem Biophys Res Commun. 1998. -Vol.243, N3.-P.641-646.

36. Baltus J.A. The occurrence of malignancies in patients with rheumatoid arthritis treated with cyclophosphamide: a controlled retrospective follow-up / J.A. Baltus, J.W. Boersma, A.P. Hartman, et al. // Ann Rheum Dis. 1983. - Vol.42, N4. - P.368-373.

37. Bathon J.M. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis / J.M. Bathon, R.W. Martin, R.M. Fleischmann, et al. // N Engl J Med. 2000. - Vol.343, N22. - P. 15861593.

38. Bensen W.G. Therapy of rheumatoid arthritis: A clinican's perspective / W.G. Bensen, W. Bensen // Triangl. 1989. - Vol.27, N1/2. - P.35-42.

39. Berthelot J.M. Antiperinuclear factors are present in polyarthritis before ACR criteria for rheumatoid arthritis are fulfilled / J.M. Berthelot, Y.

40. Maugars, A. Castagne, et al. // Ann Rheum Dis. 1997. - Vol.56, N2. -P.123-125.

41. Betterle C. Incidence and significance of organ-specific autoimmune disorders (clinical, latent or only autoantibodies) in patients with vitiligo / C. Betterle, A. Caretto, A. De Zio, et al. // Dermatologica. 1985. -Vol.171, N6. -P.419-423.

42. Biasi D. Unsuccessful treatment with fludarabine in four cases of refractory rheumatoid arthritis / D. Biasi, P. Caramaschi, A. Carletto, et al. // Clin Rheumatol. 2000. - Vol.19, N6. - P.442-444.

43. Bizzaro N. Diagnostic accuracy of the anti-citrulline antibody assay for rheumatoid arthritis / N. Bizzaro, G. Mazzanti, E. Tonutti, et al. // Clin Chem. 2001. - Vol.47, N6. - P.1089-1093.

44. Blass S. The immunologic homunculus in rheumatoid arthritis / S. Blass, J.M. Engel, G.R. Burmester // Arthritis Rheum. 1999. - Vol.42, N12. -P.2499-2506.

45. Calzavara-Pinton P.G. Antiperinuclear factor in psoriatic arthropathy / P.G. Calzavara-Pinton, F. Franceschini, C. Manera, et al. // J Am Acad Dermatol. 1999. - Vol.40, N6 Pt 1. - P.910-913.

46. Cash J.M. Second-line drug therapy for rheumatoid arthritis / J.M. Cash, J.H. Klippel // N Engl J Med. 1994. - Vol.330, N19. - P. 1368-1375.

47. Cash J.M. Refractory rheumatoid arthritis. Therapeutic options / J.M. Cash, R.L. Wilder // Rheum Dis Clin North Am. 1995. - Vol.21, N1. -P.l-18.

48. M. Centanni, М. Marignani, L. Gargano, et al. Atrophic body gastritis in patients with autoimmune thyroid disease: an underdiagnosed association / M. Centanni, M. Marignani, L. Gargano, et al. // Arch Intern Med. -1999. Vol. 159, N15. - P. 1726-1730.

49. Chen Z.S. Analysis of methotrexate and folate transport by multidrug resistance protein 4 (ABCC4): MRP4 is a component of the methotrexate efflux system / Z.S. Chen, K. Lee, S. Walther, et al. // Cancer Res. -2002. Vol.62, N11. - P.3144-3150.

50. Choy E.H. Therapeutic monoclonal antibodies / E.H. Choy, G.S. Panayi, G.H. Kingsley// Br J Rheumatol. 1995. - Vol.34, N8. - P.707-715.

51. Deeley R.G. Function, evolution and structure of multidrug resistance protein (MRP) / R.G. Deeley, S.P. Cole // Semin Cancer Biol. 1997. -Vol.8, N3.-P. 193-204.

52. Desai H.G. New look at chronic gastritis / H.G. Desai, D.N. Amarapurkar // J Clin Gastroenterol. 1992. - Vol.14, N4. - P.278-280.

53. Despres N. The Sa system: a novel antigen-antibody system specific for rheumatoid arthritis / N. Despres, G. Boire, F.J. Lopez-Longo, et al. // J Rheumatol. 1994. - Vol.21, N6. - P. 1027-1033.

54. Edwards J.C. Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete В lymphocytes / J.C. Edwards, G. Cambridge // Rheumatology (Oxford). 2001. - Vol.40, N2. - P.205-211.

55. Emery P. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide / P. Emery, F.C. Breedveld, M. Dougados, et al. // Ann Rheum Dis. 2002. -Vol.61, N4.-P.290-297.

56. Emery P. Treatment of rheumatoid arthritis 2001 / P. Emery, P. Conaghan, M. Quinn // J Rheumatol. 2001. - Vol.28, N6. - P. 12011202.

57. Fehlauer C.S. Methotrexate therapy in rheumatoid arthritis: 2-year retrospective followup study / C.S. Fehlauer, C.W. Carson, G.W. Cannon, et al. // J Rheumatol. 1989. - Vol.16, N3. - P.307-312.

58. Felson D.T. The comparative efficacy and toxicity of second-line drugs in rheumatoid arthritis. Results of two metaanalyses / D.T. Felson, J.J. Anderson, R.F. Meenan // Arthritis Rheum. 1990. - Vol.33, N10. -P.1449-1461.

59. Fojo A.T. Expression of a multidrug-resistance gene in human tumors and tissues / A.T. Fojo, K. Ueda, D.J. Slamon, et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1987. Vol.84, N1. - P.265-269.

60. Forre O. An open, controlled, randomized comparison of cyclosporine and azathioprine in the treatment of rheumatoid arthritis: a preliminary report / O. Forre, F. Bjerkhoel, C.F. Salvesen, et al. // Arthritis Rheum. -1987.-Vol.30, N1.-P.88-92.

61. Forslin K. Antifilaggrin antibodies in early rheumatoid arthritis may predict radiological progression / K. Forslin, C. Vincent, G. Serre, et al. // Scand J Rheumatol. 2001. - Vol.30, N4. - P.221-224.

62. Friedmann P.S. Alopecia areata and auto-immunity / P.S. Friedmann // Br J Dermatol. 1981. - Vol.105, N2. - P.153-157.

63. Fries J.F. Measurement of patient outcome in arthritis / J.F. Fries, P. Spitz, R.G. Kraines, et al.' // Arthritis Rheum. 1980. - Vol.23, N2. -P. 137-145.

64. Fries J.F. Reduction in long-term disability in patients with rheumatoid arthritis by disease-modifying antirheumatic drug-based treatment strategies / J.F. Fries, C.A. Williams, D. Morfeld, et al. // Arthritis Rheum. 1996. - Vol.39, N4. - P.616-622.

65. Gaffney K. Azathioprine and cyclophosphamide in the treatment of rheumatoid arthritis / K. Gaffney, D.G. Scott // Br J Rheumatol. 1998. -Vol.37, N8. - P.824-836.

66. Genevay S. An eight year prospective study of outcome prediction by antiperinuclear factor and antikeratin antibodies at onset of rheumatoid arthritis / S. Genevay, G. Hayem, P. Verpillat, et al. // Ann Rheum Dis. -2002. Vol.61, N8. - P.734-736.

67. Goldbach-Mansky R. Rheumatoid arthritis associated autoantibodies in patients with synovitis of recent onset / R. Goldbach-Mansky, J. Lee, A. McCoy, et al. // Arthritis Res. 2000. - Vol.2, N3. - P.236-243.

68. Gordon P. A 10 year prospective followup of patients with rheumatoid arthritis 1986-96 / P. Gordon, J. West, H. Jones, et al. // J Rheumatol. -2001. Vol.28, N11.- P.2409-2415.

69. Gremillion R.B. Rheumatoid arthritis. Designing and implementing a treatment plan / R.B. Gremillion, R.F. van Vollenhoven // Postgrad Med. 1998. - Vol. 103, N2. - P.l03-106, 110, 116-108 passim.

70. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 Update / // Arthritis Rheum. 2002. - Vol.46, N2. - P.328-346.

71. Hassfeld W. Autoantibody to the nuclear antigen RA33: a marker for early rheumatoid arthritis / W. Hassfeld, G. Steiner, W. Graninger, et al. // Br J Rheumatol. 1993. - Vol.32, N3. - P. 199-203.

72. Hassfeld W. Demonstration of a new antinuclear antibody (anti-RA33) that is highly specific for rheumatoid arthritis / W. Hassfeld, G. Steiner, K. Hartmuth, et al. // Arthritis Rheum. 1989. - Vol.32, N12. - P. 15151520.

73. Hayem G. Anti-Sa antibody is an accurate diagnostic and prognostic marker in adult rheumatoid arthritis / G. Hayem, P. Chazerain, B. Combe, et al. // J Rheumatol. 1999. - Vol.26, N1. - P.7-13.

74. Hochberg M.C. Adult and juvenile rheumatoid arthritis: current epidemiologic concepts / M.C. Hochberg // Epidemiol Rev. 1981. -Vol.3. - P.27-44.

75. Hochberg M.C. Changes in the incidence and prevalence of rheumatoid arthritis in England and Wales, 1970-1982 / M.C. Hochberg // Semin Arthritis Rheum. 1990. - Vol.19, N5. - P.294-302.

76. Hoet R.M. Antiperinuclear factor, a marker autoantibody for rheumatoid arthritis: colocalisation of the perinuclear factor and profilaggrin / R.M. Hoet, A.M. Boerbooms, M. Arends, et al. // Ann Rheum Dis. 1991. -Vol.50, N9. - P.611-618.

77. Houssien D.A. Clinical significance of IgA rheumatoid factor subclasses in rheumatoid arthritis / D.A. Houssien, T. Jonsson, E. Davies, et al. // J Rheumatol. 1997. - Vol.24, N11. - P.2119-2122.

78. Houssien D.A. Rheumatoid factor isotypes, disease activity and the outcome of rheumatoid arthritis: comparative effects of different antigens / D.A. Houssien, T. Jonsson, E. Davies, et al. // Scand J Rheumatol. 1998. - Vol.27, N1. - P.46-53.

79. Hueber W. Sensitivity and specificity of anti-Sa autoantibodies for rheumatoid arthritis / W. Hueber, W. Hassfeld, J.S. Smolen, et al. // Rheumatology (Oxford). 1999. - Vol.38, N2. - P. 155-159.

80. Job-Deslandre С. Chronic hepatitis during rheumatoid arthritis / C. Job-Deslandre, J.L. Feldmann, Y. Djian, et al. // Clin Exp Rheumatol. 1991. -Vol.9, N5. - P.507-510.

81. Jorgensen C. Expression of a multidrug resistance gene in human rheumatoid synovium / C. Jorgensen, R. Sun, J.F. Rossi, et al. // Rheumatol Int. 1995. - Vol.15, N2. - P.83-86.

82. Juby A. Antinuclear and antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in the sera of patients with Felty's syndrome / A. Juby, C. Johnston, P. Davis, et al. // Br J Rheumatol. 1992. - Vol.31, N3. - P.l85-188.

83. Kerstens P.J. Long-term methotrexate in refractory rheumatoid arthritis; concurrent use of prednisone possibly improves drug-survival / P.J. Kerstens, A.M. Boerbooms, E.P. Brummelkamp, et al. // Clin Rheumatol. 1994. - Vol.13, N2. - P.317-318.

84. Kim J.M. When does rheumatoid arthritis begin and why do we need to know? / J.M. Kim, M.H. Weisman // Arthritis Rheum. 2000. - Vol.43, N3. - P.473-484.

85. Koopman W.J. Arthritis and allied conditions : a textbook of rheumatology / W.J. Koopman // 13th / ed. Baltimore. - Williams & Wilkins 1997.- 1515 p.

86. Krause D. Response to methotrexate treatment is associated with reduced mortality in patients with severe rheumatoid arthritis / D. Krause, B. Schleusser, G. Herborn, et al. // Arthritis Rheum. 2000. - Vol.43, N1. -P.l 4-21.

87. Kremer J.M. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. American College of Rheumatology / J.M. Kremer, G.S. Alarcon, R.W. Lightfoot, Jr., et al. // Arthritis Rheum. -1994. Vol.37, N3. - P.316-328.

88. Kroot E.J. The prognostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibody in patients with recent-onset rheumatoid arthritis / E.J. Kroot, B.A. de Jong, M.A. van Leeuwen, et al. // Arthritis Rheum. 2000. -Vol.43, N8.-P.1831-1835. f

89. Kroot E.J. Management of therapy-resistant rheumatoid arthritis / E.J. Kroot, L.B. van de Putte, P.L. van Riel // Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol. 1999. - Vol.13, N4. - P.737-752.

90. Lard L.R. Early and aggressive treatment of rheumatoid arthritis patients affects the association of HLA class II antigens with progression of joint damage / L.R. Lard, M. Boers, A. Verhoeven, et al. // Arthritis Rheum. -2002. Vol.46, N4. - P.899-905.

91. Larsen A. Slowing of disease progression in rheumatoid arthritis patients during long-term treatment with leflunomide or sulfasalazine / A. Larsen, Т.К. Kvien, M. Schattenkirchner, et al. // Scand J Rheumatol. 2001. -Vol.30, N3. - P.135-142.

92. Laycock C.A. A western blot approach to detection of human plasma protein conjugates derived from D-penicillamine / C.A. Laycock, M.J. Phelan, R.C. Bucknall, et al. // Ann Rheum Dis. 1994. - Vol.53, N4. -P.256-260.

93. Lcandro M.J. Clinical outcome in 22 patients with rheumatoid arthritis treated with В lymphocyte depletion / M.J. Leandro, J.C. Edwards, G. Cambridge // Ann Rheum Dis. 2002. - Vol.61, N10. - P.883-888.

94. Lee P. Evaluation of a functional index in rheumatoid arthritis / P. Lee, M.K. Jasani, W.C. Dick, et al. // Scand J Rheumatol. 1973. - Vol.2, N2. - P.71-77.

95. Lehtinen K. Intramuscular gold therapy is associated with long survival in patients with rheumatoid arthritis / K. Lehtinen, H. Isomaki // J Rheumatol. 1991. - Vol.18, N4. - P.524-529.

96. Matteson E.L. Induction therapy with an intravenous loading dose of azathioprine for treatment of refractory, active rheumatoid arthritis / E.L. Matteson, C.H. Orces, J. Duffy, et al. // Arthritis Rheum. 1999. -Vol.42, N1.-P. 186-187.

97. Meenan R.F. Outcome assessment in clinical trials. Evidence for the sensitivity of a health status measure / R.F. Meenan, J.J. Anderson, L.E. Kazis, et al. // Arthritis Rheum. 1984. - Vol.27, N12. - P. 1344-1352.

98. Mellbye O.J. Oligoclonal immunoglobulins and smooth muscle antibodies in arthritic joints / O.J. Mellbye, O. Fyrand, H.K. Brath, et al. // Clin Exp Immunol. 1980. - Vol.40, N1. - P.103-110.

99. Menard H.A. Insights into rheumatoid arthritis derived from the Sa immune system / H.A. Menard, E. Lapointe, M.D. Rochdi, et al. // Arthritis Res. 2000. - Vol.2, N6. - P.429-432.

100. Meyer O. Autoantibodies predicting the outcome of rheumatoid arthritis: evaluation in two subsets of patients according to severity ofradiographic damage / О. Meyer, В. Combe, A. Elias, et al. // Ann Rheum Dis. 1997. - Vol.56, N11. - P.682-685.

101. Meyer O. Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage / O. Meyer, C. Labarre, M. Dougados, et al. // Ann Rheum Dis. 2003. -Vol.62, N2. - P.120-126.

102. Moore S. Associations of IgA and IgA-rheumatoid factor with disease features in patients with rheumatoid arthritis / S. Moore, K. Ruska, L. Peters, et al. // Immunol Invest. 1994. - Vol.23, N6-7. - P.355-365.

103. Morgan C. Contribution of patient related differences to multidrug resistance in rheumatoid arthritis / C. Morgan, M. Lunt, H. Brightwell, et al. // Ann Rheum Dis. 2003. - Vol.62, N1. - P. 15-19.

104. Mustila A. Perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody in rheumatoid arthritis: a marker of severe disease with associated nephropathy / A. Mustila, M. Korpela, J. Mustonen, et al. // Arthritis Rheum. 1997. - Vol.40, N4. - P.710-717.

105. Mustila A. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in patients with early rheumatoid arthritis: an early marker of progressive erosive disease / A. Mustila, L. Paimela, M. Leirisalo-Repo, et al. // Arthritis Rheum. 2000. -Vol.43, N6.-P.1371-1377.

106. Nienhuis R.L.F. A new serum factor in patients with rheumatoid arthritis. The antiperinuclear factor / R.L.F. Nienhuis, E.A. Mandena // Ann Rheum Dis. 1964. - Vol.23, N3. - P.302-305.

107. O'Dell J.R. Methotrexate use in rheumatoid arthritis / J.R. O'Dell // Rheum Dis Clin North Am. 1997. - Vol.23, N4. - P.779-796.

108. O'Dell J.R. Treatment of early rheumatoid arthritis with minocycline or placebo: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / J.R. O'Dell, C.E. Haire, W. Palmer, et al. // Arthritis Rheum. 1997. -Vol.40, N5. - P.842-848.

109. O'Dell J.R. HLA-DRB1 typing in rheumatoid arthritis: predicting response to specific treatments / J.R. O'Dell, B.S. Nepom, C. Haire, et al. //Ann Rheum Dis. 1998. - Vol.57, N4. - P.209-213.

110. O'Dell J.R. Treatment of early seropositive rheumatoid arthritis with minocycline: four-year followup of a double-blind, placebo-controlled trial / J.R. O'Dell, G. Paulsen, C.E. Haire, et al. // Arthritis Rheum. -1999. Vol.42, N8. - P.1691-1695.

111. Paimela L. Antikeratin antibodies: diagnostic and prognostic markers for early rheumatoid arthritis / L. Paimela, M. Gripenberg, P. Kurki, et al. // Ann Rheum Dis. 1992. - Vol.51, N6. - P.743-746.

112. Paimela L. Association of autoantibodies to filaggrin with an active disease in early rheumatoid arthritis / L. Paimela, T. Palosuo, K. Aho, et al. // Ann Rheum Dis. 2001. - Vol.60, N1. - P.32-35.

113. Pincus T. Prediction of long-term mortality in patients with rheumatoid arthritis according to simple questionnaire and joint count measures / T. Pincus, R.H. Brooks, L.F. Callahan //Ann Intern Med. 1994. - Vol.120, N1. - P.26-34.

114. Pincus T. Severe functional declines, work disability, and increased mortality in seventy-five rheumatoid arthritis patients studied over nineyears / Т. Pineus, L.F. Callahan, W.G. Sale, et al. // Arthritis Rheum. -1984. Vol.27, N8. - P.864-872.

115. Pineus T. Longterm drug therapy for rheumatoid arthritis in seven rheumatology private practices: I. Nonsteroidal antiinflammatory drugs / T. Pineus, S.B. Marcum, L.F. Callahan, et al. // J Rheumatol. 1992. -Vol.19, N12.-P.1874-1884.

116. Pineus T. Combination therapy with multiple disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: a preventive strategy / T. Pineus, J.R. O'Dell, J.M. Kremer // Ann Intern Med. 1999. - Vol.131, N10.-P.768-774.

117. Plant M.J. Patterns of radiological progression in early rheumatoid arthritis: results of an 8 year prospective study / MJ. Plant, P.W. Jones, J. Saklatvala, et al. // J Rheumatol. 1998. - Vol.25, N3. - P.417-426.

118. Porter D.R. Outcome of second line therapy in rheumatoid arthritis / D.R. Porter, I. Mclnnes, J. Hunter, et al. // Ann Rheum Dis. 1994. -Vol.53, N12.-P.812-815.

119. Pullar T. Sulphasalazine in rheumatoid arthritis: a double blind comparison of sulphasalazine with placebo and sodium aurothiomalate / T. Pullar, J.A. Hunter, H.A. Capell // Br Med J (Clin Res Ed). 1983. -Vol.287, N6399. - P. 1102-1104.

120. Quinn M.A. The therapeutic approach of early intervention for rheumatoid arthritis: what is the evidence? / M.A. Quinn, P.G. Conaghan, P. Emery // Rheumatology (Oxford). 2001. - Vol.40, N11.-P.1211-1220.

121. Radia M. Comparison of three pulse methylprednisolone regimens in the treatment of rheumatoid arthritis / M. Radia, D.E. Furst // J Rheumatol. -1988. Vol.15, N2. - P.242-246.

122. Reparon-Schuijt C.C. Secretion of anti-citrulline-containing peptide antibody by В lymphocytes in rheumatoid arthritis / C.C. Reparon-Schuijt, W.J. van Esch, C. van Kooten, et al. // Arthritis Rheum. 2001. -Vol.44, N1.-P.41-47.

123. Richard S. Hepatic fibrosis in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate: application of a new semi-quantitative scoring system / S. Richard, S. Guerret, F. Gerard, et al. // Rheumatology (Oxford). 2000. -Vol.39, N1. -P.50-54.

124. Ritchie D.M. Clinical studies with an articular index for the assessment of joint tenderness in patients with rheumatoid arthritis / D.M. Ritchie, J.A. Boyle, J.M. Mclnnes, et al. // Q J Med. 1968. - Vol.37, N147. -P.393-406.

125. Schiff M.H. Leflunomide versus methotrexate: a comparison of the European and American experience / M.H. Schiff // Scand J Rheumatol Suppl. 1999. - Vol.112. - P.31-35.

126. Sharp J.T. Observations on the Clinical, Chemical, and Serological Manifestations of Rheumatoid Arthritis, Based on the Course of 154 Cases / J.T. Sharp, E. Calkins, A.S. Cohen, et al. // Medicine (Baltimore). 1964. - Vol.43. - P.41-58.

127. Sherrer Y.S. The development of disability in rheumatoid arthritis / Y.S. Sherrer, D.A. Bloch, D.M. Mitchell, et al. // Arthritis Rheum. 1986. -Vol.29, N4. - P.494-500.

128. Shiroky J.B. High dose intravenous methotrexate for refractory rheumatoid arthritis / J.B. Shiroky, C. Neville, J.D. Skelton // J Rheumatol. 1992. - Vol.19, N2. - P.247-251.

129. Smollen I.S. Efficacy and safety of the new DMARD leflunonide: comparison to placebo and sulfasalazine in active rheumatoid arthritis / I.S. Smollen // Scand. J.Rheumatology. 1999. - Vol.28/112 Suppl. -P.15-21.

130. Sonneveld P. Multidrug resistance in haematological malignancies / P. Sonneveld // J Intern Med. 2000. - Vol.247, N5. - P.521-534.

131. Spencer-Green G. Etanercept (Enbrel): update on therapeutic use / G. Spencer-Green // Ann Rheum Dis. 2000. - Vol.59 Suppl 1. - P.i46-49.

132. Strassburg C.P. Autoantibodies and autoantigens in autoimmune hepatitis / C.P. Strassburg, M.P. Manns // Semin Liver Dis. 2002. -Vol.22, N4.-P.339-352.

133. Sutton B. The structure and origin of rheumatoid factors / B. Sutton, A. Corper, V. Bonagura, et al. // Immunol Today. 2000. - Vol.21, N4. -P.177-183.

134. Tanaka Y. Clinical implication of cyclosporin for rheumatoid arthritis / Y. Tanaka, S. Tsujimura // Nippon Rinsho. 2002. - Vol.60, N12. -P.2345-2350.

135. Vandvik B. Local synovial synthesis of oligoclonal measles virus antibodies and of smooth muscle antibodies in a case of atypical rheumatoid arthritis / B. Vandvik, O.J. Mellbye, E. Norrby // Ann Rheum Dis. 1977. - Vol.36, N4. - P.302-310.

136. Vincent C. Immunoblotting detection of autoantibodies to human epidermis filaggrin: a new diagnostic test for rheumatoid arthritis / C. Vincent, M. Simon, M. Sebbag, et al. // J Rheumatol. 1998. - Vol.25, N5. - P.838-846.

137. Volk E.L. Overexpression of wild-type breast cancer resistance protein mediates methotrexate resistance / E.L. Volk, K.M. Farley, Y. Wu, et al. // Cancer Res. 2002. - Vol.62, N17. - P.5035-5040.

138. Walker D.J. Occurrence of autoimmune diseases and autoantibodies in multicase rheumatoid arthritis families / D.J. Walker, M. Griffiths, I.D. Griffiths // Ann Rheum Dis. 1986. - Vol.45, N4. - P.323-326.

139. Weaver A. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared to placebo or methotrexate / A. Weaver, J. Caldwell, N. Olsen, et al. //Arthritis Rheum. 1998. - Vol.4l(Suppl). - P. 131.

140. Willkens R.F. Combination treatment of rheumatoid arthritis using azathioprine and methotrexate: a 48 week controlled clinical trial / R.F. Willkens, D. Stablein //J Rheumatol Suppl. 1996. - Vol.44. - P.64-68.

141. Wolfe F. Termination of slow acting antirheumatic therapy in rheumatoid arthritis: a 14-year prospective evaluation of 1017 consecutive starts / F. Wolfe, D.J. Hawley, M.A. Cathey // J Rheumatol. 1990. - Vol.l7, N8. - P.994-1002.

142. Wolfe F. The mortality of rheumatoid arthritis / F. Wolfe, D.M. Mitchell, J.T. Sibley, et al. //Arthritis Rheum. 1994. - Vol.37, N4. - P.481-494.

143. Wolfe F. Radiographic outcome of recent-onset rheumatoid arthritis: a 19-year study of radiographic progression / F. Wolfe, J.T. Sharp // Arthritis Rheum. 1998. - Vol.41, N9. - P.1571-1582.

144. Wollheim F.A. Predictors of joint damage in rheumatoid arthritis / F.A. Wollheim // Apmis. 1996. - Vol. 104, N2. - P.81 -93.

145. Youinou P. The antiperinuclear factor. I. Clinical and serologic associations / P. Youinou, P. Le Goff, A. Dumay, et al. // Clin Exp Rheumatol. 1990. - Vol.8, N3. - P.259-264.

146. Young B.J. Anti-keratin antibodies in rheumatoid arthritis / B.J. Young, R.K. Mallya, R.D. Leslie, et al. // Br Med J. 1979. - Vol.2, N6182. -P.97-99.

147. Yudoh K. Increased expression of multidrug resistance of P-glycoprotein on Thl cells correlates with drug resistance in rheumatoid arthritis / K. Yudoh, H. Matsuno, F. Nakazawa, et al. // Arthritis Rheum. 1999. -Vol.42, N9. - P.2014-2015.

148. Zeng H. Transport of methotrexate (MTX) and folates by multidrug resistance protein (MRP) 3 and MRP1: effect of polyglutamylation on MTX transport / H. Zeng, Z.S. Chen, M.G. Belinsky, et al. // Cancer Res. 2001. - Vol.61, N19. - P.7225-7232.

149. Zhou Z. Antikeratin antibodies: another specific antibodies in rheumatoid arthritis patients./ Z. Zhou, M. Jiang, H. Wang // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 1995. - Vol.34, N5. - P.330-332.